專利名稱：使用單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞抑制性化合物的補(bǔ)體活化脫敏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為預(yù)防、減弱、治療、或治愈補(bǔ)體活化相關(guān)的急性過(guò)敏性反應(yīng)而設(shè)計(jì)的方法與組合物，該類病癥也稱為C-介導(dǎo)的假性過(guò)敏(CARPA)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，預(yù)防、減弱、治療或治愈由施用藥用組合物而引起的CARPA，所述藥用組合物包括但不限于，那些脂質(zhì)體、微團(tuán)、納米顆粒、乳劑、膠體制劑中的組合物。本發(fā)明的方法包括施用有效劑量的一種或多種含有一種或多種活性化合物的治療劑，該化合物特異性地降低或抑制巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的活性和/或清除或減少其數(shù)量。在一些實(shí)施方案中，所述的活性化合物是二膦酸鹽。在更特定的實(shí)施方案中，所述活性化合物是阿倫膦酸鹽。
背景技術(shù)：
藥用組合物在過(guò)去的幾十年里改變了人類的存活率。然而，許多藥用組合物當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物時(shí)在一些患者身上導(dǎo)致副反應(yīng)。在一些應(yīng)用中，過(guò)敏性反應(yīng)很嚴(yán)重并可能威脅生命。最近的強(qiáng)副反應(yīng)相關(guān)藥用組合物的例子是在脂質(zhì)體、微團(tuán)、納米顆粒、乳劑、膠體制劑中的那些組合物。
在藥用組合物中的使用脂質(zhì)體、微團(tuán)、納米顆粒、乳劑、膠體制劑在醫(yī)療領(lǐng)域正得到廣泛認(rèn)同和應(yīng)用。許多藥物目前作為含表面活性劑以增強(qiáng)藥物溶解度的溶液、乳劑、懸劑、以及脂質(zhì)體藥物制劑而出售，希望這些藥物能更有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到其靶器官或細(xì)胞類型中。例如，非離子乳化劑載體“Cremophor EL”以其與廣泛的藥劑共同使用而聞名，包括咪康唑(注射用藥手冊(cè))，棘霉素(注射用藥手冊(cè))，替尼泊苷(Rowinsky等，1992，Seminars in Oncology，19，646)，安定(Lau等，1989，Int.J.Pharm.54，171)，阿法雙酮(althesin)(Dye等，1980，Br.Med.J.230，1353)和紫杉醇(Rowinsky等，1992，supra)。然而，這些制劑中許多在病人中導(dǎo)致過(guò)敏性反應(yīng)使其必須停止用該制劑治療，因此使病人不能得到該藥物的有益療效。另外，脂質(zhì)體制劑如鹽酸多柔比星脂質(zhì)體和兩性霉素B脂質(zhì)體中的藥用組合物或微團(tuán)制劑如泰素中的藥用組合物都可以類似地導(dǎo)致患者中的過(guò)敏性反應(yīng)(Chanan-Khan等，2003，Ann Oncol.141430-7；Cesaro等，1999，Support Care Cancer 7284-6；Weiss等，1990，J.Clin Oncol.81263-8)。
對(duì)引起過(guò)敏性反應(yīng)的藥用組合物的臨床研究表明反應(yīng)通常在注入后立即發(fā)生并包括心肺不良應(yīng)激癥狀如呼吸困難、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、低血壓和高血壓、胸痛、以及背痛等。這些反應(yīng)被稱為補(bǔ)體活化相關(guān)急性過(guò)敏性反應(yīng)或C-介導(dǎo)的假性過(guò)敏(pseudoallergy)(CARPA)與IgE-介導(dǎo)的(I類)過(guò)敏不同，CARPA通常發(fā)生于先前無(wú)致敏作用的首次用藥中，而癥狀通常在后續(xù)治療中減輕或消失(快速耐受)。用脂質(zhì)體藥物治療的病人中這種反應(yīng)的發(fā)生頻率，如鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，是6.8％，這與所報(bào)道的其它脂質(zhì)體藥物中的發(fā)生率相當(dāng)(Dezube，B.J.，1996InDoxil ClinicalSeries，Califon，N.J.Gardiner-Caldwell SynerMed，p.1-8)。在約0.9％的病人中，這些反應(yīng)可能危及生命，因此妨礙了用脂質(zhì)體制劑作進(jìn)一步治療。泰素的微團(tuán)制劑也在41％-44％的所有病人中引起輕微的反應(yīng)(如臉紅或疹)。然而，1.5％-3％泰素處理的病人具有嚴(yán)重得多的反應(yīng)，包括類過(guò)敏反應(yīng)、呼吸困難、高血壓和臉紅，需要中止藥物以及適當(dāng)?shù)募本?Rowinsky等，1993，Semin.Oncol.2041-15and Weiss etal.，1990，J.ClinOncol.81263-8)。預(yù)防泰素心臟毒性和類過(guò)敏反應(yīng)的措施包括用抗組胺劑或皮質(zhì)類固醇預(yù)處理病人以及通過(guò)延長(zhǎng)藥物輸注時(shí)間。而且，補(bǔ)體活化還與聚合納米顆粒的靜脈內(nèi)注射/輸注有關(guān)。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防與給予補(bǔ)體活化藥物組合物有關(guān)的過(guò)敏性反應(yīng)的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及為預(yù)防、降低、治療、或治愈補(bǔ)體活化相關(guān)的急性過(guò)敏性反應(yīng)而設(shè)計(jì)的方法與組合物，該類病癥也稱為C-介導(dǎo)的假性過(guò)敏(CARPA)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，預(yù)防、減弱、治療或治愈由施用藥用組合物而引起的CARPA，所述藥用組合物包括但不限于，那些脂質(zhì)體、微團(tuán)、納米顆粒、乳劑、膠體制劑中的組合物。本發(fā)明的方法包括向其患者施用有效劑量的一種或多種含有活性化合物的治療劑，該化合物特異性地降低或抑制巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的活性和/或清除或減少其數(shù)量，從而抑制或削弱補(bǔ)體活化并因此不會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏性反應(yīng)。依本發(fā)明施用一種或多種治療劑作為一種急性、短期的治療，主要目的是抑制或改善由給予藥用組合物爾導(dǎo)致的CARPA副反應(yīng)。在給予/施用補(bǔ)體活化藥用組合物之前、同時(shí)或之后向患者給予/施用一種或多種治療劑。在一些實(shí)施方案中，被施用本發(fā)明組合物的病人已經(jīng)有過(guò)響應(yīng)于先前藥用組合物施用的前CARPA發(fā)作(prior CARPA episode)。在其它實(shí)施方案中，被施用本發(fā)明組合物的病人沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)CARPA發(fā)作但是正在經(jīng)受著已知的補(bǔ)體活化藥用組合物的治療。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，治療劑特異性地靶向巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞。因?yàn)榫奘杉?xì)胞和單核細(xì)胞是吞噬細(xì)胞，在這些實(shí)施方案中，制備治療劑使其包含一種顆粒，這種顆粒具有主要地或?qū)Ｒ坏赝ㄟ^(guò)吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞的性質(zhì)。所述治療劑包含一種活性化合物制劑，從而制劑的生理化學(xué)性質(zhì)，例如，大小或電荷，只被或主要被吞噬作用所內(nèi)化。所述治療劑可包括包被(encapsulated)的活性化合物或微粒的活性化合物。一旦被吞噬，該活性化合物從制劑中釋放出來(lái)進(jìn)入靶細(xì)胞，例如，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，并抑制這些細(xì)胞的功能和/或?qū)⑵湎麥?。在?yōu)選實(shí)施方案中，治療劑中的活性化合物是二膦酸鹽。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種預(yù)防、減弱、治療或治愈CARPA的方法，向其患者個(gè)體施用有效劑量的一種或多種包含一種包被的活性化合物的治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種預(yù)防、減弱、治療或治愈CARPA的方法，向其患者個(gè)體施用有效劑量的一種或多種包含一種微粒化的活性化合物的治療劑。所述活性化合物被包被于適當(dāng)?shù)奶囟ù笮〉妮d體中或被制成特定大小的微粒。治療劑由于其制劑的特性，例如諸如大小和/或者電荷，而特異性地靶向巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞，這使得治療劑主要或?qū)Ｒ恍缘赝ㄟ^(guò)吞噬作用被攝入。一旦制劑被細(xì)胞攝入，活性化合物就從包被載體或微粒中釋放出來(lái)，而該藥物就能夠抑制吞噬細(xì)胞的活性和/或破壞吞噬細(xì)胞。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種施用于需要治療劑的患者的藥用組合物，該治療劑包括選自由被包被的活性化合物和微粒活性化合物組成的組的制劑中的活性化合物以及藥用賦形劑、載體、穩(wěn)定劑或稀釋劑，以用于預(yù)防、減弱、治療或治愈CARPA。需要這種給藥的患者是那些i)最近經(jīng)歷了補(bǔ)體活化藥用組合物治療的患者，ii)目前正經(jīng)受補(bǔ)體活化藥用組合物治療的患者，或iii)不久將要經(jīng)受補(bǔ)體活化藥用組合物治療的患者。
本發(fā)明的治療劑包括制劑中的一種活性化合物，其優(yōu)選的大小范圍是0.03-1.0μm。然而，根據(jù)藥物的種類和/或所用載體，更優(yōu)選的范圍包括，但不限于，0.07-0.5μm，0.1-0.3μm和0.1-0.18μm。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及為預(yù)防、降低、治療、或治愈補(bǔ)體活化相關(guān)的急性過(guò)敏性反應(yīng)而設(shè)計(jì)的方法與組合物，該類病癥也稱為C-介導(dǎo)的假性過(guò)敏(CARPA)。一旦被激活，補(bǔ)體系統(tǒng)在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的幫助下導(dǎo)致過(guò)敏性反應(yīng)。在這些反應(yīng)過(guò)程中，觀測(cè)到患者血液中巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞分泌產(chǎn)物的大量增加。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是通過(guò)抑制或減弱巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的活性來(lái)預(yù)防、減弱、治療或治愈CARPA，這間接或直接地通過(guò)抑制或減弱循環(huán)細(xì)胞的活性或減少其數(shù)量實(shí)現(xiàn)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，CARPA是由施用補(bǔ)體活化藥用化合物所引起，所述化合物包括但不限于，在脂質(zhì)體、微團(tuán)、納米顆粒、乳劑和膠體制劑中的那些組合物。因此，本發(fā)明的方法可被用于降低或清除某些病人中與施用補(bǔ)體活化藥用組合物相關(guān)的嚴(yán)重的副反應(yīng)。
本發(fā)明涉及為了在施用補(bǔ)體活化藥用組合物之前、期間或之后急性、短時(shí)期地減弱或抑制巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞活性和/或清除或減少其數(shù)量而設(shè)計(jì)的方法與組合物，從而使患者可以對(duì)藥用組合物產(chǎn)生耐受。本發(fā)明的方法包括施用有效劑量的含一種或多種治療劑的制劑，該治療劑特異性地降低或抑制患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的活性和/或清除或減少其數(shù)量。
本發(fā)明的方法所用治療劑特異性地降低或抑制患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的活性和/或清除或減少其數(shù)量。治療劑的特異性歸因于其中活性化合物的制劑，從而使活性化合物只感染特定的細(xì)胞種類(例如，巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑對(duì)吞噬細(xì)胞的特異性歸因于制劑的生理化學(xué)性質(zhì)，例如，大小或電荷，從而使其能夠只被或主要被吞噬作用攝入/內(nèi)化。一旦被吞噬入胞內(nèi)，該活性化合物抑制或降低吞噬細(xì)胞的活性和/或破壞吞噬細(xì)胞。不束縛于任何特定的作用機(jī)理，本發(fā)明活性化合物的治療劑在失活和/或破壞吞噬細(xì)胞之前，當(dāng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后被釋放。
治療劑中的活性化合物制劑，例如，包被的或微粒化的，通過(guò)暫時(shí)減少和/或失活觸發(fā)過(guò)敏性反應(yīng)的細(xì)胞，即巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞，而抑制由補(bǔ)體活化引起的過(guò)敏性反應(yīng)。治療劑通過(guò)吞噬作用被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞攝入。相反，由于制劑巨大的體積和/或其它生理化學(xué)性質(zhì)，非吞噬細(xì)胞不能攝入治療劑。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“吞噬作用”指進(jìn)入吞噬細(xì)胞的優(yōu)選方式并被本領(lǐng)域所周知。然而，該術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為還包括其它也可以完成相同效果的內(nèi)吞作用形式，應(yīng)當(dāng)理解受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和其它從胞外吸收/內(nèi)化物質(zhì)的細(xì)胞方法也包括在本發(fā)明的方法和組合物之中。
本發(fā)明還涉及預(yù)防、減弱、治療或治愈哺乳動(dòng)物體內(nèi)過(guò)敏性反應(yīng)的藥用組合物，包括向所需哺乳動(dòng)物施用一種或多種包含包被的或微粒化的活性化合物治療劑，和藥用賦形劑、稀釋劑或載體。在優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種活性化合物是二膦酸鹽。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述二膦酸鹽被包被于脂質(zhì)體中。
活性化合物由于制劑的生理化學(xué)性質(zhì)如大小或電荷，治療劑和本發(fā)明的方法中所用的活性化合物特異性地減弱或抑制巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的活性和/或清除和/或減少患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的數(shù)量。該活性化合物可以是細(xì)胞內(nèi)抑制劑、失活劑、毒素、阻止(arresting)物質(zhì)和/或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑/細(xì)胞毒性物質(zhì)，它們一旦進(jìn)入巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞等吞噬細(xì)胞，就抑制、破壞、阻止、修飾和/或改變?cè)撏淌杉?xì)胞使其不能存活和/或正常行使功能。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“活性化合物”指包被的或微粒化的、用于制備治療劑的全部或一部分的分子，其為制劑提供失活/毒性效應(yīng)，例如，抑制或減弱巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的活性和/或清除或減少巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的數(shù)量?？勺鳛榛钚曰衔锏幕衔锇?，但不限于，無(wú)機(jī)的或有機(jī)的化合物；或小分子(小于500D)或大分子，包括但不限于，無(wú)機(jī)的或有機(jī)的化合物；蛋白質(zhì)分子，包括但不限于，肽、多肽、蛋白質(zhì)、翻譯后修飾的蛋白、抗體等；或核酸分子，包括但不限于，雙鏈DNA，單鏈DNA，雙鏈RNA，單鏈RNA，或三螺旋核酸分子?；钚曰衔锟梢允怯扇魏我阎?包括但不限于動(dòng)物、植物、細(xì)菌、真菌、原生生物或病毒)衍生的天然產(chǎn)物或來(lái)自人工合成分子庫(kù)。活性化合物可以是單體和聚合物化合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，活性化合物是二膦酸鹽或其相似物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“二膦酸鹽”表示成對(duì)的(geminal)和非成對(duì)的二膦酸鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該二膦酸鹽具有下式(I) 其中R1是H、OH、或鹵素原子；和R2是鹵素；線性或枝化的C1-C10烷基或C2-C10烯基任選地被雜芳基或C1-C10烷基氨基或C3-C8環(huán)烷氨基取代，其中的氨基可以是伯、仲、叔的；-NHY中Y是氫、C3-C8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或者R2是-SZ，其中Z是氯取代的苯基或吡啶基(pyridinyl)。
在更特定的實(shí)施方案中，二膦酸鹽是一種阿倫膦酸鹽或其相似物。阿倫膦酸鹽包括其多種鹽類，包括但不限于，鈣、鈉、和其它類似的鹽和酯。阿倫膦酸鹽還存在多種水合狀態(tài)，這些也包括在本文內(nèi)，包括但不限于，阿倫膦酸鹽一水合物、二水合物和三水合物，以及該化合物的無(wú)水形式。在這樣的實(shí)施方案中，阿倫膦酸鹽具有下式(II) 阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸在其它特定的實(shí)施方案中，其它的二膦酸鹽可以在本發(fā)明的方法中被用作活性化合物。其它二膦酸鹽的例子包括但不限于，氯膦酸鹽，替魯膦酸鹽，3-(N，N-二甲氨基)-1-羥丙烷-1，1-雙膦酸，例如，二甲基-APD；1-羥基-乙叉-1，1-二膦酸，例如，依替膦酸鹽；1-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸，(伊班膦酸)，例如，伊班膦酸鹽；6-氨基-1-羥己基-1，1-二膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-戊基氨基)-1-羥丙烷-1，1-二膦酸，例如，甲基-戊基-APD；1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如，唑來(lái)膦酸；1-羥基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，例如，利塞膦酸鹽；3-[N-(2-苯基硫代乙基)-N-甲氨基]-1-羥丙烷-1，1-二膦酸；1-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，例如FR78844(Fujisawa)；5-苯甲基-3，4-二氫-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙酯，例如U81581(Upjohn)；和1-羥基-2-(咪唑[1，2-a]嘧啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，例如YM 529，2-(2-氨基吡啶基)乙叉-1，1-二膦酸甜菜堿(ISA-13-1)，或其相似物。
本發(fā)明還包括含有其它活性化合物的治療劑，包括但不限于，鎵、金、硒、釓、二氧化硅、光輝霉素、西羅莫司、依維莫司、和它們的其它相似的類似物。通常，化學(xué)治療劑，例如諸如5-氟尿嘧啶、順鉑、烷化劑、和其它抗增殖或消炎化合物，例如諸如類固醇、阿斯匹林、和非類固醇類消炎藥等也可以用作活性化合物。
本發(fā)明意指包括施用一種或多種治療劑以預(yù)防、減弱、治療或治愈補(bǔ)體活化相關(guān)的急性過(guò)敏性反應(yīng)，也稱為C-介導(dǎo)的假性過(guò)敏(CARPA)。可以向病人組合施用超過(guò)一種的治療劑。組合施用的治療劑可以在相同的或不同的制劑中含有不同的活性化合物(例如，包被的或微?；?或在不同制劑中含有相同的活性化合物。術(shù)語(yǔ)“組合”不限于在正好相同的時(shí)間施用治療性藥物，而是意味著所述治療劑以一定順序在一定時(shí)間間隔內(nèi)施用于病人，從而使它們可以同時(shí)作用以提供比其它施用方式增強(qiáng)的效果。例如，每種治療劑可同時(shí)施用或以任意順序在不同時(shí)間點(diǎn)施用；然而，如果不是同時(shí)施用，它們應(yīng)以足夠接近的時(shí)間施用以提供所需的療效。每種治療劑可分別施用，以任何適當(dāng)?shù)男问揭约巴ㄟ^(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩?，使治療劑能有效轉(zhuǎn)運(yùn)到適當(dāng)?shù)幕蛩璧淖饔貌课弧?br> 活性化合物鑒定本發(fā)明提供可用作活性化合物的化合物篩選方法。不限于任何特定作用機(jī)理，用于本發(fā)明方法中的活性化合物的化合物一旦通過(guò)其制劑的生理化學(xué)性質(zhì)靶向巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞，就i)抑制吞噬細(xì)胞活性，ii)降低吞噬細(xì)胞活性，iii)從循環(huán)中清除巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞，和/或iv)降低循環(huán)中巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的數(shù)量。
鑒定活性化合物的方法通過(guò)包括將候選治療劑與吞噬細(xì)胞(例如，巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞)在體外或體內(nèi)共同溫育然后分析吞噬細(xì)胞活性或壽命的變化，從而鑒定用于本發(fā)明的活性化合物。本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法都可以被用于分析吞噬細(xì)胞的活性或壽命。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)細(xì)胞對(duì)活化刺激的活化水平來(lái)分析吞噬細(xì)胞的活性。例如，可通過(guò)定量化巨噬細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白-1(MCP-1)和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)等趨化因子以及其它由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)如白細(xì)胞介素1β(IL-1β)，組織壞死因子α(TNF-α)，組胺，纖維蛋白溶酶，PAF和類花生酸類物質(zhì)(eicosanoids)如TXA2、TXB2、LTB2、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、PGD2和TXD4等來(lái)分析巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞的活化。本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法都可以被用于分析吞噬細(xì)胞分泌產(chǎn)物的水平，包括但不限于，ELISA，免疫沉淀作用和定量蛋白質(zhì)印跡。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，分析吞噬細(xì)胞的壽命。例如，可通過(guò)測(cè)定3H-胸腺嘧啶核苷攝入、直接細(xì)胞計(jì)數(shù)、檢測(cè)原癌基因(例如，fos，myc)等已知基因的轉(zhuǎn)錄活性或細(xì)胞周期標(biāo)記的變化、或通過(guò)錐蟲(chóng)藍(lán)染色來(lái)分析細(xì)胞增殖。本領(lǐng)域內(nèi)任何已知的方法都可被用于mRNA轉(zhuǎn)錄水平(例如，通過(guò)RNA印跡，RT-PCR，QPCR等)或蛋白水平(例如，ELISA，蛋白質(zhì)印跡)的分析。
在一個(gè)實(shí)施方案中，一種能降低吞噬細(xì)胞活性的制劑通過(guò)下述方法鑒定a)將吞噬細(xì)胞與第一制劑和第二制劑接觸，所述第一制劑是激活所述吞噬細(xì)胞的制劑而所述第二制劑是候選制劑；和b)測(cè)定所述被接觸的吞噬細(xì)胞的活性，其中與在沒(méi)有所述第二制劑時(shí)和第一制劑接觸的吞噬細(xì)胞(即，對(duì)照細(xì)胞)活性相比，所述被接觸的吞噬細(xì)胞活性的降低表明所述第二制劑降低了吞噬細(xì)胞的活性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，一種能降低吞噬細(xì)胞數(shù)量的制劑通過(guò)下述方法鑒定a)將吞噬細(xì)胞與制劑接觸；和b)測(cè)定所述被接觸的吞噬細(xì)胞的生存力，其中與未和所述制劑接觸的吞噬細(xì)胞(即，對(duì)照細(xì)胞)的生存力相比所述被接觸的吞噬細(xì)胞生存力的降低表明所述制劑減少了吞噬細(xì)胞。
在其它實(shí)施方案中，分析候選制劑以與已知以治療所需方式改變吞噬細(xì)胞活性或壽命的制劑基本相似或更好的方式改變吞噬細(xì)胞活性或壽命的能力。如本文所用“基本相似”指一種制劑在吞噬細(xì)胞上具有與示例制劑相似的作用，即，一種抑制吞噬細(xì)胞活性、功能、活力、和/或衰竭的制劑。
另外，候選制劑可以被用于CARPA的動(dòng)物模型以評(píng)價(jià)它們被用于本發(fā)明的方法中的能力。動(dòng)物模型可被用作決定一種候選制劑是否可被用作活性制劑的第一檢測(cè)法或被用作證實(shí)在體外分析中被發(fā)現(xiàn)有所需活性的制劑的效用的第二檢測(cè)法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所用動(dòng)物模型是豬CARPA模型(見(jiàn)，例如，第6部分)。在豬體內(nèi)靜脈注射小劑量的某種脂質(zhì)體立即導(dǎo)致顯著的象征著過(guò)敏性或類過(guò)敏性休克的血液動(dòng)力學(xué)和心肺的變化和皮膚變化。該反應(yīng)與血液中巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)物(特別是TXA2)的大量增加相關(guān)。這些反應(yīng)如果不用腎上腺素、心臟擠壓、和/或電休克進(jìn)行復(fù)蘇的話則會(huì)致死。豬中的這種反應(yīng)與輸注了某種脂質(zhì)體和抗癌藥物后在相當(dāng)高比例(2-45％)的人群中所觀察到的過(guò)敏性癥狀十分相似。例如，在豬內(nèi)導(dǎo)致心肺疼痛/難受的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體推注劑量與在輸注的最初20-60秒內(nèi)到達(dá)人血液并導(dǎo)致過(guò)敏個(gè)體CARPA的劑量相符。與在人體內(nèi)不同，豬體內(nèi)脂質(zhì)體誘導(dǎo)的CARPA表現(xiàn)出相對(duì)小的生物學(xué)變異(例如，基本上所有的豬對(duì)某種致反應(yīng)脂質(zhì)體制劑都產(chǎn)生相似的反應(yīng))因此該模型是高度可重現(xiàn)的。
活性化合物制劑治療劑包括制劑中的活性化合物，所述制劑使得活性化合物處于大到只通過(guò)或主要通過(guò)吞噬作用被攝入的顆粒中，從而將特異性“傳遞(impart)”給巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞。盡管活性化合物進(jìn)入非吞噬細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)后，非吞噬細(xì)胞可能會(huì)受其影響，但當(dāng)被制成這種形式的制劑時(shí)(即，作為治療劑)，不存在非吞噬細(xì)胞納入所述活性化合物的機(jī)制。治療劑包括被制成優(yōu)選地在0.03-1.0μm大小范圍的制劑的化合物，更優(yōu)選0.07-0.5μm，更優(yōu)選0.1-0.3μm，更優(yōu)選0.1-0.18μm。然而，這僅是一個(gè)示例，可以應(yīng)用其它大小范圍而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
可以使用本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法將活性化合物整合入制劑中，從而使其只通過(guò)或主要通過(guò)吞噬作用被攝入/內(nèi)化?；钚曰衔锏闹苿?即，治療劑)可使活性化合物隔離足夠的時(shí)間以增強(qiáng)該化合物向靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)運(yùn)。另外，當(dāng)其處于靶點(diǎn)的靶細(xì)胞(例如，巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞)內(nèi)時(shí)，活性化合物制劑可以從顆粒中排出活性化合物。因此，當(dāng)治療劑在胞外時(shí)，只存在二膦酸鹽的不溶形式(例如，包被的或微?；?。
在一個(gè)實(shí)施方案中，活性化合物被包被于具所需性質(zhì)的載體中(即包膠劑)。術(shù)語(yǔ)“包被的活性化合物”包括被包被、包埋和/或吸收入顆粒內(nèi)、分散于顆粒基質(zhì)中、吸附在或連接在顆粒表面、或這些形式的任意組合的活性化合物。所述顆粒包括，但不限于，惰性聚合物顆粒，如微囊、毫微囊、毫微球、微球、毫微粒、微粒和脂質(zhì)體。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述包膠劑是脂質(zhì)體。可通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法制備脂質(zhì)體(見(jiàn)，例如，Mnkknen，J等，1994，J.Drug Target，2299-308；Mnkknen，J等，1993，Calcif.Tissue Int.，53139-145；Lasic DD.，Liposomes Technology Inc.，Elsevier，1993，63-105.(第三章)；Winterhalter M，Lasic DD，Chem Phys Lipids，1993Sep；64(1-3)35-43)。所述脂質(zhì)體可以是帶正電的、中性的或更優(yōu)選地，帶負(fù)電的。脂質(zhì)體可以是單脂層或可以是多脂層。按照本發(fā)明適合的脂質(zhì)體優(yōu)選是無(wú)毒脂質(zhì)體，例如從磷酯酰膽堿甘油磷酸或膽固醇中制備的那些等。所用脂質(zhì)體的直徑范圍優(yōu)選從0.03-1.0μm，更優(yōu)選100-300nm。然而，也可以使用其它適合巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞吞噬作用的大小范圍。
在另一處特定的實(shí)施方案中，所述包膠劑是一種包埋劑從而使活性化合物包埋于具所需性質(zhì)的載體中。通過(guò)包埋而被包被的活性化合物包括那些被包埋、封裝和/或吸收入顆粒內(nèi)、分散于顆?；|(zhì)中、吸附在或連接在顆粒表面、或這些形式的任意組合的活性化合物。在特定的實(shí)施方案中，所述包埋劑(或載體)是一種微粒、毫微粒、毫微球、微球、微囊或毫微囊(見(jiàn)，例如，M.Donbrow于Microencapsulation and Nanoparticales inMedicine and Pharmacy.CRC Press.Boca Raton，F(xiàn)L，347，1991)。術(shù)語(yǔ)載體包括聚合的和非聚合的制劑。在更特定的實(shí)施方案中，所述包膠劑是毫微粒。優(yōu)選地，毫微?；闹睆绞?.03-1.0μm并可以是球形的、非球形的或聚合物顆粒?；钚曰衔锟梢员话裼诤廖⒘Ｖ?，均勻地或非均勻地分散于聚合物基質(zhì)中，吸附于表面，或這些形式的任意組合。在優(yōu)選實(shí)施方案中，用于制備毫微?；木酆衔锸巧锵嗳莺蜕锟山到獾?，如聚(DL-乳酸-共-乙交酯)聚合物(PLGA)。然而，可以用于制備毫微粒化的其它聚合物包括但不限于，PLA(聚乳酸)及其共聚物，聚酐類，聚烷基氰丙烯酸鹽/酯類(如聚異丁基氰丙烯酸鹽/酯)，聚乙烯二醇類，聚氧化乙烯類及其衍生物，殼聚糖，白蛋白，明膠等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑是顆粒形式，所述顆粒均具有所需性質(zhì)。顆粒狀活性化合物包括任何不可溶的懸浮或分散的活性化合物的顆粒形式，所述化合物未被包被、捕獲或吸附于載體內(nèi)。顆粒狀活性化合物包括那些懸浮的或分散的膠體、聚集體、絮凝物、不溶性鹽、不溶性復(fù)合物、和一種試劑的聚合鏈。這些顆粒不溶于其所儲(chǔ)存/施用的液體(例如，鹽水或水)以及它們提供其療效的液體(例如血液或血清)中。典型地，“不溶的”指一(1)份的顆粒狀活性化合物溶于多于一萬(wàn)(10,000)份溶劑中的溶解度?？梢允褂帽绢I(lǐng)域內(nèi)任何已知的制備顆?；蚓奂锏姆椒?。優(yōu)選地，顆粒直徑是0.03-1.0μm并可以是任何特定形狀。
顆粒大小測(cè)定治療劑包含制成優(yōu)選制劑的活性化合物從而使活性化合物顆粒的大小(例如包被的或顆粒狀的活性化合物)足夠大到只被或主要被吞噬作用攝入，即，優(yōu)選地大于0.03μm。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這種制劑為0.03-1.0μm，更優(yōu)選地0.07-0.5μm，更優(yōu)選地0.1-0.3μm，最優(yōu)選地0.1-0.18μm。在施用于所需患者之前可以采用本領(lǐng)域內(nèi)任何已知方法測(cè)定治療劑內(nèi)顆粒的大小。例如，可以使用利用激光掃描的Nicomp亞微粒粒度儀(370型，Nicomp，Santa Barbara，CA)或Malvern Zetasizer Nano ZS(ZS-ZEN3600型，Malvern，Worcestershire，英國(guó))。
可以采用能產(chǎn)生不同大小顆粒的方法來(lái)包被或顆?；钚曰衔?，所述大小包括小于優(yōu)選實(shí)施方案中的那些?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法從所需大小范圍以外的那些(例如，太小或太大)中分離所需大小的被包被的或顆?；幕钚曰衔?。治療劑可以只包括或主要包括那些已被測(cè)定為在所需大小范圍內(nèi)的活性化合物顆粒。
補(bǔ)體活化藥用組合物在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物被用于預(yù)防、減弱、治療或治愈由施用任何補(bǔ)體激活藥用組合物而導(dǎo)致的CARPA。如果施用有效劑量的組合物通過(guò)經(jīng)典途徑、備選途徑、或其任意組合導(dǎo)致補(bǔ)體活化，則該藥用組合物是補(bǔ)體活化的。作為由藥用組合物引起的補(bǔ)體活化的結(jié)果，病人經(jīng)歷過(guò)敏性反應(yīng)(例如，CARPA)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，稱一種藥用組合物是補(bǔ)體活化的如果，向病人施用所述藥用組合物之后，該病人經(jīng)歷了一種或多種下列癥狀心肺不良應(yīng)激(例如，呼吸困難、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、胸痛、以及背痛等)，血壓變化，肺動(dòng)脈壓增加，體循環(huán)脈壓變化，心率增快，心輸出量減少，呼出氣體中PCO2降低，毛細(xì)管中PO2降低，肺及全身血管阻力增加，皮膚發(fā)亮(flare)或發(fā)紅，以及EKG變化(例如，心動(dòng)過(guò)速，心動(dòng)過(guò)緩，心率不齊，ST波降低，T波倒置)等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，稱一種藥用組合物是補(bǔ)體活化的如果，向病人施用所述藥用組合物之后，病人血液中的巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)物(例如，組胺，纖維蛋白溶酶，PAF和類花生酸類物質(zhì)如TXA2、TXB2、LTB2、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、PGD2和TXD4)的量比施用前分泌產(chǎn)物的水平有所增高。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體活化藥用組合物顯示出快速耐受性(例如，增加藥用組合物暴露后癥狀減輕)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體活化藥用組合物不顯示快速耐受性。在其它實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體活化藥用組合物處于脂質(zhì)體、微團(tuán)、毫微粒、乳化劑或膠體制劑中。
補(bǔ)體活化藥用合成物的例子包括，但不限于，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(及多柔比星的其它補(bǔ)體活化制劑)，兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑和Abelect(及兩性霉素B的其它補(bǔ)體活化制劑)，枸櫞酸柔紅霉素脂質(zhì)體(及柔紅霉素的其它補(bǔ)體活化制劑)，Neoral和山地明(及環(huán)孢霉素A的其它補(bǔ)體活化制劑)，威猛(及替尼泊苷的其它補(bǔ)體活化制劑)，Amphocil(及兩性霉素B的其它補(bǔ)體活化制劑)，阿法雙酮(及阿法沙龍的其它補(bǔ)體活化制劑)，T-Quil，安定制劑，和地西泮(Stesolid)MR(及安定的其它補(bǔ)體活化制劑)，愛(ài)龐妥(Epontol)(及丙泮尼地的其它補(bǔ)體活化制劑)，泰素(及紫杉醇的其它補(bǔ)體活化制劑)，泰索帝(及多西化賽的其它補(bǔ)體活化制劑)，咪康唑和棘霉素。
制劑的施用在產(chǎn)生對(duì)巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的抑制/清除作用的單劑量治療時(shí)期中向其所需患者施用有效劑量的治療劑。一個(gè)治療對(duì)巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的效果優(yōu)選地持續(xù)小于一個(gè)月的時(shí)期，優(yōu)選地小于兩周，更優(yōu)選地小于一周。在一些實(shí)施方案中，治療劑作為短期、急性治療而施用。在其它實(shí)施方案中，治療劑作為慢性治療而施用。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，可以通過(guò)向其所需個(gè)體(或這種個(gè)體的動(dòng)物模型)施用所述化合物并在不同的時(shí)間點(diǎn)監(jiān)視抑制/清除水平而對(duì)此進(jìn)行確定。還可以將抑制時(shí)間與適當(dāng)?shù)乃枧R床效果相關(guān)聯(lián)，例如，施用補(bǔ)體活化藥用組合物后的CARPA的降低。
在一個(gè)實(shí)施方案中，向病人施用0.01-10mg/kg含有如阿倫膦酸鹽的二膦酸鹽的脂質(zhì)體作為CARPA抑制劑。在更特定的實(shí)施方案中，向病人施用0.3-4mg/kg含有如阿倫膦酸鹽的二膦酸鹽的脂質(zhì)體作為CARPA抑制劑。在更特定的實(shí)施方案中，向病人施用0.5-2mg/kg含有如阿倫膦酸鹽的二膦酸鹽的脂質(zhì)體作為CARPA抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，向病人施用0.001-1mg/kg含有如clondronate(氯膦酸鹽)的二膦酸鹽的脂質(zhì)體作為CARPA抑制劑。在更特定的實(shí)施方案中，向病人施用0.03-0.4mg/kg含有如氯膦酸鹽的二膦酸鹽的脂質(zhì)體作為CARPA抑制劑。在更特定的實(shí)施方案中，向病人施用0.05-0.2mg/kg含有如阿倫膦酸鹽的二膦酸鹽的脂質(zhì)體作為CARPA抑制劑。
在使用其它二膦酸鹽的其它實(shí)施方案中，本領(lǐng)域內(nèi)技述人員可以采用，例如，體外或體內(nèi)的前述鑒定活性化合物的分析方法經(jīng)驗(yàn)性地確定施用于治療的治療劑量。治療劑的活性可被比較，其中一種治療劑包含已知施用劑量的二膦酸鹽而一種包含未知施用劑量的二膦酸鹽。通過(guò)這種方法，可以使含未知施用劑量二膦酸鹽的活性水平近似于含已知施用劑量二膦酸鹽的活性水平并據(jù)此調(diào)節(jié)將要施用的量。例如，使用所述分析方法，可以確定為了使含氨羥二磷酸的脂質(zhì)體(pamidronate)近似于分析方法中含阿倫膦酸鹽的脂質(zhì)體的活性水平所必需服用的的量，和如此相當(dāng)于0.01-10mg/kg含阿倫膦酸鹽的脂質(zhì)體的含氨羥二磷酸的指示量。
本發(fā)明的治療劑(或包含本發(fā)明治療劑的藥用組合物)可以在施用補(bǔ)體活化藥用組合物之前、同時(shí)或之后施用于病人。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑或其藥用組合物在施用補(bǔ)體活化藥用組合物之前施用于病人。優(yōu)選在施用補(bǔ)體活化藥用組合物之前3天、1-6小時(shí)、1小時(shí)以內(nèi)、或數(shù)分鐘施用治療劑或其藥用組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，被施用治療劑或其藥組合物的病人響應(yīng)之前的藥用組合物而已有早期CARPA發(fā)作。在另一個(gè)實(shí)施方案中，被施用治療劑或其藥組合物的病人未產(chǎn)生CARPA發(fā)作但正在經(jīng)歷了已知補(bǔ)體活化藥用組合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，被施用治療劑或其藥組合物的病人有發(fā)生CARPA的風(fēng)險(xiǎn)(由于施用補(bǔ)體活化藥用組合物或其它原因)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑或其藥用組合物在施用補(bǔ)體活化藥用組合物的同時(shí)施用于病人。在這樣的實(shí)施方案中，病人響應(yīng)之前的藥用組合物而已有早期CARPA發(fā)作和/或病人正經(jīng)歷已知補(bǔ)體激活藥用組合物的治療和/或病人有發(fā)生CARPA的風(fēng)險(xiǎn)。在特定的實(shí)施方案中，所述治療劑或其藥用組合物和所述藥用組合物在相鄰10分鐘之內(nèi)施用。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所述治療劑或其藥用組合物和所述藥用組合物混合在一起作為一個(gè)組合物施用。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，當(dāng)施用所述藥用組合物的脂質(zhì)體制劑時(shí)，所述治療劑或其藥用組合物和所述藥用組合物混合在一起并包被于同一個(gè)脂質(zhì)體中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療劑或其藥用組合物施用于顯示出CARPA癥狀的病人，所述CARPA癥狀包括，但不限于，心肺不良(例如，呼吸困難、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速、胸痛、以及背痛等)，血壓變化，肺動(dòng)脈壓升高，體循環(huán)脈壓變化，心率增快，心輸出量減少，呼出氣體中PCO2降低，毛細(xì)管中PO2降低，肺及全身血管阻力增加，皮膚發(fā)亮或發(fā)紅，以及EKG變化，和/或血液中一種或多種巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)物(例如，組胺，纖維蛋白溶酶，PAF和類花生酸類物質(zhì)如TXA2、TXB2、LTB2、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、PGD2和TXD4)增高。其它癥狀對(duì)于熟練技師和醫(yī)生是顯而易見(jiàn)的。
在治療劑或其藥用組合物與補(bǔ)體活化藥用組合物被分開(kāi)施用的實(shí)施方案中，所述施用可以發(fā)生在小于1小時(shí)的間隔內(nèi)，約1小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約1小時(shí)到約2小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約2小時(shí)到約3小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約3小時(shí)到約4小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約4小時(shí)到約5小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約5小時(shí)到約6小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約6小時(shí)到約7小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約7小時(shí)到約8小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約8小時(shí)到約9小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約9小時(shí)到約10小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約10小時(shí)到約11小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，約11小時(shí)到約12小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)，24小時(shí)的間隔內(nèi)或48小時(shí)的間隔內(nèi)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，治療劑或其藥用組合物與補(bǔ)體活化藥用組合物在同一次病人就診中施用。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，先施用治療劑或其藥用組合物。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，先施用補(bǔ)體活化藥用組合物。
技術(shù)人員可以根據(jù)特異于患者個(gè)體的多種生理化學(xué)因素(例如，重量，病史和遺傳傾向等)，影響預(yù)期CARPA風(fēng)險(xiǎn)的多種因素(如所施用藥用合成物的種類)，和所用制劑的種類(例如，包被的，包埋的，顆粒的等)容易地確定施用的合適劑量和時(shí)間。
療效特征術(shù)語(yǔ)“有效劑量”表示有效達(dá)到治療效果的治療劑的量，即抑制或降低巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞活性和/或清除或減少巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的數(shù)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制或降低巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞活性和/或清除或減少巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的數(shù)量的所需治療結(jié)果抑制了補(bǔ)體活化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抑制或降低巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞活性和/或清除或減少巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的數(shù)量的所需治療結(jié)果抑制了由施用補(bǔ)體活化藥用組合物引起的補(bǔ)體活化增強(qiáng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抑制或降低巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞活性和/或清除或減少巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的數(shù)量的所需治療結(jié)果抑制或減弱了由施用補(bǔ)體活化藥用組合物引起的CARPA。
可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法在細(xì)胞培養(yǎng)中或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中測(cè)定本發(fā)明的治療方法的毒性和效力，例如，測(cè)定LD50(對(duì)50％的實(shí)驗(yàn)對(duì)象致死的劑量)，不可測(cè)副反應(yīng)水平(NOAEL)和ED50(對(duì)50％的實(shí)驗(yàn)對(duì)象有效的劑量)。毒性劑量和有療效劑量間的劑量比是治療指數(shù)，其可表示為比例LD50/ED50或NOAEL//ED50。優(yōu)選顯示出大治療指數(shù)的制劑。當(dāng)使用顯示毒副作用的制劑時(shí)，為了使對(duì)非作用細(xì)胞的潛在損傷最小化并從而減輕副反應(yīng)，應(yīng)小心設(shè)計(jì)使所述制劑的藥物靶向于作用組織位點(diǎn)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。
從細(xì)胞培養(yǎng)分析和動(dòng)物研究中得到的數(shù)據(jù)可以被用于確定人用的制劑劑量范圍。這種制劑的劑量?jī)?yōu)選地處于包括ED50的微毒或無(wú)毒循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可以在這個(gè)范圍內(nèi)根據(jù)所用劑量形式和所用施用途徑而變化。對(duì)于本發(fā)明的方法中所用的許多制劑，可以從細(xì)胞培養(yǎng)分析中初步估計(jì)有效劑量。可以在動(dòng)物模型中配方劑量以獲得包括如細(xì)胞培養(yǎng)中所測(cè)定的IC50(即，達(dá)到癥狀半最大抑制的所測(cè)化合物的濃度)的濃度范圍。這些信息可以用于更精確地測(cè)定人類中的有效劑量?？梢詼y(cè)量血漿中的水平，例如，通過(guò)高效液相色譜法。
本發(fā)明的方法和組合物優(yōu)選地在應(yīng)用于人類之前對(duì)所需治療活性進(jìn)行體外檢測(cè)，然后體內(nèi)檢測(cè)。這種體外檢測(cè)的一個(gè)例子是一種體外細(xì)胞培養(yǎng)分析，其中吞噬細(xì)胞(例如，巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞)在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)，并暴露于治療劑或者以其它方式施用治療劑，并觀察這種測(cè)試對(duì)細(xì)胞的效應(yīng)，例如，活性被抑制或降低和/或全部或部分細(xì)胞死亡。所述吞噬細(xì)胞可以取自已建的細(xì)胞系或新近從個(gè)體分離的原代細(xì)胞系。本領(lǐng)域內(nèi)的許多標(biāo)準(zhǔn)分析法可以被用于測(cè)量制劑對(duì)吞噬細(xì)胞的活性；例如，巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞的活性可以通過(guò)定量趨化因子的水平而檢測(cè)，所述趨化因子如巨噬細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白-1(MCP-1)，白細(xì)胞介素1β(IL-1β)，組織壞死因子α(TNF-α)和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)。本領(lǐng)域內(nèi)的許多標(biāo)準(zhǔn)方法可以被用于分析吞噬細(xì)胞的存活和/或生長(zhǎng)；例如，可通過(guò)測(cè)量3H-胸腺嘧啶核苷整合，直接細(xì)胞計(jì)數(shù)，檢測(cè)原癌基因(例如，fos，myc)等已知基因的轉(zhuǎn)錄活性或細(xì)胞周期標(biāo)記的變化來(lái)分析細(xì)胞增殖；可通過(guò)錐蟲(chóng)藍(lán)染色來(lái)分析細(xì)胞存活力。
熟練技師可根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員所知的幾個(gè)因素來(lái)確定(例如，通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn))優(yōu)選的有效劑量的選擇。這些因素包括過(guò)敏性反應(yīng)的嚴(yán)重性和種類，所施用補(bǔ)體活化藥用組合物的種類，治療方案(例如，治療劑的施用是否每天一次緩慢輸注，快速推注，一天幾次或幾天一次)，年齡，體重，受施病人的病史，和哮喘及其它免疫或自體免疫癥等其它影響補(bǔ)體活化的臨床因素，病人是否在治療前有免疫妥協(xié)(immuno-compromised)以及其它熟練技師所知的反應(yīng)所施用藥用組合物的準(zhǔn)確度的因素。
藥用組合物和施用的途徑按照本發(fā)明所用的治療劑可以通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何常規(guī)方法制成藥用組合物(見(jiàn)，例如，Alfonso，G.等，1995，inThe Science and Practice ofPharmacy，Mack Publishing，Easton PA，19th ed.)。含有一種或多種用于本發(fā)明的方法中的治療劑的制劑可以是多種形式，根據(jù)每個(gè)病人特異性的多種因素(例如，過(guò)敏性反應(yīng)的嚴(yán)重性和種類，所施用補(bǔ)體活化藥用組合物的種類，年齡，體重，響應(yīng)，病人的既往病史)，治療劑中活性化合物的數(shù)量和種類，制劑種類(例如，包被的，顆粒的等)，組合物的形式(例如，液態(tài)，半液態(tài)，或固態(tài))，治療方案(例如，治療劑的施用是否每天一次緩慢輸注，快速推注，一天幾次或幾天一次)，和/或施用途徑(例如，口服，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，髓內(nèi)，鞘內(nèi)，心室內(nèi)，經(jīng)皮，皮下，腹膜內(nèi)，鼻內(nèi)，腸內(nèi)，局部的，舌下，陰道，或直腸途徑)。在本發(fā)明的組合物中可以包括藥用載體、介質(zhì)、輔料或稀釋劑，包括但不限于，水，鹽水溶液，緩沖鹽水溶液，油類(例如，石油，動(dòng)物、植物或合成油類)，淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明膠，麥芽，大米，面粉，白堊，硅膠，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，滑石，氯化鈉，脫脂奶粉，甘油，丙烯，乙二醇，乙醇，右旋糖等。所述組合物，如果需要，還可以含有微量的濕潤(rùn)或乳化劑，或pH緩沖劑。這些組合物可以采取溶液、懸液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、持續(xù)釋放制劑等形式。
可以將適用于非消化道給藥的藥用制劑制成水溶液，優(yōu)選地在生理相容性緩沖液如Hanks’溶液，Ringer’s溶液中，或者生理性緩沖的鹽水中。水性注射懸液可以含有增加懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲纖維素鈉，山梨醇，或葡聚糖。此外，可以制備活性化合物的懸液作為合適的泛油注射懸液。適合的脂質(zhì)體溶劑或介質(zhì)(vehicle)包括麻油等脂肪油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。任選地，所述懸液還可以含有適合的穩(wěn)定劑或增強(qiáng)化合物溶解度的制劑以能夠制備高濃度的溶液。
所述藥用組合物可以作為鹽提供并可以與許多種酸成鹽，包括但不限于，鹽酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，蘋(píng)果酸，琥珀酸等。鹽類傾向于比相應(yīng)的游離堿形式在水溶劑或其它質(zhì)子性溶劑中更易溶。
所述藥用組合物可以全身施用或局部施用，例如，在補(bǔ)體活化藥用組合物注射部位附近。此外，全身施用意指包括能夠靶向于特定區(qū)域或目標(biāo)組織類別的施用。
在某些實(shí)施方案中，可能需要將本發(fā)明的藥物作為醫(yī)用裝置的涂層施用。這種涂層可以使藥物組合物直接用于病人的特定部位。
本文所引用的所有已發(fā)表文獻(xiàn)、書(shū)籍、參考手冊(cè)和摘要的內(nèi)容，在此處完整引入作為參考以更完全地說(shuō)明本發(fā)明所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。
由于可以在上述主旨內(nèi)進(jìn)行多種變化而不背離本發(fā)明的精神和范圍，意味著包含于以上說(shuō)明中，或在所附權(quán)利要求中所定義的所有主旨，被認(rèn)為是本發(fā)明的說(shuō)明和示例。按照以上說(shuō)明本發(fā)明可能有修飾和變化。
實(shí)施例如本文闡述的下列實(shí)施例意指說(shuō)明和示例實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的多種方面，并不意味著以任何方法限制本發(fā)明。
6.1手術(shù)操作用肌內(nèi)注射氯胺酮(氯胺酮針劑)鎮(zhèn)定兩種性別的青春期(20-40公斤)Yorkshire豬，然后用氟烷或異氟烷經(jīng)鼻錐體將其麻醉。插入導(dǎo)管以用麻醉機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣，使用1-2.5％的氟烷或異氟烷。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈通過(guò)右心房將裝有基于熱稀釋法心輸出量檢測(cè)儀的肺動(dòng)脈導(dǎo)管接入肺動(dòng)脈以測(cè)量肺動(dòng)脈壓(PAP)和心輸出量(CO)。將另一個(gè)導(dǎo)管插入右股動(dòng)脈和接入基部主動(dòng)脈以采集血樣并測(cè)量全身動(dòng)脈壓(SAP)。不斷地得到血壓值和心電圖的2-3個(gè)前導(dǎo)(lead)。
6.2CARPA-激活性化合物注射下列實(shí)驗(yàn)所用的CARPA激活性化合物是i)含2mg/ml多柔比星鹽酸和16mg/ml脂質(zhì)(磷脂濃度鹽酸多柔比星脂質(zhì)體13.3mM，150μg多柔比星/μmol磷脂)的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，ii)由雙肉豆蔻酰磷酸卵磷脂(DMPC)，雙豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和膽固醇以45∶5∶50的比例組成的多層脂囊(MLV)，和iii)酵母聚糖。用PBS或生理鹽水將致反應(yīng)劑量的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、MLV和酵母聚糖稀釋到1ml總體積，并用1ml結(jié)核菌素注射器將其注射入頸靜脈(經(jīng)注射片)或肺動(dòng)脈(經(jīng)肺導(dǎo)管)。注射進(jìn)行得相當(dāng)快(在10-20秒內(nèi))并隨后注射10ml PBS或生理鹽水以洗滌導(dǎo)管空隙間隔中殘留的任何小囊泡。
6.3實(shí)驗(yàn)分組和處理將動(dòng)物分成實(shí)驗(yàn)組并按照表1進(jìn)行處理。通過(guò)每次注射之間30分鐘間隔的靜脈注射進(jìn)行所有處理的施用。對(duì)所有實(shí)驗(yàn)組，激活處理是一系列三個(gè)相連的注射，由以下組成i)鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(0.01mg鹽酸多柔比星/kg或0.08mg脂體/kg)，ii)0.25mg脂體/kg的MLV，和iii)0.25mg/kg的酵母聚糖組成，以30分鐘的間隔施用。所有動(dòng)物在處理的最后注射后30分鐘處死。
表1

給介質(zhì)對(duì)照組動(dòng)物在0分鐘時(shí)注射鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，30分鐘時(shí)注射MLV，和60分鐘時(shí)注射酵母聚糖作為CARPA激活劑處理。盡管這些注射的每一種都誘發(fā)顯著(但非致死)的心肺反應(yīng)，所有生理學(xué)和血液學(xué)測(cè)量在每次注射后約30分鐘回到基線。作為對(duì)照，將含阿倫膦酸鹽的脂質(zhì)體組合物中的介質(zhì)在90分鐘時(shí)單獨(dú)注射(不含脂質(zhì)體)。然后通過(guò)在120分鐘時(shí)注射鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，在150分鐘時(shí)注射MLV，和在180分鐘時(shí)注射酵母聚糖而再次施用CARPA激活劑。第二系列CARPA激活劑注射誘發(fā)與第一次施用激活劑(例如，MLV，酵母聚糖)所得那些反應(yīng)基本相同的反應(yīng)或比第一次施用激活劑所得那些反應(yīng)略輕但仍然顯著(例如，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體)，因此證明介質(zhì)單獨(dú)不顯示保護(hù)效應(yīng)。
象處理介質(zhì)對(duì)照組中那些動(dòng)物一樣處理脂質(zhì)體對(duì)照組中的動(dòng)物，除了在90分鐘時(shí)注射空脂質(zhì)體而不是介質(zhì)。第二系列CARPA激活劑注射誘發(fā)與第一次施用激活劑(例如，MLV，酵母聚糖)所得那些反應(yīng)基本相同的反應(yīng)或比第一次施用激活劑所得那些反應(yīng)略輕但仍然顯著(例如，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體)，因此證明空脂質(zhì)體不顯示保護(hù)效應(yīng)。
象處理介質(zhì)對(duì)照組中那些動(dòng)物一樣處理脫敏組中的動(dòng)物，除了在90分鐘時(shí)注射含阿倫膦酸鹽的脂質(zhì)體而不是介質(zhì)。所施用的阿倫膦酸鹽劑量符合約在人中0.3-0.7mg/kg或?yàn)槠渌猛径⒌娜祟愖畲竽褪軇┝?。第二系列的CARPA激活劑注射未誘發(fā)反應(yīng)或誘發(fā)與第一次施用激活劑所得那些反應(yīng)相比顯著減輕的反應(yīng)，因此證明含阿倫膦酸鹽的脂質(zhì)體的確顯示保護(hù)效應(yīng)。
在0分鐘時(shí)給預(yù)脫敏組動(dòng)物施用含阿倫膦酸鹽的脂質(zhì)體。所施用的阿倫膦酸鹽劑量符合為其它用途而建立的人類最大耐受劑量。然后對(duì)所述動(dòng)物進(jìn)行兩次連續(xù)激活劑處理(例如，30分鐘時(shí)鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，60分鐘時(shí)MLV，和90分鐘時(shí)酵母聚糖，和120分鐘時(shí)鹽酸多柔比星，150分鐘時(shí)MLV，和180分鐘時(shí)酵母聚糖)。兩個(gè)系列的激活劑注射未誘發(fā)反應(yīng)或誘發(fā)與不預(yù)先施用含阿倫膦酸鹽的脂質(zhì)體所得那些反應(yīng)相比顯著減輕的反應(yīng)，因此證明含阿倫膦酸鹽的脂質(zhì)體的確顯示保護(hù)效應(yīng)。
6.4心血管變量測(cè)量在處理(見(jiàn)6.3部分)之前、之間和之后測(cè)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的幾個(gè)生理參數(shù)。表2列出了所測(cè)試的血液動(dòng)力學(xué)和生化標(biāo)志。還顯示了在CARPA期間(例如，激活劑注射時(shí))每個(gè)標(biāo)志中觀測(cè)到的與基線相比的變化。
表2


權(quán)利要求
1.一種用于治療或抑制過(guò)敏性反應(yīng)的方法，其包括將有效劑量的治療劑給予需要其的患者，其中所述治療劑包含一種或多種包被的或微?；幕钚曰衔?，其中所述治療劑的大小在30nm到1μm的范圍之內(nèi)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述過(guò)敏性反應(yīng)是補(bǔ)體活化相關(guān)的假性過(guò)敏(CARPA)
3.權(quán)利要求1的方法，其中治療劑以單劑量給藥。
4.權(quán)利要求1的方法，其中治療劑以多劑量給藥。
5.權(quán)利要求1的方法，其中治療劑經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下或口服給藥。
6.權(quán)利要求1的方法，其中治療劑直接施用于患者的患病部位。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的一種或多種活性化合物中至少一種是二膦酸鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中的二膦酸鹽選自由阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸鹽組成的組。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中治療劑是脂質(zhì)體二膦酸鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
12.一種用補(bǔ)體活化藥用組合物在不引起過(guò)敏性反應(yīng)的情況下治療其患者的方法，包括施用i)有效劑量的一種治療劑，其中所述治療劑包含一種或多種包被的或微粒化的活性化合物，其中所述治療劑的大小在30nm到1μm的范圍之內(nèi)，和ii)所述補(bǔ)體活化藥用組合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中治療劑以單劑量給藥。
14.權(quán)利要求12的方法，其中治療劑以多劑量給藥。
15.權(quán)利要求12的方法，其中治療劑經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下或口服給藥。
16.權(quán)利要求12的方法，其中治療劑直接施用于患者的患病部位。
17.權(quán)利要求16的方法，其中的治療劑涂布在醫(yī)用裝置上。
18.權(quán)利要求17的方法，其中的醫(yī)用裝置是斯滕特固定模。
19.權(quán)利要求12的方法，其中的治療劑作為浸劑在一小時(shí)內(nèi)完成給予。
20.權(quán)利要求12的方法，其中的治療劑在給予所述補(bǔ)體活化藥用組合物之前給予。
21.權(quán)利要求20的方法，其中的治療劑在給予所述補(bǔ)體活化藥用組合物之前2到3天給予。
22.權(quán)利要求12的方法，其中的治療劑與所述補(bǔ)體活化藥用組合物同時(shí)給予。
23.權(quán)利要求12的方法，其中所述一種或多種活性化合物中的至少一種是二膦酸鹽。
24.權(quán)利要求23的方法，其中的二膦酸鹽選自由阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸鹽組成的組。
25.權(quán)利要求24的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
26.權(quán)利要求12的方法，其中治療劑是脂質(zhì)體二膦酸鹽。
27.權(quán)利要求26的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
28.權(quán)利要求12的方法，其中的補(bǔ)體活化藥用組合物包括紫杉醇或其藥用衍生物。
29.權(quán)利要求12的方法，其中的補(bǔ)體活化藥用組合物是脂質(zhì)體制劑。
30.權(quán)利要求12的方法，其中的補(bǔ)體活化藥用組合物包括鹽酸多柔比星脂質(zhì)體。
31.一種藥用組合物，包括i)一種活性化合物，其選自由二膦酸鹽、金、鎵、釓、和硒組成的組；ii)一種包被劑和iii)一種藥用賦形劑。
32.權(quán)利要求32的組合物，其中的二膦酸鹽包括成對(duì)的二膦酸鹽。
33.權(quán)利要求31的方法，其中的二膦酸鹽選自由阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸鹽組成的組。
34.權(quán)利要求33的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
35.權(quán)利要求31的組合物，其中的包被劑是脂質(zhì)體。
36.權(quán)利要求31的組合物，其中的活性化合物被所述的包被劑所包被并且大小在30nm到1μm的范圍內(nèi)。
37.一種藥用組合物，包括i)一種微?；钚曰衔?，其選自由二膦酸鹽、金、鎵、釓、和硒組成的組；ii)一種藥用賦形劑。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中的二膦酸鹽包括成對(duì)的二膦酸鹽。
39.權(quán)利要求37的方法，其中的二膦酸鹽選自由阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸鹽組成的組。
40.權(quán)利要求39的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
41.權(quán)利要求37的組合物，其中的微粒活性化合物大小在30nm到1μm的范圍內(nèi)。
42.一種用于治療或抑制過(guò)敏性反應(yīng)的方法，其包括將有效劑量的治療劑給予需要其的患者，其中所述治療劑包含一種或多種包被的或微粒化的活性化合物，其中所述包被的或微粒化的活性化合物i)降低或抑制所述患者內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的活性或ii)減少所述患者內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的數(shù)量或清除所述患者內(nèi)的巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述過(guò)敏性反應(yīng)是補(bǔ)體活化相關(guān)的假性過(guò)敏(CARPA)。
44.權(quán)利要求42的方法，其中治療劑以單劑量給藥。
45.權(quán)利要求42的方法，其中治療劑以多劑量給藥。
46.權(quán)利要求42的方法，其中治療劑經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下或口服給藥。
47.權(quán)利要求42的方法，其中治療劑直接施用于患者的患病部位。
48.權(quán)利要求42的方法，其中所述的一種或多種活性化合物中至少一種是二膦酸鹽。
49.權(quán)利要求48的方法，其中的二膦酸鹽選自由阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸鹽組成的組。
50.權(quán)利要求49的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
51.權(quán)利要求42的方法，其中治療劑是脂質(zhì)體二膦酸鹽。
52.權(quán)利要求51的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
53.權(quán)利要求42的組合物，其中包被的或微?；幕钚曰衔锏拇笮≡?0nm到1μm的范圍內(nèi)。
54.一種用補(bǔ)體活化藥用組合物在不引起過(guò)敏性反應(yīng)的情況下治療其患者的方法，包括給予a)有效劑量的一種治療劑，其中所述治療劑包含一種或多種包被的或微粒化的活性化合物，其中所述的活性化合物i)降低或抑制所述患者內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的活性或ii)減少所述患者內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的數(shù)量或清除所述患者內(nèi)的巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞；和b)所述補(bǔ)體活化藥用組合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中治療劑以單劑量給藥。
56.權(quán)利要求54的方法，其中治療劑以多劑量給藥。
57.權(quán)利要求54的方法，其中治療劑經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下或口服給藥。
58.權(quán)利要求54的方法，其中治療劑直接施用于患者的患病部位。
59.權(quán)利要求58的方法，其中的治療劑涂布在醫(yī)用裝置上。
60.權(quán)利要求59的方法，其中的醫(yī)用裝置是斯滕特固定模。
61.權(quán)利要求54的方法，其中的治療劑作為浸劑在一小時(shí)內(nèi)完成給予。
62.權(quán)利要求54的方法，其中的治療劑在給予補(bǔ)體活化藥用組合物之前給予。
63.權(quán)利要求62的方法，其中的治療劑在給予補(bǔ)體活化藥用組合物之前2到3天給予。
64.權(quán)利要求54的方法，其中的治療劑與補(bǔ)體活化藥用組合物同時(shí)給予。
65.權(quán)利要求54的方法，其中一種或多種活性化合物中至少一種是二膦酸鹽。
66.權(quán)利要求65的方法，其中的二膦酸鹽選自由阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸鹽組成的組。
67.權(quán)利要求66的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
68.權(quán)利要求54的方法，其中治療劑是脂質(zhì)體二膦酸鹽。
69.權(quán)利要求68的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
70.權(quán)利要求54的方法，其中的補(bǔ)體活化藥用組合物包括紫杉醇、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，或其藥用衍生物。
71.權(quán)利要求54的方法，其中的補(bǔ)體活化藥用組合物是脂質(zhì)體制劑。
72.權(quán)利要求54的方法，其中所包被的或微?；幕钚曰衔锏拇笮≡?0nm到1μm的范圍內(nèi)。
73.一種用于治療或抑制過(guò)敏性反應(yīng)的方法，包括將有效劑量的一種治療劑給予需要其的患者，其中所述治療劑包含一種或多種包被的或微?；?、大小在30nm到1μm的活性化合物，其中所述活性化合物i)降低或抑制所述患者內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的活性或ii)減少所述患者內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的數(shù)量或清除所述患者內(nèi)的巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述過(guò)敏性反應(yīng)是補(bǔ)體活化相關(guān)的假性過(guò)敏(CARPA)。
75.權(quán)利要求73的方法，其中治療劑以單劑量給藥。
76.權(quán)利要求73的方法，其中治療劑以多劑量給藥。
77.權(quán)利要求73的方法，其中治療劑經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下或口服給藥。
78.權(quán)利要求73的方法，其中治療劑直接施用于患者的患病部位。
79.權(quán)利要求73的方法，其中所述一種或多種活性化合物中至少一種是二膦酸鹽。
80.權(quán)利要求79的方法，其中的二膦酸鹽選自由阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸鹽組成的組。
81.權(quán)利要求80的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
82.權(quán)利要求73的方法，其中的活性化合物是包被的或微?；?。
83.權(quán)利要求82的方法，其中治療劑是脂質(zhì)體二膦酸鹽。
84.權(quán)利要求83的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
85.一種用補(bǔ)體活化藥用組合物在不引起過(guò)敏性反應(yīng)的情況下治療其患者的方法，包括給予a)有效劑量的一種治療劑，其中所述治療劑包含一種或多種包被的或微?；摹⒋笮≡?0nm到1μm的活性化合物，而且其中所述的活性化合物i)降低或抑制所述患者內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的活性或ii)減少所述患者內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞的數(shù)量或清除所述患者內(nèi)的巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞；和b)所述補(bǔ)體活化藥用組合物。
86.權(quán)利要求85的方法，其中治療劑以單劑量給藥。
87.權(quán)利要求85的方法，其中治療劑以多劑量給藥。
88.權(quán)利要求85的方法，其中治療劑經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下或口服給藥。
89.權(quán)利要求85的方法，其中治療劑直接施用于患者的患病部位。
90權(quán)利要求89的方法，其中的治療劑涂布在醫(yī)用裝置上。
91權(quán)利要求90的方法，其中的醫(yī)用裝置是斯滕特固定模。
92.權(quán)利要求85的方法，其中的治療劑作為浸劑在一小時(shí)內(nèi)完成給予。
93.權(quán)利要求85的方法，其中的治療劑在給予補(bǔ)體活化藥用組合物之前給予。
94.權(quán)利要求93的方法，其中的治療劑在給予補(bǔ)體活化藥用組合物之前2到3天給予。
95.權(quán)利要求85的方法，其中的治療劑與補(bǔ)體活化藥用組合物同時(shí)給予。
96.權(quán)利要求85的方法，其中所述的一種或多種活性化合物中至少一種是二膦酸鹽。
97.權(quán)利要求96的方法，其中的二膦酸鹽選自由阿倫膦酸鹽、帕米膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽和替魯膦酸鹽組成的組。
98.權(quán)利要求97的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
99.權(quán)利要求85的方法，其中的活性化合物是包被的或微?；摹?br> 100.權(quán)利要求99的方法，其中治療劑是脂質(zhì)體二膦酸鹽。
101.權(quán)利要求100的方法，其中的二膦酸鹽是阿倫膦酸鹽。
102.權(quán)利要求85的方法，其中的補(bǔ)體活化藥用組合物包括紫杉醇、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，或其藥用衍生物。
103.權(quán)利要求85的方法，其中的補(bǔ)體活化藥用組合物是脂質(zhì)體制劑。
104.權(quán)利要求85的方法，其中所包被的或微?；幕钚曰衔锏拇笮≡?0nm到1μm的范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及為預(yù)防、減弱、治療、或治愈補(bǔ)體活化相關(guān)的急性過(guò)敏性反應(yīng)而設(shè)計(jì)的方法與組合物，該類病癥也稱為C－介導(dǎo)的假性過(guò)敏(CARPA)，由施用藥用組合物而引起，所述組合物包括但不限于，那些脂質(zhì)體、微團(tuán)、納米顆粒、乳劑、膠體制劑中的組合物。本發(fā)明的方法包括施用有效劑量的一種或多種含有一種或多種活性化合物的治療劑，該化合物特異性地降低或抑制巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的活性和/或清除或減少其數(shù)量。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述活性化合物是二膦酸鹽。
文檔編號(hào)A61K31/675GK1878559SQ200480032930
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2004年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者格申·戈隆布, 希拉·愛(ài)潑斯坦 申請(qǐng)人:生物休眠有限公司