專利名稱：選擇性雌激素受體調節(jié)劑的酶拆分法的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及一種制備用作雌激素激動劑的5-取代-6-環(huán)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇類化合物的方法。
天然雌激素以及確定具有“雌激素樣”活性的合成化合物業(yè)已在醫(yī)療應用中顯示出其價值。雌激素單用或與其他活性劑聯(lián)用的傳統(tǒng)治療用途包括口服避孕；減輕絕經癥狀；預防先兆流產或習慣性流產；緩減痛經；減少機能障礙性子宮出血；輔助卵巢發(fā)育；治療痤瘡；減少婦女中體毛的過度生長(多毛癥)；預防心血管疾??；治療骨質疏松癥；治療前列腺癌；和抑制產后泌乳[Goodman&Gilman，《治療學的藥理學基礎》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(第7版)Macmillan出版公司，1985,1421-1423頁]。所以，人們對發(fā)現(xiàn)新的合成化合物并且發(fā)現(xiàn)具有明確雌激素活性的已知化合物的新用途越來越感興趣，明確雌激素活性是指能夠在雌激素效應組織中模擬雌激素作用。
鑒于藥理學家對開發(fā)有效治療人體疾病和特定病癥的新藥物的觀點，首要的是獲取具有某些雌激素樣功能但無增殖副作用的化合物。后一觀點譬如是，骨質疏松癥是一種骨骼逐漸變脆的疾病，利用全活性雌激素能夠大大緩解該疾??；然而，由于已經公認用活性雌激素長期治療的患者中子宮癌的危險性增高，所以臨床上最好不采用全活性雌激素長時間治療無傷婦女的骨質疏松癥。因此，雌激素激動劑受到重視和關注。
骨質疏松癥是一種全身骨骼疾病，其特征在于低骨質和骨組織退化，其后果是骨骼脆性增高并且易于骨折。在美國，這種疾病影響著2千5百萬以上的人群并且每年引起1千3百萬起以上的骨折，一年中包括500000脊柱骨折、250000髖部骨折和240000腕部骨折。這些耗費了全國約100億美元。髖部骨折最為嚴重，有5％-20％的患者臥床一年并且約50％的幸存者喪失行為能力。
老年人患骨質疏松癥的危險性最大，由此可預測該問題在老齡化人群中明顯增大。在近60年中全世界的骨折發(fā)生率預計提高了3倍，并且一個研究預測在2050年全世界將有4千5百萬髖部骨折。
婦女患骨質疏松癥的危險性大于男子。婦女在絕經后的5年期間經歷急劇加速的骨損失。其他提高危險性的因素包括吸煙、酗酒、靜坐生活方式和低鈣攝取。
雌激素在預防骨質疏松癥或婦女絕經后骨損失中是供選擇的藥物；它是明確減少骨折的僅有療法。然而，雌激素刺激子宮并且與子宮內膜癌的高危性有關。雖然認為通過聯(lián)合應用孕激素可以降低子宮內膜癌的危險性，但令人憂慮的是使用雌激素使乳腺癌的危險性增高。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種制備下式Ⅰ化合物的方法(方法A) 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)炔基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；
(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；或(g)由一個五或六元雜環(huán)與苯環(huán)稠合組成的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有至多兩個選自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相鄰碳原子上任選地與一個或兩個苯環(huán)稠合，且在碳上獨立地被1-3個取代基任選取代，并且在氮上獨立地被化學上適當?shù)倪x自R4的取代基任選取代；或(c)含有5-12個碳原子的雙環(huán)胺，其橋聯(lián)或稠合并且被獨立選自R4的1-3個取代基任選取代；Z1和G聯(lián)合可以是 W是
(a)-CH2-；(b)-CH=CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f) (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) ；或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺?；?h)C1-C4烷基磺?；?i)羥基(C1-C4)烷基；
(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(i)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。
R5和R6獨立地是C1-C8烷基或共同構成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含有至多兩個雜原子的C3-C10雜環(huán)，雜原子選自-O-、-N-和-S-；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)構成帶有R5或R6的3-8元含氮環(huán)；線型或環(huán)狀形式的R7和R8可以任選地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8構成的環(huán)可以任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；
和它們的旋光和幾何異構體；所述方法包括在水解酶和緩沖水溶液的存在下選擇性地將式Ⅱ的化合物脫乙?；?其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基被1-3個鹵素任選取代。
術語“GC-4,PS30,AY30,PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10和SAM Ⅱ”是本發(fā)明中所用脂肪酶的名稱并且由AmanoChemi cal Co.,1157 North Main Street,Lombard,IL 60148出售。
術語“得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自柱狀Candidacylindracea的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自小麥胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋蔥假單胞菌，得自Cadia Lipolytica的脂肪酶和得自婁地青霉的脂肪酶”是本發(fā)明所用脂肪酶的名稱并且由Fluka Chemical Co.,1001 West St.Paul Avenue,Milwaukee,WI53233出售。
術語“脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01，和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01”是本發(fā)明所用脂肪酶的名稱并且由GenzymeChemical Co.,One kendall Square,Cambridge,MA02139出售。
術語“得自Candida cylindracea的脂肪酶、得自粘稠色桿菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自熒光假單胞菌的脂肪酶和得自雪白根霉的脂肪酶”是本發(fā)明所用脂肪酶的名稱并且由Recombinant Biocatalysis Chemical Co.,512 Elmwood Avenue,Sharon Hill,PA19079出售。
術語“Ⅱ型PPL”是本發(fā)明所用脂肪酶的名稱并且由SigmaChemical Co.,P.O.Box 14508,St.Louis,MO63178出售。
術語“Lip-300”是本發(fā)明所用脂肪酶的名稱并且由TOYOBOChemical Co.,1450Broadway,New York,NY10018出售。
術語“固定的，豬肝臟、得自豬胰腺獲得的酯酶、得自布氏熱厭氧桿菌的酯酶、得自芽孢桿菌屬種的酯酶和得自米黑毛霉的酯酶”式本發(fā)明所用酯酶的名稱并且由Fluka Chemical Co.,1001West St.PaulAvenue,Milwaukee,WI53233出售。
術語“得自豬胰腺的膽固醇酯酶、得自牛胰腺的膽固醇酯酶、得自熒光假單胞菌屬的膽固醇酯酶、得自豬肝臟的膽固醇酯酶、得自兔肝臟的膽固醇酯酶、膽堿酯酶、得自電鰻的膽堿酯酶、膽堿酯酶、膽酰甘氨酸(choloylglycine)水解酶和豬肝臟E-3128”是本發(fā)明所用酯酶的名稱并且由Sigma Chemical Co.,P.O.Box 14508,St.Louis,MO63178出售。
術語“由熒光假單胞菌獲得的膽固醇-酯酶和膽固醇酯酶”是本發(fā)明所用酯酶的名稱并且由Boehringer Mannheim Chemical Co.,9115Hague Road,Indianapolis,IN46250出售。
術語“貓I-1256、狗I7379、鰻魚I-1266、馬19627、小牛17876、豚鼠I1631、小鼠18254、山羊I2635、雞I8001、綿羊I0132、鴿子I8376、海豹I7627、響尾蛇I9885、鱒魚I5131、海龜I-0757、大鼠I1380、肺魚I7377、鮭魚I7502、鰻魚(electrophoruselectricus)I8380和檸檬鯊魚(lemon shark)I1130”是本發(fā)明所用肝臟丙酮粉酶的名稱并且由Sigma Chemical Co.,P.O.Box14508,St.Louis,MO63178出售。
本發(fā)明進一步涉及一種其中水解酶是脂肪酶的方法A。
本發(fā)明進一步涉及一種其中水解酶是酯酶的方法A。
本發(fā)明進一步涉及一種其中水解酶是肝臟丙酮粉。
本發(fā)明還涉及方法A，其中所述脂肪酶是GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自Candida cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色桿菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、熒光假單胞菌、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自小麥胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋蔥假單胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自婁地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由豬胰腺獲得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01。
本發(fā)明也涉及方法A，其中所述酯酶是PLE-A、固定的、豬肝臟、得自豬胰腺獲得的酯酶、豬肝臟E-3128、膽固醇-酯酶、得自熒光假單胞菌的膽固醇酯酶、得自豬胰腺的膽固醇酯酶、得自牛胰腺的膽固醇酯酶、得自熒光假單胞菌的膽固醇酯酶、得自豬肝臟的膽固醇酯酶、得自兔肝臟的膽固醇酯酶、膽堿酯酶、得自電鰻的膽堿酯酶、膽堿酯酶、膽酰甘氨酸水解酶、得自布氏熱厭氧桿菌的酯酶、得自芽孢桿菌屬種的酯酶和得自米黑毛霉的酯酶。
本發(fā)明進一步涉及方法A，其中肝臟丙酮粉是貓I-1256、狗17379、鰻魚I-1266、馬I9627、小牛I7876、豚鼠I1631、小鼠I8254、山羊I2635、雞I8001、綿羊I0132、鴿子I8376、海豹I7627、響尾蛇I9885、鱒魚I5131、海龜I-0757、大鼠I1380、肺魚I7377、鮭魚I7502、鰻魚(electrophorus electricus)I8380和檸檬鯊魚(lemon shark)I1130。
本發(fā)明還涉及方法A，其中所述水解酶被固定在固相支持物上。
本發(fā)明涉及方法A，其中水解酶是純的晶形。
本發(fā)明還涉及方法A，其中緩沖水溶液是磷酸鹽、檸檬酸或硼酸溶液。
本發(fā)明也涉及方法A，其中所述緩沖水溶液具有約6至約8的pH。
本發(fā)明涉及一種式Ⅶ化合物的制備方法 該方法包括在水解酶和緩沖水溶液的存在下選擇性地將式Ⅷ的化合物脫乙酰基 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基被1-3個鹵素任選取代。
本發(fā)明涉及一種制備式Ⅰ化合物的方法(方法B) 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；
Y是(a)苯基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)炔基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；或(g)由一個五或六元雜環(huán)與苯環(huán)稠合組成的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有至多兩個選自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8；(b) 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相鄰碳原子上任選地與一個或兩個苯基環(huán)稠合，和在碳上獨立地被1-3個取代基任選取代，并且在氮上獨立地被化學上適當?shù)倪x自R4的取代基任選地取代；或(c)含有5-12個碳原子的雙環(huán)胺，其橋聯(lián)或稠合并且被獨立選自R4的1-3個取代基任選地取代；Z1和G聯(lián)合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH=CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f) (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；
(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺?；?；(h)C1-C4烷基磺?；?；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(i)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。
R5和R6獨立地是C1-C8烷基或共同構成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含有至多兩個雜原子的C3-C10雜環(huán)，雜原子選自-O-、-N-和-S-；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)構成帶有R5或R6的3-8元含氮環(huán)；線型或環(huán)狀形式的R7和R8可以任選地被至多3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-C8烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8構成的環(huán)可以任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；和它們的旋光和幾何異構體；該方法包括在脂肪酶和緩沖水溶液的存在下酶促拆分下式Ⅱ的化合物， 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基任選地被1-3個鹵素取代；和(b)所得式Ⅳ的化合物與堿在極性質子溶劑存在下反應 其中R1定義如上。
本發(fā)明進一步涉及方法B，其中所述緩沖水溶液是磷酸鹽、檸檬酸或硼酸溶液。
本發(fā)明進一步涉及方法B，其中所述脂肪酶得自米黑毛霉。
本發(fā)明進一步涉及方法B，其中所述堿是甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。
本發(fā)明進一步涉及方法B，其中所述極性質子溶劑是甲醇、乙醇或水。
本發(fā)明進一步涉及方法B，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
本發(fā)明進一步涉及方法B，其中脂肪酶是交聯(lián)的酶。
本發(fā)明進一步涉及方法B，其中脂肪酶是純的晶形。
本發(fā)明涉及一種下式Ⅶ的化合物的制備方法 該方法包括在脂肪酶和緩沖水溶液的存在下酶促拆分下式Ⅷ的化合物， 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基任選地被1-3個鹵素取代；和(b)所得式Ⅹ的化合物與堿在極性質子溶劑存在下反應 其中R1定義如上。
本發(fā)明涉及一種制備下式Ⅰ化合物的方法(方法C) 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)炔基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；或(g)由一個五或六元雜環(huán)與苯環(huán)稠合組成的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有至多兩個選自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；Z1是
(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8；(b) 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相鄰碳原子上任選地與一個或兩個苯基環(huán)稠合，和在碳上獨立地被1-3個取代基任選取代，并且在氮上獨立地被化學上適當?shù)倪x自R4的取代基任選地取代；或(c)含有5-12個碳原子的雙環(huán)胺，其橋聯(lián)或稠合并且被獨立選自R4的1-3個取代基任選地取代；Z1和G聯(lián)合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH=CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f) (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺?；?；(h)C1-C4烷基磺?；?i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(i)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；
(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。
R5和R6獨立地是C1-C8烷基或共同構成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含有至多兩個雜原子的C3-C10雜環(huán)，雜原子選自-O-、-N-和-S-；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)構成帶有R5或R6的3-8元含氮環(huán)；線型或環(huán)狀形式的R7和R8可以任選地被至多3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8構成的環(huán)可以任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；和它們的旋光和幾何異構體；該方法包括在脂肪酶和乙?；噭┑拇嬖谙旅复俨鸱窒率舰龅幕衔?， 和(b)所得式Ⅳ的化合物與堿在極性質子溶劑存在下反應 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基任選地被1-3個鹵素取代。
本發(fā)明進一步涉及方法C，其中所述水解酶是脂肪酶。
本發(fā)明進一步涉及方法C，其中所述脂肪酶是GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自Candida cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色桿菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自麥胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋蔥假單胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自婁地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由豬胰腺獲得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01。
本發(fā)明進一步涉及方法C，其中乙?；噭┦且宜嵋阴ァ⒁宜嵋蚁?、氯乙酸酯或三氟乙酸酯。
本發(fā)明進一步涉及方法C，其中所述堿是甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。
本發(fā)明進一步涉及方法C，其中所述極性質子溶劑是甲醇、乙醇或水。
本發(fā)明進一步涉及方法C，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
本發(fā)明進一步涉及方法C，其中脂肪酶是交聯(lián)的酶。
本發(fā)明進一步涉及方法C，其中脂肪酶是純的晶形。
本發(fā)明涉及一種下式Ⅶ的化合物的制備方法 該方法包括在脂肪酶和乙?；噭┑拇嬖谙旅复俨鸱窒率舰幕衔?， 和(b)所得式Ⅹ的化合物與堿在極性質子溶劑存在下反應 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基任選地被1-3個鹵素取代。
本發(fā)明涉及一種下式Ⅰ的化合物的制備方法(方法D) 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)炔基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；或(g)由一個五或六元雜環(huán)與苯環(huán)稠合組成的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有至多兩個選自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選地被1-3個獨立選自R1的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8；
(b) 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相鄰碳原子上任選地與一個或兩個苯基環(huán)稠合，和在碳上獨立地被1-3個取代基任選取代，并且在氮上獨立地被化學上適當?shù)倪x自R4的取代基任選地取代；或(c)含有5-12個碳原子的雙環(huán)胺，其橋聯(lián)或稠合并且被獨立選自R4的1-3個取代基任選地取代；Z1和G聯(lián)合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH=CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f) (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺?；?；(h)C1-C4烷基磺?；?；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(i)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。
R5和R6獨立地是C1-C8烷基或共同構成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含有至多兩個雜原子的C3-C10雜環(huán)，雜原子選自-O-、-N-和-S-；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)構成帶有R5或R6的3-8元含氮環(huán)；線型或環(huán)狀形式的R7和R8可以任選地被至多3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8構成的環(huán)可以任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；和它們的旋光和幾何異構體；該方法包括在脂肪酶存在下酶促拆分下式Ⅵ的化合物 本發(fā)明進一步涉及方法D，其中所述脂肪酶是米黑毛霉(Mucormiehei)。
本發(fā)明進一步涉及方法D，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
本發(fā)明進一步涉及方法D，其中所述脂肪酶是交聯(lián)的酶。
本發(fā)明進一步涉及方法D，其中脂肪酶是純的晶形。
本發(fā)明涉及一種制備下式Ⅶ的化合物的方法 該方法包括在脂肪酶存在下酶促拆分下式Ⅻ的化合物
發(fā)明詳述合成路線1
合成路線2
合成路線3
合成路線4
合成路線5
本發(fā)明的起始原料是按照美國專利5552412制備的，該專利在此全文引入作為參考。
在合成路線1的反應1中，式Ⅱ的化合物通過在移動或固定在不同固相支持物上的水解酶、交聯(lián)酶或結晶酶的存在下酶促拆分可以使式Ⅱ化合物轉化為式Ⅰ和Ⅲ相應的化合物。水解酶包括(a)脂肪酶(GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自Candidacylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色桿菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自小麥胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋蔥假單胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自婁地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由豬胰腺獲得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01),(b)酯酶(PLE-A、固定的、豬肝臟、得自豬胰腺獲得的酯酶、豬肝臟E-3128、膽固醇-酯酶、得自熒光假單胞菌的膽固醇酯酶、得自豬胰腺的膽固醇酯酶、得自牛胰腺的膽固醇酯酶、得自熒光假單胞菌的膽固醇酯酶、得自豬肝臟的膽固醇酯酶、得自兔肝臟的膽固醇酯酶、膽堿酯酶、得自電鰻的膽堿酯酶、膽堿酯酶、膽酰甘氨酸水解酶、得自布氏熱厭氧桿菌的酯酶、得自芽孢桿菌屬種的酯酶和得自米黑毛霉的酯酶)或(c)肝臟丙酮粉(貓I-1256、狗I7379、鰻魚I-1266、馬I9627、小牛I7876、豚鼠I1631、小鼠I8254、山羊I2635、雞I8001、綿羊I0132、鴿子I8376、海豹I7627、響尾蛇I9885、鮭魚I5131、海龜I-0757、大鼠I1380、肺魚I7377、鮭魚I7502、鰻魚(electrophorus electricus)I8380和檸檬鯊魚I1130)。該反應在緩沖水溶液中進行，例如磷酸鹽、檸檬酸或硼酸緩沖溶液，含有或不含有有機溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺或二噁烷。緩沖溶液的pH為約6至約8，優(yōu)選pH約為7。在室溫至約65℃下攪拌該反應，優(yōu)選約25℃至約40℃，反應時間取決于所使用的酶和所需外消旋混合物的對映體過量的轉化。
在反應路線2的反應Ⅰ中，按照反應路線1的反應Ⅰ中所述的方法，式Ⅱ的化合物通過用脂肪酶如米黑毛霉，酶促拆分可以被轉化為相應式Ⅳ和Ⅴ的化合物。
在反應路線3的反應Ⅰ中，式Ⅵ的化合物通過在乙酰化試劑存在下用脂肪酶(GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自Candida cylindracea的脂肪酶、得自粘稠色桿菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自小麥胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋蔥假單胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自婁地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由豬胰腺獲得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01)酶促拆分可以轉化為相應的式Ⅳ和Ⅴ的化合物，所述乙酰化試劑例如乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、氯乙酸酯或三氟乙酸酯。在非質子溶劑中攪拌該反應，例如二氯甲烷、乙二醇、甲醚、二氯乙烷、己烷、四氫呋喃和二噁烷，反應溫度為室溫至約65℃，優(yōu)選約25℃至約40℃，反應時間取決于所使用的酶和所需外消旋混合物的對映體過量的轉化。
在反應路線4的反應Ⅰ中，式Ⅵ的化合物通過用脂肪酶如米黑毛霉，酶促拆分被轉化為式Ⅰ和Ⅲ的相應化合物。在非質子溶劑中攪拌該反應，例如二氯甲烷、乙二醇、甲醚、二氯乙烷、己烷、四氫呋喃和二噁烷，反應溫度為室溫至約65℃，優(yōu)選約25℃至約40℃，反應時間取決于所使用的酶和所需外消旋混合物的對映體過量的轉化。
在反應路線5的反應Ⅰ中，通過在極性質子溶劑中用堿將Ⅳ脫乙?；梢詫⑹舰舻幕衔镛D化為相應的式Ⅰ化合物，所述堿例如是甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀，所述極性質子溶劑例如是甲醇、乙醇或水。將該反應在室溫下攪拌約1小時至約24小時，優(yōu)選約6小時。
實施例1(-)順-6(S)-苯基-5(R)-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇將相應于標題化合物的外消旋乙?；?、由豬胰腺獲得的膽固醇酯酶(C-9530)(由SIGMA出售)和0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7)的混合物室溫下攪拌。當轉化率為30-50％時終止該酶促拆分反應并且通過高壓液相色譜監(jiān)測。隨后用乙酸乙酯提取溶液。有機層依次用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且濃縮生成褐色固體。殘余物溶解在二氯甲烷中并且通過閃式色譜用SiO2純化，用二氯甲烷/甲醇以9∶1的比例和數(shù)滴NH4OH作為洗脫劑，得到米色泡沫的產物。1H NMR(250MHz,CDCL3):d7.04(m,3H),6.74(m,2H),6.63(d,J=8.3Hz,2H),6.50(m,3H),6.28(d,J=8.6Hz,2H),4.14(d,J=4.9Hz,1H),3.94(t,J=5.3Hz,2H),3.249dd,J=12.5,4.1Hz,1H),2.59(m,4H),2.78(m,1H),1.88(m,4H),1.68(m,1H)。通過手性HPLC檢測來測定產物的光學純度。
權利要求
1．一種制備下式Ⅰ的化合物的方法 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)炔基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；或(g)由一個與苯環(huán)稠合的五或六元雜環(huán)組成的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有至多兩個選自-O-、-NR2、NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8；(b) 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相鄰碳原子上任選地與一個或兩個苯環(huán)稠合，且在碳上獨立地被1-3個取代基任選取代，并且在氮上獨立地被化學上適當?shù)倪x自R4的取代基任選取代；或(c)含有5-12個碳原子的雙環(huán)胺，其橋聯(lián)或稠合并且被獨立選自R4的1-3個取代基任選取代；Z1和G聯(lián)合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH=CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f) (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺?；?h)C1-C4烷基磺?；?；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(i)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。R5和R6獨立地是C1-C8烷基或共同構成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含有至多兩個雜原子的C3-C10雜環(huán)，雜原子選自-O-、-N-和-S-；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)構成帶有R2或R6的3-8元含氮環(huán)；線型或環(huán)狀形式的R7和R8可以任選地被至多3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8構成的環(huán)可以任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；和它們的旋光和幾何異構體；所述方法包括在水解酶和緩沖水溶液的存在下選擇性地將式Ⅱ的化合物脫乙?；?其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基被1-3個鹵素任選取代。
2．按照權利要求1的方法，其中所述水解酶是脂肪酶。
3．按照權利要求1的方法，其中水解酶是酯酶。
4．按照權利要求1的方法，其中水解酶是肝臟丙酮粉。
5．按照權利要求1的方法，其中所述水解酶是得自豬胰腺的脂肪酶、得自熒光假單胞菌屬的膽固醇酯酶和得自豬胰腺的膽固醇酯酶。
6．按照權利要求2的方法，其中所述脂肪酶是GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自Candida cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色桿菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自麥胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋蔥假單胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自婁地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由豬胰腺獲得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01。
7．按照權利要求3的方法，其中所述酯酶是PLE-A、固定的、豬肝臟、得自豬胰腺獲得的酯酶、豬肝臟E-3128、膽固醇-酯酶、得自熒光假單胞菌的膽固醇酯酶、得自豬胰腺的膽固醇酯酶、得自牛胰腺的膽固醇酯酶、得自熒光假單胞菌的膽固醇酯酶、得自豬肝臟的膽固醇酯酶、得自兔肝臟的膽固醇酯酶、膽堿酯酶、得自電鰻的膽堿酯酶、膽堿酯酶、膽酰甘氨酸水解酶、得自布氏熱厭氧桿菌的酯酶、得自芽孢桿菌屬種的酯酶和得自米黑毛霉的酯酶。
8．按照權利要求4的方法，其中肝臟丙酮粉是貓I-1256、狗I7379、鰻魚I-1266、馬I9627、小牛I7876、豚鼠I1631、小鼠I8254、山羊I2635、雞I8001、綿羊I0132、鴿子I8376、海豹I7627、響尾蛇I9885、鱒魚I5131、海龜I-0757、大鼠I1380、肺魚I7377、鮭魚I7502、鰻魚(electrophorus electricus)I8380和檸檬鯊魚I1130。
9．按照權利要求1的方法，其中所述水解酶被固定在固相支持物上。
10．按照權利要求1的方法，其中所述水解酶是交聯(lián)的酶。
11．按照權利要求1的方法，其中所述脂肪酶是純的晶形。
12．按照權利要求1的方法，其中所述緩沖水溶液是磷酸鹽、檸檬酸或硼酸溶液。
13．按照權利要求1的方法，其中所述緩沖水溶液的pH是約6至約8。
14．按照權利要求1的方法，用于制備下式Ⅶ的化合物 該方法包括在水解酶和緩沖水溶液存在下選擇性地將下式Ⅷ的化合物脫乙?；?其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)鏈烯基，其中烷基、鏈烯基和炔基被1-3個鹵素任選取代。
15．一種制備下式Ⅰ的化合物的方法 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)炔基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；或(g)由一個與苯環(huán)稠合的五或六元雜環(huán)組成的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有至多兩個選自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8；(b) 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相鄰碳原子上任選地與一個或兩個苯基環(huán)稠合，和在碳上獨立地被1-3個取代基任選取代，并且在氮上獨立地被化學上適當?shù)倪x自R4的取代基任選地取代；或(c)含有5-12個碳原子的雙環(huán)胺，其橋聯(lián)或稠合并且被獨立選自R4的1-3個取代基任選地取代；Z1和G聯(lián)合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH=CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f) (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) ；或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺?；?i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(i)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。R5和R6獨立地是C1-C8烷基或共同構成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含有至多兩個雜原子的C3-C10雜環(huán)，雜原子選自-O-、-N-和-S-；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)構成帶有R5或R6的3-8元含氮環(huán)；線型或環(huán)狀形式的R7和R8可以任選地被至多3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8構成的環(huán)可以任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；和它們的旋光和幾何異構體；該方法包括在脂肪酶和緩沖水溶液的存在下酶促拆分下式Ⅱ的化合物， 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基任選地被1-3個鹵素取代；和(b)所得式Ⅳ的化合物與堿在極性質子溶劑存在下反應 其中R1定義如上。
16．按照權利要求15的方法，其中所述緩沖水溶液是磷酸鹽、檸檬酸或硼酸溶液。
17．按照權利要求15的方法，其中所述脂肪酶得自米黑毛霉。
18．按照權利要求15的方法，其中所述堿是甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。
19．按照權利要求15的方法，其中所述極性質子溶劑是甲醇、乙醇或水。
20．按照權利要求15的方法，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
21．按照權利要求15的方法，其中脂肪酶是交聯(lián)的酶。
22．按照權利要求15的方法，其中脂肪酶是純的晶形。
23．按照權利要求15的方法，用于制備下式Ⅶ的化合物 該方法包括在脂肪酶和緩沖水溶液的存在下酶促拆分下式Ⅷ的化合物， 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基任選地被1-3個鹵素取代；和(b)所得式Ⅹ的化合物與堿在極性質子溶劑存在下反應 其中R1定義如上。
24．一種制備下式Ⅰ的化合物的方法 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)炔基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；或(g)由一個與苯環(huán)稠合的五或六元雜環(huán)組成的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有至多兩個選自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8；(b) 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相鄰碳原子上任選地與一個或兩個苯基環(huán)稠合，和在碳上獨立地被1-3個取代基任選取代，并且在氮上獨立地被化學上適當?shù)倪x自R4的取代基任選地取代；或(c)含有5-12個碳原子的雙環(huán)胺，其橋聯(lián)或稠合并且被獨立選自R4的1-3個取代基任選地取代；Z1和G聯(lián)合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH=CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-；(j) 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(i)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。R5和R6獨立地是C1-C8烷基或共同構成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含有至多兩個雜原子的C3-C10雜環(huán)，雜原子選自-O-、-N-和-S-；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)構成帶有R5或R6的3-8元含氮環(huán)；線型或環(huán)狀形式的R7和R8可以任選地被至多3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8構成的環(huán)可以任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；和它們的旋光和幾何異構體；該方法包括在脂肪酶和乙?；噭┑拇嬖谙旅复俨鸱窒率舰鞯幕衔铮?和(b)所得式Ⅳ的化合物與堿在極性質子溶劑存在下反應 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基任選地被1-3個鹵素取代。
25．按照權利要求24的方法，其中所述水解酶是脂肪酶。
26．按照權利要求24的方法，其中所述脂肪酶是GC-4、PS30、AY30、PGE、AK、N、L-10、AP-12、FAP-15、R-10、G、MAP10、SAMⅡ、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自Candida cylindracea的脂肪酶、Lip-300、得自粘稠色桿菌的脂肪酶、得自米黑毛霉的脂肪酶、得自胰腺的脂肪酶、得自熒光假單胞菌的脂肪酶、得自雪白根霉的脂肪酶、PPL、Ⅱ型、得自麥胚的脂肪酶、得自少根根霉的脂肪酶、得自爪哇毛霉的脂肪酶、得自洋蔥假單胞菌的脂肪酶、得自Cadia lipolytica的脂肪酶、得自婁地青霉的脂肪酶、脂蛋白脂肪酶ca#70-6571-01、由豬胰腺獲得的脂肪酶和脂蛋白脂肪酶ca#70-1481-01。
27．按照權利要求24的方法，其中乙酰化試劑是乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、氯乙酸酯或三氟乙酸酯。
28．按照權利要求24的方法，其中所述堿是甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。
29．按照權利要求24的方法，其中所述極性質子溶劑是甲醇、乙醇或水。
30．按照權利要求24的方法，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
31．按照權利要求24的方法，其中脂肪酶是交聯(lián)的酶。
32．按照權利要求24的方法，其中脂肪酶是純的晶形。
33．按照權利要求24的方法，用于制備下式Ⅶ的化合物 該方法包括在脂肪酶和乙?；噭┑拇嬖谙旅复俨鸱窒率舰幕衔?， 和(b)所得式Ⅹ的化合物與堿在極性質子溶劑存在下反應 其中R1是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基或炔基任選地被1-3個鹵素取代。
34．一種下式Ⅰ的化合物的制備方法 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(b)萘基，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)炔基，任選地被1-2個獨立選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環(huán)，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；或(g)由一個五或六元雜環(huán)與苯環(huán)稠合組成的雙環(huán)體系，所述雜環(huán)含有至多兩個選自-O-、-NR2-、NR2-和-S(O)n-的雜原子，任選地被1-3個獨立選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；在相鄰碳原子上任選地與一個或兩個苯基環(huán)稠合，和在碳上獨立地被1-3個取代基任選取代，并且在氮上獨立地被化學上適當?shù)倪x自R4的取代基任選地取代；或(c)含有5-12個碳原子的雙環(huán)胺，其橋聯(lián)或稠合并且被獨立選自R4的1-3個取代基任選地取代；Z1和G聯(lián)合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH=CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-；(f) (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺?；?h)C1-C4烷基磺?；?；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(i)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH。R5和R6獨立地是C1-C8烷基或共同構成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán)；(c)含有至多兩個雜原子的C3-C10雜環(huán)，雜原子選自-O-、-N-和-S-；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)構成帶有R5或R6的3-8元含氮環(huán)；線型或環(huán)狀形式的R7和R8可以任選地被至多3個取代基取代，取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基；由R7和R8構成的環(huán)可以任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；和它們的旋光和幾何異構體；該方法包括在脂肪酶存在下酶促拆分下式Ⅵ的化合物 其中R1是(C1-C6)烷基。
35．按照權利要求34的方法，其中所述脂肪酶是米黑毛霉。
36．按照權利要求34的方法，其中所述脂肪酶被固定在固相支持物上。
37．按照權利要求34的方法，其中所述脂肪酶是交聯(lián)的酶。
38．按照權利要求34的方法，其中脂肪酶是純的晶形。
39．按照權利要求34的方法，其中的水解酶是來自豬胰臟的脂肪酶，來自熒光假單胞菌的膽固醇酯酶和來自豬胰臟的膽固醇酯酶。
40．按照權利要求34的方法，用于制備下式Ⅶ的化合物的方法 該方法包括在脂肪酶存在下酶促拆分下式Ⅻ的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備用作雌激素激動劑的5－取代－6－環(huán)－5,6,7,8－四氫萘－2－醇類化合物的方法。
文檔編號C12P17/10GK1322842SQ0111713
公開日2001年11月21日 申請日期2001年4月26日 優(yōu)先權日2000年5月8日
發(fā)明者劉康志 申請人:輝瑞產品公司