本發(fā)明屬于原料混合及連續(xù)制粒，涉及藥物顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性監(jiān)測與故障診斷問題，具體為一種基于變分自編碼器和貢獻圖法的藥物顆粒連續(xù)生產(chǎn)過程監(jiān)測及故障診斷方法。

背景技術(shù)：

1、在過去的十年里，隨著制藥4.0(即工業(yè)4.0在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用)的推動，連續(xù)制藥模式因其能夠提高藥物生產(chǎn)效率、降低藥物制造成本、提升藥物產(chǎn)品質(zhì)量以及增強生產(chǎn)的靈活性等優(yōu)勢，逐漸在制藥行業(yè)中占據(jù)主導(dǎo)地位。

2、藥品質(zhì)量直接關(guān)系到患者的健康和安全，必須通過嚴格的監(jiān)測來確保每批次藥品符合標準。由于連續(xù)制藥過程的復(fù)雜性和高效性，需要對各生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行精準控制。實時監(jiān)測關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)能夠及時發(fā)現(xiàn)異常情況，迅速進行故障診斷，避免質(zhì)量問題的積累和生產(chǎn)中斷，從而提高生產(chǎn)效率并降低成本。這對于保障藥品質(zhì)量和患者安全具有重要意義。

3、隨著工業(yè)過程自動化和信息化的快速發(fā)展，工業(yè)生產(chǎn)中收集和存儲了大量的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)驅(qū)動的過程監(jiān)控技術(shù)隨之迅速發(fā)展。在連續(xù)制藥過程監(jiān)測領(lǐng)域，最流行的監(jiān)測技術(shù)之一是多元統(tǒng)計分析(multivariate?statistical?process?monitoring，mspm)，如主成分分析(principal?component?analysis，pca)、偏最小二乘(partial?least?squares，pls)等。

4、然而，現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)過程日趨復(fù)雜，其過程變量間存在著高度的相關(guān)性與非線性。傳統(tǒng)的mspm方法難以處理這種情況，進而影響其監(jiān)控性能。為了解決非線性過程的監(jiān)測問題，研究學(xué)者們提出了不同類型的監(jiān)測方法。其中最常用的方法是核方法，如核主成分分析(kernel?principal?component?analysis，kpca)、核偏最小二乘(kernel?partial?leastsquares，kpls)等。但由于核技術(shù)的限制，這些方法只適用于中小型樣本的處理。為了進一步提高監(jiān)測性能，一些學(xué)者將深度學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于過程監(jiān)測領(lǐng)域，如自編碼器(autoencoder,ae)、去噪自編碼器(denoising?autoencoder，vae)、受限玻爾茲曼機(restricted?boltzmann?machine，rbm)等。

5、但是以上網(wǎng)絡(luò)都不能很好的處理數(shù)據(jù)的非高斯性問題。數(shù)據(jù)的非線性和非高斯性直接影響到數(shù)據(jù)特征的提取。對數(shù)據(jù)的非線性和非高斯性進行處理，可以提取到數(shù)據(jù)的本質(zhì)特征。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種基于變分自編碼器和貢獻圖法的藥物顆粒連續(xù)生產(chǎn)過程監(jiān)測及故障診斷方法。該發(fā)明不受先驗知識的限制，能夠捕捉數(shù)據(jù)中變量間的復(fù)雜關(guān)系和非線性特征、自適應(yīng)的提取隱藏在原始數(shù)據(jù)中的特征信息、將高維數(shù)據(jù)映射到低維潛在空間中，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的降維和特征提取，具有較強的適應(yīng)性。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案為：

3、所述一種基于變分自編碼器和貢獻圖法的藥物顆粒連續(xù)生產(chǎn)過程監(jiān)測及故障診斷方法，其特征包括以下步驟：

4、步驟1：歷史數(shù)據(jù)的收集和預(yù)處理：

5、使用所建立的旋轉(zhuǎn)攪拌器及雙螺桿擠出機濕法制粒模型對實際生產(chǎn)過程進行模擬，采集正常工作時包括攪拌器入口原料質(zhì)量流量、賦形劑質(zhì)量流量、攪拌器轉(zhuǎn)速、攪拌器出口質(zhì)量流量、黏合劑質(zhì)量流量、雙螺桿擠出機的螺桿轉(zhuǎn)速、顆粒在設(shè)備內(nèi)的平均停留時間、顆粒的粒度以及含水量等屬性與操作變量。

6、利用下式對采集到的制粒過程歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)進行標準化處理，作為訓(xùn)練集。

7、

8、其中，xjk為數(shù)據(jù)集中第k個變量的第j個數(shù)據(jù)，為數(shù)據(jù)集中第k個變量的均值，σk為數(shù)據(jù)集中第k個變量的標準差。

9、步驟2：建立變分自編碼器模型：

10、所述變分自編碼器模型由概率編碼器和概率解碼器兩部分組成。

11、編碼器模塊由三層全連接層組成，輸入維度為9，經(jīng)過relu激活函數(shù)處理后，輸出維度分別為128和64，最后輸出潛在空間的均值和對數(shù)方差；通過重參數(shù)化技巧生成潛在向量z。解碼器模塊也由三層全連接層組成，輸入維度為3，經(jīng)過relu激活函數(shù)處理后，輸出維度分別為64和128，最終輸出維度為9，并采用sigmoid激活函數(shù)將潛在空間向量解碼為高維輸入數(shù)據(jù)形式，重構(gòu)原始輸入數(shù)據(jù)。

12、步驟3：對步驟2建立的變分自編碼器模型進行訓(xùn)練：

13、在訓(xùn)練過程中，模型的優(yōu)化步驟包括前向傳播、損失計算和參數(shù)更新。前向傳播時，輸入數(shù)據(jù)通過編碼器生成均值和對數(shù)方差，通過重參數(shù)化技巧得到潛在向量，再通過解碼器生成重構(gòu)數(shù)據(jù)。損失函數(shù)由重構(gòu)損失和kl散度損失組成，前者衡量重構(gòu)數(shù)據(jù)與原始輸入數(shù)據(jù)的差異，后者衡量潛在空間分布與標準正態(tài)分布的差異。最后，根據(jù)總損失進行反向傳播，更新編碼器和解碼器的參數(shù)。

14、步驟4：設(shè)計監(jiān)測統(tǒng)計量并計算控制限：

15、將正常工作時的數(shù)據(jù)在潛在空間中生成的分布視為基準分布。監(jiān)測數(shù)據(jù)在潛在空間中的分布與基準分布之間的kl散度被視為監(jiān)測統(tǒng)計量，用來衡量監(jiān)測數(shù)據(jù)偏離正常工況的程度，記為kld。

16、在控制限的計算過程中，首先將k組正常工作時的數(shù)據(jù)輸入到變分自編碼器模型中，計算其與基準分布之間的kld，并記錄下來。其次使用核密度估計法來估計這組kld的概率密度函數(shù)，并在0.98的置信度下計算控制限。

17、步驟5：進行生產(chǎn)過程監(jiān)測。

18、步驟6：計算各變量對監(jiān)測統(tǒng)計量的貢獻度，進而實現(xiàn)故障診斷。

19、為了評估每個變量對監(jiān)測統(tǒng)計量kld的影響，本發(fā)明采用以下方法進行處理。

20、首先，有歷史正常數(shù)據(jù)集x：

21、

22、式中，表示正常數(shù)據(jù)集中第i個變量對應(yīng)的第n個數(shù)據(jù)。

23、其次，監(jiān)測到的含異常的數(shù)據(jù)集x′：

24、

25、式中，為異常數(shù)據(jù)集中第p個變量對應(yīng)的第n個數(shù)據(jù)。

26、為了分別計算各變量對監(jiān)測統(tǒng)計量kld的影響，對數(shù)據(jù)進行以下處理：

27、

28、式中，xd(i)表示用異常數(shù)據(jù)中的第i個變量替換正常歷史數(shù)據(jù)中的第i個變量，p表示對生產(chǎn)過程進行了p次采樣。

29、將替換后的i組xd(i)分別送入變分自編碼器監(jiān)測模型計算其與基準分布之間的kl散度，記為kld(i)。

30、因此，各變量對kld的貢獻度r可由下式計算：

31、

32、通過上述方法，能夠分析每個變量對kld的貢獻度，進而更準確地定位故障發(fā)生位置。

33、本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明通過引入變分自編碼器結(jié)合貢獻圖法，實現(xiàn)了藥物顆粒生產(chǎn)過程的高精度監(jiān)測和故障診斷。該方法自適應(yīng)地提取隱藏在原始數(shù)據(jù)中的復(fù)雜非線性特征，并將高維數(shù)據(jù)映射到低維潛在空間，提高了監(jiān)測精度和故障診斷能力。與傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明能更早發(fā)現(xiàn)和定位潛在故障，避免質(zhì)量問題積累，具有較強的適應(yīng)性，適應(yīng)不同生產(chǎn)環(huán)境和工藝條件，提升生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。同時，本發(fā)明在處理數(shù)據(jù)的非高斯性方面表現(xiàn)出色，能夠提取數(shù)據(jù)本質(zhì)特征，保障藥品質(zhì)量和患者安全，是一種先進且有效的藥物顆粒生產(chǎn)過程監(jiān)測及故障診斷方法。