專利名稱：N-丙酮基苯甲酰胺及其殺真菌作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些N-丙酮基取代的苯甲酰胺及其在控制真菌，尤其是致植物病真菌方面的應(yīng)用。
已知N-(1，1-二烷基-3-氯丙酮基)取代的苯甲酰胺類的苯甲酰胺具有殺菌活性，例如見美國(guó)專利3，661，991和3，751，239。這些化合物在治療植物真菌感染方面的實(shí)用性受到了這些化合物產(chǎn)生的實(shí)際植物毒性的限制。人們已認(rèn)識(shí)到，通過把末端碳原子上的取代基改變?yōu)椴煌跉浠蚵?，能降低這些N-丙酮基取代的苯甲酰胺的植物毒性，例如見美國(guó)專利4，822，902和4，863，940。
應(yīng)用殺菌有效量的通式(Ⅰ)化合物可以控制致植物病真菌
其中R1和R3相互獨(dú)立，各為鹵素或(C1-C4)烷基;
R2是(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C4)烷氧基或氰基;
R4和R5獨(dú)立為氫或(C1-C4)烷基，假設(shè)至少R4和R5之一為(C2-C4)烷基;且X是鹵素，硫氰基或異硫氰基;或它們的農(nóng)〔藝〕學(xué)上可受的鹽。
(C1-C4)烷基是每個(gè)基團(tuán)上含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
(C2-C4)烯基是每個(gè)基團(tuán)上含有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如包括乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，1-甲基乙烯基，2-甲基-2-丙烯基。
(C2-C6)炔基是每個(gè)基團(tuán)上含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如包括乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基。
鹵包括氯、氟、溴和碘。
(C1-C4)烷氧基是每個(gè)基團(tuán)上含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
農(nóng)〔藝〕學(xué)上可受的鹽包括，例如金屬鹽，如鈉、鉀、鈣和鎂鹽，銨鹽，如異丙基銨鹽，和三烷基锍鹽，如三乙基锍鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，R1和R3相互獨(dú)立各為氯、氟或溴，R2是(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氰基且X為氯。
在高度優(yōu)選的實(shí)施例中，R1和R3各為氯，R2為(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氰基，R4為乙基，R5為甲基，且X為氯。
本發(fā)明化合物在控制致植物病真菌，尤其是控制卵菌綱類真菌方面有效，并具有高的殺菌活性和相對(duì)低的植物毒性。重要的卵菌綱類包括疫霉屬，單軸霉屬，霜霉屬和假霜霉屬，它們能引起諸如土豆和西紅柿的晚期枯萎病及葡萄和其它作物的丘陵起伏的霉病之類的病害。
本發(fā)明化合物可按常用的方法被用作殺菌噴霧劑，如常用的高加侖量液壓噴霧劑，低加侖量的噴霧劑，氣流，氣霧劑和粉劑。所用的稀度和比率將取決于所用設(shè)備的類型、方法和要求應(yīng)用的頻度及所控制的病害，典型的有效量是每公頃約0.01kg-約20kg化合物，較可取的是約0.1kg-約5kg化合物，更可取的是約0.125kg-約0.5kg化合物。
本發(fā)明化合物用于控制作物的致植物病真菌，也可用作種子保護(hù)劑，土壤殺菌劑和/或葉子殺真菌劑。用作種子保護(hù)劑時(shí)，在種子上涂一層本發(fā)明的一種化合物，劑量是每50kg種子約10g-約20g化合物。用作土壤殺菌劑時(shí)，將本發(fā)明的的一種化合物混合到土壤中或在土壤表面上應(yīng)用，劑量是每公頃土地約0.5kg-約20kg化合物，較可取的是約1kg-約5kg。用作葉子殺菌劑時(shí)，將本發(fā)明的一種化合物施于生長(zhǎng)著的植物上，配比劑量是每公頃約0.1kg-約5kg化合物，較可取的是約0.125kg-約0.5kg化合物。
為上述目的，這些化合物可以工業(yè)方式或形成制備的純態(tài)的形式用作溶液或組合物。通常該化合物由載體攜帶或組合，以使其適于隨后用作殺菌劑。例如，這些化合物可配制成可濕粉，干粉，可乳化的濃縮物，粉塵劑，粒狀制劑，煙霧劑，或可流動(dòng)的乳劑濃縮物。在這些組合物中，該化合物與一種液體或固體載體摻雜在一起，當(dāng)用干粉時(shí)，并摻入合適的表面活性劑。
通常，特別對(duì)葉子噴霧劑組合物，按照農(nóng)業(yè)實(shí)際，使用諸如浸潤(rùn)劑，鋪展劑，分散劑，粘著劑，粘合劑等的輔劑是理想的。在工藝中通常用的這些輔劑在由McCutcheon Division of MC Publishing Company(NewJersey)每年出版的下列出版物中查到McCutcheon′s Emulsifiers和Detergents，Mclutcheon′s Emulsifiers和Detorgents/Functional Materials和McCutcheon′s Functional Materials。
一般地，本發(fā)明所用的化合物能溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如丙酮，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或二甲亞砜，并且這些溶液能與水互溶。該溶液濃度的變化范圍為1%-90%，較可取的是5%-50%。
為了制備可乳化的濃縮物，將本發(fā)明所用的化合物與使殺菌劑分散在水中的乳化劑一起溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或混合溶劑中。此濃縮物中活性組分的濃度通常為10%-90%，在可流動(dòng)的可乳化濃縮物中，活性組分的濃度可高達(dá)75%。適于噴灑的可濕粉可通過把本發(fā)明化合物與細(xì)粒狀的固體，如粘土、無機(jī)硅酸鹽和碳酸鹽，和硅石混合，并在混合物中摻入潤(rùn)濕劑、粘著劑，和/或分散劑而制得。在該組合物中，活性組分的濃度范圍通常為20-98%，尤其是40%-75%。
粉塵劑是通過把本發(fā)明化合物的鹽及其絡(luò)合物與細(xì)粒狀的有機(jī)或天然無機(jī)惰性固體混合而制得的。所用的惰性物質(zhì)包括植物粉末，硅石，硅酸鹽，碳酸鹽和粘土。制備粉塵劑的一種方便方法是用細(xì)粒狀的載體稀釋可濕粉。通常能制得含有20%-80%活性組分的粉塵劑，隨后稀釋到1%-10%的使用濃度。
本發(fā)明化合物也可與其它殺菌劑聯(lián)合使用，如(a)二硫代氨基甲酸鹽和衍生物，如二甲基二硫代氨基甲酸鐵(福美鐵)，二甲基二硫代氨基甲酸鋅(福美鋅)，亞乙基雙二硫代氨基甲酸錳(maneb)及其與鋅離子的配位產(chǎn)物(mancozeb)，亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅(zineb)，亞丙基雙二硫代氨基甲酸鋅(propineb)，甲基二硫代氨基甲酸鈉(metham)，二硫化四甲基秋蘭姆(thiram)，亞乙基雙二硫代氨基甲酸鋅與二硫化多亞乙基秋蘭姆的配合物，3，5-二甲基-1，3，5-2H-四氫硫雜二嗪-2-硫酮(dazomet)，和它們的混合物及與銅鹽的混合物;
(b)硝基苯酚衍生物如二硝基-(1-甲基庚基)苯基的丁烯酸酯(dinocap)，2-仲丁基-4，6-二硝基苯基-3，3-二甲基丙烯酸酯(binapacryl)，和2-仲丁基-4，6-二硝基苯基異丙基碳酸酯;
(c)雜環(huán)化合物如N-三氯甲基硫代四氫苯鄰二甲酰亞胺(Capten)，N-三氯甲基硫代苯鄰二甲酰亞胺(folpet)，2-十七烷基-2-咪唑乙酸酯(glyodine)，2-辛基異噻唑酮-3，2，4-二氯-6-(鄰-氯苯胺基)-三嗪，二乙基苯鄰二甲酰亞氨基硫代磷酸鹽，4-丁基-1，2，4-三唑，5-氨基-1-〔雙(二甲基氨基)氧膦基〕-3-苯基-1，2，4-三唑，5-乙氧基-3-三氯甲基-1，2，4-硫雜二唑，2，3-二氰基-1，4-二硫雜蒽醌(dithionon)，1，3-二硫雜環(huán)戊二烯并-〔4，5-b〕喹喔啉-2-硫酮(thioquinox)，1-(丁基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑碳酸乙酯(benomyl)，2，4′-(噻唑基)苯并咪唑(thiabendazole)，4-(2-氨苯基亞肼基)-3-甲基-5-異噁唑酮，3-(3，5-二氯苯基)-5-乙烯基-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮(vinolozolin);3-(3，5-二氯苯基)-N-(1-甲基乙基)-2，4-二氧-1-咪唑烷甲酰胺(iprodione);N-(3，5-二氯苯基)-1，2-二甲基環(huán)丙烷-1，2-二甲酰亞胺(procymidone);β-(4-二氯苯氧基)-α-(1，1-二甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇(triadimenol);1-(4-氯苯氧基)-3，3-二甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁酮(triadimefon);β-〔1，1′-聯(lián)苯基)-4-基氧基〕-α-(1，1-二甲基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇(bitertanol);2，3-二氯-N-(4-氟苯基)馬來酰亞胺(fluorimide);1-〔2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基〕-1H-1，2，4-三唑;吡啶-2-硫羥基-1-氧化物;8-羥基喹啉硫酸酯及其金屬鹽;2，3-二氫-5-N-甲酰苯胺基-6-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯-4，4-二氧化物，2，3-二氫-5-N-甲酰苯胺基-6-甲基-1，4-氧硫雜環(huán)己二烯，α-(苯基)-α-(2，4-二氯苯基)-5-嘧啶基甲醇(triarimol)，順-N-〔(1，2，2-四氯乙基)硫代〕-4-環(huán)己烯-1，2-二甲酰亞胺，3-〔2-(3，5-二甲基-2-氧基環(huán)己基)-2-羥基〕戊二酰亞胺(cycloheximide)，脫氫乙酸，N-(1，1，2，2-四氯乙基硫代)-3a，4，7，7a-四氫苯鄰二甲酰亞胺(captafol)，丁基-2-乙基氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶(ethirimol)，4-環(huán)癸基-2，6-二甲基嗎啉的乙酸酯(dodemonph)，4-〔3-(4-氯苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯?；硢徇?dimethomorph)和6-甲基-2-氧代-1，3-二硫雜環(huán)戊二烯并〔4，5-b〕-喹喔啉(quinomethionate)。
(d)混雜的鹵代殺菌劑如四氯-對(duì)苯醌(chloranil)，2，3-二氯-1，4-萘醌(dichlone)，1，4-二氯-2，5-二甲氧基苯(chloroneb)，3，5，6-三氯-O-對(duì)甲氧基苯甲酸(tricamba)，2，4，5，6-四氯異鄰苯二甲腈(TCPN)，2，6-二氯-4-硝基苯胺(dichloran)，2-氯-1-硝基丙烷，多氯硝基苯如五氯硝基苯(PC-NB)和四氟二氯丙酮;
(e)殺真菌的抗生素如灰黃霉素，春日霉素和鏈霉素;
(f)基于銅的殺真菌劑如氫氧化銅，氧化亞銅，堿式氯化銅，堿式碳酸銅，三鄰苯二甲酸銅，環(huán)烷酸銅和酸性棗紅(Bordeaux)混合物;且(g)混雜的殺真菌劑如聯(lián)苯，砜，十二烷基胍乙酸酯(dodine)，三-O-乙基膦酸鋁(fosetyl-al)，N-(2，6-二甲基苯基)-N-(甲氧基乙酰基)丙氨酸甲酯(methoxyl)和其它的堿性殺真菌劑，乙酸苯基汞，N-乙基汞-1，2，3，6-四氫-3，6-橋亞甲基-3，4，5，6，7，7-六氯苯鄰二甲酰亞胺，苯基汞單乙醇乳酸銨，對(duì)-二甲基氨基苯磺酸鈉，異硫氰酸甲酯，1-硫氰基-2，4-二硝基苯，1-苯基硫代氨基脲，含鎳的化合物，氰氨基鈣石灰硫，1，2-雙(3-甲氧基羰基-2-硫脲基)苯(thiophanate-methyl)，和2-氰基-N-(乙基氨基)羰基-2-(甲氧基亞胺)乙酰胺(cymoxanil)。
本發(fā)明的苯甲酰胺化合物可用常規(guī)的合成方法制得，如圖A所示。例如，式(Ⅰ)化合物可以這樣制得在-20℃下，在如二氯甲烷之類的溶劑存在下，用一種鹵或鹵源處理炔屬酰胺(Ⅱ)得到中間體噁唑啉(Ⅲ)，此中間體在40-50℃的溫度下，用氫氯酸和甲醇或四氫呋喃作為溶劑，在酸性條件下，容易水解。原料炔屬酰胺可這樣制得在如氫氧化鈉，三乙胺或吡啶之類的堿存在下，用水，二氯甲烷或乙醚作溶劑，在室溫下，通過相應(yīng)的芳香酰氯(Ⅳ)和炔屬胺(Ⅴ)反應(yīng)。
圖A炔屬胺(Ⅴ)可從相應(yīng)的商品化的炔屬醇(Ⅵ)制得，如圖B所示。
圖B制備典型的苯甲酰氯起始原料(Ⅳ)的合成方法概括如下圖C和D)。
圖C
圖D實(shí)施例1N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′-氧代戊烷〕-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺步驟a)3，5-二氯-4-甲基苯甲酸的制備向?qū)?甲苯甲酸95.0g，0.698mol)的二氯甲烷(1升)溶液中分批加入氯化鋁(260，0g，1.948mol)，并保持反應(yīng)溫度低于10℃。加完后，通入氯氣并控制通氣速度以保持反應(yīng)溫度低于10℃。用氣液色譜跟蹤反應(yīng)。大約4小時(shí)后大多原料轉(zhuǎn)變成了預(yù)想的化合物。將所得混合物倒入冰和濃鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并有機(jī)層，用水洗并用無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到白色固體狀粗產(chǎn)物。用丙酮/水重結(jié)晶得115.4g含有少量雜質(zhì)的3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(81%收率)。
步驟b)3，5-二氯-4-甲基苯甲酰氯的制備慢慢加熱3，5-二氯-4-甲基苯甲酸(230g，1.12mol)，亞硫酰氯(204g，1.71mol)，和二甲基甲酰胺(30ml)的甲苯(1升)混合物至70℃，并在此溫度下攪拌2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸除甲苯得到276g 3，5-二氯-4-甲基苯甲酰氯，此化合物就這樣用于下一步中。
步驟c)3-甲基-1-戊炔-3-胺的制備在2000ml四口圓底燒瓶上，裝有一溫度計(jì)，其側(cè)面接口連接洗氣系統(tǒng)、一機(jī)械攪拌棒，一500ml加料漏斗和一與氯化氫氣體細(xì)壓縮氣瓶相連的導(dǎo)氣管，向燒瓶中加入350ml濃鹽酸，冷至5℃，通入氯化氫氣體直到氣泡大小不變?yōu)橹?。加入醇，控制加入速度保持溫度低?℃，同時(shí)向反應(yīng)混合物中通入氯化氫氣體。加醇需要2-2.5小時(shí)。加完醇后所得混合物于-5℃下繼續(xù)攪拌30-45分鐘。得到的混合物分層后分離，有機(jī)層用冰水洗滌直至洗滌液的pH為7。所得淺黃色可流動(dòng)的油狀物無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟中。
步驟d)3-氨基-3-甲基-1-戊炔的制備在3000ml四口圓底燒瓶上，裝有一溫度計(jì)其側(cè)面接口連有洗氣系統(tǒng)，一機(jī)械攪拌器，一500ml加斗漏半和一與氨氣細(xì)壓縮氣瓶相連的導(dǎo)氣管，向瓶中加入1000ml濃氫氧化銨。冷卻氫氧化銨溶液至-5℃，并通入氨氣直至氣泡大小不變?yōu)橹埂Ｍㄟ^加料漏斗向瓶中加入氯化物(600g)和50%的NaOH并且控制向氨溶液中加入的速度使每一種化合物以相等的化學(xué)計(jì)量加入反應(yīng)瓶中，并保持反應(yīng)液溫度低于0℃。加料需要2至3小時(shí)，加完后，反應(yīng)混合物在-5℃下攪拌1小時(shí)。分離混合物，有機(jī)相用冰-水洗一次。得到淺黃色油狀物在大氣壓下與水共沸蒸餾，分出四種級(jí)分組分1(bp71-79℃)包含胺與低沸點(diǎn)鏈烯烴。
組分2和3(bp80-85℃和85-89℃)1H-NMR表明為純胺(總量220g)組分4(bp90-99℃)為胺與醇原料的混合物。
合并級(jí)分1和4并溶于無水醚中，冷卻下通入氯化氫氣體，用此法可得90g純胺鹽酸鹽。按醇計(jì)算總收率57%。
步驟e)N-〔3′-(3′-甲基-1′-戊炔基)〕-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺的制備在2升的三口圓底燒瓶上，裝有一機(jī)械攪拌器，氮?dú)馊肟诠芎蜏囟扔?jì)，向瓶中加入142g3-甲基-1-戊炔-3-胺鹽酸鹽，300ml四氫呋喃和350ml二甲基甲酰胺。充分?jǐn)嚢韬?，向混合物中慢慢加?12ml三乙胺，保持溫度為5-10℃之間。向所得混合物中加入221g前述酰氯，控制加入速度使反應(yīng)溫度保持在5-10℃之間。加完后，室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后倒入2升水中并用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。合并有機(jī)層并用水洗滌(1×300ml)，然后用5%的鹽酸水溶液(2×300ml)洗滌，再用水(1×300ml)，最后再用5%的碳酸鈉水溶液(2×300ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑得266gN-〔3′-(3′-甲基-1′-戊炔基)〕-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺。
步驟f)2-(3，5-二氯-4-甲基苯基)-4-甲基-4-乙基-5-氯亞甲基噁唑啉的制備在3升三口圓底燒瓶上，裝一機(jī)械攪拌器，一溫度計(jì)和一100ml加料漏斗，向瓶中加入溶于750ml二氯甲烷中的143g，0.503molN-〔3′-(3′-甲基-1′-戊炔基)〕-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺。冷卻所得混合物至-50℃，慢慢加入氯的二氯甲烷冷溶液(800ml，0.528M)。加完后，在-65℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到168.5g2-(3，5-二氯-4-甲基苯基)-4-甲基-4-乙基-5-氯亞甲基噁唑啉粗產(chǎn)品，此淺黃色固體粗產(chǎn)品用于下一步中。
步驟g)N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′-氧代戊烷)〕-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺的制備，將上一步中制備的168g，0.473mol2-(3，5-二氯-4-甲基苯基-4-甲基-4-乙基-5-氯亞甲基噁唑啉溶于1.6升四氫呋喃，250ml水和60ml濃鹽酸中，加熱至55℃并在此溫度下攪拌4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并倒入冰水混合物中，然后用二氯甲烷(4×400ml)萃取。合并有機(jī)層并用鹽水洗，然后干燥。旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑得到N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′氧代戊烷)〕-3，5-氯-4-甲基苯甲酰胺。
實(shí)施例2N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′氧代戊烷)〕-3，5-二氯-4-甲基苯甲酰胺。
此化合物按上述實(shí)施例1中的方法用4-乙基苯甲酸為起始原料制備。
實(shí)施例3N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′氧代戊基)〕-3，5-氯-4-甲基苯甲酰胺，和實(shí)施例4N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′氧代戊基)〕-3，5-氯-4-甲基苯甲酰胺通過上面實(shí)施例1的方法，用3，5-二氯-4-羥基-苯甲酸作原料，先制得其乙基和甲基醚衍生物，可制備實(shí)施例3和實(shí)施例4的化合物。
實(shí)施例5N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′氧代戊基)〕-3，5-氯-4-甲基苯甲酰胺步驟a)4-氰基-3，5-二氯苯甲酸的制備用一100ml圓底燒瓶中加25ml濃硫酸，冷至5%。充分?jǐn)嚢韬?，加?.82g(0.055mol)亞硝酸鈉。加熱所得混合物到50℃直至形成溶液(約30分鐘)。將所得溶液冷至0℃(冰浴)。劇烈攪拌下，用45分鐘以上的時(shí)間，分批加入10.0g(0.049mol)4-氨基-3，5-二氯苯甲酸，并始終保持溫度為3到5℃之間。加完后，將所得混合物熱至15℃并在此溫度下攪拌90分鐘。然后在15℃劇烈攪拌下將此混合物倒入17.3g(0.26mol)氰化鉀的50ml水溶液中。加熱所得混合物至35-40℃并保持40分鐘，然后冷至室溫，并用乙酸乙酸萃取。合并有機(jī)相，用水洗滌，并且無水硫酸鎂干燥。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除溶劑，得4.07g，N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′-氯代戊基)〕-4-氰基-3，5-二氯苯甲酰胺。此化合物就這樣用于下一步中。
步驟b)，4-氰基-3，5-二氯苯甲酰氯用4-氰基-3，5-二氯苯甲酸(4.07g，0.019mol)的100ml無水甲苯溶液中加入亞硫酰氯(1.4ml，0.019mol)和二甲基甲酰胺(2滴)。回流所得混合物3小時(shí)，冷至室溫并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑。殘余物真空干燥后就這樣用于下列步驟中。
步驟c)N-〔3′-甲基-1′-戊炔基〕-4-氰基-3，5-二氯苯甲酰胺在0℃(冰-水浴下，向充分?jǐn)嚢韬玫?-氰基-3，5-二氯苯甲酰氯(4.0g，0.017mol)和水(100ml)的混合物中，加入3-氨基-3-甲基-1-戊炔的鹽酸鹽和50%重量的NaOH水溶液(10ml)。在0℃下攪拌所得混合物1小時(shí)，加熱至室溫并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有機(jī)相，并用水洗滌(3×50ml)，然后用無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得一黃油狀(2.79g)粗產(chǎn)品，用裝有Merck(60級(jí))硅膠的Michel-Miller色譜柱純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯作溶劑，得0.75gN-〔3′-甲基-1′-戊炔基〕-4-氰基-3，5-二氯苯甲酰胺。
步驟d)2-(4-氰基-3，5-二氯苯基)-4-甲基-4-乙基-5-氯亞甲基噁唑啉的制備向一裝有電磁攪拌器，溫度計(jì)和10ml加料漏斗的50ml三頸圓底燒瓶中，加入溶解于25ml二氯甲烷中的0.5g(1.7mmol)N-〔3′-(3′-甲基-1′-戊炔基)〕-4-氰基-3，5-二氯苯甲酰胺。冷卻所得混合物至-50℃并慢慢加入冷的氯的二氯甲烷溶液(1.7ml，1.0M)。加完后，在-65℃時(shí)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去相反應(yīng)混合物中的溶劑，得淡黃色固體2-(4-氰基-3，5-二氯苯基)-4-甲基-4-乙基-5-氯-亞甲基噁唑啉，此化合物就這樣用于下一步中。
步驟e)N-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′-氧代戊基)〕-4-氰基-3，5-二氯苯甲酰胺的制備將上一步的粗產(chǎn)品溶于50ml甲醇，2ml水和3ml濃鹽酸中，加熱至55℃并在此溫度下攪拌4小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，并倒入冰水混合物中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷(4×50ml)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌并干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得粗產(chǎn)品，用柱色譜純化得120mgN-〔3′-(1′-氯-3′-甲基-2′-氧代戊基)〕-4-氰基-3，5-二氯苯甲酰胺。
本發(fā)明的典型化合物列于表1中。
表1
N-丙酮基苯甲酰胺的結(jié)構(gòu)式為Ex.No. R1R2R3R4R5X1 Cl CH3Cl CH2CH3CH3Cl2 Cl CH2CH3Cl CH2CH3CH3Cl3 Cl OCH2CH3Cl CH2CH3CH3Cl4 Cl OCH3Cl CH2CH3CH3Cl5 Cl CN Cl CH2CH3CH3Cl與實(shí)施例1-5每一化合物特征有關(guān)的NMR光譜數(shù)據(jù)列于下表2中。
實(shí)施例號(hào), 200MHz 數(shù)字單位 ppm四甲基硅烷(TMS)內(nèi)標(biāo),溶劑CDI31. 7.70(2,s),6.80(1,s),4.40(2,d),2.50(3,s),1.65(2,s),1.60(3,s),0.90(3,t)2. 7.70(2,s),6.75(1,bs),4.35(2,c),2.95(2,c),2.40-2.10(1,m),2.10-1.80(1,m),1.65(3,s),1.20(3,t),0.85(3,t)3. 7.70(2,s),6.90(1,bs),4.40(2,c),4.15(2,c),2.40-2.10(1,m),2.10-1.80(1,m),1.60(3,s),1.45(3,t),0.90(3,t)4. 7.75(2,s),6.90(1,bs),4.40(2,c),3.95(3,s),2.40-2.10(1,m),2.10-1.80(1,m),1.65(3,s),0.90(3,t)5. 7.85(1,s),7.15(1,bs),4.40(2,c),2.50-2.302.00-1.80(1,m),1.70(3,s),0.90(3,t)
實(shí)施例6對(duì)實(shí)施例1-5化合物進(jìn)行了殺真菌活性和植物毒性測(cè)試，并與下表3中所列的對(duì)比實(shí)施例C1-C4的化合物的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行比較。
表3結(jié)構(gòu)式為
的N-丙酮基苯甲酰胺實(shí)施例號(hào) R1R2R3R4R5XC1 Cl OH Cl CH3CH3ClC2 Cl CH3Cl CH3CH3ClC3 Cl H Cl CH2CH3CH3ClC4 Cl Cl Cl CH2CH3CH3Cl抗級(jí)極腐霉真菌毒性測(cè)定用二甲亞砜配制實(shí)施例1-5和對(duì)比實(shí)施例C1-C4化合物的稀溶液系列，向裝有19.9ml液體天冬酰胺-蔗糖介質(zhì)(見Erwin，D.C.和Katznelson，K.，1971，Can.J.Microbiol，7，15)的直徑為9cm的陪替氏培養(yǎng)皿中加每份稀釋液0.1ml，得到測(cè)試化合物所要求的濃度。從在土豆葡萄糖瓊脂上生長(zhǎng)的終極腐霉的培養(yǎng)基生長(zhǎng)邊緣取一直徑7mm的菌絲塞放入培養(yǎng)皿中培養(yǎng)。每份實(shí)驗(yàn)用兩個(gè)同樣的培養(yǎng)皿。在25℃下生長(zhǎng)并且gyrotary振蕩器以每分種60轉(zhuǎn)的頻率振動(dòng)48小時(shí)，然后測(cè)出菌絲干重量的增加，得到腐霉屬EC50值隨劑量的響應(yīng)曲線。這里用的術(shù)語“EC50”意思是與不加測(cè)試化合物的對(duì)照相比抑制生長(zhǎng)50%所需測(cè)試化合物的濃度。
植物毒性測(cè)定用二甲亞砜配制實(shí)施例1-5和C1-C4化合物的系列稀溶液，取每份溶液20微升(μl)加到20ml熔融營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)中，此介質(zhì)中含有Murashige和Skoog鹽基，2%的蔗糖和1%瓊脂，得到測(cè)試化合物預(yù)想濃度，迅速將此混合物倒入直徑為9cm的陪替氏培養(yǎng)皿中。將表面經(jīng)過防菌處理的煙草種子放在每一培養(yǎng)皿中(每一培養(yǎng)皿20粒種子)，并且所有培養(yǎng)皿豎直于27℃的培養(yǎng)器中培養(yǎng)，此培養(yǎng)器上有一16小時(shí)光周期，7天后計(jì)算出平均根長(zhǎng)度。確定出煙草EC50值隨劑量的響應(yīng)曲線。
計(jì)算出每一化合物的腐霉屬EC50與煙草EC50的比值，此比值用作每一化合物殺真菌活性相對(duì)于植物毒性指標(biāo)。
真菌毒性和植物毒性的測(cè)試結(jié)果以“腐霉屬EC50”和“煙草EC50”的形式列于表4中，各自的單位是微克/毫升(μl/ml)并且“(腐霉屬EC50/煙草EC50)”即為所得的每一化合物的腐霉屬EC50相對(duì)于煙草EC50的比值。
表4實(shí)施例號(hào)腐霉屬EC50煙草EC50(腐霉屬EC50/煙草EC50)(μg/ml) (μg/ml)1 0.02 0.05 0.42 0.12 0.22 0.553 0.49 1.58 0.314 0.14 0.25 0.565 0.11 0.48 0.23C1 10.7 >20 <0.53C2 0.09 0.03 3C3 0.011 0.004 2.75C4 0.08 0.05 1.6實(shí)施例1-5的化合物都同時(shí)表現(xiàn)出了高殺真菌活性和相對(duì)低的植物毒性，而對(duì)比實(shí)施例C1-C4的每個(gè)化合物要么具有低植物毒性和低殺真菌活性，例如對(duì)比實(shí)施例C1，要么具有高殺真菌活性和相對(duì)高的植物毒性，例如對(duì)照實(shí)施例C4。
權(quán)利要求
1.一種通式為
的化合物其中R1和R3各自獨(dú)立是鹵原子或(C1-C4)的烷基；R2是鹵原子，C1-C4的烷基，C2-C4的烯基，C2-C6的炔基，C1-C4的烷氧基，或氰基；R4和R5各自獨(dú)立是C1-C4的烷基，假設(shè)至少R4，R5之一是C2-C4的烷基；并且X是鹵原子，硫氰基或異硫氰基；或其一種農(nóng)[藝]學(xué)上的可受鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R3各自獨(dú)立為氯，氟或溴;R2是C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基或氰基;并且X是氯。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R3分別是氯，氟或溴。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R2分別是氯。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4是乙基并且R5是甲基。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是C1-C4的烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2是甲基或乙基。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是C1-C4的烷氧基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是甲氧基或乙氧基。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是氰基。
11.一種殺真菌的組合物，其包含一種農(nóng)〔藝〕學(xué)上可受的載體和殺真菌有效量的權(quán)利要求1到10中的任何一種化合物。
12.一種控制致植物病真菌的方法，其包括向植物葉子，植物的種子或向植物生長(zhǎng)的媒質(zhì)中施用殺真菌有效量的權(quán)利要求1到10中的任何一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式新型N-丙酮基苯甲酰胺化合物或其農(nóng)(藝)學(xué)上可受鹽及其在控制植物真菌中的應(yīng)用，式中R此化合物在控制致植物病真菌，尤其是控制卵菌綱類真菌有效，并且表現(xiàn)出強(qiáng)的殺真菌活性和相對(duì)低的植物毒性。重要的卵菌綱類真菌包括疫霉屬，單軸霉屬，霜霉屬和假霜霉屬，它們能引起諸如土豆和西紅柿的后期枯萎病及葡萄和其它作物的丘陵起伏的霉病之類的病害。
文檔編號(hào)B01J23/68GK1089595SQ9312009
公開日1994年7月20日 申請(qǐng)日期1993年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月1日
發(fā)明者E·L·米切勞迪, D·H·揚(yáng) 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司