冠狀動脈疾病的生物標(biāo)志物的制作方法
【專利說明】冠狀動脈疾病的生物標(biāo)志物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2011年3月11日申請的USSN 61/451729的優(yōu)先權(quán)和利益，其通過引 用被整體并入本文，用于所有目的。
[0003] 政府支持申明
[0004][不適用]
[0005]發(fā)明背景
[0006] 動脈粥樣硬化后遺癥，諸如外周動脈閉塞性疾病、冠狀動脈疾病以及中風(fēng)性腦發(fā) 作，仍然是美國、歐洲和大部分亞洲地區(qū)的主要死亡原因之一。具體來說，冠狀動脈疾病 (CAD)是美國的死亡率的首要原因和2. 7個(gè)美國人中的一個(gè)人的死亡的原因。
[0007] 動脈粥樣硬化的發(fā)展被認(rèn)為是動脈血管壁的慢性進(jìn)行性炎癥，其以生長因子、細(xì) 胞因子和細(xì)胞相互作用的復(fù)雜的相互作用為特征。一般來說，LDL和其他的蛋白質(zhì)成為氧化 態(tài)、結(jié)合并激活內(nèi)皮細(xì)胞，隨后移入環(huán)繞脈管系統(tǒng)的組織內(nèi)。巨噬細(xì)胞結(jié)合到激活的內(nèi)皮細(xì) 胞上并滲入該區(qū)域內(nèi)。巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的清道夫受體（SR)結(jié)合并內(nèi)在化這些材料 形成"泡沫細(xì)胞"。發(fā)生脂質(zhì)過氧化且更多結(jié)合到內(nèi)皮巨噬細(xì)胞上的LDL和蛋白質(zhì)被氧化。 諸如選擇蛋白、整合素、ICMA-1、VCAM-1和血小板-內(nèi)皮-細(xì)胞粘附分子-1等的內(nèi)皮粘附 分子的表達(dá)，介導(dǎo)內(nèi)腔中單核細(xì)胞和Τ淋巴細(xì)胞的粘附且炎癥細(xì)胞因子/趨化因子（例如， 幾-6、0^3即、幾-1等）得到釋放。最后發(fā)生大量的細(xì)胞凋亡/壞死。斑塊變得不穩(wěn)定且 最終帽被破壞。
[0008] 重要的是，70%的40歲及更年長的個(gè)體患有CAD，然而，其為亞臨床的，沒有體征。 同樣，目前還不存在可用的能鑒定這些CAD個(gè)體的非侵害性測試。對這些患者進(jìn)行侵害性 測試（例如，心臟導(dǎo)管插入）以確定非阻塞性和亞臨床的CAD的存在是禁忌的。包括計(jì)算機(jī) 斷層掃描（CT)和磁共振（MR)冠狀動脈造影（CTA和MRA)的非侵害性成像在檢測這些CAD 病灶中是不可靠的。
[0009]發(fā)明概述
[0010] 在多個(gè)實(shí)施方案中，提供了鑒定哺乳動物具有不利心血管事件（例如，心肌梗死） 的提高的風(fēng)險(xiǎn)和/或確定哺乳動物的預(yù)后的方法。在某些實(shí)施方案中，方法通常包括確定 與來自哺乳動物的生物樣品中丙二醛-乙醛加合物（MAA加合物）結(jié)合的抗體的存在和/ 或水平或使其得到確定，其中相比正常健康的哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的水平，抗體的提高的水平 指示哺乳動物患有一種或多種動脈粥樣硬化病變。在某些實(shí)施方案中，方法包括確定與加 合物結(jié)合的IgG抗體，和/或與加合物結(jié)合的IgM抗體，和/或與加合物結(jié)合的IgA抗體的 存在和/或水平，或使其得到確定。在某些實(shí)施方案中，IgG抗體和/或IgM抗體的提高的 水平（相比正常健康的哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的水平）指示哺乳動物具有一個(gè)或多個(gè)動脈粥樣硬 化斑塊且存在心臟動脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在多個(gè)實(shí)施方案中，IgG和/或IgM抗體越高，疾病嚴(yán) 重度和/或不利的事件（例如，心肌梗死）的風(fēng)險(xiǎn)越大。在某些實(shí)施方案中，相比正常健康 的哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的水平，IgA抗體提高的水平指示哺乳動物患有穩(wěn)定型心絞痛。在某些 實(shí)施方案中，與提高的IgG和/或IgM相關(guān)的正常健康的哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的水平可比擬的 IgA抗體的水平指示哺乳動物患有不穩(wěn)定型心絞痛，且存在明顯的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。在多個(gè) 實(shí)施方案中（例如，高IgG和/或IgM和高IgA)，哺乳動物作為具有提高的不利心血管事 件風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體和/或作為患有穩(wěn)定型心絞痛的個(gè)體接受治療。在某些實(shí)施方案中（例如， 高IgG和/或IgM和低IgA)，哺乳動物作為具有不穩(wěn)定型心絞痛且存在明顯的心肌梗死風(fēng) 險(xiǎn)的個(gè)體接受處理。在某些實(shí)施方案中，哺乳動物被開出補(bǔ)充測試的處方和/或需進(jìn)行補(bǔ) 充測試。在某些實(shí)施方案中，補(bǔ)充測試不為與MAA加合物結(jié)合的抗體的測量。在某些實(shí)施 方案中，補(bǔ)充測試包括選自以下的一種或多種測試：心臟組織損傷或高心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的 血液檢查、心電圖、壓力測試、冠脈MRI和冠狀動脈造影。在某些實(shí)施方案中，血液檢查包括 選自以下的一種或多種測試：肌鈣蛋白I、T-00745、肌酸磷酸激酶（CPK)和肌紅蛋白。在某 些實(shí)施方案中，壓力測試包括選自以下的一種或多種測試：運(yùn)動耐量測試、核壓力測試和壓 力超聲波心動圖。在某些實(shí)施方案中，作為對分析數(shù)據(jù)的響應(yīng)，哺乳動物被開出治療的處 方和/或需治療需改變治療方案。在某些實(shí)施方案中，治療包括改變飲食和/或運(yùn)動。在 某些實(shí)施方案中，治療包括給予一種或多種藥物（例如，選自以下的一種或多種藥物：他汀 類、β-受體阻滯劑、硝酸甘油或其他的硝酸鹽、肝素、血管緊張素受體受體阻滯劑（ARB)、 阿司匹林和其他的抗血小板、鈣通道阻滯劑以及雷諾嗪）。在某些實(shí)施方案中，治療為選自 以下的治療：血管成形術(shù)、支架植入和冠狀動脈搭橋手術(shù)。在某些實(shí)施方案中，在患者病歷 中記錄了抗ΜΑΑ加合物IgG抗體或抗MAA-IgM抗體水平和/或基于，至少部分基于水平的 診斷。在某些實(shí)施方案中，在患者病歷中記錄了抗MAA加合物IgA抗體水平和/或基于，至 少部分基于水平的診斷。在某些實(shí)施方案中，患者病歷由實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)師診所、醫(yī)院、健康維護(hù) 組織、保險(xiǎn)公司或私人病歷網(wǎng)站維護(hù)。在某些實(shí)施方案中，在選自以下的醫(yī)師警示物品上/ 內(nèi)記錄了至少部分基于抗MAA加合物IgG抗體水平，和/或IgM抗體水平，和/或IgA抗體 水平的診斷：卡、穿戴物或射頻識別（RFID)標(biāo)記。在某些實(shí)施方案中，在非暫時(shí)性的計(jì)算機(jī) 可讀媒介上記錄了抗體水平和/或基于抗體水平的診斷。在某些實(shí)施方案中，方法還包括 告知個(gè)體抗MAA加合物抗體和/或至少部分基于抗MAA加合物抗體分析的診斷的結(jié)果。在 某些實(shí)施方案中，與MAA加合物結(jié)合的抗體作為差別診斷的一部分被檢測。在某些實(shí)施方 案中，哺乳動物為非人的哺乳動物，且生物樣品來自非人的哺乳動物。在某些實(shí)施方案中， 哺乳動物為人，且生物樣品來自人。在某些實(shí)施方案中，生物樣品包括選自以下的樣品：全 血、血液部分、痰/ 口腔液體、尿、組織活檢、胸膜液、心包液、腦脊液和腹膜液。在多個(gè)實(shí)施 方案中，在分析中檢測抗MAA加合物抗體，在所述分析中，將生物樣品分開以從至少一種其 他的樣品組分中分離包含抗體的部分。在某些實(shí)施方案中，哺乳動物為已知患有或懷疑患 有動脈粥樣硬化和/或已知具有或懷疑具有心血管疾病的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因子的哺乳動 物。在某些實(shí)施方案中，哺乳動物具有選自以下的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因子：心臟病家族風(fēng)險(xiǎn)、 高血壓、高LDL膽固醇和低HDL膽固醇、高甘油三酯、肥胖和糖尿病、煙草使用、代謝綜合征、 結(jié)締組織病癥、慢性感染以及炎癥性腸病。在某些實(shí)施方案中，在分析中檢測了與MAA加合 物結(jié)合的IgG抗體和/或IgM抗體，和/或IgA抗體，在所述分析中，抗體和/或抗體和MAA 加合物之間形成的復(fù)合物變成標(biāo)記有可檢測標(biāo)記。在某些實(shí)施方案中，在分析中檢測了與 MAA加合物結(jié)合的IgG抗體，和/或IgM抗體，和/或IgA抗體，在所述分析中，抗體通過與 另一分析組分形成復(fù)合物從未結(jié)合狀態(tài)變成了結(jié)合狀態(tài)。在某些實(shí)施方案中，在分析中檢 測了與MAA加合物結(jié)合的IgG抗體，和/或IgM抗體，和/或IgA抗體，在所述分析中，最 初以可溶相存在的抗體變成固定在固相上。在某些實(shí)施方案中，使用選自以下的分析測量 IgG抗體、IgM抗體，和/或IgA抗體中的一種或多種的水平：SDS/PAGE、等電點(diǎn)聚焦、2維凝 膠電泳、血凝分析和免疫分析。在某些實(shí)施方案中，使用ELISA分析測量IgG抗體、IgM抗 體，和/或IgA抗體中的一種或多種的水平。在某些實(shí)施方案中，免疫分析包括：提供固定 在固相支持體上的MAA加合物；在這樣的條件下將MAA加合物與生物樣品接觸，其中樣品中 的抗MAA加合物抗體結(jié)合MAA加合物，形成加合物/抗體復(fù)合物；及將復(fù)合物與特異性結(jié)合 IgG抗體或IgA抗體，或IgM抗體的檢測抗體接觸，或?qū)?fù)合物與結(jié)合任一抗體的檢測試劑 接觸；及檢測和/或定量結(jié)合的檢測抗體或結(jié)合的檢測試劑。在某些實(shí)施方案中，檢測抗體 被連接到可檢測標(biāo)記上或被連接到可檢測標(biāo)記上的另一抗體結(jié)合；和/或檢測試劑被連接 到可檢測標(biāo)記上和/或檢測試劑被連接到可檢測標(biāo)記上的抗體結(jié)合；且檢測和/或定量包 括檢測和/或定量可檢測標(biāo)記。
[0011] 在多個(gè)實(shí)施方案中，提供了監(jiān)測哺乳動物中動脈粥樣硬化和/或冠狀動脈疾病的 進(jìn)展的方法。該方法通常包括：確定與來自哺乳動物的生物樣品中丙二醛-乙醛加合物 (MAA加合物）結(jié)合的抗體的存在和/或水平或使其得到確定；和將抗體的水平與在先前 的時(shí)間點(diǎn)測得的哺乳動物的水平比較，其中相比先前的測定，與生物樣品中的MAA加合物 結(jié)合的抗體的總水平的增加指示哺乳動物中動脈粥樣硬化病變已經(jīng)惡化；且相比先前的測 定，與生物樣品中的MAA加合物結(jié)合的抗體的總水平的減少指示哺乳動物中動脈粥樣硬化 病變得到減少。在某些實(shí)施方案中，在先前的時(shí)間點(diǎn)與確定或?qū)е碌玫酱_定的時(shí)間之間的 時(shí)期，哺乳動物接受了動脈粥樣硬化，和/或冠狀動脈疾病的治療，且相比先前的測定，與 生物樣品中的MAA加合物結(jié)合的抗體的總水平增加指示治療具有有限的或沒有功效且哺 乳動物中斑塊已經(jīng)惡化；且相比先前的測定，與生物樣品中的MAA加合物結(jié)合的抗體的總 水平的減少指示治療至少具有一些功效且哺乳動物中斑塊得到減少。在某些實(shí)施方案中， 方法包括確定與加合物結(jié)合的IgG抗體的存在和/或水平或使其得到確定。在某些實(shí)施方 案中，方法包括確定與加合物結(jié)合的IgM抗體的存在和/或水平或使其得到確定。在某些 實(shí)施方案中，方法包括確定與加合物結(jié)合的IgA抗體的存在和/或水平或使其得到確定。 在某些實(shí)施方案中，相比先前的測定，與生物樣品中的MAA加合物結(jié)合的抗體和/或從IgM 至IJIgG抗體的類別轉(zhuǎn)換的總水平的增加指示哺乳動物中動脈粥樣硬化病變（斑塊）已經(jīng)惡 化；且相比先前的測定，與生物樣品中的MAA加合物結(jié)合的抗體的總水平和/或從IgG到 IgM抗體的類別轉(zhuǎn)換的減少指示哺乳動物中動脈粥樣硬化病變（斑塊）得到減少。在某些 實(shí)施方案中，相比先前的測定，IgA抗體的增加指示哺乳動物中動脈粥樣硬化病變變得更穩(wěn) 定，和/或治療至少部分地增加哺乳動物中動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案 中，治療包括選自以下的哺乳動物的一種或多種形式：改變飲食、增加運(yùn)動、開/給予他汀 類處方、開/給予受體阻滯劑處方、開/給予鈣通道阻滯劑處方。在某些實(shí)施方案中， 如果測量提供治療具有有限的或沒有功效和/或哺乳動物中病變已經(jīng)惡化的指示，則對哺 乳動物開出補(bǔ)充測試的處方和/或?qū)ζ溥M(jìn)行補(bǔ)充測試。在某些實(shí)施方案中，補(bǔ)充測試不為 與ΜΑΑ加合物結(jié)合的抗體的測量。在某些實(shí)施方案中，補(bǔ)充測試包括選自以下的一種或多 種測試：心臟組織損傷或高心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的血液檢查、心電圖、壓力測試、冠脈MRI和冠 狀動脈造影。在某些實(shí)施方案中，血液檢查包括選自以下的一種或多種測試：肌鈣蛋白I、 Τ-00745、肌酸磷酸激酶（CPK)和肌紅蛋白。在某些實(shí)施方案中，壓力測試包括選自以下的 一種或多種測試：運(yùn)動耐量測試、核壓力測試和壓力超聲波心動圖。在某些實(shí)施方案中，如 果測量提供治療具有有限的或沒有功效和/或哺乳動物中病變已經(jīng)惡化的指示，則給哺乳 動物開出需使用新的治療、不同的治療或補(bǔ)充治療的處方和/或使用新的治療、不同的治 療或補(bǔ)充治療對其治療。在某些實(shí)施方案中，治療包括給予藥物（例如，選自以下的一種或 多種藥物：他汀類、β -受體阻滯劑、硝酸甘油或其他的硝酸鹽、肝素、ACE抑制劑、血管緊張 素受體受體阻滯劑（ARB)、阿司匹林和其他的抗血小板、鈣通道阻滯劑以及雷諾嗪）。在某 些實(shí)施方案中，治療為選自以下的治療：血管成形術(shù)、支架植入和冠狀動脈搭橋手術(shù)。在某 些實(shí)施方案中，哺乳動物為非人的哺乳動物，且生物樣品來自非人的哺乳動物，或者哺乳動 物為人，且生物樣品來自人。在某些實(shí)施方案中，生物樣品包括選自以下的樣品：全血、血液 部分、血漿、血清、組織液、痰/ 口腔液體、尿、組織活檢、胸膜液、心包液、腦脊液和腹膜液。 在某些實(shí)施方案中，在分析中檢測抗ΜΑΑ加合物抗體，在所述分析中，將生物樣品分開以從 至少一種其他的樣品組分中分離包含抗體的部分。在某些實(shí)施方案中，哺乳動物為已知患 有或懷疑患有動脈粥樣硬化的哺乳動物。在某些實(shí)施方案中，哺乳動物具有選自以下的一 種或多種風(fēng)險(xiǎn)因子：心臟病家族風(fēng)險(xiǎn)、高血壓、高LDL膽固醇和低HDL膽固醇、高甘油三酯、 肥胖和糖尿病、煙草使用、代謝綜合征、結(jié)締組織病癥、慢性感染以及炎癥性腸病、
[0012] 在多個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療哺乳動物的方法，其中該方法包括接受與來自哺 乳動物的生物樣品中的丙二醛-乙醛加合物（ΜΑΑ加合物）結(jié)合的抗體的存在和/或水平 的測量，其中相比正常健康的哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的水平，抗體的提高的水平指示哺乳動物患 有一種或多種動脈粥樣硬化病變；且當(dāng)抗體顯示提高的水平中，需提供或?qū)е屡c動脈粥樣 硬化相關(guān)的補(bǔ)充測試被提供和/或需提供或?qū)е屡c動脈粥樣硬化相關(guān)的補(bǔ)充治療被提供 給哺乳動物。在某些實(shí)施方案中，方法包括接受與加合物結(jié)合的IgG抗體的存在和/或水 平的測量。在某些實(shí)施方案中，方法包括接受與加合物結(jié)合的IgM抗體的存在和/或水平 的測量。在某些實(shí)施方案中，方法包括接受與加合物結(jié)合的IgA抗體的存在和/或水平的 測量。在某些實(shí)施方案中，接受測量包括取回和/或查看患者病歷中的測量。在某些實(shí)施 方案中，接受測量包括取回和/或查看來自診斷實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告中的測量。在某些實(shí)施方案 中，接受測量包括訂購分析和接收分析結(jié)果。在多個(gè)實(shí)施方案中，相比正常健康的哺乳動物 中發(fā)現(xiàn)的水平，IgA抗體提高的水平（例如至少95%置信水平的統(tǒng)計(jì)上顯著的提高，優(yōu)選 至少98%的置信水平，更優(yōu)選至少99%的置信水平，使用任何合適的參數(shù)或非參數(shù)檢驗(yàn)） 指示哺乳動物患有穩(wěn)定型心絞痛，且被進(jìn)一步測試哺乳動物和/或?qū)⑵渥鳛榛加谢虼嬖诜€(wěn) 定型心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體治療。在多個(gè)實(shí)施方案中，相比正常健康的哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的水 平，IgA抗體的水平指示哺乳動物患有不穩(wěn)定型心絞痛且存在明顯的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，且被進(jìn) 一步測試哺乳動物和/或?qū)⑵渥鳛榛加谢虼嬖诓环€(wěn)定型心絞痛和/或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體 治療。在某些實(shí)施方案中，對哺乳動物開出補(bǔ)充測試的處方和/或需進(jìn)行補(bǔ)充測試。在某 些實(shí)施方案中，補(bǔ)充測試不為與MAA加合物結(jié)合的抗體的測量。在某些實(shí)施方案中，補(bǔ)充測 試包括選自以下的一種或多種測試：心臟組織損傷或高心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的血液檢查、心電 圖、壓力測試、冠脈MRI和冠狀動脈造影。在某些實(shí)施方案中，血液檢查包括選自以下的一 種或多種測試：肌鈣蛋白I、T-00745、肌酸磷酸激酶（CPK)和肌紅蛋白。在某些實(shí)施方案 中，壓力測試包括選自以下的一種或多種測試：運(yùn)動耐量測試、核壓力測試和壓力超聲波心 動圖。在某些實(shí)施方案中，給哺乳動物開出需治療的處方和/或?qū)ζ渲委?。在某些?shí)施方 案中，治療包括給予藥物（例如，選自以下的一種或多種藥物：他汀類、β-受體阻滯劑、硝 酸甘油或其他的硝酸鹽、肝素、ACE抑制劑、鈣通道阻滯劑和雷諾嗪）。在某些實(shí)施方案中， 治療為選自以下的治療：血管成形術(shù)、支架植入和冠狀動脈搭橋手術(shù)。在某些實(shí)施方案中， 哺乳動物為非人的哺乳動物，且生物樣品來自非人的哺乳動物，或者哺乳動物為人，且生物 樣品來自人。在某些實(shí)施方案中，生物樣品包括選自以下的樣品：全血、血液部分、血漿、血 清、組織液、痰/ 口腔液體、尿、組織活檢、胸膜液、心包液、腦脊液和腹膜液。在某些實(shí)施方 案中，在分析中檢測抗ΜΑΑ加合物抗體，在所述分析中，將生物樣品分開以從至少一種其他 的樣品組分中分離包含抗體的部分。在某些實(shí)施方案中，哺乳動物為已知患有或懷疑患有 動脈粥樣硬化（和/或已知具有或懷疑具有一種或多種動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)因子）的哺乳動 物。在某些實(shí)施方案中，哺乳動物具有選自以下的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因子：心臟病家族風(fēng)險(xiǎn)、 高血壓、高LDL膽固醇和低HDL膽固醇、高甘油三酯、肥胖和糖尿病、煙草使用、代謝綜合征、 結(jié)締組織病癥、慢性感染以及炎癥性腸病。在某些實(shí)施方案中，在分析中確定與ΜΑΑ加合物 結(jié)合的IgG抗體和/或IgM抗體，和/或IgA抗體的測量，在所述分析中，抗體和/或抗體和 MAA加合物之間形成的復(fù)合物變得標(biāo)記有可檢測標(biāo)記。在某些實(shí)施方案中，在分析中確定 與MAA加合物結(jié)合的IgG抗體，和/或IgM抗體，和/或IgA抗體的測量，在所述分析中，抗 體通過與其他的分析組分形成復(fù)合物從未結(jié)合狀態(tài)變成了結(jié)合狀態(tài)。在某些實(shí)施方案中， 在分析中確定與MAA加合物結(jié)合的IgG抗體，和/或IgM抗體，和/或IgA抗體的測量，在 所述分析中，最初以可溶相存在的抗體變成被固定在固相上的抗體。在某些實(shí)施方案中，使 用選自以下的分析測量IgG抗體、IgM抗體，和/或IgA抗體中的一種或多種的水平：SDS/ PAGE、等電點(diǎn)聚焦、2維凝膠電泳、血凝分析和免疫分析。在某些實(shí)施方案中，使用ELISA分 析測量IgG抗體、IgM抗體，和/或IgA抗體。在多個(gè)實(shí)施方案中，免疫分析包括：提供被固 定在固相支持體上的MAA加合物；在這樣的條件下將MAA加合物與生物樣品接觸，其中樣品 中的抗MAA加合物抗體結(jié)合MAA加合物，形成加合物/抗體復(fù)合物；和將復(fù)合物與特異性結(jié) 合IgG抗體或IgA抗體，或IgM抗體的檢測抗體接觸，或?qū)?fù)合物與結(jié)合任一抗體的檢測試 劑接觸；和檢測和/或定量結(jié)合的檢測抗體或結(jié)合的檢測試劑。在某些實(shí)施方案中，檢測抗 體被連接在可檢測標(biāo)記上或被連接在可檢測標(biāo)記上的其他的抗體結(jié)合；和/或檢測試劑被 連接在可檢測標(biāo)記上和/或檢測試劑被連接在可檢測標(biāo)記上的抗體結(jié)合；且檢測和/或定 量包括檢測和/或定量可檢測標(biāo)記。
[0013] 在某些實(shí)施方案中，提供了用于評估（和/或冠狀動脈疾?。┎溉閯游镏袆用}粥 樣硬化的存在和/或預(yù)后的試劑盒。在某些實(shí)施方案中，試劑盒包含含有MAA蛋白質(zhì)加合 物的包裝；和與結(jié)合在MAA蛋白質(zhì)加合物上的IgG抗體特異性結(jié)合的第一試劑和/或與結(jié) 合在MAA蛋白質(zhì)加合物上的IgM抗體特異性結(jié)合的第二試劑。在某些實(shí)施方案中，試劑盒 還包含與結(jié)合在MAA蛋白質(zhì)加合物上的IgA抗體特異性結(jié)合的第三試劑。在某些實(shí)施方案 中，第一試劑包含與結(jié)合在MAA蛋白質(zhì)加合物上的IgG抗體結(jié)合的抗體。在某些實(shí)施方案 中，第二試劑包含與結(jié)合在MAA蛋白質(zhì)加合物上的IgM抗體結(jié)合的抗體。在某些實(shí)施方案 中，第三試劑包含與結(jié)合在MAA蛋白質(zhì)加合物上的IgA抗體結(jié)合的抗體。在某些實(shí)施方案 中，MAA蛋白質(zhì)加合物以被固定在固相支持體上的形式提供。在某些實(shí)施方案中，固相支持 體包括選自以下的材料：塑料、玻璃、石英、凝膠和金屬。在某些實(shí)施方案中，固相支持體選 自以下：顆粒、測試條、微量滴定板、ELISA板和微流通道或室。在某些實(shí)施方案中，試劑盒 還包含教會使用MAA加合物的抗體的測量來評估不利心臟事件風(fēng)險(xiǎn)，和/或來確定哺乳動 物的預(yù)后，和/或來評估哺乳動物中動脈粥樣硬化的進(jìn)展，和/或來評估治療方案的指導(dǎo) 材料。在某些實(shí)施方案中，將試劑盒用于評估不利心臟事件風(fēng)險(xiǎn)，和/或確定哺乳動物的預(yù) 后，和/或用來評估哺乳動物中動脈粥樣硬化的進(jìn)展，和/或用來評估治療方案。
[0014] 在多個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療哺乳動物的方法，其中該方法包括：給予（或?qū)е?得到給予）哺乳動物包含特異性結(jié)合到連接在可檢測標(biāo)記上或能被可檢測標(biāo)記選擇性結(jié) 合的MAA加合物上的抗體的組合物；和檢測位于哺乳動物的脈管系統(tǒng)內(nèi)的標(biāo)記的位置，其 中該位置指示潛在的不穩(wěn)定斑塊。在某些實(shí)施方案中，方法還包括治療該潛在的不穩(wěn)定斑 塊。在某些實(shí)施方案中，治療包括對斑塊位于的區(qū)域進(jìn)行血管成形術(shù)和/或在斑塊位于的 區(qū)域內(nèi)插入支架。
[0015]
[0016] 術(shù)語"生物樣品"或"測試樣品"是指樣品為處于健康和/或病理狀態(tài)的生物組織、 細(xì)胞或液體的樣品，包括待檢測的分析物，例如，對MAA蛋白質(zhì)加合物（例如，抗MAA加合物 IgG、IgA、IgM等）起反應(yīng)的抗體。此類樣品包括，但不限于：痰/ 口腔液體、羊水、血液、血 液部分或細(xì)針活檢樣品（例如，手術(shù)活檢、細(xì)針活檢等）、尿、腹膜液、胸膜液等。盡管樣品 通常取自受試人（例如，患者），但可以將該分析用來檢測來自任何哺