專利名稱：：新的基于咪唑并的雜環(huán)化合物的制作方法新的基于咪唑并的雜環(huán)化合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求以下申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)于2007年3月27日提交的第60/920,246系列號(hào)U.S.臨時(shí)申請(qǐng)和于2007年3月27日提交的第11/728,919系列號(hào)U.S.臨時(shí)申請(qǐng)，這兩個(gè)申請(qǐng)全文引入本文以供參考。
背景技術(shù)：
：特定氨基酸殘基上的蛋白質(zhì)磷酸化對(duì)于包括細(xì)胞周期進(jìn)行與分裂、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞凋亡在內(nèi)的多種細(xì)胞過程的調(diào)控是重要的。磷酸化通常是將末端磷酸基從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物上的反應(yīng)。磷酸基轉(zhuǎn)移到靶底物中的特定結(jié)構(gòu)是酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基。由于這些氨基酸殘基是磷酰基轉(zhuǎn)移的靶結(jié)構(gòu)，因而這些蛋白激酶通常被稱作酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸(S/T)激酶。發(fā)生在酪氨酸、絲氨酸和蘇氨過程i多種胞內(nèi)信號(hào)的應(yīng)答、細(xì)胞功能二;控以及細(xì)胞過程的激活或失活的基礎(chǔ)。蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)常常參與胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞過程必不可少的。由于他們普遍存在于這些過程中，因此發(fā)現(xiàn)這些蛋白激酶可能為質(zhì)膜的主要部分或?yàn)榘|(zhì)酶或者集中在核內(nèi)，他們通常作為酶復(fù)合體的組分。在很多情形下，這些蛋白激酶是確定細(xì)胞內(nèi)何時(shí)何地發(fā)生細(xì)胞過程的酶與結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合體的基本成分。在知道了蛋白激酶功能的重要性與多樣性的情形下，對(duì)于磷酸化反應(yīng)的改變與多種疾病如癌癥、糖尿病、炎癥以及高血壓有關(guān)也就不足為奇。因此需要識(shí)別能特異性抑制在異?；虿贿m當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、信號(hào)傳導(dǎo)、分化、蛋白質(zhì)生成或代謝過程中涉及的蛋白激酶的有效小分子。具體地講，是需要識(shí)別能特異性抑制在免疫調(diào)控或增殖性疾病中涉及的激酶功能的方法與化合物》本發(fā)明提供了能抑制一種或多種S/T激酶或受體或非受體酪氨酸激酶的新化合物。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出細(xì)胞因子抑制活性。在其中一種或多種細(xì)胞因子的生成或活性產(chǎn)生過度或失控的疾病或病癥情形中，行使了細(xì)胞因子介導(dǎo)疾病和細(xì)胞因子的抑制、阻抑和拮抗作用。這些細(xì)胞因子的實(shí)例有腫瘤壞死因子a(TNFa)、白細(xì)胞介素-l(IL-l)、白細(xì)胞介素-6(lL-6)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)。仍然需要能用于治療細(xì)胞因子介導(dǎo)疾病并且因此能抑制、阻抑或拮抗細(xì)胞因子例如TNF、IL-1、IL-6和IL-8的生成或活性的化合物。已有報(bào)道指出，在多種炎性和自身免疫疾病中，p38MAP激酶(p38,也稱作CSBP或SAPK)信號(hào)通路是造成促炎細(xì)胞因子(例如TNF、IL-1、IL-6、IL-8)表達(dá)增高的原因(參見J.C丄ee，A^wre尺ew'ev^Z>wgD&cover少2003，2,717-726和其中所引用的文獻(xiàn))。已經(jīng)證明這一通路可以被多種細(xì)胞應(yīng)激源例如滲透壓休克、紫外線、自由基、細(xì)菌毒素、病毒、各種細(xì)胞因子、各種趨化因子激活，并在應(yīng)答中介導(dǎo)若干細(xì)胞因子(包括但不限于TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的表達(dá)。在髓系細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中，因應(yīng)答p38的激活而轉(zhuǎn)錄IL-1和TNFa。這些及其它細(xì)胞因子的后續(xù)翻譯與分泌在鄰近組織以及白細(xì)胞的浸潤全過程中引起局部或全身性的炎癥反應(yīng)。雖然這種應(yīng)答是對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的正常生理應(yīng)答的部分，但急性或慢性細(xì)胞應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的過度或失控表達(dá)。其結(jié)果會(huì)再導(dǎo)致組織損傷，通常會(huì)引起疼痛和衰竭(參見G.Panayi，WE"g/./.Med2001，344(12),907;J.SmolenM3"we尺ev/ev^Z>wgZ)"c'oveo/2003,2，473以及其中所引用的文獻(xiàn))。四種已知的p38MAP激酶的同工型(p38a、p、y、S)各自表現(xiàn)出不同的表達(dá)水平、組織分布和調(diào)控情況，從而也支持它們與多種疾病的病因?qū)W有關(guān)的論點(diǎn)。多種實(shí)體瘤的大小通過包括內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的惡性細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的增殖而增大。為了能使腫瘤的直徑長到大于2-3mm,就必需形成脈管系統(tǒng)，即一種被稱為血管生成的過程。已經(jīng)證明選擇性的p38抑制劑能抑制血管生成(參見丄R.Jackson,./.尸A"nn"co/7Ter/aeW,'cj,1998，284，687)。由于血管生成是實(shí)體瘤增大的關(guān)鍵組元，開發(fā)用于抑制該過程的新的p38激酶抑制劑代表有前景的抗腫瘤治療方法。本發(fā)明的化合物也可以用于抑制易感腫瘤的生長(參見R.M.Schultz,尸okw〃WA^4尸/"/2A"on/"http://ef,e^we"fo/ca"cer(潛在的癌癥治療物p38MAP激酶抑制劑)，In:E.Jucker(編者)，尸ragw"出Dn/g/^vearcA2003，60，59-92)。本申請(qǐng)中使用的術(shù)語"易感腫瘤"包括人類癌癥如惡性黑素瘤、結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。此外，抑制p38激酶可有效治療某些病毒性病癥如流感(.人4/聽wwo/ogy,2000，164,3222)、鼻病毒(丄/謹(jǐn),/ogy,2000,165，52U)和HIV(尸rac./lc'"t/"S'c/.,1998,95,7422)?？偠灾?，正在積極進(jìn)行多種p38激酶抑制劑用于各種疾病治療的研究(Boehm，Adams￡;c/.Op".7V^k尸""""2000，10(1)，25-37)。但對(duì)該領(lǐng)域的治療而言，仍然需要能抑制細(xì)胞因子的化合物，亦即能夠抑制p38激酶的化合物。發(fā)明概述在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(l)化合物及其可藥用鹽、前藥和藥物活性代謝物。在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(2)化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>及其可藥用鹽、前藥和藥物活性代謝物。在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(3)化合物,(3)及其可藥用鹽、前藥和藥物活性代謝物。發(fā)明詳述蛋白激酶是一大類超過500種的各種不同酶，包括致癌基因、生長因子受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中間物、細(xì)胞凋亡相關(guān)激酶和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。它們負(fù)責(zé)將磷酸基轉(zhuǎn)移到特定酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸氨基酸殘基上，并且根據(jù)它們的底物特異性而被廣義地分類為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。絲氨酸/蘇氨酸激酶(S/T激酶)是蛋白質(zhì)激酶中一個(gè)大的亞家族，其特異性地將磷酸基轉(zhuǎn)移到特定絲氨酸或蘇氨酸殘基的末端羥基部分(Hanks等，(1988)Sc/'e"ce，241:42-52)。大量的S/T激酶家族成員參與炎癥的信號(hào)傳導(dǎo)、腫瘤生長或細(xì)胞轉(zhuǎn)化。例如，促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是S/T激酶，其在Toll樣受體(TLR)(如TLR4)、生長/存活因子(例如EGF)和死亡受體(如TNF受體)的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大過程中作為中間物。已證明MAPK如胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERKl-2)、p38a、c-JunN端激酶(JNK)或MAPKAP-K2(MK2)的活化可以在細(xì)胞如單核細(xì)胞/巨。盆細(xì)胞中傳導(dǎo)信號(hào)，結(jié)果導(dǎo)致在細(xì)胞外產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子如TNF。已有報(bào)道指出，在多種炎性和自身免疫疾病中，p38MAP激酶(p38,也稱作CSBP或SAPK)信號(hào)通路是造成促炎性細(xì)胞因子(例如TNF、IL-1，IL-6,1L-8)表達(dá)增高的原因(參見J.C丄ee,NatureReviewsDrugDiscovery2003,2，717-726及其中引用的文獻(xiàn))。已經(jīng)證明這一通路可以被多種細(xì)胞應(yīng)激源例如滲透壓休克、紫外線、自由基、細(xì)菌毒素、病毒、各種細(xì)胞因子、各種趨化因子激活，并在應(yīng)答中介導(dǎo)多種細(xì)胞因子(包括但不限于TNF、IL-1、IL-6和IL-8)的表達(dá)。在髓系細(xì)胞如巨6噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中，在應(yīng)答p38的激活時(shí)轉(zhuǎn)錄IL-1和TNFa。這些及其它細(xì)胞因子的后續(xù)翻譯與分泌在鄰近組織中以及通過白細(xì)胞的浸潤全過程中引起局部或全身性的炎癥反應(yīng)。雖然這種應(yīng)答是對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的正常生理應(yīng)答的部分，但急性或慢性細(xì)胞應(yīng)激會(huì)引起促炎性細(xì)胞因子的過度或失控表達(dá)。其結(jié)果繼而導(dǎo)致組織損傷，通常會(huì)引起疼痛和衰竭(參見G.Panayi,〃A，"g/,/她(/2001,344(2),907;丄SmolenM^wre/ev/en^Z>wgD"'c'ove^2003，2,473以及其中所引用的文獻(xiàn))。四種已知的p38MAP激酶的同工型(p38a、p、y、5)分別表現(xiàn)出不同的表達(dá)水平、組織分布和調(diào)控情況，從而也支持它們與多種疾病的病因?qū)W有關(guān)的論點(diǎn)?？偠灾?，正在積極進(jìn)行多種p38激酶抑制劑用于各種疾病治療的研究(Boehm,AdamsExp.0//".7Tzer.尸a,e""2000，10(1),25-37)。但對(duì)該領(lǐng)域的治療而言，仍然需要能抑制細(xì)胞因子的化合物，亦即能夠抑制p38激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是催化細(xì)胞蛋白中特定酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些底物蛋白(通常是酶自身)的這種翻譯后修飾充當(dāng)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、激活或分化的分子開關(guān)(有關(guān)綜述參見Schlessinger和Ulrich，1992,/Vewran9:383-391)。已經(jīng)在多種疾病包括良性和惡性增殖性疾病以及由免疫系統(tǒng)的不當(dāng)激活引起的疾病(例如自身免疫病)、同種移植物排斥和移植物抗宿主病中，觀察到PTK活性異常或過高。另外，內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體PTK例如KDR和Tie-2介導(dǎo)血管生成過程，并因此參與支持癌癥和涉及不當(dāng)血管形成的其它疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、老年黃斑變性所致的脈絡(luò)膜新血管形成、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和嬰兒血管瘤)的發(fā)展。酪氨酸激酶可以是受體型(具有胞外、跨膜和胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域)或非受體型(全部在細(xì)胞內(nèi))。受體酪氨酸激酶(PTK)包括具有多樣生物活性的跨膜受體大家族。目前，已經(jīng)鑒定出至少19種不同的RTK亞家族。受體酪氨酸激酶(PTK)家族包括對(duì)于多種細(xì)胞類型的生長和分化呈關(guān)鍵性的受體(Yarden和Ullrich,尺ev.57:433-478，1988;Ullrich和Schlessinger,Ce〃61:243-254,1990)。RTK的內(nèi)在功能在配體結(jié)合時(shí)被激活，導(dǎo)致受體和多種細(xì)胞底物的磷酸化，隨后產(chǎn)生多種細(xì)胞反應(yīng)(Ullrich&Schlessinger,1990，203-212)。因此，受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由與特定生長因子(配體)的胞外相互作用啟動(dòng)，隨后通常是受體二聚化、刺激內(nèi)在蛋白酪氨酸激酶活性和受體的轉(zhuǎn)磷酸化。從而產(chǎn)生胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致與多種能促進(jìn)適當(dāng)細(xì)胞反應(yīng)(例如細(xì)胞分裂、分化、代謝效應(yīng)和胞外微環(huán)境的變化，參見Schlessinger和Ullrich,1992,Neuron9:l-20)的胞質(zhì)信號(hào)分子形成復(fù)合物。非受體酪氨酸激酶代表缺乏胞外和跨膜序列的細(xì)胞酶的集合。已經(jīng)鑒定出超過24種非受體酪氨酸激酶?jìng)€(gè)體，包括11個(gè)亞家族(Src、Frk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。非受體酪氨酸激酶的Src亞家族由最多數(shù)量的PTK組成，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亞家族酶一直與致癌及免疫反應(yīng)有關(guān)。有關(guān)非受體酪氨酸激酶的更詳細(xì)論述參見Bohlen1993,O"coge"e8:2025-2031，該文獻(xiàn)通過引用合并到本文中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種激酶(無論是受體或非受體酪氨酸激酶還是S/T激酶)參與涉及多種疾病的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括免疫調(diào)控、炎癥或增殖性疾病如癌癥。在一個(gè)相關(guān)方面，本發(fā)明提供了在患有其中p38活性是有害的病癥的人個(gè)體中抑制p38的方法，所述方法包括將式l、2或3的化合物給予所述人個(gè)體，以便在所述人個(gè)體中抑制p38活性，實(shí)現(xiàn)治療效果。已知多種自身免疫病和與慢性炎癥相關(guān)的疾病以及急性反應(yīng)與p38MAP激酶的活化和炎性細(xì)胞因子的過度表達(dá)或失調(diào)有關(guān)。本發(fā)明化合物可用于治療炎性疾病，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、狼瘡、多發(fā)性硬化、少年慢性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊推關(guān)節(jié)病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。本發(fā)明化合物還用于治療心血管疾病，如急性心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、慢性心力衰竭、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、病毒性心肌炎、心臟同種異體移植排斥以及與膿毒癥有關(guān)的心機(jī)能失調(diào)u此外，本發(fā)明化合物還可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦膜炎球菌性腦膜炎、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。本發(fā)明化合物還可用于治療以下疾病眼病、癌癥、實(shí)體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、黑素瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、畸胎癌，癌癥例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌，和造血性惡性病(白血病和淋巴瘤)、無(3脂蛋白血癥、手足發(fā)紺癥、急性及慢性寄生蟲或感染過程、急性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎衰竭、腺癌、心房異位搏動(dòng)、艾滋病癡呆并發(fā)癥、酒精性肝炎、過敏性結(jié)膜炎、變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、ot-l抗胰蛋白酶缺乏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、貧血、心絞痛、前角細(xì)胞變性、抗cd3治療、抗磷脂綜合征、抗-受體過敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)過度疾病、過敏性肺炎、高血壓、運(yùn)動(dòng)功能減退疾病、大動(dòng)脈及外周動(dòng)脈瘤、下丘腦-垂體-腎上腺軸評(píng)估、主動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈高血壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌性肌炎、小腦結(jié)構(gòu)損傷、亞急性硬化性全腦炎、昏厥、心血管系統(tǒng)梅毒、全身過敏性反應(yīng)、全身炎癥反應(yīng)綜合征、全身發(fā)病型幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T-細(xì)胞或FABALL、毛細(xì)管擴(kuò)張、血栓閉塞性脈管炎、移植、創(chuàng)傷/出血、III型變態(tài)反應(yīng)、IV型變態(tài)反應(yīng)、不穩(wěn)定性心絞痛、尿毒癥、尿膿毒癥、風(fēng)滲、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、脈管炎、靜脈病、靜脈血栓形成、心室顫動(dòng)、病毒和真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征、韋-科綜合征、威爾遜病、任何器官或組織的異種移植排斥反應(yīng)、心房纖維顫動(dòng)(持續(xù)性或陣發(fā)性)、心房樸動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、小腸移植排斥、脊髓共濟(jì)失調(diào)、束支傳導(dǎo)阻滯、Burkitt淋巴瘤、燒傷、心律失常、心臟頓抑綜合征、心臟腫瘤、心肌病、心肺分流術(shù)炎癥反應(yīng)、軟骨移植排斥、小腦皮質(zhì)變性、小腦病、紊亂性或多源性房性心動(dòng)過速、化療相關(guān)疾病、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)直腸癌、充血性心力衰竭、結(jié)膜炎、肺源性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、克-雅氏病、培養(yǎng)物陰性膿毒癥、嚢腫性纖維變性、細(xì)胞因子治療相關(guān)疾病、拳擊性癡呆癥、脫髓鞘病、登革出血熱、皮炎、皮膚病癥、糖尿病性動(dòng)脈硬化病、彌漫性路易體病、擴(kuò)張性充血性心肌病、基底核病、中年唐氏綜合征、由阻礙CNS多巴胺受體的藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙、藥物敏感、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會(huì)厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛癥、錐體束外和小9腦病、家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、胎兒胸腺移植排斥、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、功能性外周動(dòng)脈病、真菌性膿毒癥、氣性壞疽、胃潰瘍、腎小球腎炎、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽性膿毒癥、胞內(nèi)器官肉芽腫、毛細(xì)胞白血病、哈-斯病、枯草熱、心臟移植排斥、血色病、血液透析、溶血性尿毒綜合征/血栓性血小板減少性紫癜、出血、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒性、衰弱、嬰兒型脊髓性肌萎縮癥、主動(dòng)脈炎癥、A型流感、電離輻射暴露、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎、少年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、少年型脊肌萎縮癥、腎移植排斥、軍團(tuán)病、利什曼病、脂肪水腫、肝臟移植排斥、淋巴水腫、癡疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增生癥、惡性黑素瘤、腦膜炎球菌血癥、代謝病/特發(fā)病、偏頭痛、線粒體復(fù)合系統(tǒng)疾病、單克隆免疫球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(MencelDejerine-ThomasShi-Drager和Machado-Joseph病)、重癥肌無力、鳥型細(xì)胞內(nèi)的分枝桿菌、結(jié)核分支桿菌、骨髓增生異常綜合征、心肌缺血疾病、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)源性肌萎縮I、嗜中性粒細(xì)胞缺乏所致發(fā)燒、非何杰金氏淋巴瘤、腹主動(dòng)脈及其支脈阻斷、阻塞性動(dòng)脈病、okt3療法、睪丸炎/副睪丸炎、睪丸炎/輸精管切除逆轉(zhuǎn)術(shù)、器官巨大癥、骨質(zhì)疏松癥、胰腺移植排斥、胰腺癌、副腫瘤綜合征/高血媽、副曱狀腺移植排斥、盆腔炎性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、卡波濟(jì)氏肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、惡性腹水、血液系統(tǒng)癌癥、Crow-Fukase(POEMS)綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病、器官巨大癥、內(nèi)分泌病、單克隆免疫球蛋白病和皮膚病變綜合征)、諸如胰島素依賴性糖尿病性青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病或微血管病變等糖尿病性病癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、慢性炎癥、滑膜炎、腎小球腎炎、移植排斥、萊姆病、馮-希-林病、類天皰瘡、佩吉特病、纖維變性、結(jié)節(jié)病、肝硬化、曱狀腺炎、高粘滯性綜合征、奧-韋-郎病、慢性阻塞性肺病、哮喘或燒傷后水腫、創(chuàng)傷、輻射、中風(fēng)、低氧癥、局部缺血、卵巢過度剌激綜合征、灌注后綜合征、泵后綜合征、心肌梗死心臟切開后綜合征、先兆子癇、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜炎、肺動(dòng)脈高血壓、嬰兒血管瘤或由單純性皰滲、帶狀皰療、人免疫缺陷病毒、副豆病毒、原生動(dòng)物或弓形體蟲引起的感染、進(jìn)行性核上性麻痹、原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓、放射治療、Raynaud's3E見象和疾病、Raynaud's病、Refsum，s病、有頭見4聿的窄QRS心動(dòng)過速、腎血管性高血壓、限制性心肌病、肉瘤、老年性舞蹈癥、路易體型性老年癡呆、休克、皮膚異體移植、皮膚病變綜合征、眼框或黃斑水腫、眼睛新血管病、鞏膜炎、放射狀角膜切除術(shù)、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、眼凹、慢性視網(wǎng)膜剝離、激光治療后并發(fā)癥、結(jié)膜炎、斯塔加特病、伊爾斯病、視網(wǎng)膜病、黃斑變性、再狹窄、局部缺血/再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、血管阻塞、頸動(dòng)脈阻塞性病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、糖尿病、糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、變應(yīng)性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和實(shí)體器官排斥)、與器官移植有關(guān)的急性或慢性免疫病、結(jié)節(jié)病、播散性血管內(nèi)凝血、川崎病、腎病綜合征、慢性疲勞綜合征、韋格納肉芽腫病、亨諾-許蘭紫癜、腎臟微血管炎、慢性活動(dòng)性肝炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒癥綜合征、惡病質(zhì)、傳染性疾病、寄生蟲病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓舞蹈癥、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬變、溶血性貧血、惡性腫瘤、阿狄森病、特發(fā)性阿狄森病、散發(fā)性病、I型多腺缺乏癥與II型多腺缺乏癥、施密特綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、脫發(fā)癥、斑禿、血清陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、萊特病、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎性關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、與衣原體、耶爾森菌屬和沙門氏菌屬相關(guān)的關(guān)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣病/動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自體免疫性水泡病、尋常型天皰瘡、落葉狀天皰瘡、類天皰瘡、線狀I(lǐng)gA病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年惡性貧血、外圍血管疾病、腹膜炎、惡性貧血、肌痛性腦炎/皇家自由病、慢性粘膜皮層念珠菌病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、原發(fā)性硬化肝炎、隱原性自身免疫肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)疾病、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病、普通可變性免疫缺陷(普通可變性血中丙種球蛋白缺少癥)、擴(kuò)張性心肌病、女性不孕、卵巢衰竭、卵巢早期衰竭、纖維化肺疾病、慢性創(chuàng)傷愈合、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、卡氏肺嚢蟲肺炎、肺炎、與結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病、混合型結(jié)締組織病、相關(guān)肺病、與全身性硬化有關(guān)的間質(zhì)性肺病、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的間質(zhì)性肺病、與全身性紅斑狼瘡相關(guān)的肺病、與皮肌炎/多肌炎有關(guān)的肺病、斯耶格倫病相關(guān)性肺病、與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的肺病、脈管擴(kuò)散性肺病、與ii含鐵血黃素沉著病相關(guān)的肺病、藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺病、放射性纖維化、閉塞性毛細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞浸潤性肺病、感染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫肝炎、1型自身免疫性關(guān)節(jié)炎(傳統(tǒng)自身免疫或類狼瘡性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖癥、伴有黑棘皮癥的B型胰島素抗性、甲狀旁腺機(jī)能減退、與器官移植相關(guān)的急性免疫病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化膽管炎、1型牛皮癬、2型牛皮癬、自發(fā)性白血球減少癥、自身免疫性中性白血球減少癥、NOS腎病、腎小球腎炎、顯微鏡下腎血管炎、萊姆病、盤狀紅斑狼瘡、自發(fā)性或NOS男性不育癥、精子自身免疫癥、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感神經(jīng)性眼炎、繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動(dòng)脈高血壓、急性和慢性疼痛(不同類型的疼痛)、肺出血-腎炎綜合征、肺部發(fā)病性結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕脊推炎、斯蒂爾病、全身性硬化、斯耶格倫綜合征、卡塔亞薩病/動(dòng)脈炎、自身免疫性血小板減少癥、中毒、移植、自發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性曱狀腺疾病、曱狀腺機(jī)能亢進(jìn)、曱狀腺腫性自身免疫甲狀腺機(jī)能減退(橋本病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺機(jī)能減退、原發(fā)性粘液水腫、晶狀體源性葡萄膜炎、原發(fā)性脈管炎、白斑癥、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬變、酒精誘發(fā)的肝損傷、膽汁阻滯(choleosatatis)、特異性肝病、藥物誘發(fā)的肝炎、非酒精性脂肪肝炎、過敏與譯喘、B型鏈球菌感染、精神病(例如抑郁癥和精神分裂癥)、Th2型和Thl型介導(dǎo)的疾病、以及涉及不當(dāng)血管形成的疾病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、老年黃斑變性所致的脈絡(luò)膜新血管形成和嬰兒血管瘤。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療諸如腹水、積液和滲出液的病變，包括例如黃斑水腫、腦水腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS),增殖性疾病例如再狹窄，纖維變性疾病例如肝硬化和動(dòng)脈粥樣硬化，腎小球膜細(xì)胞增生病變例如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征和腎小球病變，心肌血管生成，冠狀動(dòng)脈與大腦側(cè)突、局部缺血性四肢血管生成、局部缺血/再灌注損傷、與消化性潰瘍螺旋桿菌相關(guān)的疾病、病毒誘發(fā)的血管生成病、先兆子癇、月經(jīng)過多、貓爪熱、潮紅、新血管性青光眼和諸如那些與糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病或老年黃斑變性等有關(guān)的視網(wǎng)膜病。此外，本發(fā)明化合物還可以作為活性劑用于抗過度增殖性疾病如甲狀腺增生(尤其是格雷夫斯病(Grave，sdisease))和嚢腫(如以多嚢性卵巢綜合征(斯-利綜合征(Stein-Leventhalsyndrome))為特征的卯巢基質(zhì)過度血管化和多囊性腎病)，因?yàn)檫@些疾病需要血管細(xì)胞發(fā)生增生用以生長和/或轉(zhuǎn)移。本發(fā)明式1、2或3的化合物可以單獨(dú)使用或與另一種治療劑聯(lián)合使用來治療這些疾病。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)使用或與另外的活性劑(agent)如治療劑聯(lián)合使用，所述另外的活性劑可由本領(lǐng)域技術(shù)人員依據(jù)預(yù)定目的加以選擇。例如，這些另外的活性劑也可以是本領(lǐng)域已知適于治療通過本發(fā)明化合物可治療的疾病或病癥的治療劑。這些另外的活性劑也可以是可賦予該治療組合物有利性質(zhì)的活性劑，例如能影響組合物粘度的活性劑。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解的是，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的組合是那些適用于其預(yù)定目的的組合u下文給出的活性刑僅供說明，而非用來加以限制。構(gòu)成本發(fā)明一部分的組合可以是本發(fā)明化合物與至少一種選自以下名單的其它藥劑的組合u如果這種組合能使所形成的組合物實(shí)現(xiàn)其預(yù)定功能，則這種組合也可以包括多于一種的其它藥劑，例如兩種或三種其它藥刑。優(yōu)選的組合是非甾體抗炎藥(也稱作NSAIDS),其包括如布洛芬等藥物。其它優(yōu)選的組合是包括潑尼松龍?jiān)趦?nèi)的皮質(zhì)類固醇；當(dāng)與本發(fā)明的p38抑制劑聯(lián)合治療患者時(shí)，通過逐漸減少需要的類固醇劑量，能夠降低甚至消除眾所周知的類固醇使用的副作用?？梢耘c本發(fā)明式1、2或3的化合物聯(lián)合使用的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療劑的非限制性實(shí)例包括下列藥劑細(xì)胞因子抑制性消炎藥(CSAID);針對(duì)其它人細(xì)胞因子或生長因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL國3、1L-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗體或拮抗劑u本發(fā)明的S/T激酶抑制劑可以與針對(duì)細(xì)胞表面分子(如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA)或它們的配體(包括CD154(gp39或CD40L))的抗體聯(lián)合使用。優(yōu)選的治療劑組合可在自身免疫和后續(xù)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的不同時(shí)刻進(jìn)行干擾；優(yōu)選的實(shí)例包括TNF拮抗劑，如嵌合性人源化或人TNF抗體、HUMIRA(美國專利第US6,090,382號(hào))、CA2(REMICADETM)、CDP571和可溶性p55或p75TNF受體、其衍生物(p75TNFRlgG(ENBRElJM)或p55TNFRlgG(Lenercept)，還有TNFct轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑；同樣地，IL-1抑制劑(白介素-l轉(zhuǎn)化酶抑制刑、IL-1RA等)基于同樣原因也是有效的u其它優(yōu)選的組合包括白介素1。其它優(yōu)選的組合是自身免疫反應(yīng)的其它重要成員，其作用與IL-18功能類似、相關(guān)或一致；尤為優(yōu)選IL-12拮抗刑，包括IL-12抗體或可溶性IL-12受體，或IL-12結(jié)合蛋白。業(yè)已證明IL-12和IL-18具有重疊但又功能不同，因此這二者的拮抗劑組合應(yīng)是最有效的。再一種優(yōu)選的組合是非消耗性(non-depleting)抗CD4抑制劑-其它的優(yōu)選組合包括共同刺激途徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗劑，包括抗體、可溶性受體或拮抗性配體。本發(fā)明式l、2或3的化合物還可以與以下藥劑聯(lián)合使用，例如曱氨蝶呤、6-MP、石危唑嘌呤石危氮磺吡，定(azathioprinesulphasalazine)、美沙拉。泰(mesalazine)、奧沙拉。秦(olsalazine)氯喹/羥基氯喹、青霉胺(pencillamine)、金疏丁二鈉(aurothiomalate)(肌內(nèi)和口服)、硫唑嘌呤(azathioprine)、秋水仙素(cochicine)、皮質(zhì)類固醇(口服、吸入與局部注射)、(3-2腎上腺素受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeteral))、黃嘌呤類(茶堿(theophylline)、氨茶堿(aminophylline))、色甘酸鹽、奈多羅米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、異丙4乇銨(ipratropium)和氣托銨(oxitropium)、環(huán)孢菌素(cyclosporin)、FK506、雷帕霉素(rapamycin)、嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil)、來氟米特(leflunomide)、NSAID(例如布洛芬)、皮質(zhì)類固醇例如潑尼松龍、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、抗血栓劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能藥、干擾促炎性細(xì)胞因子如TNFa或IL-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑(例如IRAK、NIK或IKK抑制劑)、IL-1卩轉(zhuǎn)化酶抑制劑、T-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、疏氮磺吡啶、6-巰基嘌呤、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體與衍生物p75TNFRIgG(Enbre「M和p55TNFRlgG(Lenercept))、sIL-lRI、sIL-lRH、sIL-6R)、抗炎性細(xì)胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-ll、IL-13和TGFp)、塞來考昔(celecoxib)、葉酸、疏酸羥基氯喹、羅非考昔(rofecoxib)、依那西普(etanerc印t)、英夫利昔單抗(infliximab)、萘普生(naproxen),伐地考昔(valdecoxib)、疏氮磺吡，定、甲潑尼龍(methylprednisolone)、美洛昔康(meloxicam)、乙酸甲潑尼龍、金硫丁二鈉、阿司匹林、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphenenapsylate)/對(duì)乙酰氨基酚(apap)、葉酸鹽、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、雙氯芬酸鈉、奧沙普秦(oxaprozin)、鹽酸輕考酮(oxycodoneHC1)、氬可酮(hydrocodone)酒石酸氬鹽/對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉/米索前列醇(misoprosto1)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滯素(anakinra)、鹽酸曲馬多(tramadolHC1)、雙水楊酸酯、舒林酸(sulindac)、維生素B,2/fa/吡多醇、對(duì)乙酰氨基酚、阿倫膦酸鈉(alendronatesodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡因、巧l咪美辛(indomethacin)、石危酸葡糖胺(glucosaminesulfate)/軟骨素(sulf/chondroitin)、鹽酸阿米替林(amitriptylineHC1)、磺胺嘧啶(sulfadiazine),鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸奧洛他定(olopatadineHC1)米索前列醇、萘普生鈉、奧美拉唑(omepmzole)、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗(rituximab)、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801和美索普(Mesopram)。優(yōu)選的組合包括曱氨蝶呤或來氟米特，對(duì)于中度或嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例，則包括上面所述的環(huán)孢菌素和抗-TNF抗體?？梢耘c本發(fā)明式1、2或3的化合物聯(lián)用的炎癥性腸病治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑布地奈德(budenoside);表皮生長因子；皮質(zhì)類固醇；環(huán)孢菌素、硫氮磺吡啶；氨基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；疏唑嘌呤；甲硝唑(metronidazole);脂加氧酶抑制劑；美沙拉秦；奧沙拉秦；巴沙拉。秦(balsalazide);抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗-IL-ip單克隆抗體；抗-IL-6單克隆抗體；生長因子；彈性酶抑制劑；吡夂基咪唑類化合物；針對(duì)其它人細(xì)胞因子或生長因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、1L-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗體或拮抗劑；細(xì)胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、C測(cè)、CD45、CD69、CD90或其配體；曱氨蝶呤；環(huán)孢菌素；FK506;雷帕霉素；嗎替麥考酚酯；來氟米特；NSAID,例如布洛芬；皮質(zhì)類固醇，例如潑尼松龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動(dòng)則；抗血栓劑；補(bǔ)體抑制劑；腎上腺素能藥；干擾促炎15性細(xì)胞因子如TNFa或IL-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑(例如IRAK、NIK或IKK);IL-ip轉(zhuǎn)化酶抑制劑;TNFa轉(zhuǎn)化酶抑制劑;T-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑,例如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；疏氮磺吡咬；疏唑噪呤；6-巰基噪呤；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑；可溶性細(xì)胞因子受體和其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R)和抗炎性細(xì)胞因子(例如IL-4、IL-IO、IL-ll、IL-13和TGF卩)?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的克羅恩病治療劑的優(yōu)選實(shí)例包括下列藥劑TNF拮抗劑(例如抗-TNF抗體)、HUMIRA(美國專利第US6,090,382號(hào))、CA2(REMICADETM)、CDP571、TNFR-Ig構(gòu)建體、p75TNFRIgG(ENBRElJM)和p55TNFRIgG(LENERCEP丁tm))抑制刑和PDE4抑制劑。式l、2或3的化合物可與以下藥劑聯(lián)用皮質(zhì)類固醇例如布地奈德和地塞米松(dexamethasone);疏氮磺吡啶、5-氨基水楊酸；奧沙拉秦；和能干擾促炎性細(xì)胞因子如IL-1的合成或作用的藥劑，例如IL-1卩轉(zhuǎn)化酶抑制劑和IL-lra;T細(xì)胞信號(hào)抑制劑，例如酪氨酸激酶抑制劑6-巰基嘌呤；IL-11;美沙拉秦；潑尼松(prednisone);石危唑嘌呤；巰基嗓呤；英夫利昔單抗；琥珀酸甲潑尼龍鈉；地芬諾酯/硫酸阿托品(atropsulphate);鹽酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奧美拉唑；葉酸鹽；環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)/葡萄糖-水；氫可酮酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸四環(huán)素；醋酸氟輕松(fluocinonide);曱硝唑；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；消膽胺(cholestyramine)/蔗糖；鹽酸環(huán)丙沙星；硫酸莨菪堿；鹽酸哌替。定(meperidinehydrochloride);鹽酸咪達(dá)p坐侖(midazolamhydrochloride);鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸異丙嗪(promethazinehydrochloride);磷酸鈉；磺胺甲唑(sulfamethoxazole)/甲氧芐啶(trimethoprim);塞來考昔；聚卡波非(polycarbophil);萘磺酸丙氧芬；氫化可的松(hydrocortisone);多種維生素；巴沙拉。秦二鈉；磷酸可待因(codeinephosphate)/對(duì)乙酰氨基酚；鹽酸考來維侖(colesverlamHC1);維生素B12;葉酸；左氟氧沙星(levofloxacin);曱潑尼龍；那他珠單抗(natalizumab)和干擾素-Y。可以與式1、2或3的化合物聯(lián)用的多發(fā)性硬化治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑皮質(zhì)類固醇；潑尼松龍；曱潑尼龍；疏唑嘌呤；環(huán)磷酰胺；環(huán)孢菌素；曱氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定(tizanidine);干擾素-卩l(xiāng)a(AVONEX;Biogen);千擾素-卩l(xiāng)b(BSERON;16Chiron/Berlex);干擾素a-n3)(千擾素Sciences/Fujimoto)、干擾素-a(AlfaWassermann/J&J)、干擾素卩l(xiāng)A-IF(Serono/InhaleTherapeutics)、聚乙二醇化干擾素a2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-l;COPAXONE;TevaPharmaceuticalIndustries,Inc.);高壓氧；靜脈內(nèi)免疫球蛋白；clabribine;針對(duì)其它人細(xì)胞因子或生長因子及它們的受體(例如TNF、LT、IL-、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM曙CSF、FGF和PDGF)的抗體或拮抗劑。式l、2或3的化合物可與針對(duì)細(xì)胞表面分子(如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、C諸、CD45、CD69、C歸、C畫、CD90)或它們的配體的抗體聯(lián)合使用。式l、2或3的化合物也可以與下列藥劑聯(lián)用例如曱氨蝶呤、環(huán)孢菌素、FK506、雷帕霉素、嗎替麥考酚酯、來氟米特、NSAID(例如布洛芬)、皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、抗血栓劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能藥、干擾促炎性細(xì)胞因子如TNFa或IL-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥劑(例如IRAK、NIK或IKK)、IL-1卩轉(zhuǎn)化酶抑制劑、TACE抑制劑、T-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、硫氮磺吡啶、硫唑噤呤、6-巰基嘌呤、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體和其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R)和抗炎性細(xì)胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13和TGF卩)?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的多發(fā)性硬化治療劑的優(yōu)選實(shí)例包括下列藥劑千擾素-|3,例如IFN(31a和IFN|31b;Copaxone,皮質(zhì)類固醇，半胱天冬酶(Caspase)抑制劑，例如半胱天冬酶-1抑制劑，IL-1抑制劑，TNF抑制刑，和針對(duì)CD40配體和CD80的抗體。式1、2或3的化合物還可以與以下藥劑聯(lián)用例如阿侖珠單抗(alemtuzumab)、屈大麻酚(dronabinol)、達(dá)克珠單抗(daclizumab)、米托蔥酉昆(mitoxantrone)、鹽酸4L利羅登(xaliprodenhydrochloride)、氛p比口定(fampridine)、乙酸格拉默(glatirameracetate)、那他珠單抗、sinnabidol、a-免疫因子(immunokine)NNS03、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、calagualine、CPI-U89、LEM(脂質(zhì)體包囊化的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素類激動(dòng)劑)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗-IL-6受體抗體、neurovax、吡非尼酮同種異型體(pirfenidoneallotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-Rl、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-卩2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗刑(例如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素/拮抗劑和IL-4激動(dòng)劑?？梢耘c本發(fā)明式1、2或3的化合物聯(lián)用的心絞痛治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑阿司匹林、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、琥珀酸美托洛爾(metoprololtartrate)、阿替洛爾(atenolol)、酒石酸美托洛爾、苯碌酸氨氯地平(amlodipinebesy!ate)、鹽酸地爾硫萆(diltiazemhydrochloride)、二硝酸異山梨酯、氯吡格雷硫酸氪鹽(clopidogrelhydrogensulfate)、石肖笨》也平(nifedipine)、阿4乇訐戈j也汀4丐(atorvastatincalium)、氯化鉀、咬塞米(furosemide)、辛伐他汀(simvastatin)、鹽酸維拉帕米(verapamilHC1)、地高辛(digoxin)、鹽酸普萘洛爾(propranololhydrochloride)、卡維地洛(carvedilol)、賴諾普利(lisinopril)、螺內(nèi)酯(spironolactone)、氛氣0塞口秦(hydrochlorothiazide)、馬來酸依那普利(enalaprilmaleate)、納多洛爾(nadolol)、雷米普利(ramipril)、依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)、肝素鈉、纈沙坦(valsartan)、鹽酸索他洛爾(sotalolhydrochloride)、非諾貝特(fenofibrate)、衣澤麥布(ezetimibe)、布美他尼(bumetanide)、氯沙坦鉀(losartanpotassium)、賴諾普利/氫氯噻嗪、非洛地平(felodipine)、卡托普利(captopril)、富馬酸比索洛爾(bisoprololfumarate)、布洛芬、雙氯芬酸和米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來考昔、羅非考昔、硫氮磧吡啶、曱氨蝶呤、疏唑噪呤(azathioprine)、米諾環(huán)素(minocyclin)、潑尼松、依那西普、英夫利昔單抗、沙丁胺醇、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukastsodium)、丙酸氟替卡松、布地奈德(budesonide)、潑尼松、沙美特羅昔奈酸酯(salmeterolxinafoate)、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、潑尼松龍磷酸鈉、曲安奈德、丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)、異丙托澳銨、阿奇霉素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterolacetate)、無水茶堿、琥鈉甲潑尼龍、克拉霉素(clarithromycin)、扎魯司特(zafirlukast)、富馬酸福莫特羅(formoterolfumarate)、流感病毒疫苗、琥鈉甲潑尼龍、阿莫西林(amoxicillin)三水合物、氟尼縮松(flunisolide)/薄荷醇(memho1)、過敏癥注射液、色甘酸鈉(cromolynsodium)、鹽酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)、左氟氧沙星、吸入器輔助設(shè)備、愈創(chuàng)木酚甘油醚、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacinHC1)、?？硕辔鳝h(huán)素(doxycyclinehyclate)、愈創(chuàng)木酚甘油醚/右美沙芬、偽麻黃堿(p-ephedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)、力口替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利p秦(cetirizinehydrochloride)、莫米+〉豐泉酸@旨(mometasonefuroate)、苯佐刃卩酉旨(benzonatate)、頭孢菌素(cephalexin)、pe/氫可酮/氯苯那敏、鹽酸西替利喚/偽麻黃堿(pseudoephed)、去氧腎上腺素(phenylephrine)/可待因(cod)/異丙喚、可待因/異丙溱、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、愈創(chuàng)木酚甘油醚/偽麻黃堿、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氬可酮、奈多羅米鈉(nedocromilsodium)、硫酸特布他林、腎上腺素、疏酸奧西那林、美沙拉秦、硫唑噪呤、巰基噪呤、地芬諾酯/硫酸阿托品(atropsulphate)、鹽酸洛咪丁胺、奧美拉唑、葉酸鹽、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)/葡萄糖-水、氬可酮酒石酸氬鹽/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸四環(huán)素、醋酸氟輕松、曱硝唑；硫柳汞(thimerosal)/硼酸、消膽胺(cholestyramine)/蔗糖、鹽酸環(huán)丙沙星、硫酸艮菪堿、鹽酸哌替啶(meperidinehydrochloride)、鹽酸咪達(dá)唑侖(midazolamhydrochloride),鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基朌、鹽酸異丙。秦(promethazinehydrochloride),磷酸鈉、石黃胺甲"^(sulfamethoxazole)/甲氧節(jié)啶(trimethoprim)、聚卡波非(polycarbophil)、萘磺酸丙氧芬、氫化可的松(hydrocortisone)、多種維生素、巴沙拉嗪二鈉、磷酸可待因(codeinephosphate)/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸考來維侖(colesverlamHC1)、維生素B,2、葉酸、左氟氧沙星(levofloxacin)、那他珠單抗(natalizumag)、干擾素-y、孟魯司特鈉(montelukastsodium)、富馬酸福莫特羅、曲安奈德、左氟氧沙星、愈創(chuàng)木酚甘油醚、鹽酸左沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉(ceftriaxonesodium)、加替沙星、阿莫西林/克拉維酸鹽、氟尼縮松/薄荷醇、氯笨那敏/氫可酮、硫酸奧西那林、甲潑尼龍、莫米松糠酸酯、偽麻黃堿/可待因/氯苯那敏、偽麻黃堿/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴銨(tiotropiumsodium)、(R，R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumUast)、干擾素-a-2a、干擾素-a-2p、干擾素-aconl、干擾素-a-nl、聚乙二醇化干擾素-a-2a、聚乙二醇化干擾素-a-2(3、利巴韋林(ribavirin)、聚乙二醇化干擾素a-2(3十利巴韋林、熊去氧膽酸(ursodeoxycholicacid)、甘草酸(glycyrrhizicacid)、胸腺法新(thymalfasin)、二鹽酸組胺(Maxamine)、VX-497以及通過干涉以下耙標(biāo)用于治療HCV的任何化合物HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV解螺旋酶和HCVIRES(內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn))、硫唑嘌呤、秋水仙堿、硫酸沙丁胺醇、y干擾素、勞拉西泮(lorazepam)、呋塞米、賴諾普利、環(huán)磷酰胺、放線菌素D(actinomycind)、阿替普酶(alteplase)、左氟氧沙星、疏酸奧西那林、硫酸嗎啡、鹽酸羥考酮、曲安奈德、無水他克莫司(tacrolimusanhydrous)、鈣、干擾素-a、嗎替麥考酚酯、干擾素-"l卩、氯吡格雷硫酸氫鹽、阿替洛爾、疏酸嗎啡、琥珀酸美托洛爾、華法林鈉(warfarinsodium)、單硝酸異山梨酯、辛伐他汀、替奈普酶(tenecteplase)、托塞米(torsemide)、瑞替普酶粉針劑(retavase)、氯沙坦鉀、鹽酸喹那普利(quinaprilHCl)/magcarb、阿替普酶、依那普利拉(enalaprilat)、鹽酸胺石輿酉同(amiodaronehydrochloride)、替羅與一》王(tirofiban)HC1水合物、鹽酸地爾硫革、卡托普利、厄貝沙坦(irbesartan)、鹽酸普萘洛爾、福辛普利鈉(fosinoprilsodium)、鹽酸利多卡因、衣替巴肽(eptifibatide)、頭孢唑啉鈉(cefazolinsodium)、石充酸阿托品(atropinesulfate)、氨基己酸、干擾素、鹽酸索他洛爾、多庫酯鈉(docusatesodium)、鹽酸多巴酚丁胺(dobutamineHC1)、阿普唑侖(alprazolam)、普伐他汀鈉(pravastatinsodium)、阿托伐他汀鈣、鹽酸咪達(dá)唑侖、鹽酸哌替啶、二硝酸異山梨酯、腎上腺素、酸鹽多巴胺、比伐盧定(bivalirudin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、衣澤麥布/辛伐他汀、阿伐麥布(avasimibe)、卡立泊來德、(cariporide)、卡泊三彿(calcipotriene)、丙酸氣倍寸也索(clobetasolpropionate),曲安奈德、丙酸卣倍他索(halobetasolpropionate)、他扎羅汀(tazarotene)、醋酸氟輕松、倍他米松二丙酸增強(qiáng)劑(betamethasonedipropaugmented),氟輕松(fluocinoloneacetonide)、阿維A(acitretin)、焦油洗發(fā)香波(tarshapoo)、戊酸倍他米松、莫米松糠酸酯、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟輕松、戊酸氫化可的松、氟氫縮松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、氫化可的松、保濕劑、葉酸、地奈德(desonide)、煤焦油、雙醋酸二氟拉松(diflorasonediacetate)、乳酸、曱氧沙林(methoxsalen)、HCl/bismuthsubgal/znox/resor、乙酸曱潑尼龍、遮光劑、哈西奈德(halcinonide)、水楊酸、地蒽酚(anthralin)、新戊酸氯可托龍(clocortolonepivalate)、煤餾出物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、地西泮(diazepam)、潤膚劑、醋酸氟輕松/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/天然乳酸(nalact)、礦物油/花生油、石油/十四烷酸異丙酯、補(bǔ)骨脂素、月巴皂/三溴水楊酰苯胺、疏柳汞/硼酸、環(huán)孢菌素、阿來西普(alefac印t)、依法珠單抗(efalizumab)、吡美莫司、PUVA、UVB、萘普生、來氟米特、硫酸羥基氯喻、潑尼松、舒林酸、倍他米松二丙酸增強(qiáng)劑、曲安奈德、二甲亞砜、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮、痛滅定鈉、卡泊三烯、環(huán)孢菌素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、醋酸氟輕松、硫酸葡糖胺、金硫丁二鈉、氫可酮酒石酸氬鹽/對(duì)乙酰氨基酚、利塞膦酸鈉(risedronatesodium)、磺胺嘧。定、硫?yàn)踉脒?thioguanine)、伐地考昔、硫酸羥氯喹、來氟米特、伐地考昔、曱潑尼龍、硫唑嘌呤、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphenenapsylate)/對(duì)乙酰氨基酚(apap)、萘丁美酮(nabumetone)、吡羅昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、奧沙普秦(oxaprozin)、氫可酮(hydrocodone)酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚、芬太尼(fentanyl)、人重組阿那白滯素(anakinra)、鹽酸曲馬多(tramadolHC1)、雙水楊酸酯、舒林酸(sulindac)、維生素B12/faM!:多醇、對(duì)乙酰氨基酚、阿倫膦酸鈉(alendronatesodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡因、硫酸葡糖胺(glucosaminesulfate)/軟骨素、環(huán)孢菌素(cyclosporin)、鹽酸阿米替林(amitriptylineHC1)、磺胺嗜咬(sulfadiazine)、鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸奧洛他定(olopatadineHCl)、米索前列醇、奧美拉唑(omeprazole)、嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetil)、利妥昔單抗(rituximab)、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、ABT-874、抗-IL-18抗體、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Rofl畫ilast)、IC-485、CDC掘、美索普(Mesopram)、西羅莫司(sirolimus)、紫杉醇(paclitaxel)、依維莫司(everolimus)、他克莫司、ABT-578、氫可酮酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprineHCl)、鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚、伐地考昔、磷酸可待因/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸曲馬多/對(duì)乙酰氨基酚、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫(methocarbamol)、鹽酸利多卡因、雙氯芬酸鈉、加巴噴丁(gabapentin)、塞米松、肌安寧(carisoprodol)、酮洛酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)、地西泮、萘丁美酮、鹽酸羥考酮、替扎尼定HC1、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、萘石黃酸丙氧芬/對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸(asa)/羥考酮(oxycod)/輕考酮(oxycodone)ter、布洛芬/氫可酮(hydrocodone)bit、依托度酸、鹽酸丙氧芬(propoxypheneHC1)、鹽酸阿米替林、肌安寧/磷酸可待因/乙酰水楊酸、疏酸嗎啡、檸檬酸奧21芬那君(orphenadrinecitrate)、替馬西泮(temazepam)、表皮生長因子、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素、氨基水楊酸鹽、6-巰基噪呤、疏唑噪呤、甲硝唑、脂加氧酶抑制劑、美沙拉秦、奧沙拉秦、巴沙拉喚(balsalazide)、抗氧化劑、血栓烷抑制劑、IL-1受體拮抗劑、抗-IL-ip單克隆抗體、抗-IL-6單克隆抗體、生長因子、彈性酶抑制劑、吡啶基-咪唑類化合物，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑、CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90的抗體或其配體，環(huán)孢菌素、FK506、雷帕霉素、嗎替麥考酚酯、來氟米特、NSAID、皮質(zhì)類固醇、潑尼松龍、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、抗血栓劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能藥、IRAK、NIK、IKK、IL-1卩轉(zhuǎn)化酶抑制劑、TNFa轉(zhuǎn)化酶抑制劑、T-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、6-巰基噪呤、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體、可溶性p55TNF受體、可溶性p75TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R、抗炎性細(xì)胞因子、IL-4、IL-IO、IL-ll、IL-13和TGF(3?？梢耘c式、2或3的化合物聯(lián)用的強(qiáng)直性脊柱炎治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來考昔、羅非考昔(rofecoxib)、硫氮橫p比。定、曱氨蝶呤、硫唑。票呤、米諾環(huán)素(minocyclin)、潑尼松、依那西普和英夫利昔單抗?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的啤喘治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑沙丁胺醇、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukastsodium)、丙酸氟替卡松、布地奈德(budesonide)、潑尼松、沙美特羅昔奈酸酯(salmeterolxinafoate)、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、潑尼松龍磷酸鈉、曲安奈德、丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)、異丙托溴銨、阿奇霉素(azithromycin)、乙酸他布特羅(pirbuterolacetate)、潑尼+〉龍、無水茶石成、琥鈉曱潑尼龍、克拉霉素(clarithromycin)、扎魯司特(zafirlukast)、富馬酸福莫特羅(formoterolfumarate)、流感病毒疫苗、阿莫西林(amoxicillin)三水合物、氟尼縮松(flunisolide)、過敏癥注射液、色甘酸鈉(cromolynsodium)、鹽酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)、氟尼縮松(flunisolide)/薄荷醇、阿莫西林/克拉維酸鹽、左氟氣沙星、吸入器輔助設(shè)備、愈創(chuàng)木酚甘油醚、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacinHC1)、海克多西環(huán)素(doxycyclinehyclate)、愈創(chuàng)木酚甘油醚/右美沙芬、偽麻黃堿(p-ephedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利。秦(cetirizinehydrochloride)、莫米松糠酸酯(mometasonefuroate)、沙美特羅昔萘酸酯、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢菌素(cephalexin)、pe/氬可酮/氯苯那敏、鹽酸西替利嗪/偽麻黃堿(pseudoephed)、去氧腎上腺素(phenyl印hrine)/可待因(cod)/異丙嗪、可待因/異丙嗪、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、愈創(chuàng)木酚甘油醚/偽麻黃堿、氯苯那敏(chlorpheniramine)/氫可酮、奈多羅米納(nedocromilsodium)、硫酸特布他林、腎上腺素、曱潑尼龍和硫酸奧西那林?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的COPD治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特羅昔萘酸酯、丙酸氟替卡松、潑尼松、無水茶堿、琥鈉甲潑尼龍、孟魯司特鈉、布地奈德、富馬酸福莫特羅、曲安奈德、左氟氧沙星、愈創(chuàng)木酚甘油醚、阿奇霉素、丙酸氯地米松、鹽酸左沙丁胺醇、氟尼縮4^、頭孢曲松鈉(ceftriaxonesodium)、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎魯司特、阿莫西林/克拉維酸鹽、氟尼縮松/薄荷醇、氯苯那敏/氫可酮、疏酸奧西那林、曱潑尼龍、莫米松糠酸酯、偽麻黃堿/可待因/氯苯那敏、乙酸吡布特羅、偽麻黃堿/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托溴銨(tiotropiumbromide)、(R，R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特(cilomilast)和羅氟司特(roflumilast)?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的HCV治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑干擾素-a-2a、干擾素-a-2b、干擾素-aconl、干擾素-a-nl、聚乙二醇化干擾素-a-2a、聚乙二醇化干擾素-a-2b、利巴韋林(ribavirin)、聚乙二醇化千擾素a-2b+利巴韋林、熊去氧膽酸(ursodeoxycholicacid)、甘草酸(glycyrrhizicacid)、胸腺法新(thymalfasin)、二鹽酸組胺(Maxamine)、VX-497以及通過干涉以下靶標(biāo)用于治療HCV的任何化合物HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV解螺旋酶和HCVIRES(內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn))?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的特發(fā)性肺纖維化治療劑的非限制性實(shí)例包括以下潑尼松、硫唑嘌呤、沙丁胺醇、秋水仙堿、硫酸沙丁胺醇、地高辛、Y千擾素、琥鈉甲潑尼龍、勞拉西泮(lorazepam)、呋塞米、賴諾普利、硝酸甘油、螺內(nèi)酯、環(huán)磷酰胺、異丙托溴銨、放線菌素D(actinomycind)、阿替普酶(alteplase)、丙酸氟替卡松、左氟氧沙星、硫酸奧西那林、硫酸嗎啡、鹽酸羥考酮、氯化鉀、曲安奈德、無水他克莫司(tacrolimusanhydrous)、朽、干擾素-a、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯和千擾素-"1|3?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的心肌梗塞治療劑的非限制性實(shí)例包括以下阿司匹林、硝酸甘油、酒石酸美托洛爾、依諾肝素鈉、肝素鈉、氯吡格雷硫酸氫鹽、卡維地洛、阿替洛爾、硫酸嗎啡、琥珀酸美托洛爾、華法林鈉(warfarinsodium)、賴諾普利、單硝酸異山梨酯、地高辛、呋塞米、辛伐他汀、雷米普利、替奈普酶(tenecteplase)、馬來酸依那普利、托塞米(torsemide)、瑞替普酶粉針劑(retavase)、氯沙坦鉀、鹽酸喹那普利(quinaprilHCl)/magcarb、布美他尼、阿替普酶、依那普利拉(enalaprilat)、鹽酸胺碘酮(amiodaronehydrochloride)、替羅非班(tirofiban)HC1—水合物、鹽酸地爾硫革、卡托普利、厄貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan)、鹽酸普萘洛爾、福辛普利鈉(fosinoprilsodium)、鹽酸利多卡因、衣替巴肽(eptifibatide)、頭孢唑啉鈉(cefazolinsodium)、疏酸阿托品(atropinesulfate)、氨基己酸、螺內(nèi)酯、干擾素、鹽酸索他洛爾、氯化仰、多庫酯鈉(docusatesodium)、鹽酸多巴酚丁胺(dobutaminehydrochloride)、阿普峻侖(alprazolam)、普伐他'汀鈉(pravastatinsodium)、阿托伐他汀鈣、鹽酸咪達(dá)唑侖、鹽酸哌替"定、二硝酸異山梨酯、腎上腺素、鹽酸多巴胺、比伐盧定(bivalirudin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、衣澤麥布/辛伐他汀、阿伐麥布(avasimibe)和卡立泊來德(cariporide)u可以與式1、2或3的化合物聯(lián)用的牛皮癬治療劑的非限制性實(shí)例包括以下卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasolpropionate),曲安奈德、丙酸卣倍他索(halobetasolpropionate),他扎羅汀(tazarotene)、曱氨蝶呤、醋酸氟輕松、倍他米松二丙酸增強(qiáng)劑、氟輕松(fluocinoloneacetonide)、阿維A(acitretin)、焦油洗發(fā)香波(tarshapoo)、戊酸倍他米松、莫米松糠酸酯、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟輕松、戊酸氫化可的松、氟氫縮松(flumndrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氫化可的松、保濕劑、葉酸、地奈德(desonide)、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、雙醋酸二氟拉松(diflorasonediacetate)、依那西普、葉酸鹽、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/bismuthsubgal/znox/resor、乙酸甲潑尼龍、潑尼松、遮光劑、哈西奈德(halcinonide)、水楊酸、地蒽酚(anthralin)、新戊酸氯可托龍(clocortolonepivalate)、煤餾出物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/石危、去輕米木^(desoximetasone)、地西泮(diazepam)、潤膚劑、醋酸氟輕松/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/天然乳酸(nalact)、礦物油/花生油、石油/十四烷酸異丙酯、補(bǔ)骨脂素、水楊酸、肥急/三溴水楊酰苯胺、硫柳汞/硼酸、塞來考昔、英夫利昔單抗、環(huán)孢菌素、阿來西普(alefacept)、依法珠單抗(efalizumab)、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB和硫氮磺吡啶?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的牛皮癬關(guān)節(jié)炎治療劑的非限制性實(shí)例包括以下曱氨蝶呤、依那西普、羅非考昔、塞來考昔、葉酸、疏氮磺吡啶、萘普生、來氟米特、乙酸甲潑尼龍、吲哚美辛、硫酸羥基氯喹、潑尼松、舒林酸、倍他米松二丙酸增強(qiáng)劑、英夫利昔單抗、甲氨蝶呤、葉酸鹽、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲亞砜、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康、曱潑尼龍、萘丁美酮、痛滅定鈉、卡泊三烯、環(huán)孢菌素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、醋酸氟輕松、硫酸葡糖胺、金硫丁二鈉、氫可酮酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、利塞膦酸鈉(risedronatesodium)、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤(thioguanine)、伐地考昔、阿來西普和依法珠單抗?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的再狹窄治療劑的非限制性實(shí)例包括以下西羅莫司(sirolimus)、紫杉醇(paclitaxel)、依維莫司(everolimus)、他克莫司、ABT-578和對(duì)乙酰氨基酚?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的坐骨神經(jīng)痛治療劑的非限制性實(shí)例包括以下藥劑氬可酮酒石酸氫鹽/對(duì)乙酰氨基酚、羅非考昔、鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprineHC1)、甲潑尼龍、萘普生、布洛芬、鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚、塞來考昔、伐地考昔、乙酸曱潑尼龍、潑尼松、磷酸可待因/對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸曲馬多/對(duì)乙酰氨基酚、美他沙酮(metaxalone)、美洛昔康、美索巴莫(methocarbamol)、鹽酸利多卡因、雙氯芬酸鈉、加巴噴丁(gabapentin)、地塞米松、肌安寧(carisoprodol)、酮洛酸氨丁三醇(ketorolactromethamme)、吲哚美辛、對(duì)乙酰氨基酚、地西泮、萘丁美酮、鹽酸羥考酮、替扎尼定HC1、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、萘磺酸丙氧芬/對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸(asa)/羥考酮(oxycod)/輕考酮(oxycodone)ter、布洛芬/氫可酮(hydrocodone)bit、鹽酸曲馬多、依托度酸、鹽酸丙氧芬(propoxypheneHCI)、鹽酸阿米替林、肌安寧/磷酸可待因/乙酰水楊酸、硫酸嗎啡、多種維生素、萘普生鈉、檸檬酸奧芬那君(orphenadrinecitrate)和替馬西浮(temazepam)?？梢耘c式1、2或3的化合物聯(lián)用的SLE(狼瘡)治療劑的優(yōu)選實(shí)例包括以下藥劑NSAIDS,例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔；抗癡疾劑，例如羥氯唾(hydroxychloroquine);類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、布地奈德、地塞米松；細(xì)胞毒素，例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制劑或者嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept。式l、2或3的化合物還可以與以下藥劑聯(lián)用例如石克氮石黃吡咬、5-氨基水楊酸、奧沙拉秦、Imuran⑧和千涉促炎性細(xì)胞因子比如IL-1的合成、產(chǎn)生或者作用的藥劑，例如半胱天冬酶抑制劑，例如IL-lp轉(zhuǎn)化酶抑制劑和IL-lra。式l、2或3的化合物還可以與T細(xì)胞信號(hào)抑制劑一起使用，例如酪氨酸激酶抑制劑；或者與靶向T細(xì)胞活化分子的分子一起使用，例如CTLA-4-lgG或抗-B7家族抗體、抗-PD-l家族抗體。式l、2或3的化合物可以與IL-ll或者抗-細(xì)胞因子抗體聯(lián)用，例如，芳妥珠單抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗體)或抗-受體受體抗體，例如抗-IL-6受體抗體和B細(xì)胞表面分子的抗體。式1、2或3的化合物還可以與消耗或者滅活B細(xì)胞的試劑LJP394(阿貝莫司(abetimus))一起使用，例如利妥昔單抗(抗-CD20抗體)、lymphostat-B(抗-BlyS抗體)，TNF拮抗劑，例如抗-TNF抗體、HUMIRA(US專利6,090,382)、CA2(REMICADETM)、CDP571、TNFR-Ig構(gòu)建體、(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))。在本發(fā)明中，以下定義是適用的"治療有效量"是指式1、2或3的化合物或兩種或更多種這類化合物的組合可完全或部分抑制病癥發(fā)展或至少部分緩解病癥的一種或多種癥狀的量。治療有效量也可以是預(yù)防有效的量。治療有效量取決于患者的體型與性別、待治療的病癥、病癥的嚴(yán)重程度以及所需的結(jié)果。對(duì)于特定患者，治療有效量可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法確定。"生理上可接受的鹽"是指能保留游離堿的生物有效性與性質(zhì)的鹽，它們是通過與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸或有機(jī)酸反應(yīng)得到，有機(jī)酸例如有磺酸、羧酸、有機(jī)磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、笨甲酸、水楊酸、乳酸、酒石酸(例如(+)或(-)酒石酸或其混合物)、氨基酸(例如(+)或(-)氨基酸或其混合物)等。這些鹽可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。某些式l、2或3的化合物具有酸性取代基，因此可以與可藥用堿形成鹽的形式。本發(fā)明包括這類鹽。這類鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。某些式l、2或3的化合物及其鹽可能存在一種以上的晶型，本發(fā)明包括各種晶型及其混合物。某些式1、2或3的化合物及其鹽也可以以溶劑合物的形式存在，例如水合物，本發(fā)明包括每種溶劑合物及其混合物。某些式1、2或3的化合物可以不同的互變異構(gòu)體形式或以不同的幾何異構(gòu)體形式存在，本發(fā)明包括式l、2或3的化合物的每種互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體及其混合物。某些式l、2或3的化合物存在不同的可被分離的穩(wěn)定構(gòu)型。由圍繞不對(duì)稱單鍵的限制性旋轉(zhuǎn)(例如因空間位阻或環(huán)張力)所造成的扭轉(zhuǎn)不對(duì)稱性使得不同的構(gòu)象異構(gòu)體的分離成為可能。本發(fā)明包括式1、2或3的化合物的每種構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。某些式l、2或3的化合物可以兩性離子形式存在，本發(fā)明包括式1、2或3的化合物的每一種兩性離子形式與其混合物。本文所用術(shù)語"前藥"是指在體內(nèi)通過一些生理化學(xué)過程轉(zhuǎn)化為母體藥物的化合物(例如當(dāng)前藥遇到生理pH時(shí)，即轉(zhuǎn)化成所需藥物形式)。前藥通常是有用的，這是因?yàn)樵谝恍┣樾蜗滤鼈儽饶杆幐子诮o藥。例如，它們可以具有口服給藥的生物可利用性，而母藥卻沒有這種性質(zhì)。前藥也可能在藥物組合物中具有比母藥更好的溶解性。前藥的非限制性實(shí)例是以酯("前藥")形式給予的本發(fā)明化合物，這種形式可促進(jìn)跨細(xì)胞膜運(yùn)輸(此時(shí)水溶性是不利的)，但一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)即可代謝性水解成羧酸，此時(shí)水溶性是有利的。前藥具有許多有用的性質(zhì)。例如，前藥的水溶性可能高于最終藥物，從而有利于藥物的靜脈內(nèi)給藥。與最終藥物相比，前藥也可能具有更高水平的口服生物利用度。給藥后，前藥經(jīng)酶促或化學(xué)裂解在血液或組織中釋放出最終藥物。例示性前藥在裂解時(shí)釋放出相應(yīng)的游離酸，本發(fā)明化合物的這類形成可水解酯的殘基包括但不限于羧酸取代基(例如-(CH2)C(0)H或包含羧酸的部分)，其中游離氫被下列基團(tuán)置換(d-C0烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、(CVC9)l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7個(gè)碳原子的l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8個(gè)碳原子的l-甲基-l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個(gè)碳原子的卜(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰內(nèi)酯基、，丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C廣C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如p-二甲氨基乙基)、氨基曱酰基-(d-C2)烷基、N,N-二(C廣C2)-烷基氨基甲酰基-(d-C2)烷基和哌啶子基、吡咯烷子基或嗎啉代(QrC3)烷基。其它例示性前藥釋放出式I醇，其中羥基取代基的游離氫(例如R1包含羥基)被以下基團(tuán)置換(C廣Q)烷酰氧基甲基、l-((d-C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C,-C6)烷酰氣基)乙基、(Q-C6)烷氧基羰氣基甲基、N-(d-C6)烷氣基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(d-C6)烷酰基、a-氨基(d-C0烷?；⒎蓟；蚢-氨基?；騛-氨基酰基-a-氨基?；?，其中所述a-氨基?；糠知?dú)立地是蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的任何天然L-氨基酸、p(o)(OH)2、^(0)(0((:1-(:6)烷基)2或糖基(通過解離糖類半縮醛的輕基產(chǎn)生的自由基)。本文中使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"包括非芳香性環(huán)系(包括但不限于單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán))，其可以是完全飽和的或可包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單元(為避免疑問，不飽和程度不應(yīng)產(chǎn)生芳香環(huán)系)且具有3-12個(gè)原子，這些原子中包含至少一個(gè)雜原子，如氮、氧或硫。作為舉例(其不應(yīng)理解為限制本發(fā)明范圍)，下面給出了雜環(huán)實(shí)例氮雜萆、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎寧環(huán)基(quinicludinyl)、石危代嗎啉基、四氫吡喃基和四氫呋喃基。本文所用術(shù)語"雜芳基"包括芳香環(huán)系(其包括但不限于單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán))并且具有3-12個(gè)原子，這些原子中包括至少一個(gè)雜原子，如氮、氧或硫。以下實(shí)例僅供說明，不應(yīng)理解成限制本發(fā)明范圍氮雜吲哚、28苯并(b)噻吩基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嚼唑基、苯并噻唑基、苯并p塞二唑基、苯并喊二唑基、呋喃、咪唑、咪唑并吡"定、吲味、二氫吲哚基、吲唑、異二氫吲哚基、異嚼唑、異噻唑、喊二唑、嗎唑、噪呤、吡喃、他喚、吡唑、吡咬、嗜。定、p比咯、吡咯并[2,3-d]嗜。定、吡唑并[3,4-d]嘧，定、唾啉、唾唑啉、三唑、p塞唑、漆吩基、四氪p引咮、四唑、噻二唑、噻吩、硫代嗎啉或托烷基(tropanyl)。當(dāng)使用術(shù)語"取代(的)雜環(huán)"(或雜環(huán)基)或"取代(的)雜芳基"時(shí)，意指這種雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定并且結(jié)果生成能作為激酶抑制劑的分子。作為舉例(其不應(yīng)理解成限制本發(fā)明范圍)，用于本發(fā)明雜環(huán)的優(yōu)選取代基各自獨(dú)立地選自任選取代的以下基團(tuán)烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基叛基雜環(huán)烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-雜環(huán)基、烷基-環(huán)烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、曱腈(carbonitrile)、羰基烷氧基、曱酰氨基(carboxamido)、CF3、CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(0)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)基、環(huán)烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、卣素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、輕基、羥基烷基、硝基、OCF3、氧代基、苯基、-S02CH3、-S02CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺?；被㈦s環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基-S(O)p、環(huán)烷基-S(O)p、烷基-s-、雜環(huán)基-s、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基硫基、環(huán)烷基硫基、-Z1G5-C(0)N(R)2、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-雜環(huán)基-OR、R。和-CH20R。；其中R3為C,-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或笨基；其中p為0、1或2;其中Rc每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-(Ci-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、《-((:^12)1-0-烷基、-￡-((:&)1-3陽烷基或-E-(CH2)t-OH;其中t為約1至約6的整數(shù)；Z'"每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為共價(jià)鍵、烷基、烯基或炔基；而Z，每次出現(xiàn)時(shí)為獨(dú)立選自任選取代的以下基團(tuán)烷基、烯基、炔^冬>^、^^*-冬y^、彿>^-冬^^或快^^-冬^^'，E為直接鍵、O、S、S(O)、S(0)2或NRf,其中R,.為H或烷基，Rd和Re獨(dú)立為H、烷基、烷酰基或S0r烷基；或者Rd、Re與它們所連接的氮原子一起形成五元或六元雜環(huán)。本文所用術(shù)語"雜環(huán)基烷基"是指經(jīng)具有1至約8個(gè)碳原子的脂族基與化合物連接的雜環(huán)基。例如，雜環(huán)基烷基是嗎啉代甲基。本文中使用的"脂族基團(tuán)"或"脂族基"或符號(hào)如"(Co-C8)"包括直鏈或支鏈經(jīng)，它們是完全飽和的或者包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單位，因此包括烷基、鏈烯基、炔基以及包含單鍵、雙鍵和三鍵混合的烴類。當(dāng)基團(tuán)是Co時(shí)，意指該部分基團(tuán)不存在，換句話講就成為價(jià)鍵。本文使用的術(shù)語"烷基"是指C,-C8且包括完全飽和的直鏈或支鏈爛。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及它們的異構(gòu)體。本文使用的"烯基"和"炔基"是指C2-C且包括含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位(對(duì)于烯基為一個(gè)或多個(gè)雙鍵，而對(duì)于炔基則為一個(gè)或多個(gè)三鍵)的直鏈或支鏈烴。本文所用芳香基(或芳基)包括芳香性碳環(huán)環(huán)系(例如苯基和環(huán)戊二烯基)和稠合的多環(huán)芳香環(huán)系(例如萘基、聯(lián)苯基和1，2，3,4-四氫萘基)。本文所用環(huán)烷基是指完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵但總數(shù)不會(huì)致使形成芳香基的C3-Cu單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán)、三環(huán)等)烴。環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。本文中使用的酰氨基是指-NHC(-O)-。本文中使用的酰氧基是指-OC(O)Ru本文所用許多基團(tuán)部分或取代基都以"取代的，，或"任選取代的，，表示。當(dāng)基團(tuán)部分被這些術(shù)語之一修飾時(shí)，除非另有說明，否則它表示該基團(tuán)部分的任何可取代部分(這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的)可被取代，其包括一個(gè)或多個(gè)取代基，若存在不止一個(gè)取代基，則各取代基獨(dú)立選擇。這些取代方式是本領(lǐng)域公知的和/或在本說明書中有教導(dǎo)。舉例來講(其不應(yīng)理解為限制本發(fā)明范圍)，一些取代基基團(tuán)的實(shí)例為烯基、烷氧基(其本身可被取代，例如-0-C!-C6-烷基-OR、-O-d-Q-烷基-N(R)2和OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基哌啶基-烷氧基、烷基(其本身也可被取代，例如-CrCV烷基-OR、-(^-(:6-烷基-N(R)2和-CF:0、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磺?；?、氨基、氨基烷氧基、CF;、COH、COOH、CN、環(huán)烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基磺?；?、酯(-C(O)-OR，其中R是諸如烷基、雜環(huán)烷基(其可被取代)、雜環(huán)基等的基團(tuán)，并且可被取代)、卣素或面代基(F、Cl、Br、1)、羥基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷基、硝基、氧代基、OCF3、任選取代的苯基、S(0)2CH3、S(0)2CF3和磺?；?、N-烷基氨基或N,N-二烷基氨基(其中烷基也可以被取代)。合適的栽體或賦形-混合形成的"物組合物形式給d類i者，其劑量應(yīng)可治療或緩解本文所述的疾病或病癥。這些化合物的混合物也可以以單一混合物形式或以適當(dāng)?shù)呐渲坪蟮乃幬锝M合物形式給予患者。治療有效量是指所述一種或多種化合物足以產(chǎn)生預(yù)防或緩解本文所述疾病或病癥的量。用于配制和給予本發(fā)明化合物的技術(shù)參見本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的參考文獻(xiàn),譬如"Remington，sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))，"MackPublishingCo.,Easton,PA,最新版本。合適的給藥途徑可例如包括口服、滴眼、直腸、經(jīng)粘膜、局部或腸內(nèi)給藥；胃腸外給藥，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻腔或眼內(nèi)注射?；蛘撸梢砸跃植拷o予本發(fā)明化合物替代全身給藥，例如，將化合物直接注射到水腫部位，通常以長效制劑或緩釋制劑的形式進(jìn)行。此外，還可以通過靶向藥物給藥系統(tǒng)來給藥，例如采用包封內(nèi)皮細(xì)胞特異性抗體的脂質(zhì)體給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法制備，例如采用常規(guī)的混合、溶解、制粒、制備糖衣錠、研磨、乳化、包封、包埋或冷凍干燥方法。因此，本發(fā)明使用的藥物組合物可以按照常規(guī)方法，使用一種或多種生理上可接受的栽體配制，所述栽體包括有助于將活性化合物加工成藥學(xué)上可以使用的制劑的賦形劑和輔料。合適的制劑取決于選擇的給藥途徑。對(duì)于注射給藥，本發(fā)明的藥劑可以配制在水溶液中，優(yōu)選在生理上相容的緩沖液如漢氏溶液(Hank，ssolution)、格林氏液或生理鹽水緩沖液中配制。對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適合于待滲透的屏障的滲透劑。這類滲透劑通常為本領(lǐng)域所知。對(duì)于口服給藥，通過將活性化合物與本領(lǐng)域公知的可藥用載體混合，可以很容易地配制本發(fā)明化合物。這類栽體能夠使本發(fā)明化合物配制成片劑、九劑、糖錠劑、膠嚢劑、液劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液、混懸劑等，供受治療患者口服給藥。通過將活性化合物與固體賦形劑混合，任選研磨所得混合物，任選加入適當(dāng)輔料后加工這些顆?；旌衔?，得到片劑或糖錠芯，從而可以獲得口服用的藥物制劑。具體講，合適的賦形劑是填充劑如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃耆膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，譬如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。糖錠芯可包覆適當(dāng)?shù)陌?。為此，可以使用濃的糖溶液，其中任選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波爾(carbopol)凝膠、聚乙二醇和/或二氧化肽、漆溶液以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可以向片劑或糖錠包衣中加入染料或顏料，以供識(shí)別或判斷活性化合物劑量的不同組合?？梢钥诜褂玫乃幬镏苿┌ㄓ擅髂z制成的推合式膠嚢，以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的軟式密封膠嚢。推合式膠嚢可包含活性成分以及與之混合的填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，以及任選的穩(wěn)定劑。在軟膠嚢中，活性化合物是溶解或懸浮在適當(dāng)液體例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可以加入穩(wěn)定劑。所有口服給藥制劑均應(yīng)呈適合這類給藥的劑型。對(duì)于口含給藥，所迷組合物可以是用常規(guī)方法制成的片劑或錠劑形式。對(duì)于吸入給藥，借助使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑，例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲院、二氟四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體，可以從加壓罐或噴霧器中以氣霧劑噴霧形式很方便地給予本發(fā)明所使用的化合物。就加壓氣霧劑而言，劑量單位可以通過安裝一個(gè)用于傳遞計(jì)量量的閥門來確定?？梢耘渲坪斜景l(fā)明化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物供吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥筒(例如由明膠制成32的)。本發(fā)明化合物可配制成適合通過注射(例如推注或連續(xù)注射)胃腸外給藥的制劑。注射制劑可以以單位劑型例如在安瓿或以多劑量容器的形式提供，并且加有防腐劑u本發(fā)明組合物的呈現(xiàn)形式可以是諸如在油性或水性栽體中的懸浮劑、溶液劑或乳劑形式，并且可包含諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類的配方組分。胃腸外給可藥用的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液劑。另外，活性化合物的混懸劑可以制成合適的油性注射混懸劑。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油(譬如芝麻油)或合成脂肪酸酯(譬如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質(zhì)體。水性注射混懸劑可以含有增加所述混懸劑粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖?；鞈覄┤芜x還含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或能提高化合物的溶解性以允許制備高濃度溶液的作用劑。作為選擇，活性成份也可以是粉末形式，臨用前使用合適栽體如無菌無熱原水配制。本發(fā)明化合物也可以配制成直腸用組合物如栓劑或保留灌腸劑，其中例如含有常規(guī)栓刑基質(zhì)(譬如可可脂或其它甘油酯)。除上述制則外，本發(fā)明化合物還可以配制成長效型制劑。這種長效制劑可以通過沖直入(例如通過皮下或月幾內(nèi)植入或通過月幾內(nèi)注射)方式給藥。因此，例如本發(fā)明化合物可以用合適的聚合物或疏水性材料(例如配制成在可接受油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或配制成微溶性衍生物，例如微溶性鹽。用于本發(fā)明疏水性化合物的藥物栽體的實(shí)例是包含苯甲醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機(jī)聚合物和水相的助溶劑系統(tǒng)。該共溶劑系統(tǒng)可以是VPD共溶劑系統(tǒng)。VPD是3。/。w/v芐醇、8。/。w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80和65%w/v聚乙二醇300用無水乙醇補(bǔ)足體積制成的溶液。VPD共溶劑系統(tǒng)(VPD:5W)由5%葡萄糖水溶液以1:1稀釋VPD構(gòu)成u該共溶劑系統(tǒng)能夠很好地溶解疏水性化合物，并且其自身在全身性給藥時(shí)產(chǎn)生毒性低。當(dāng)然，共溶劑系統(tǒng)的組成比例在不破壞其溶解性和毒性特性的情形下可以作很大改變。此外，所述共溶劑的組分可以變化例如，可以使用其它低毒性的非極性表面活性劑替代聚山梨酯80;聚乙二醇的級(jí)分大小(fractionsize)可以變化用其它生物相容性聚合物替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可以用其它的糖類或多糖替代葡萄糖。作為選擇，也可以使用疏水性藥物化合物的其它給藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是眾所周知的用于疏水性藥物的遞送栽體或栽體的實(shí)例。還可以使用某些有機(jī)溶劑如二甲亞砜，但通常的代價(jià)是毒性較高。另夕卜，化合物可以使用緩釋系統(tǒng)給藥，例如包含治療劑的固態(tài)疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)。已經(jīng)確定了各種緩釋物質(zhì)，并且它們也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。緩釋膠囊依其化學(xué)性質(zhì)而定，可以釋放化合物長達(dá)數(shù)周甚至到100天以上。依據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)與生物穩(wěn)定性，可以使用穩(wěn)定蛋白質(zhì)的其它策略。藥物組合物也可包括合適的固體或凝膠相栽體或賦形劑。這類載體或賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸^5、磷酸鉤、各種糖類、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(例如聚乙二醇)。許多本發(fā)明化合物可以以帶有藥學(xué)上相容的反荷離子的鹽的形式提供?？膳c多種酸形成藥學(xué)上相容的鹽，這些酸包括但不限于鹽酸、石危酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽在水性或其它質(zhì)子性溶劑中的溶解性往往高于相應(yīng)的游離堿形式。適合本發(fā)明使用的藥物組合物包括其中含有能實(shí)現(xiàn)其預(yù)定目的的有效量的活性成分的組合物。更準(zhǔn)確地講，治療有效量是指能有效地預(yù)防所治療個(gè)體現(xiàn)有癥狀的發(fā)展或緩解現(xiàn)有癥狀的量。有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。對(duì)于本發(fā)明方法中使用的任何化合物，治療有效劑量可以根據(jù)細(xì)胞測(cè)定初步估算。例如，可以在細(xì)胞模型或動(dòng)物模型中配制一種劑量，抑制的一半時(shí)的受試化合物的濃度)的循環(huán)濃度范圍。在某些情況下，在3-5%血清白蛋白存在下測(cè)定ICso是適當(dāng)?shù)模驗(yàn)檫@種測(cè)定接近血漿蛋白對(duì)化合物的結(jié)合作用。這種信息可以用來更準(zhǔn)確測(cè)定在人體中有用的劑量。此外，用于全身給藥的最優(yōu)選的化合物可在達(dá)到安全的血漿水平下有效抑制完整細(xì)胞中的蛋白激酶信號(hào)。治療有效劑量是指能緩解患者癥狀的化合物的量。這些化合物的毒性和治療效力可以采用標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)方法在細(xì)胞培養(yǎng)基或試驗(yàn)動(dòng)物中測(cè)定，例如測(cè)定最高耐受劑量(MTD)和ED5q(50%最大反應(yīng)的有效劑34量)。毒性與治療效果的劑量比是治療指數(shù)，它可以表示為MTD與ED50之比。優(yōu)選顯示高治療指數(shù)的化合物。得自這些細(xì)胞培養(yǎng)基測(cè)定和動(dòng)物研究的數(shù)椐可以用于確定人類用的劑量范圍。這類化合物的劑量優(yōu)選在包括ED5o的循環(huán)濃度范圍內(nèi)，且毒性低或無毒。根據(jù)所使用的劑型和采用的給藥途徑，所述劑量可以在該范圍內(nèi)變化。確切的制劑、給藥途徑和劑量可以由各醫(yī)師根椐患者的病癥加以選擇。(參見Fingl等，1975,"ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(治療藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ))"，第1章第1頁)。在危象的治療中，可能需要急性推注或輸注接近MTD的給藥，以獲得快速反應(yīng)。劑量和給藥間隔可以分別進(jìn)行調(diào)整，以獲得足以維持激酶調(diào)節(jié)效應(yīng)的活性部分(activemoiety)的血漿水平或最低有效濃度(MEC)。MEC對(duì)于每種化合物而言將是不同的，但可以根椐體外數(shù)據(jù)估算；例如使用本文所述的測(cè)定方法達(dá)到抑制50-90%蛋白酶激酶所必需的濃度。達(dá)到MEC所需的劑量將取決于個(gè)體特征和給藥途徑。然而，可使用HPLC測(cè)定法或生物測(cè)定法確定血漿濃度。給藥間隔也可以利用MEC值確定。應(yīng)當(dāng)采用這樣的給藥方案給予化合物，即在所述時(shí)間的10-90%、優(yōu)選30-90%、最優(yōu)選50-90%范圍內(nèi)維持血漿水平高于MEC,直至癥狀達(dá)到期望的緩解。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可以與血漿濃度無關(guān)。當(dāng)然，所給予的組合物的量取決于受治療者、受治療者的體重、疾患的嚴(yán)重程度、給藥方式和主治醫(yī)師的判斷。如果需要，本發(fā)明的組合物可以存在于包裝或分配裝置中，所述包裝或裝置可以包含一個(gè)或多個(gè)含有活性成分的單位劑型。例如，這種包裝可包括金屬或塑料箔，如泡罩。所迷包裝或分配裝置可以配有給藥說明。也可以制備包含配制在相容藥物載體中的本發(fā)明化合物的組合物，置于適當(dāng)容器內(nèi)，然后貼上有關(guān)治療適應(yīng)癥的標(biāo)簽。在一些制劑中，使用極小顆粒形式的本發(fā)明化合物(例如通過流能磨獲得的)可能是有利的。下面的描述舉例說明本發(fā)明化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。在這種描述中，術(shù)語"活性化合物"是指任何本發(fā)明化合物，但特別是指前述實(shí)例之一的終產(chǎn)物。a)膠嚢劑35在膠嚢刑的制備中，可以將IO份重量的活性化合物與240份重量的乳糖打散并摻混。然后將混合物填充到硬明膠膠嚢內(nèi)，每粒膠嚢含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。b)片劑片劑可以由例如下列組分制備。重量份活性化合物10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮10硬脂酸鎂3將活性化合物、乳糖和部分淀粉打散、摻混，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液對(duì)所得混合物進(jìn)行制粒。將干燥顆粒與硬脂酸鎂和剩余的淀粉混合。然后在壓片機(jī)中將混合物壓片，得到每片含有單位劑量或部分單位劑量活性化合物的片劑。c)腸溶包衣片劑片劑可以按照上面(b)中描述的方法制備。隨后使用含20%鄰苯二甲酸乙酸纖維素和3%鄰苯二曱酸二乙酯的乙醇:二氯甲烷(l:l)溶液按照常規(guī)方法對(duì)片劑進(jìn)行腸溶包衣。d)栓劑在栓劑的制備中，例如可以將100份重量的活性化合物摻入到1300份重量的甘油三酯栓劑基質(zhì)中，使混合物形成栓劑，每粒含有治療有效量的活性化合物。在本發(fā)明的組合物中，如果需要，可以將活性化合物與其它相容的藥理活性成分聯(lián)用。例如，可以將本發(fā)明化合物與治療本文所迷疾病或病癥已知的另一種治療劑聯(lián)合給予。例如，與一種或多種其它藥劑聯(lián)用，這些藥劑是能抑制或預(yù)防VEGF或血管生成蛋白的產(chǎn)生、減弱對(duì)VEGF或血管生成蛋白胞內(nèi)應(yīng)答、阻斷胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、抑制血管通透性過高、減輕炎癥、或抑制或預(yù)防水腫形成或新血管生成的藥劑。本發(fā)明化合物可以在給予所述其他藥物之前、之后或同時(shí)給藥，任何一種給藥過程都是合適的。所述其它的藥劑包括但不限于抗水腫類固醇、NSAID、ras抑制劑、抗TNF劑、抗IL1劑、抗組胺劑、PAF-拮抗劑、COX-l抑制劑、COX-2抑制劑、NO合成酶抑制劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-1R抑制劑、PKC抑制劑、PI3激酶抑制劑、4丐依賴磷酸酶抑制劑和免疫抑制劑。本發(fā)明化合物與其它藥劑之間的作用是加合作用或協(xié)同作用。因此，給予抑制血管生成、血管通透性過高和/或抑制水腫形成的這種物質(zhì)組合，與單獨(dú)給予任一類物質(zhì)相比，可以更大程度地緩解過度增生疾病、血管生成、血管通透性過高或水腫的有害作用。在惡性疾病的治療方面，與抗增殖或細(xì)胞毒性化療法或放射療法聯(lián)用也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明也包括式1、2或3的化合物作為藥物的用途。本發(fā)明再一方面提供了式1、2或3的化合物或其鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物尤其是人的以下病癥的藥物中的用途血管通透性過高、血管生成依賴性疾病、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病。本發(fā)明還提供了治療血管通透性過高、不適當(dāng)新血管生成、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的哺乳動(dòng)物尤其是人類給予治療有效量的式1、2或3的化合物。酶測(cè)定法可以采用下文詳細(xì)描述的方法測(cè)定式1、2或3的化合物抑制一種或多種本文所述或現(xiàn)有技術(shù)中描述的蛋白激酶的體外效能。可以根據(jù)試驗(yàn)化合物相對(duì)于對(duì)照組抑制外源性底物(例如合成肽(Z.Songyang等人，Nature,373:536-539))的磷酸化的量來測(cè)定式1、2或3的化合物的效能。p38激酶測(cè)定法材料活性p38a酶可購自UpstateBiotechnologyInc.(UBI》抗磷酸-MBP特異性抗體可購自UBI且標(biāo)記的銪(Eu)-穴狀配體來自Cis-BioInternational,SAXL(鏈接鏈霉親和素的XL)可得自Prozyme。生物素-MBP-肽(Biot-Ahx-VHFFKNIVTPRTPPPSQGKGAEGQR-OH)可由NewEnglandPeptide生產(chǎn)可從BMGLabtech獲得HTRF讀數(shù)器RUBYstar。采用均相時(shí)間分辨熒光(HTRF)方法進(jìn)行激酶測(cè)定(Mabile，1991;Mathis,1993)。測(cè)定混合物包含存于緩沖液中的7.8nMp38a、0.5pM37生物素-MBP-肽、0.1mMATP和化合物(力。至最終5%DMSO)，其中所迷緩沖液含有20mMMOPS、pH7.2、lOmMMgCl2、5mMEGTA、5mM卩-磷酸甘油、lmMNa3V04、0.01%Triton-X-100、ImMDTT。反應(yīng)在室溫下于96半孔黑色板(Corning)中進(jìn)行。在指定的時(shí)間點(diǎn)，加入EDTA(至最終0.1M)來中止反應(yīng)。通過加入顯影試劑(加入到最終llng抗磷酸-MBP-Eu抗體和0.34pgSAXL)檢測(cè)產(chǎn)物。將板在黑暗處4'C溫育過夜，利用HTRF讀數(shù)器RUBYstar讀數(shù)。利用不同抑制劑濃度下在620mm和665nm的信號(hào)之間的比例來計(jì)算1C50。參考文獻(xiàn)0)M.Mabile，G.Mathis，E.J.P.,Jolu，D.Pouyat,C.Dumont，PatentWO92:13264,簡(jiǎn)(2)GMathis,Clin.Chem.39(1993)1953-1959方法激酶測(cè)定法采用均相時(shí)間分辨熒光(H丁RF)方法進(jìn)行激酶測(cè)定(Mabile,1991;Mathis，1993)。IKKa和IKK卩(自行制備)測(cè)定中含有在IKK緩沖液(20mMMPOSpH7、10mMMgCl2、5mMEGTA、5mM|3曙石壽酸甘油、lmMNa3V04、0.01%Triton-X-100、ImMDTT、5%DMSO)中的6.7nMIKKa或1.7nMIKK卩、0.5pM生物素-lKBa-肽(CellSignaling),0.01mMA丁P和化合物。p38a和CDK2(UBI)測(cè)定中含有在IKK緩沖液中的7.8nMp38ct或2.7nMCDK2/細(xì)胞周期蛋白A以及0.5fiM生物素-MBP-肽、O.lmMATP和化合物。p38卩測(cè)定中含有在IKK緩沖液中的0.3nMp38(3和O.lpM生物素-MBP-蛋白質(zhì)(UBI)、0.1mMATP和化合物。JNK1、JNK2和JNK3測(cè)定中含有在IKK緩沖液中的U.lnMJNK1、7.6nMJNK2或2.4nMJNK3、l^M生物素-ATF2-肽(Ce11Singaling)、O.OlmMATP和化合物。KDR(自行制備)測(cè)定中含有在緩沖液中的4.0nMKDR、2pM生物素-FGFR-肽、0.1mMATP和化合物，其中所迷緩沖液包含50mMHEPES、pH7.1、1OmMMgCl2、2mMMnCl2、2.5mMDTT、0.01%BSA、0.1mMNa3V04和50/0的DMSOJAKl(自行制備)測(cè)定中含有在緩沖液中的3.6nMJAK1、2pM生物素-FGFR-肽、0.001mMATP和化合物，其中所述緩沖液包含50mMMOPSO、pH6.5、10mMMgCl2、2mMMnCl2、2.5mMDTT、0.01%BSA、0.1mMNa3V04和5%DMSO。所有測(cè)定在RT下進(jìn)行60分鐘，然后通過加入EDTA終止。通過加入含有銪標(biāo)記磷酸特異性抗體和SAXL的顯影試劑檢測(cè)產(chǎn)物。將板在黑暗處4。C溫育過夜，利用HTRF讀數(shù)器RUBYstar(BMG)讀數(shù)。參考文獻(xiàn)0)M.Mabile,G.Mathis,E.J.R.,Jolu，D.Pouyat,C.Dumont,專利WO92/132641991(2)G.Mathis，Clin.Chem.39(1993)1953-1959細(xì)胞測(cè)定法將獲自ATCC(TIB-202)的THP-1細(xì)胞進(jìn)行血清饑餓(serum-staved),以2x105/孔的密度接種在100(aL低血清RPMI培養(yǎng)基(0.5%FBS)中。向孔中加入50^1適當(dāng)系列稀釋的化合物樣品。制備化合物母液和在100%DMSO中的稀釋液，使得DMSO在RPMI培養(yǎng)基中的終濃度為0.5%。在37t:的培養(yǎng)箱中將細(xì)胞與化合物或?qū)φ瘴镱A(yù)孵育1小時(shí)。采用LPS處理法刺激細(xì)胞因子釋放和誘導(dǎo)P-Hsp27。取LPS(Sigman，L-4516)在無內(nèi)毒素的dIH20中再構(gòu)成到濃度1mg/ml,在RPMI培養(yǎng)基中稀釋，向每孔中加入50nL/孔使終濃度為lpg/ml(陰性對(duì)照孔除外)。在37。C讓含有細(xì)胞、化合物和LPS的板孵育45分鐘。當(dāng)解凍新THP-1細(xì)胞時(shí)需要再校正該時(shí)間點(diǎn)。對(duì)于P-Hsp27(磷酸化Hsp27蛋白)的分析，將板在真空下過濾以除去培養(yǎng)基和化合物。利用真空過濾法用緩沖液(UBI,AssayBuffer#l，43-010)洗滌細(xì)胞兩遍然后，向每孔中加入lOOpl細(xì)胞裂解緩沖液(Biorad,17卜304011),將板加蓋，于4。C振搖20分鐘，使細(xì)胞裂解。將裂解液直接轉(zhuǎn)移到平底96孔板用于分析，或者凍存于-20'C備分析用。裂解液用測(cè)定緩沖液#1進(jìn)行1:2稀釋，采用Luminex方法，在Bio-Plex儀器上，按照生產(chǎn)商的說明進(jìn)行分析(UBI,Phospho-HSP27Beadmateskit,46-607)。對(duì)于細(xì)胞因子釋放的分析，在用PLS培養(yǎng)后以1000rpm將培養(yǎng)板39離心5分鐘，取100W上清液培養(yǎng)基直接轉(zhuǎn)移到第2個(gè)96孔板中。將含有細(xì)胞的測(cè)試板再送回到培養(yǎng)箱0/N中，于次日測(cè)定毒性(參見下文)。上清液儲(chǔ)藏于-20。C備分析用。按照生產(chǎn)商的說明，以標(biāo)準(zhǔn)ELISA方式分析上清液培養(yǎng)基樣板(R&D，huTNFccELISA測(cè)定試劑盒)。在與化合物培養(yǎng)過夜后進(jìn)行毒性分析。向細(xì)胞中加入50pl2.5mg/mlMTT的溶液(Sigma，M2128)。于37。C將板培養(yǎng)3小時(shí)，然后加入50^120%的SDS來溶解甲月脂(formazan)染料。再于37。C讓板培養(yǎng)3小時(shí)，在分光光度計(jì)上測(cè)定OD570。材料血液提供者為內(nèi)部自愿者。用于抽血的試管為Monoject,Mansfield,MA,目錄編號(hào)340486的3,2°/。緩沖檸檬酸鈉。稀釋板和測(cè)定板購自Corning,COSTAR，目錄編號(hào)分別為3365和3599。二甲亞砜(DMSO)購自Sigma,St.Louis,MO，目錄編號(hào)D2650。RPMI培養(yǎng)基1640和HEPES緩沖液(IM)購自InvitrogenGIBCOCellCultureSystems,Carlsbad,CA,目錄編號(hào)11875和15630。得自大腸桿菌(&c/^〃'c^/"CW/)0127:B8的脂多糖(LPS)購自Sigma，目錄編號(hào)L4516。肺瘤壞死因子a(TNF-a/TNFSFIA)ELISA試劑盒購自R&DSystems,Inc.,Minneapolis,國，目錄編號(hào)PR丁A00C。方法抽取健康自愿者的血液至含檸檬酸鈉的管中，在1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行測(cè)定。在二曱亞砜(DMSO)中制備藥物，在稀釋板中用DMSO進(jìn)行系列稀釋(1:3)，對(duì)于每種測(cè)試化合物得到8個(gè)稀釋值。進(jìn)一步在RPMI培養(yǎng)基1640、20mMHEPES中稀釋藥物(l:100)。向96孔測(cè)定板的孔中加入100inL/孔稀釋藥物或?qū)φ瘴?含1%DMSO的RPMI培養(yǎng)基1640中，20mMHEPES)和80nL血液，在37。C培養(yǎng)箱中預(yù)孵育30分鐘。然后于37。C加入得自大腸桿菌0127:B8的脂多糖(LPS，50ng/ml)來刺激腫瘤壞死因子a(TNF-a)，歷時(shí)3.5小時(shí)。以183g(1000rpm,Beckman/CoulterAllegra6KR離心機(jī))離心測(cè)定板10分鐘。收集不含細(xì)胞的上清液(75)xL/孔)，按照生產(chǎn)商的說明，使用市售ELISA試劑盒測(cè)定TNF-a。根椐藥物孔相對(duì)于不含藥物對(duì)照孔所測(cè)得的TNF-a減少百分率，確定藥物體外抑制TNF-a的效力。結(jié)果以ICso值表示。參考文獻(xiàn)CurrentProtogolsinImmunology(2005)7.18B-7.18B12。LPS體內(nèi)誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生材料得自大腸桿菌血清型0111:B4的脂多糖(LPS)(Sigma，目錄編號(hào)L-4310,批號(hào)095K4056)磷酸鹽緩沖鹽水溶液pH7.2(Gibco)PEG200(Sigma,目錄編號(hào)P3015)曱基纖維素(Sigma，目錄編號(hào)M7027)雄性Lewis鼠，200-300g(CharlesRiverLaboratories)大鼠腫瘤壞死因子a(TNFa)ELISA試劑盒(R&DSystems,目錄編號(hào)RTA00)方法將試驗(yàn)化合物在栽體(含5%PEG200的0.5%甲基纖維素)中配制成所需給藥濃度(l、3、10、30、100mg/kg)。在LPS攻擊之前1-2小時(shí)，先經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)或口服(p.o.)方式以0.002ml/克體重給予Lewis大鼠預(yù)試驗(yàn)化合物。陰性對(duì)照組包括僅接受栽體(含5%PEG200的0.5°/。甲基纖維素)處理的大鼠。將LPS溶于磷酸緩沖鹽溶液，超聲處理，以O(shè).OOIml/mg體重經(jīng)靜脈內(nèi)(i.v.)對(duì)大鼠注射(lmg/kg)。在LPS攻擊后1小時(shí)，自大鼠心臟抽血，利用ELISA試劑盒分析血清TNFa水平。同樣也測(cè)定血清中化合物的濃度。以載體處理組中TNFa平均濃度作為最大(100%)響應(yīng)值?；衔锾幚斫M中的平均TNFa水平用最大響應(yīng)值。/。表示。進(jìn)一步使用對(duì)數(shù)換算數(shù)據(jù)的四參數(shù)擬合曲線(GmphpadPrism4軟件)分析不同劑量或化合物的血清濃度的最大TNFct響應(yīng)值0/0,求出EDso和EC50。相關(guān)參考文獻(xiàn)AzabA,等人(1998)丄//"".63:323-327.MartinezEF，等人(2004)5/oc/2ew,尸/2"rwa68:1321-1329.所有參考文獻(xiàn)(包括期刊文章、專利和公開的專利申請(qǐng))的教導(dǎo)內(nèi)容在此都完整地引入作為參考。本發(fā)明的化合物可以采用反應(yīng)方案1中給出的合成反應(yīng)方案制備。起始原料為市售品，或者可采用本文所迷方法或有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。所迷反應(yīng)方案中使用的各變量的定義如說明書或權(quán)利要求書中所述。反應(yīng)方案1舉例說明了制備本發(fā)明咪唑并吡。秦化合物的方法。在反應(yīng)方案1，步驟i中，將適當(dāng)取代的a-溴酮1與任選取代的2-氨基雜環(huán)2反應(yīng)。這些類型的環(huán)化反應(yīng)是文獻(xiàn)中公認(rèn)的(例如，參見Spitzer等人，./她"7，1988，31,1590-1595)。這種反應(yīng)典型的是在有機(jī)溶劑(例如CAN、EtOH或DMF)中于回流溫度或低于回流溫度下(如80°C)進(jìn)行。產(chǎn)物3通常是通過濃縮從反應(yīng)混合物中以固體形式分離出，然后使用適當(dāng)有機(jī)溶劑(例如IPA、DCM或EtOAc)萃取處理以產(chǎn)生粗產(chǎn)物，或者通過在有機(jī)溶劑(例如DCM、EtOH或EtOAc)中結(jié)晶或研制或通過快速硅膠色傳純化?；衔?本身即可使用或者先采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行官能團(tuán)處理(例如，參見Larock，R.C.Go^p/"e/ews/veOrgaw/c7V"ws/b^ma/7o/51.'」/^wwc"owo/Grow;尸re/ara〃c;",第2版，1999,Wiley-VCH出版社，NewYork)。在其中Rl-Cl的非限制性實(shí)例中，可以使用條件例如Furstner等人，./爿wCAewSoc,2002,13856-13863中描述的條件，通過格氏試劑的鐵介導(dǎo)的加成來引入烷基。在其中Rl=C1的另一非限制性實(shí)例中，通過與亞烷基正膦反應(yīng)來引入烷基(參見例如Taylor,E.C.和Martin,S.F，J爿wC7ewSoc',1974，9(5，8095-8102)。如步驟ii(反應(yīng)方案l)所示，化合物3與取代的嘧啶例如雜環(huán)4偶聯(lián)生成化合物5的反應(yīng)通常采用鈀介導(dǎo)的芳基化反應(yīng)使用催化劑/配體系統(tǒng)如Pd(OAc)2/PPh3或PdCl2(PPh3)2來完成(例如參見Pivsa-Art等人，5w〃CAemSocJa/tm,1998，71,467-473)。該反應(yīng)典型地是在溶劑如DMF或NMP中于高溫(例如80-100。C)下使用堿(如Cs2C03、CsOAc或KOAc)來進(jìn)行。步驟iii(反應(yīng)方案l)所示的氧化通常是通過在室溫下用5在有機(jī)溶劑(例如DCM和/或MeOH)中的溶液和氧化劑(如Oxone⑧或m-CBPA的水溶液)處理實(shí)現(xiàn)，從而生成6(例如，參見Kennedy,R丄和StockA.M./(>g42C&w,1960，25,190卜1906或Zanatta等人，5y"Aew'52003,(6)，894-898)。如步驟iv(反應(yīng)方案l)所示，用伯胺置換6的砜離去基團(tuán)，得到7,該反應(yīng)可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法完成。例如，在高溫下，在有或沒有位阻有機(jī)堿(例如TEA)存在下，在有機(jī)溶劑(例如二氧雜環(huán)己烷、甲笨或DMSO)中將化合物6與氨或需要的伯胺反應(yīng)(參見例如Clark等人，JMec/C/j亂2004,47,2724-2727)。隨后采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如結(jié)晶法、快速柱色語法或反相液相色語法)分離并且純化化合物7。反應(yīng)方案1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>乙腈bp沐點(diǎn)CsOAc乙酸銫DCM二氯甲烷DME1,2-二曱氧基乙烷DMFN,N-二甲基曱酰胺EtMgBr澳化乙基鎂EtOAc乙酸乙酯Et20乙醚IPA異丙醇KOAc乙酸鉀MeMgBr溴化甲基鎂MeOH甲醇畫PN-甲基吡咯烷酮Pd(OAc)2乙酸鈀(n)PPh3三笨基膦THF四氬呋喃TXC薄層色譜表l.LC/MS方法<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例實(shí)施例#1:4-(4-[2-(2，4-二氟笨基)-8-曱基咪唑并[l,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基-丁-2-醇步驟A:8-氯-2-(2，4-二氟笨基)-咪唑并[l，2-"]吡溱將2-溴-1-(2，4-二氟笨基)乙酮(107.31g,442.89mmol)和3-氯吡。秦-2-胺(9&00g,756.5mmol)在ACN(800mL)中的混合物在回流下攪拌約20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至約25°C,然后收集所得固體。真空除去濾液溶劑，獲得了棕色固體。進(jìn)行過濾以消除與除去CAN有關(guān)的爆沸。然后將合并的固體懸浮在水(750mL)中，并在攪拌下用2NNaOH(750mL)堿化。30分鐘后，將產(chǎn)物在DCM(9"000mL)之間分配，并且過濾出不溶物以幫助萃取過程。將有機(jī)相合并，并且與2.5NHC1(4x750mL)攪拌。最后將有機(jī)層用2.0NNaOH(500mL)和水(2x500mL)洗滌，用MgS04千燥，并且經(jīng)由Florisif墊(3英寸直徑x3英寸深度)過濾以除去有機(jī)材料u將Florisi產(chǎn)墊用反復(fù)量的溶劑洗滌直至通過TLC不能檢測(cè)出產(chǎn)物。真空除去有機(jī)溶劑，獲得了黃色固體。在約80。C將固體懸浮在1PA(200mL)中約15分鐘，然后冷卻至約20。C。收集固體，并且依次用冰冷的IPA(2x40mL)和石油醚[bp30-60°C](3x80mL)洗滌以除去雜質(zhì)。將固體在約70。C真空干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉狀固體(69.75g,57%):LC/MS(表1，方法a)R,=2.70min;MSw/::266.1(M+H)+。步驟B:2-(2,4-二氟苯基)-8-曱基咪唑并[l，2-"]吡嗪45向裝配有機(jī)械攪拌器的三頸燒瓶中加入8-氯-2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[l,2-a]p比。秦(40.00g,150.6mmol)、乙酰丙酮酸亞鐵(2.66g，7.53mmol)、THF(970mL)和NMP(86mL)。向該燒瓶中通入氮?dú)?，并且冷卻至約-5-0°C，然后經(jīng)由約20分鐘滴加3MMeMgBr在Et20中的溶液(150mL)。加入完成后，將該反應(yīng)攪拌約15分鐘，然后移除冷卻浴。讓該反應(yīng)混合物經(jīng)由約1小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜。將該反應(yīng)濃縮，并且將殘余物與水(1000mL)和EtOAc(1000mL)攪拌約15分鐘。將該混合物經(jīng)由Celite^墊過濾以除去鹽。敲碎€61^@墊并且與EtOAc(3x250mL)攪拌。將該堿性水溶液分離出來，并且用EtOAc(3x250mL)萃取。合并有機(jī)層，用水(3x350mL)洗涂，用MgS04干燥，并且將濾液經(jīng)由Florisil^墊過濾以以除去有機(jī)材料。真空除去溶劑，獲得了黃色固體，將其用煮沸的MeOH(125mL)處理，冷卻至約15°C,并且在攪拌下用石油醚[bp30-60。C](250mL)處理。將所得固體過濾，用石油醚[bp30-60。C](3x50mL)洗滌，并且在70。C真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末固體(23.25g，64%):LC/MS(表1，方法a)R,=2.42min;MSw/::246.1(M+H)+。步驟C:2-(2,4-二氟苯基)-8-甲基-3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[l,2-"]吡漆將PPh3(4.28g,16.3mmol)和Pd(OAc)2(1.83g,8.16mmol)的混合物在DMF(90mL)中攪拌。將該混合物用氮?dú)饷摎?，然后在約100°C加熱約IO分鐘直至其變?yōu)樯罴t色溶液。將該反應(yīng)從加熱裝置上移出，然后加入2-(2,4-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[l,2-a]吡嗪(10.0g,40.8mmol)和CsOAc(15.7g，81.8mmo1)。再將該反應(yīng)在約100。C加熱，并且經(jīng)由約4小時(shí)通過加料漏斗加入4-械-2-(甲基硫基)嘧啶(20.56g，81.6mmol)在DMF(40mL)中的溶液。加入完成后，將該反應(yīng)在約100°C加熱約16小時(shí)，然后冷卻至室溫，并且減壓濃縮。將所得固體溶解在DCM(500mL)中，并且依次用1NHC1(5x200mL)和0.5NNaOH(200mL)洗滌，經(jīng)由Celite⑧過濾以打破所得乳液。分離各層，并且將有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮。將所得殘余物經(jīng)由硅膠塞過濾，用EtOAc洗滌，然后減壓濃縮，并溶解在DCM(200mL)中。通過硅膠色語(330g柱)純化該DCM溶液，使用DCM:ACN(1:0保持4分鐘，切換成4:1并保持40分鐘，經(jīng)由20分鐘斜線上升至1:1并保持直至完成產(chǎn)物洗脫)進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的所有級(jí)份(包括含有氧化三苯基膦的那些)，并減壓濃縮直至深色液體中存在厚沉淀。然后加入IPA,并進(jìn)一步減壓濃縮以除去DCM。將所得懸浮液過濾，用IPA洗滌，然后用石油醚(b.p.30-60。C)洗滌，在約70。C的真空烘箱中干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(5.7g，38%):LC/MS(表1，方法a)Rt=3.39min;MSw/::370.3(M+H)+。步驟D:2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-曱磺酰基嘧啶-4-基)-8-曱基咪唑并[1,2-"]吡喚在室溫向2-(2，4-二氟苯基)-8-曱基-3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-"]p比。桊(17.2g，46.6mmol)在DCM(373mL)和MeOH(373mL)內(nèi)的快速攪拌著的溶液中加入Oxone⑧(57.4g,93.4mmol)在水(187mL)中的溶液。16小時(shí)后，將該混合物用水(900mL)稀釋，并且用DCM(3x300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(300mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過硅膠色譜(330g柱)純化粗產(chǎn)物，使用DCM:ACN(1:1保持4分鐘，經(jīng)由20分鐘斜線上升至0:1并保持20分鐘)進(jìn)行梯度洗脫。將富含產(chǎn)物的級(jí)份從熱CAN中結(jié)晶。過濾所得固體，用CAN洗滌，并且在約70°C的真空烘箱中干燥約5小時(shí)，獲得了15.9g(85。/。)本標(biāo)題化合物?？梢詮臑V液的進(jìn)一步純化中獲得另外的產(chǎn)物L(fēng)C/MS(表1，方法b)Rt=1.77min;MSw々402.1(M+H)+。步驟E:4-{4-[2-(2,4-二氟苯基)-8-曱基咪唑并[1,2"]吡。秦-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-曱基-丁-2-醇向2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺?；奏?4-基)-8-甲基-咪唑并[l,2-a]吡溱(20.0g,49.8mmol)在ACN(200mL)內(nèi)的混合物中加入4-氨基-2-曱基丁-2-醇(WO2003101968Al,19.5g,189mmo1)。將該混合物加熱至約80。C過夜。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物過濾，并且將固體從熱CAN中重結(jié)晶連續(xù)3次。將所得固體在約70。C真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(14.8g,70%):LC/MS(表1，方法a)Rt=2.93min;MSw/z:425.4(M+H)+，mp175。C。實(shí)施例#2:l-(4-[2-(2,4-二氟笨基)-8-乙基咪唑并[l,2-a]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-曱基丙-2-醇步驟A:8-氯-2-(2,4-二氟苯基)-咪唑并[l,2-a]吡嗪將2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(107.31g，442.89mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(98.00g,756.5mmol)在ACN(800mL)中的混合物在回流下攪拌約20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至約25。C，然后收集所得固體，真空除去濾液溶劑，獲得了棕色固體。進(jìn)行過濾以消除與除去CAN有關(guān)的爆沸。然后將合并的固體懸浮在水(750mL)中，并在攪拌下用2NNaOH(750mL)堿化。30分鐘后，將產(chǎn)物在DCM(9x1000mL)之間分配，并且過濾出不溶物以幫助萃取過程。將有機(jī)相合并，并且與2.5NHC1(4x750mL)攪拌。最后將有機(jī)層用2.0NNaOH(500mL)和水(2x500mL)洗滌，用MgS04干燥，并且經(jīng)由Florisi產(chǎn)墊(3英寸直徑x3英寸深度)過濾以除去有機(jī)材料。將Florisir墊用反復(fù)量的溶劑洗滌直至通過TLC不能檢測(cè)出產(chǎn)物。真空除去有機(jī)溶刑，獲得了黃色固體。在約80。C將固體懸浮在IPA(200mL)中約15分鐘，然后冷卻至約20°C收集固體，并且依次用冰冷的IPA(2x40mL)和石油醚[bp30-60。C](3x80mL)洗滌以除去雜質(zhì)。將固體在約70。C真空千燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉狀固體(69.75g，57%):LC/MS(表1，方法a)R,=2.70min;MSm/::266.1(M+H)+。步驟B:2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基咪唑并[l，2-a]吡嗪經(jīng)由約1小時(shí)將澳乙烷(42.1mL，565mmol)在無水Et20(50mL)中的溶液滴加到鎂屑(13.7g，565mmol)在Et20(150mL)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中，將內(nèi)溫保持在約25-30。C。然后將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。在單獨(dú)的燒瓶中，將8-氯-2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[l,2-a]吡嗪(50.0g,188rnmo1)、乙酰丙酮酸亞鐵(3.32g,9.41mmol)、NMP(107mL，1111mmol)和THF(1000mL)的懸浮液在約-5-0。C攪拌約5分鐘，然后經(jīng)由約1小時(shí)滴加新制備的EtMgBr在Et20中的溶液(上迷制得的)。加入完成后，將該反應(yīng)在約-5-0。C攪拌約30分鐘，然后移除冷卻浴，并且讓該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后攪拌過夜。真空除去溶劑，并且將殘余物用水(1000mL)和EtOAc(1000mL)稀釋，然后攪拌約15分鐘，49并經(jīng)由Celite^墊過濾。收集棕色糊狀物(產(chǎn)物和Mg鹽)，并且從墊上取下來，與EtOAc(300mL)攪拌；將該操作重復(fù)2次。將初始水層用這些洗滌液萃取。將合并的有機(jī)層用水(4x500mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得了棕色固體。將固體用煮沸的MeOH(60mL)研制，然后冷卻至約15-20。C，并收集固體，依次用水冷的MeOH(2x20mL)和石油醚[bp30-60。C](3x25mL)洗滌，干燥，獲得了深黃褐色粉末固體(29.4g，58%):LC/MS(表1,方法b)R,=2.20min;MSw々260.1(M+H)+。步驟C:2-(2，4-二氟苯基)-8-乙基-3-(2-甲基疏基嘧啶-4-基)-咪唑并[l，2-"〗吡溱將PPh3(6.12g,23.3mmol)和Pd(OAc)2(2.62g,11.7mmol)的混合物在DMF(136mL)中攪拌。將該混合物用氮?dú)饷摎?，然后在約100°C加熱約15分鐘直至其變?yōu)樯罴t色溶液。將該反應(yīng)從加熱裝置上移出，然后加入2-(2，4-二氟笨基)-8-乙基咪唑并[l，2-a]吡嗪(15.1g，58.3mmol)和CsOAc(15.7g,81.8mmol)。再將該反應(yīng)加熱，并且經(jīng)由約4小時(shí)通過注射器泵加入4-碘-2-(曱基疏基)嘧啶(29.4g，117mmol)在DMF(60mL)中的溶液。加入完成后，將該反應(yīng)加熱約15小時(shí)，然后減壓濃縮。將所得粗產(chǎn)物溶解在DCM(600mL)中，并且依次用1NHC1(5><300mL)和0.5NNaOH(300mL)洗滌，經(jīng)由061^&過濾以打破所得乳液。分離濾液層，并且將有機(jī)層用鹽水(2x300mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(330g柱)純化，使用DCM:ACN(l:0保持4分鐘，經(jīng)由1分鐘斜線上升至4:1并保持35分鐘，經(jīng)由20分鐘斜線上升至1:1并保持5分鐘)進(jìn)行梯度洗脫。合并富含產(chǎn)物的柱級(jí)份，減壓濃縮，用IPA(75mL)研制，超聲處理5分鐘，然后過濾，依次用1PA(10mL)和石油醚(b.p.30-60。C)洗滌，在約70°C50的真空烘箱中千燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(12.3g,51%):LC/MS(表1，方法b)R,2.25min;MSw厶384.2(M+H)+。步驟D:2-(2,4-二氟苯基)-8-乙基-3-(2-甲磺?；奏?4-基)-咪唑并[l，2-"]吡。秦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在室溫向2-(2,4-二氟笨基)-8-乙基-3-(2-曱基硫基嘧啶-4-基)-咪唑并[1，2-"]吡。秦(93%純度，23.3g,56.5mmol)在DCM(486mL)和MeOH(486mL)內(nèi)的快速攪拌著的溶液中加入Oxone(74.7g，122mmol)在水(243mL)中的溶液。約17小時(shí)后，將該混合物用水(1.2L)稀釋，并且用DCM(3x300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(300mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮。通過硅膠色語(330g柱)純化粗產(chǎn)物，使用DCM:EtOAc(l:l保持IO分鐘，經(jīng)由30分鐘斜線上升至0:1并保持20分鐘)進(jìn)行梯度洗脫。將富含產(chǎn)物的級(jí)份從熱CAN中結(jié)晶。過濾所得固體，用CAN洗滌，并且在約70。C的真空烘箱中干燥過夜，獲得了9.85g(42。/o)本標(biāo)題化合物。可以從濾液的進(jìn)一步純化中獲得另外的產(chǎn)物L(fēng)C/MS(表1，方法b)Rt=1.83min;MSw厶416.1(M+H)+。步驟E:1-{4-[2-(2，4-二氟笨基)-8-乙基咪唑并[1，2-&]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-甲基丙-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將2-(2,4-二氟笨基)-8-乙基-3-(2-曱磺?；奏?4-基)-咪唑并[l，2-a]吡溱(2.53g,6.06mmol)和l-氨基-2-甲基丙-2-醇(Tyger,6.34g,71.1mmol)在ACN(50mL)中的混合物在約85°C加熱過夜。將該混合物減壓濃縮，并且通過硅膠色語純化，使用EtOAc作為洗脫劑，獲得了本標(biāo)題化合物(1.97g，76%):LC/MS(表1,方法a)Rt-2.11min;MSm々:425.2(M+H)+,mpl64-165。C。實(shí)施例#3:1-{4-[8-環(huán)丙基曱基-2-(2,4-二氟苯基)-咪唑并[1,2-&]吡嗪-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-2-曱基丙-2-醇步驟A:8-氯-2-(2,4-二氟苯基)-咪唑并[l,2-a]吡嗪將2-溴-1-(2,4-二氟笨基)乙酮(107.31g,442.89mmol)和3-氯吡嗪-2-胺(98.00g,756.5mmol)在ACN(800mL)中的混合物在回流下攪拌約20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至約25。C，然后收集所得固體。真空除去濾液溶劑，獲得了棕色固體。進(jìn)行過濾以消除與除去CAN有關(guān)的爆沸。然后將合并的固體懸浮在水(750mL)中，并在攪拌下用2NNaOH(750mL)堿化。30分鐘后，將產(chǎn)物在DCM(9x1000mL)之間分配，并且過濾出不溶物以幫助萃取過程。將有機(jī)相合并，并且與2.5NHC1(4x750mL)攪拌。最后將有機(jī)層用2.0NNaOH(500mL)和水(2x500mL)洗滌，用MgS04干燥，并且經(jīng)由Florisif墊(3英寸直徑x3英寸深度)過濾以除去有機(jī)材料。將Florisil^墊用反復(fù)量的溶劑洗滌直至通過TLC不能檢測(cè)出產(chǎn)物。真空除去有機(jī)溶劑，獲得了黃色固體。在約80。C將固體懸浮在IPA(200mL)中約15分鐘，然后冷卻至約20°C。收集固體，并且依次用冰冷的IPA(2x40mL)和石油醚[bp30-60°C](3x80mL)洗滌以除去雜質(zhì)。將固體在約70。C真空干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色粉狀固體(69.75g,57%):LC/MS(表1，方法a)R,=2.70min;MSm/::266.1(M+H)+。步驟B:8-環(huán)丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡。秦Br向溴化(環(huán)丙基甲基)三笨基轔(AlfaAesar,165g，414mmol)在無水DME(800mL)內(nèi)的保持在約-30。C至-40。C的懸浮液中加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(166mL,414mmol)。在約-30。C至-40。C攪拌約1小時(shí)后加入8-氯-2-(2,4-二氟笨基)咪唑并[l,2-a]吡嗪(50.0g，188mmol),用DME(100mL)洗滌。經(jīng)由約1小時(shí)將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤诩s85。C加熱約2小時(shí)，這時(shí)加入Na2C03(21.94g,207mmo1),然后小心地加入水(200mL),并且繼續(xù)加熱約1.5小時(shí)。減壓除去揮發(fā)性溶劑，并且向所得深紅色反應(yīng)混合物中加入EtOAc(750niL)和H20(750mL),攪拌約10分鐘，然后將不溶物過濾，并且用EtOAc(3x100mL)洗涂。分離出水層，并且用EtOAc(3x150mL)洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用水(3x250mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得了深紅色油狀物/樹膠狀物。將殘余物用乙醚(4x250mL)研制，除去PPh30不溶物，并且將上清液經(jīng)由Florisi產(chǎn)墊過濾以除去起始材料。減壓除去溶劑，獲得了深橙色油狀物。將該油狀物用庚烷(3x200mL)于約60。C研制，冷卻至約25-30。C，然后將上清液從該深色油狀物中傾析出來，并進(jìn)一步冷卻至約20。C。收集所得黃色固體，用冰冷的石油醚[bp30-60°C](2x15mL)洗滌并干燥，獲得了第一批本標(biāo)題化合物(17.3g，29%)。將深色油狀殘余物溶解在Et2O(200mL)中，并且與庚烷濾液合并。向該溶液中加入5NHCI溶液(400mL)。將該懸浮液攪拌約1小時(shí)，過濾出鹽酸鹽，獲得了深棕色固體。將該固體與ACN(2x60mL)攪拌，53過濾，并干燥，獲得了黃色固體，將其與INNaOH(200mL)、水(200mL)攪拌約IO分鐘。將游離堿產(chǎn)物在EtOAc(4x150mL)與堿性水相之間分配。將合并的有機(jī)萃取液用水(3x250mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得了另外的本標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(30.2g,56%):LC/MS(表1，方法b)Rt-2.26min;MSw/z:286.1(M+H)+。步驟C:8-(環(huán)丙基曱基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-(甲基疏基)嘧啶-4-基)咪唑并[I,2-ap比。秦在裝配有橡膠隔膜和氮?dú)馊肟卺橆^的500-mL圓底燒瓶中加入在DMF(175mL)中的PPh3(8.09g，30.8mmol)和Pd(OAc)2(3.46g，15.4mmol),獲得了黃色懸浮液。將該混合物在真空下抽空，再用氮?dú)夥刺畛?次。將該反應(yīng)混合物在約100。C加熱約IO分鐘。分別依次一次性力口入CsOAc(29.6g，154mmol)和8-(環(huán)丙基甲基)-2-(2，4-二氟笨基)咪唑并[l,2-a吡溱(22g,77mmo1),獲得了紫色懸浮液。將該混合物在真空下抽空，用氮?dú)夥刺畛?次，然后在約100。C加熱約5分鐘。用約8小時(shí)通過注射器泵滴加在DMF(70mL)中的4-碘-2-(甲基硫基)嘧啶(38.9g,154mmol)，獲得了黑色懸浮液。將該反應(yīng)混合物在約100。C加熱約20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，用DCM稀釋，并且依次用H20、飽和NaCI水溶液H20(各自是250mL)洗滌。將有機(jī)層用MgS04千燥，經(jīng)由Celite^過濾，并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色語(330g柱)純化，使用DCM:EtOAc(1:0保持60分鐘，經(jīng)由60分鐘斜線上升至1:1并保持5分鐘)進(jìn)行梯度洗脫。合并含有產(chǎn)物的柱級(jí)份，減壓濃縮，并且從熱EtOAc中結(jié)晶。通過過濾分離所得針狀物，用石油醚(b.p.30-60。C)洗滌，并且在約70°C的真空烘箱中干燥過夜，獲得了本標(biāo)題化合物(15.2g,42%)?？梢詮臑V液的進(jìn)一步純化中獲得另外的產(chǎn)物L(fēng)C/MS(表1，方法b)Rt-2.4min;MSm/二410.2(M+H)+。步驟D:8-(環(huán)丙基甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-(甲磺?；?嘧啶-4-基)咪唑并[l,2-a〗p比。秦在室溫向8-(環(huán)丙基甲基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(曱基硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[l,2-a]吡溱(15.2g,87wt°/。，32.2關(guān)ol)在DCM(200mL)和MeOH(234mL)內(nèi)的快速攪拌著的溶液中加入Oxone(39.6g，64.5mmol)在水(123mL)中的溶液。約16小時(shí)后，將該混合物用水(150mL)和DCM(200mL)稀釋。分離各層。將水層用DCM(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(300mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色語純化，使用DCM:EtOAc(1:1保持20分鐘，經(jīng)由20分鐘斜線上升至0:1并保持20分鐘)進(jìn)行梯度洗脫。將富含產(chǎn)物的級(jí)份從熱EtOAc中結(jié)晶。將所得固體過濾，用CAN和石油醚(b.p.30-60。C)洗滌，并且在約70°C的真空烘箱中干燥約5小時(shí)，獲得了10.0g(70o/())本標(biāo)題化合物?？梢詮臑V液的進(jìn)一步純化中獲得另外的產(chǎn)物L(fēng)C/MS(表1，方法b)Rt-2.0min;MSw々442.2(M+H)+。步驟E:卜(4-[8-環(huán)丙基曱基-2-(2,4-二氟笨基)-咪唑并[l,2-a]吡嗪-3-基〗-嘧啶-2-基氨基}-2-曱基丙-2-醇將8-環(huán)丙基甲基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺?；奏?4-基)咪唑并55[1，2-a]吡"秦(10.0g，22.6mmol)和l-氨基-2-甲基丙-2-醇(Tyger,6.06g，68.0mmol)在ACN(162mL)中的混合物加熱至約80。C。約16小時(shí)后，將該混合物減壓濃縮，并且通過硅膠色語(120g柱)純化，4吏用DCM/MeOH(l:0保持5分鐘，經(jīng)由5分鐘斜線上升至9:1并保持20分鐘)進(jìn)行梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)份減壓濃縮，獲得了白色固體。此外，回收了3g產(chǎn)物與原料的混合物，將其用l-氨基-2-甲基丙-2-醇(Tyger，0.505g,5.66mmol)在ACN(50mL)中處理。將該反應(yīng)混合物在約80。C加熱約5小時(shí)，然后減壓濃縮，獲得了黃色固體。通過硅膠色譜(120g柱)純化該黃色固體，使用DCM/MeOH(l:0保持IO分鐘，經(jīng)由10分鐘斜線上升至4:1并保持10分鐘)進(jìn)行梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)份減壓濃縮，然后與得自第一個(gè)柱的白色固體通過溶解在MeOH中而合并。將該溶液減壓濃縮直至開始形成沉淀。將該懸浮液超聲處理直至形成均勻固體，然后減壓濃縮，并且在約100。C真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(9.5g,93%):LC/MS(表1，方法b)Rt=2.1min;MSw/::451.2(M+H)+,mp174-176。C。權(quán)利要求1.式(1)化合物，及其可藥用鹽、前藥和藥物活性代謝物。2.式(2)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>及其可藥用鹽、前藥和藥物活性代謝物3.式(3)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>及其可藥用鹽、前藥和藥物活性代謝物全文摘要本發(fā)明涉及新的咪唑并吡嗪化合物，所述化合物可用作激酶抑制劑，從而可用于治療一些病癥和疾病，尤其是炎性病癥和疾病以及增殖性疾病和病癥，例如癌癥。文檔編號(hào)A01N43/48GK101652069SQ200880010071公開日2010年2月17日申請(qǐng)日期2008年3月27日優(yōu)先權(quán)日2007年3月27日發(fā)明者D·J·考德伍德,E·C·布賴恩林格,K·E·弗蘭克,P·貝特希曼,R·W·迪克遜申請(qǐng)人:艾博特公司