專(zhuān)利名稱(chēng)：用于活化γ/δT-細(xì)胞的有機(jī)磷化合物的制作方法
人和動(dòng)物的許多疾病是由免疫系統(tǒng)功能異常引起的，因而，非常需要能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的物質(zhì)。
已知在類(lèi)異戊二烯生物合成中怎樣使用經(jīng)典的乙酸酯/甲羥戊酸酯途徑(Beycia ED，Porter JW，Annu Rev Biochem.，1976年；45卷113-142頁(yè))，以及已知獨(dú)立于甲羥戊酸酯的另一種生物合成方法，即2-甲基-D-赤蘚醇途徑(MEP，與DOXP同義)(Rohmer M.，Nat ProdRep.，1999年，10月，16卷(5期)565-574頁(yè))。這兩種途徑都產(chǎn)生異戊烯焦磷酸(IPP)，它是所有高級(jí)類(lèi)異戊二烯的共同前體。雖然乙酸酯/甲羥戊酸酯途徑已知多年并已被徹底解釋?zhuān)茄豈EP發(fā)生的所有生物合成反應(yīng)步驟至今還沒(méi)有被完全解釋清楚。
眾所周知，人的γ/δT細(xì)胞通過(guò)沿MEP的一個(gè)或幾個(gè)中間體被活化。這意味著在使用得自具有MEP的生物體提取物進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞的培育期間導(dǎo)致了γ/δT細(xì)胞群的選擇性增生和細(xì)胞因子分泌(Jomaa H，F(xiàn)eurle J，Luhs K，Kunzmann V，Tony HP，Herderich M，Wilhelm M，F(xiàn)EMS Immunol Med Microbiol，1999年，9月；25卷(4期)371-378頁(yè))。這種/這些活性物質(zhì)的確切化學(xué)成分仍然未知。公開(kāi)的數(shù)據(jù)表明3-甲?；?1-丁基焦磷酸鹽作為MEP的假定中間體形成，它在γ/δT細(xì)胞的活化中發(fā)揮作用(Belmant C，Espinosa E，Poupot R，Peyrat MA，Guiraud M，Poquet Y，Bonneville M，F(xiàn)ournie JJ，J Biol.，Chem.，1999年，11月，5期；274卷(45期)32079-32084頁(yè))。
本發(fā)明的目的是提供能刺激γ/δT-細(xì)胞并因此對(duì)免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)。
本目標(biāo)是通過(guò)含有一種或多種如權(quán)利要求1及其從屬權(quán)利要求所述的物質(zhì)的藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物特別適用于γ/δT-細(xì)胞的活化。
其中R1選自甲基、甲?；⑷〈臀慈〈牧u甲基、和C0H2R31，其中R31選自O(shè)H、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽，并且R31和R2不能同時(shí)存在于分子中；R33選自氫、OH、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽；R3選自氫、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的羥烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的烯基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的磷酸鹽、甲硅烷基、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷、或三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物、和OR34，其中R34的定義同R3；如果在X2和C1之間形成環(huán)，則X2的定義同X1，否則X2選自-OR6。
其中R7和R8的定義同R34； 其中R4的定義同R3，Z1的定義同X1，如果X3與C1形成環(huán)，則X3定義同X1，如果X3未與C1成環(huán)，則X3為下面的基團(tuán) 其中R5的定義同R3，與C1成環(huán)的Z2和X4的定義同X1；R2選自氫、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽；X1可為氧或下面的基團(tuán) 其中Y1和Y2可以相同或不同，其選自H、OH、鹵素、氨基、C1-9-烷氧基和C1-9-烷硫基、或一起形成氧代基團(tuán)；以及可在C0和C1之間、或在C1和C2之間、或在C2和C3之間形成雙鍵。
優(yōu)選具有下式的化合物
其中在C2和C3之間存在單鍵或雙鍵，R1選自甲基、甲?；?、取代和未取代的羥甲基；R2選自氫、羥基、烷氧基、苯氧基、芐氧基、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽；X1可為氧或相應(yīng)為下面的基團(tuán) 其中Y1和Y2可以相同或不同，其選自H、OH、鹵素、氨基、C1-9-烷氧基和C1-9-烷硫基或一起形成氧代基團(tuán)；R3選自氫、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的羥烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的烯基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的磷酸鹽、甲硅烷基、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷、或三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物；如果X2和C1之間形成環(huán)，則X2的定義同X1，否則X2相應(yīng)于下面的基團(tuán) 其中R4定義同R3，Z1定義同X1，如果X3與C1形成環(huán)，則X3定義同X1，如果X3未與C1形成環(huán)，則X3為下面的基團(tuán)
其中R5定義同R3，與C1成環(huán)的Z2和X4的定義同X1。
特別優(yōu)選式(IIA)化合物 其中C2和C3通過(guò)單鍵或雙鍵連在一起；R1為甲基、或取代或未取代的羥甲基基團(tuán)；R2為氫、OH、取代或未取代的磷酸鹽、或取代或未取代的焦磷酸鹽；X1和X2選自O(shè)、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3選自氫、取代和未取代的磷酸鹽、核苷、單磷酸核苷、二磷酸核苷或者三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物。
還優(yōu)選具有式(IIB)的化合物 其中C2和C3通過(guò)單鍵或雙鍵連在一起；R1為甲基、或取代或未取代的羥甲基，如果R1為取代或未取代的羥甲基，則R2為氫，如果R1為甲基，則R2為OH、取代或未取代的磷酸鹽、或取代或未取代的焦磷酸鹽；X1、X2和X3選自O(shè)、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3和R4選自氫、取代和未取代的磷酸鹽、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物。
同樣優(yōu)選具有式(IIC)的化合物 其中在C2和C3之間可存在單鍵或雙鍵；R1為甲基、或取代或未取代的羥甲基；R2為氫、OH、取代或未取代的磷酸鹽、或取代或未取代的焦磷酸鹽；X1、X2、X3和X4選自O(shè)、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3、R4和R5選自氫、取代或未取代的磷酸鹽、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物。
此外，具有式(II)和(IIA)-(IIC)的優(yōu)選化合物為這樣的化合物，其中R1為取代或未取代的羥甲基，特別是羥甲基本身，或被磷酸鹽、二磷酸鹽或二磷酸核苷取代的羥甲基，如被二磷酸尿苷取代的羥甲基；R2為H。
同樣優(yōu)選的化合物是具有式(II)和(IIA)-(IIC)的化合物，其中R1為甲基；R2是羥基、取代或未取代的磷酸鹽、或取代或未取代的二磷酸鹽，特別是二磷酸核苷，如二磷酸尿苷。
下面的化合物是特別優(yōu)選的 其中R3、R4和R5選自氫、銨、鈉或鉀。
另外，優(yōu)選的化合物也包括具有下式的化合物 其中R31和R2不能同時(shí)存在于分子中，其選自O(shè)H、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽；如果R31存在于分子中，則在C1和C2之間形成雙鍵，如果R2存在于分子中，則類(lèi)似地在C0和C1之間形成雙鍵；R33選自氫、OH、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽；R34選自氫、含有1-26個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代或未取代的烯基、含有1-26個(gè)碳原子的取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的磷酸鹽、甲硅烷基、核苷、脫氧核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物；X2為-OR6，或者可為下式，其中R6的定義同R34 其中R7和R8的定義同R34；X1、X32和X33可以相同或不同，其可以為氧或下面的基團(tuán) 其中Y1和Y2可以相同或不同，其選自H、OH、鹵素、氨基、C1-9-烷氧基和C1-9-烷硫基或一起形成氧代基團(tuán)。
特別優(yōu)選的化合物是具有下式(IIIA)的化合物
其中R31和R2不能同時(shí)存在于分子中，其選自O(shè)H、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽；如果R31存在于分子中，則在C1和C3之間形成雙鍵，如果R2存在于分子中，則類(lèi)似地在C0和C1之間形成雙鍵；R34、R7和R8可以相同或不同，其定義如上所述；X1、X32和X33可以相同或不同，其定義同化合物(III)。
為清楚起見(jiàn)，在式(I)-(IIIA)中C1、C2和C3處的氫取代基沒(méi)有被明確指出。然而應(yīng)理解碳原子為四價(jià)的，因此缺失的取代基為氫基。
另外，優(yōu)選具有式(IIIA)的化合物，其中R31和R2為OH、或取代或未取代的磷酸鹽；R34、R7和R8選自取代和未取代的磷酸鹽、核苷、脫氧核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物；X1、X32和X33可以相同或不同，其為O、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2。
其它優(yōu)選的具有式(IIIA)的化合物為這樣的化合物，其中磷酸鹽基團(tuán)為鈉鹽、鉀鹽、或取代或未取代的銨鹽。
下面的化合物是最適合的
本發(fā)明的其它實(shí)施方案通過(guò)從屬權(quán)利要求定義。
上述定義的特性及其合適的實(shí)施例在下面給出除非特別說(shuō)明，“烷基”是指具有至多為26個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
除非特別說(shuō)明，“烯基”包括具有至多26個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯基、丙烯基(如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基和己烯基。
除非特別說(shuō)明，“炔基”包括具有至多26個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔基。
環(huán)烷基優(yōu)選是指可被取代的C3-C7-環(huán)烷基；烷基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基和可能成為適當(dāng)取代基的基團(tuán)。
芳基為芳香烴，諸如苯基、萘基等，其可具有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈缤檠趸?例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“芳烷基”包括一苯基烷基、二苯基烷基和三苯基烷基，諸如芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中芳香部分可具有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，諸如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
除非特別說(shuō)明，“烷氧基”是指具有至多26個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，諸如甲氧基或乙氧基等。例如，其可被羥基、氨基、鹵素、氧代基團(tuán)和烷氧基如甲氧基或乙氧基取代。
除非特別說(shuō)明，“羥甲基”是指具有與氧相連接的取代或未取代的C1-C9-烷基、芳基或芳烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯氧基甲基或芐氧基甲基等；或具有與氧相連接的取代或未取代的磷酸鹽或焦磷酸鹽，諸如二磷酸腺苷、二磷酸尿苷等。
除非特別說(shuō)明，“烷硫基”是指具有至多9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷硫基，諸如甲硫基或乙硫基等。其可被例如羥基、氨基、鹵素、氧代基團(tuán)和烷氧基如甲氧基或乙氧基取代。
“甲硅烷基”可被例如上述的烷基或環(huán)烷基-(C0-26)-烷基取代。
“甲硅烷基-(C0-26)-烷基基團(tuán)”是指還可以通過(guò)烷基與骨架鍵合的甲硅烷基。烷基和甲硅烷基定義同上。
如果需要，在上述酯中的烷烴和/或芳烴部分可具有至少一個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，諸如鹵素、烷氧基、羥基、硝基等。
取代和未取代的磷酸鹽、或取代和未取代的焦磷酸鹽包括由相應(yīng)的磷酸衍生物與有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿形成的鹽化合物(例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽、鎂鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、乙二胺鹽、N，N’-二芐基-乙二胺鹽等)，及氨基酸鹽(例如精氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽等)，也可以是這樣的殘基，即其中磷酸鹽基與取代或未取代的C1-C26-烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的雜環(huán)基，或與核苷或脫氧核苷形成酯。
應(yīng)理解，“核苷”是指腺苷、鳥(niǎo)苷、尿苷、胸苷和胞苷，而“脫氧核苷”是指脫氧腺苷、脫氧鳥(niǎo)苷、脫氧胸苷、脫氧胞苷和脫氧尿苷。
本發(fā)明也涉及藥學(xué)鹽及所述鹽的酯。此外，它包括所述化合物的所有空間異構(gòu)體，它們可以是純物質(zhì)，也可以是混合物。
本發(fā)明的物質(zhì)可從包括那些其中l(wèi)ytB基因已經(jīng)被缺失和純化的(實(shí)施例1)的細(xì)菌、藻類(lèi)、植物和原生動(dòng)物得到。純化可通過(guò)HPLC或通過(guò)其它本身已知的方法，諸如電泳、沉淀(例如形成鋇鹽)或其它色譜技術(shù)實(shí)現(xiàn)。
化合物具有各種可能的用途。因此，例如已知所述物質(zhì)可用于酶GcpE和LytB的活性測(cè)試中，以及用在測(cè)量γ/δT-細(xì)胞活性用測(cè)試系統(tǒng)中(參見(jiàn)實(shí)施例2、5)。
本發(fā)明的物質(zhì)可被化學(xué)合成(實(shí)施例3)，或從細(xì)菌、藻類(lèi)、植物和原生動(dòng)物得到并被純化(實(shí)施例4)。純化可通過(guò)HPLC或通過(guò)其它本身已知的方法，諸如電泳、沉淀(例如形成鋇鹽)或其它色譜技術(shù)實(shí)現(xiàn)。
此外，由于本發(fā)明的物質(zhì)是MEP中間體，其可用于識(shí)別GcpE和LytB酶抑制劑的篩選方法中。這種測(cè)定酶活性的方法是以在適合反應(yīng)條件下測(cè)量酶底物和產(chǎn)物的濃度差異為基礎(chǔ)的。在測(cè)定活性期間，將適當(dāng)?shù)臋z測(cè)物質(zhì)引入與酶接觸，通過(guò)被觀察酶的活性減少而識(shí)別抑制劑。所述抑制劑適用為除草劑及在人和動(dòng)物中用作具有抗菌、抗寄生蟲(chóng)和抗病毒活性的活性成分。
本發(fā)明的化合物也可用于生產(chǎn)藥物?；衔锏男芑讦?δT-細(xì)胞的活化。根據(jù)應(yīng)用領(lǐng)域，可由此加強(qiáng)所述免疫防御機(jī)制或誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)自身抗原和變態(tài)反應(yīng)原的免疫耐受性。
應(yīng)用領(lǐng)域是人和動(dòng)物的免疫和自身免疫疾病及變態(tài)反應(yīng)的治療。這些領(lǐng)域的實(shí)施例是變態(tài)反應(yīng)、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、重癥肌無(wú)力、紅斑狼瘡、糖尿病、原發(fā)性膽汁性肝硬變、慢性活動(dòng)性肝炎、腎上腺炎/阿狄森氏病(Addison’s disease)、多肌炎、皮膚肌炎、自身免疫性溶血性貧血、心肌炎和心膜炎、硬皮病、葡萄膜炎(晶體狀葡萄膜炎、交感性眼炎)、尋常型天皰瘡(Pemphigus vulgaris)、類(lèi)天皰瘡、惡性貧血、自身免疫萎縮性胃炎、腸炎癥性疾病，諸如克隆氏病(crohn’s disease)和潰瘍性結(jié)腸炎、和肺炎癥性疾病，諸如哮喘和支氣管炎疾病。
優(yōu)選的應(yīng)用領(lǐng)域是克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、哮喘、慢性支氣管炎和變態(tài)反應(yīng)。
此外，已經(jīng)證明本發(fā)明的物質(zhì)可成功地用于治療由病毒、細(xì)菌和寄生蟲(chóng)所引起的疾病。
特別是，由權(quán)利要求1及其從屬權(quán)利要求所定義的物質(zhì)適合于預(yù)防和治療由微生物所引起的腫瘤。細(xì)菌，諸如幽門(mén)螺旋桿菌(例如胃腸道腫瘤)和乳頭狀瘤病毒(例如雌性生殖器腫瘤)都屬于這類(lèi)微生物。
由權(quán)利要求書(shū)所定義的化合物特別適用于預(yù)防和治療上述疾病中的一種、丙型肝炎病毒傳染、良性和惡性腫瘤，特別是由乳頭狀瘤病毒引起的腫瘤，以及適用于胃腸道潰瘍中的螺旋桿菌的根除治療為了醫(yī)藥目的，藥物制劑可單獨(dú)使用或與其它藥物結(jié)合使用，其可包含本發(fā)明的分離物質(zhì)或含有所述物質(zhì)的活的或死的生物體。優(yōu)選將它們與可被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異種抗原或者自身抗原的物質(zhì)聯(lián)合使用。
上述物質(zhì)的實(shí)施例是髓鞘堿性蛋白(MBP)以及其它的神經(jīng)系統(tǒng)組織提取物；I、II或III型的膠原蛋白；甲狀腺球蛋白；乙酰膽堿受體蛋白；DNA；胰島細(xì)胞提取物；人胰島素；肝提取物；肝細(xì)胞提取物；腎上腺皮質(zhì)提取物；皮膚提取物；心臟提取物；肌肉提取物；皮膚細(xì)胞提取物；造血管路細(xì)胞提取物；眼晶體狀蛋白質(zhì)；S-抗原；S-抗原混合物；胃細(xì)胞提取物；壁細(xì)胞提取物；內(nèi)因子和腸提取物。
優(yōu)選的給藥形式為口服、吸入、靜脈內(nèi)、非腸道、腦池內(nèi)(intracisternal)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(粉劑、膏劑、滴劑)和直腸給藥、以及對(duì)皮膚或者粘膜的應(yīng)用。
本發(fā)明包括為治療人類(lèi)疾病，特別是變態(tài)反應(yīng)和呼吸道疾病，如哮喘和慢性支氣管炎，施用含有至少一種如權(quán)利要求1所述物質(zhì)的吸入劑。
適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物還有片劑、緩釋片、糖衣丸、膠囊、預(yù)混合物、藥丸、小球丸、boli、氣霧劑、顆粒劑、栓劑、溶液、濃縮物、懸浮液和乳劑、糊劑、膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、洗液、粉劑、浸劑和噴霧劑。藥物劑型可相當(dāng)于單一劑量的一部分或者數(shù)倍。例如，劑量單位可以是單一劑量的1倍、2倍、3倍或者4倍，或者可以包含1/2、1/3或者1/4的單一劑量。單一劑量?jī)?yōu)選含有用于一次施用的活性成分的量，該量通常相當(dāng)于日常劑量的一份、一半、三分之一或者四分之一。
片劑、糖衣丸、膠囊、藥丸和顆粒劑可包含活性成分以及通常的賦形劑，諸如(a)填料和稀釋劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉；(e)溶液緩聚劑，例如石蠟；和(f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如高嶺土和皂土；以及(i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和固體聚乙二醇；或者(a)-(i)中所列物質(zhì)的混合物。此外，本發(fā)明的化合物也可被引入到其它的載體材料例如塑料(局部治療用塑料鏈)、膠原或者骨粘合劑中。
片劑、糖衣丸、膠囊、藥丸和顆粒劑可具有選擇性地含有遮光劑的包衣和包膜，并以這樣的方法制備，即活性成分僅在腸道內(nèi)或優(yōu)選在腸道的特定部分內(nèi)釋放，可選擇性地延遲釋放，它可能使用例如聚合物和蠟作為鑲嵌化合物。
活性成分也可選擇性地與一種或多種上述賦形劑制成微囊劑型。
除活性成分之外，栓劑還可含有通常的水溶性或者水不溶性的賦形劑，例如聚乙二醇；脂肪，例如可可脂和高級(jí)酯(例如C14醇與C16脂肪酸形成的酯)、或者這些物質(zhì)的混合物。
除活性成分之外，膏劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍z劑還可以含有通常的賦形劑，例如動(dòng)物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅樹(shù)脂、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅、或者這些物質(zhì)的混合物。
除活性成分之外，粉劑和噴霧劑還可含有通常的賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末、或者這些物質(zhì)的混合物。另外，噴霧劑也可含有通常的推進(jìn)劑，例如氯氟烴。
除活性成分之外，溶液和乳劑還可含有通常的賦形劑，諸如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇脂肪酸酯、或者這些物質(zhì)的混合物。
為達(dá)到預(yù)期效果，所需的單個(gè)衍生物的量之間有非常顯著的區(qū)別。一般而言，在人醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中，已證明為達(dá)到期望效果，如果式(I)活性成分以每24小時(shí)約0.01-約2000μg的總量被施用，在必要時(shí)，以數(shù)個(gè)單一劑量施用是有利的。單一劑量?jī)?yōu)選含有約0.01-約2000μg活性成分。然而，根據(jù)待治療人的類(lèi)型和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、藥物的制劑類(lèi)型和給藥方法和施用制劑的時(shí)期或間隔，背離上述劑量也許是必要的。
因而，在許多情況下，施用小于上述量的活性成分也是足夠的，而在其它情況下，施用量將超過(guò)活性成分的上述量。需要的最優(yōu)劑量和活性成分的給藥類(lèi)型可通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其專(zhuān)業(yè)知識(shí)來(lái)確定。
在動(dòng)物治療中，待用的本發(fā)明化合物能夠以通常的濃縮物和制劑與食物或者食物制劑或與飲用水同時(shí)施用。
實(shí)施例1活化γ/δT-細(xì)胞的化合物的純化將不同的活化γ/δT-細(xì)胞的化合物從產(chǎn)氨棒狀細(xì)菌中分離。用dynax磨機(jī)將28kg細(xì)胞團(tuán)在50mM甲酸銨緩沖液(pH8.0)中浸漬。在浸漬物被預(yù)吸收到疏水性聚苯乙烯基質(zhì)上后，將浸漬物料裝料于陰離子交換劑上，進(jìn)行分級(jí)梯度洗脫(100、300、500mM甲酸銨，pH8.0)。使300mM洗出液通過(guò)C-18基質(zhì)，然后通過(guò)3kDa的超濾用空心纖維過(guò)濾器。將濾液用水稀釋得到30mM甲酸銨，并再次裝料于陰離子交換劑上。然后用30-500mM甲酸銨進(jìn)行線性梯度洗脫。檢驗(yàn)單個(gè)洗脫組分活化γ/δT-細(xì)胞的能力。然后通過(guò)100mM BaCl2和80％EtOH的混合物使某些活性化合物以鋇鹽形式沉淀。將沉淀物溶于20mM甲酸銨緩沖液中(pH8.0)，并在陰離子交換劑上再次用色譜法分析。
這樣就可分離出化合物1-6。
實(shí)施例2通過(guò)富集的MEP中間體活化γ/δT-細(xì)胞通過(guò)Ficoll密度梯度離心法從健康供體的周?chē)褐蝎@得淋巴細(xì)胞。為每次檢測(cè)之用，將由此獲得的2×105的細(xì)胞接種于0.2毫升體積的RPMI-1640介質(zhì)中(Life Technologies)，所述介質(zhì)富集了25mMHEPES、2mM L-谷氨酰胺、0.025mg/ml慶大霉素、100U/ml人白細(xì)胞介素-2(IL-2)(全部來(lái)自Life Technologies)和10％人AB血清(Bavarian紅十字會(huì))。將所述檢驗(yàn)部分加入到不同的稀釋物中，在最終10μM濃度中使用購(gòu)自Sigma的異戊烯基二磷酸鹽(IPP)作為陽(yáng)性對(duì)照物。在培養(yǎng)箱中用5％CO2在37℃實(shí)施培養(yǎng)。在72小時(shí)后采集細(xì)胞并在流式細(xì)胞儀中進(jìn)行分析。在這種情況下，在Vγ9+T-細(xì)胞表面上的CD25活化標(biāo)記物的表達(dá)可借助于由Beckman-Coulter提供的單克隆抗體CD25-PE(B1.49.9)、Vγ9-FITC(Immu360)和CD3-PC5(UCHT1)進(jìn)行測(cè)量。
結(jié)果表明，化合物1的活性是IPP活性的約750倍，而化合物2的活性為IPP活性的約400倍，化合物3、5和6的活性為IPP活性的約100倍。
實(shí)施例3以

圖1的方式進(jìn)行合成 IaR1＝芐基；R2＝OH IIaR1＝芐基；X1＝X32＝O；R2-R4＝HIbR1＝芐基；R2＝Br IIbR1＝芐基；X1＝O；X32＝CH2或CF2或CHF；R2-R4＝HIcR1＝乙?；籖2＝Br IIcR1＝乙?；?；X1＝X32＝CH2；R2-R4＝乙基 IIIaX1＝X32＝OIIIbX1＝O；X32＝CH2或CF2或CHFIIIcX1＝X32＝CH2圖1合成設(shè)計(jì)
1.化合物Ia-Ic的制備化合物Ia和Ib的制備方法與K.Sato，S.Inoue，Y.Takagi，S.Morii，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1976年，49卷(11期)，3351-3351頁(yè)中所述方法相同。
化合物Ic的制備方法與H.Kunio，H.Kazushige，Chem.Pharm.Bull.，1994年，42卷，4期，786-791頁(yè)中所述方法相同。
2.化合物IIa-IIc的合成化合物IIa通過(guò)目前本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法從化合物Ib開(kāi)始制備，所述方法在例如B.Woodside，Z.Huang，C.Poulter，Org.Synth.，1988年，66卷，211-219頁(yè)中描述。
化合物IIb從化合物Ia開(kāi)始制備。Ia首先被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲苯磺酸酯，然后例如與三(四正丁銨)氫亞甲基二磷酸鹽反應(yīng)。所述合成按照與WO00/59916及其引用的出版物中所述方法相同的方法實(shí)施。
化合物IIc依次從Ic開(kāi)始制備。所述合成按照與R.C.McClard和T.S.Fujita，J.Am.Chem.Soc.，1987年，109卷，5544-5545頁(yè)中所述方法相同的方法進(jìn)行。
化合物IIc以低收率得到，并立即水解，得到化合物IIIc。
3.化合物IIIa-IIIc的合成為了制備化合物IIIa-IIIc，將500mg相應(yīng)前體IIa和IIb分別溶解于5ml甲醇，并用10mol％氫化催化劑處理。然后在室溫下引入氫氣，測(cè)量吸氫量。在適當(dāng)量的氫被吸收之后，過(guò)濾混合物并除去溶劑。獲得良好純度的所需產(chǎn)品IIIa和IIIb。此外，純化可通過(guò)色譜方法實(shí)現(xiàn)。從化合物IIc中獲得化合物IIIc。將200mg化合物IIc溶解于在受熱的氬氣流吹洗燒瓶?jī)?nèi)的無(wú)水二氯甲烷(3ml)中，在0℃加入10當(dāng)量的三甲基溴代硅烷。在0℃攪拌一小時(shí)后，在室溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)。最后，用水溶液處理得到需要的產(chǎn)品IIIc，其用離子交換色譜法純化。
為了檢測(cè)γ/δT-細(xì)胞的活性，使用了異構(gòu)純化合物或者化合物的E/Z混合物。
實(shí)施例4活化γ/δT-細(xì)胞的化合物的純化將不同的活化γ/δT-細(xì)胞的化合物從產(chǎn)氨棒狀細(xì)菌中分離。用dynax磨機(jī)將28kg細(xì)胞團(tuán)在50mM甲酸銨緩沖液(pH8.0)中浸漬。在浸漬物料被預(yù)吸收到疏水性聚苯乙烯基質(zhì)上后，將浸漬物料裝料于陰離子交換劑上，進(jìn)行分級(jí)梯度洗脫(100、300、500mM甲酸銨，pH8.0)。使300mM洗出液通過(guò)C-18基質(zhì)，然后通過(guò)3kDa的超濾用空心纖維過(guò)濾器。將濾液用水稀釋?zhuān)玫?0mM甲酸銨，將其再次裝料于陰離子交換劑上。然后進(jìn)行30-500mM甲酸銨的線性梯度洗脫。檢驗(yàn)單個(gè)洗脫組分活化γ/δT-細(xì)胞的能力。然后通過(guò)100mM BaCl2和80％EtOH的混合物使某些活性化合物以鋇鹽形式沉淀。將沉淀物溶于20mM甲酸銨緩沖液中(pH8.0)，并在陰離子交換劑上再次用色譜法層析。這樣就可分離出化合物1-6、13和14。
實(shí)施例5通過(guò)富集的MEP中間體活化γ/δT-細(xì)胞通過(guò)Ficoll密度梯度離心法從健康供體的周?chē)褐蝎@得淋巴細(xì)胞。對(duì)于每次檢測(cè)，將由此獲得的2×105的細(xì)胞接種于0.2毫升體積的RPMI-1640介質(zhì)中(Life Technologies)，所述介質(zhì)富集了25mMHEPES、2mM L-谷氨酰胺、0.025mg/ml慶大霉素、100U/ml人白細(xì)胞介素-2(IL-2)(全部來(lái)自Life Technologies)和10％人AB血清(Bavarian紅十字會(huì))。將所述檢驗(yàn)部分加入到不同的稀釋物中，在最終10μM濃度中使用購(gòu)自Sigma的異戊烯基二磷酸鹽(IPP)作為陽(yáng)性對(duì)照物。在培養(yǎng)箱中用5％CO2在37℃實(shí)施培養(yǎng)。在72小時(shí)后采集細(xì)胞并在流式細(xì)胞儀中進(jìn)行分析。在這種情況下，在Vγ9+T-細(xì)胞表面上的CD25活化標(biāo)記物的表達(dá)可借助于由Beckman-Coulter提供的單克隆抗體CD25-PE(B1.49.9)、Vγ9-FITC(Immu360)和CD3-PC5(UCHT1)進(jìn)行測(cè)量。
結(jié)果表明化合物9的活性是IPP活性的約10,000倍，化合物15、17和19的活性是IPP的活性的約500倍，化合物10的活性是IPP活性的約1000倍，化合物12的活性是IPP活性的約50倍。
權(quán)利要求
1.式(I)的物質(zhì) 其中R1選自甲基殘基、甲酰基殘基、取代和未取代的羥甲基殘基和C0H2R31，其中R31選自O(shè)H、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽，并且R31和R2不能同時(shí)存在于分子中；R33選自氫、OH、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽；R3選自氫、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的羥烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的烯基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的磷酸鹽、甲硅烷基、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物、和OR34，其中R34的定義同R3；如果在X2和C1之間形成環(huán)，則X2其定義同X1，否則X2選自-OR6； 其中R7和R8的定義同R34； 其中R4的定義同R3，Z1的定義同X1，如果X3與C1形成環(huán)，則X3的定義同X1，如果X3未與C1成環(huán)，則X3為下面的基團(tuán) 其中R5的定義同R3，與C1成環(huán)的Z2和X4的定義同X1；R2選自氫、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、取代和未取代的磷酸鹽、以及取代和未取代的焦磷酸鹽；X1可為氧或?qū)?yīng)為下面的基團(tuán) 其中Y1和Y2可以相同或不同，其選自H、OH、鹵素、氨基殘基、C1-9-烷氧基殘基和C1-9-烷硫基或一起形成氧代基團(tuán)；在C0和C1之間或在C1和C2之間或在C2和C3之間可能形成雙鍵。
2.權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于它們具有下式(II) 其中在C2和C3之間存在單鍵或雙鍵，R1選自甲基、甲酰基、取代和未取代的羥甲基；R2選自氫、羥基、烷氧基、苯氧基、芐氧基、取代和未取代的磷酸鹽、以及取代和未取代的焦磷酸鹽；X1為氧或?qū)?yīng)于下面的基團(tuán) 其中Y1和Y2可以相同或不同，其選自H、OH、鹵素、氨基、C1-9-烷氧基和C1--9-烷硫基或一起形成氧代基團(tuán)；R3選自氫、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的羥烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的烯基、含有1-26個(gè)碳原子的取代和未取代的炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的雜環(huán)基、取代和未取代的磷酸鹽、甲硅烷基、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或者三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子，銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物；如果在X2和C1之間形成環(huán)，則X2的定義同X1，否則X2對(duì)應(yīng)于下式 其中R4的定義同R3，并且Z1的定義同X1，如果X3與C1形成環(huán)，則X3的定義同X1，如果X3未與C1成環(huán)，則X3對(duì)應(yīng)于下面的基團(tuán) 其中R5的定義同R3，并且與C1形成環(huán)的Z2和X4的定義同X1。
3.權(quán)利要求2的物質(zhì)，其特征在于它們具有下式(IIA) 其中C2和C3通過(guò)單鍵或雙鍵連在一起；R1為甲基、或取代或未取代的羥甲基基團(tuán)；R2選自氫、OH、取代或未取代的磷酸鹽、以及取代和未取代的焦磷酸鹽；X1和X2選自O(shè)、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2和CCl2；R3選自氫、取代和未取代的磷酸鹽、核苷、單磷酸核苷、二磷酸核苷或者三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子，銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物。
4.權(quán)利要求2的物質(zhì)，其特征在于其具有下式(IIB) 其中C2和C3通過(guò)單鍵或雙鍵連在一起；R1為甲基、或取代或未取代的羥甲基，如果R1為取代或未取代的羥甲基，則R2為氫，如果R1為甲基，則R2為OH、取代和未取代的磷酸鹽、或取代和未取代的焦磷酸鹽；X1、X2和X3選自O(shè)、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3和R4選自氫、取代或未取代的磷酸鹽、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子，銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物。
5.權(quán)利要求2的物質(zhì)，其特征在于它們具有下式(IIC) 其中在C2和C3之間可存在單鍵或雙鍵；R1為甲基、或取代或未取代的羥甲基；R2為氫、OH、取代和未取代的磷酸鹽、或取代和未取代的焦磷酸鹽；X1、X2、X3和X4選自O(shè)、CHF、CHCl、CFCl、CH2、CF2或CCl2；R3、R4和R5選自氫、取代或未取代的磷酸鹽、核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、脫氧核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子，銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物。
6.權(quán)利要求3-5中之一項(xiàng)的化合物，其特征在于X1、X2、X3和X4為氧。
7.權(quán)利要求3-6中之一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1是取代或未取代的羥甲基，特別是羥甲基本身、或被磷酸鹽、二磷酸鹽、或二磷酸核苷取代的羥甲基，以及R2為H。
8.權(quán)利要求3-6中之一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1為甲基，R2是羥基、取代或未取代的磷酸鹽、或取代的焦磷酸鹽，特別是二磷酸核苷。
9.權(quán)利要求6-8中之一項(xiàng)的化合物，其特征在于它們具有下面的結(jié)構(gòu)式
10.權(quán)利要求1的化合物，其具有下面的通式(III) 其中R31和R2不能同時(shí)存在于分子中，其選自O(shè)H、取代和未取代的磷酸鹽、取代和未取代的焦磷酸鹽；如果R31存在于分子中，則在C1和C2之間形成雙鍵，如果R2存在于分子中，則在C0和C1之間形成雙鍵；R33選自氫、OH、取代和未取代的磷酸鹽以及取代和未取代的焦磷酸鹽.；R34選自氫、含有1-26個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、含有1-26個(gè)碳原子的取代或未取代的烯基、含有1-26個(gè)碳原子的取代或未取代的炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的磷酸鹽、甲硅烷基、核苷、脫氧核苷、一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷、有機(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿的陽(yáng)離子，特別是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子，銨、取代銨和源自乙二胺或氨基酸的銨化合物；X2為-OR6，或者可為下式，其中R6的定義類(lèi)似于R34 其中R7和R8的定義同R34；以及X1、X32和X33可以相同或不同，其可為氧或下面的基團(tuán) 其中Y和Z可以相同或不同，其選自H、OH、鹵素、氨基、C1-9-烷氧基和C1--9-烷硫基，或一起形成氧代基團(tuán)。
11.權(quán)利要求10的化合物，其特征在于其具有通式(IIIA) 其中R31和R2不能同時(shí)存在于分子中，其選自O(shè)H、取代和未取代的磷酸鹽及取代和未取代的焦磷酸鹽；如果R31存在于分子中，則在C1和C3之間形成雙鍵，如果R2存在于分子中，則類(lèi)似地在C0和C1之間形成雙鍵；R34、R7和R8可以相同或不同，其同權(quán)利要求1中定義；而X1、X32和X33可以相同或不同，其類(lèi)似于權(quán)利要求10中定義。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R31為OH，且C0和C1通過(guò)雙鍵連接。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R2為OH，且C1和C2通過(guò)雙鍵連接。
14.權(quán)利要求10或11的化合物，其特征在于R34或R6或R7或R8為取代或未取代的磷酸鹽。
15.權(quán)利要求10或11的化合物，其特征在于R31或R2或X2為取代或未取代的磷酸鹽。
16.權(quán)利要求10-13或15的化合物，其特征在于R34、R6、R7和R8可以相同或不同，其為氫、屬于元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬的陽(yáng)離子、或取代或未取代的銨。
17.權(quán)利要求10-16中之一項(xiàng)的化合物，其特征在于X1和X32為O。
18.權(quán)利要求10-16中之一項(xiàng)的化合物，其特征在于X1為CYZ，X32為O和X33為CYZ，其中Y和Z同權(quán)利要求10中定義。
19.權(quán)利要求10-16中之一項(xiàng)的化合物，其特征在于X1為O，X32為CYZ和X33為O，其中Y和Z同權(quán)利要求10中定義。
20.權(quán)利要求10-16中之一項(xiàng)的化合物，其特征在于X1、X32和X33可以相同或不同，其選自CH2、CHF、CHCl、CFCl、CCl2或CF2。
21.權(quán)利要求10的化合物，其選自下面基團(tuán)
22.一種制備權(quán)利要求1-21中之一項(xiàng)的化合物的方法，其特征在于，在選定的細(xì)胞或生物體中，lytB基因已以某種方式被缺失、失活或改變，使得基因產(chǎn)品的酶活性被減弱或不再存在，由此使所要求保護(hù)的化合物在細(xì)胞和生物體中富集。
23.權(quán)利要求1-21中之一項(xiàng)的化合物的應(yīng)用，其用于活化γ/δT-細(xì)胞。
24.權(quán)利要求1-21中之一項(xiàng)的化合物的應(yīng)用，其在用于實(shí)施酶抑制檢驗(yàn)和篩選酶抑制劑的方法中作為底物或產(chǎn)物。
25.權(quán)利要求24的應(yīng)用，其特征在于所述酶是LytB酶。
26.權(quán)利要求24的應(yīng)用，其特征在于所述酶是GcpE酶。
27.權(quán)利要求1-21中之一項(xiàng)的化合物的應(yīng)用，其用于測(cè)定GcpE酶和LytB酶的活性。
28.權(quán)利要求1-21中之一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求28的應(yīng)用，其特征在于使用含有權(quán)利要求1-21中之一項(xiàng)的物質(zhì)的活或死的細(xì)胞和生物體。
30.權(quán)利要求28或29的應(yīng)用，其用于吸入劑的生產(chǎn)。
31.權(quán)利要求28-30中之一項(xiàng)的應(yīng)用，其用于制備能預(yù)防和治療人和動(dòng)物疾病的藥物。
32.權(quán)利要求31的應(yīng)用，其用于制備能預(yù)防和治療人呼吸道疾病的藥物。
33.權(quán)利要求31或32的應(yīng)用，其用于制備能預(yù)防和治療一種疾病的藥物，所述疾病選自哮喘、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、骨骼疾病，特別是骨質(zhì)疏松癥，和慢性支氣管炎、以及免疫和自身免疫疾病及變態(tài)反應(yīng)。
34.權(quán)利要求33的應(yīng)用，其用于制備能預(yù)防和治療哮喘和慢性支氣管炎的藥物。
35.權(quán)利要求33的應(yīng)用，其用于制備能預(yù)防和治療變態(tài)反應(yīng)的藥物。
36.權(quán)利要求33、34或35的應(yīng)用，其特征在于使用的活性成分為4-羥基-3-甲基-2-丁烯基-1-焦磷酸鹽。
37.權(quán)利要求31的應(yīng)用，其用于制備能預(yù)防和治療丙型肝炎病毒感染的藥物。
38.權(quán)利要求31的應(yīng)用，其用于制備能預(yù)防和治療由微生物引起的腫瘤，如在胃腸道潰瘍中的螺旋桿菌的根除治療以及乳頭狀瘤病毒引起的腫瘤的藥物。
39.權(quán)利要求28-38中之一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于所選擇的給藥劑型含有可被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異種抗原或者自身抗原的附加物質(zhì)。
40.權(quán)利要求29-38中之一項(xiàng)的治療人和動(dòng)物疾病的方法，其特征在于權(quán)利要求1-12中之一項(xiàng)的化合物單獨(dú)施用，或者與被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異種抗原或者自身抗原的物質(zhì)聯(lián)合施用。
41.一種藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑含有有效量的至少一種權(quán)利要求1-12中之一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑。
42.權(quán)利要求41的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑必須含有至少一種其它藥物活性成分。
全文摘要
本發(fā)明描述了具有通式(I)的有機(jī)磷化合物，其制備方法，及其在活化γ/δT－細(xì)胞、篩選GcpE和LytB酶抑制劑以及在預(yù)防和治療人和動(dòng)物疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C12Q1/02GK1533279SQ02814558
公開(kāi)日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月20日
發(fā)明者哈桑·約馬, 奧利弗·沃爾夫, 博蘭·阿爾廷奇切克, 馬蒂亞斯·艾貝爾, 馬丁·欣茨, 安－克里斯廷·科拉斯, 阿爾明·賴(lài)興貝格, 約亨·威斯納, 沃爾夫, 賴(lài)興貝格, 哈桑 約馬, 威斯納, 斯 艾貝爾, 欣茨, 鎪雇 た評(píng) , 阿爾廷奇切克 申請(qǐng)人:生物代理公開(kāi)股份有限公司