專利名稱：一個可用于篩選抗結(jié)核藥物的靶點蛋白的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一個可用于篩選抗結(jié)核藥物的結(jié)核桿菌H37Rv 來源的藥物作用靶點蛋白吲哚一3 —甘油磷酸合成酶(indole-3-glycerol phosphate synthase)(在NCBI數(shù)據(jù)庫中編號GI:15608749)，該蛋白的編碼基因trpC在 #yco6actei^'〃/ t"6erc"7osis H37Rv基因組中的編號為^V7W7。
背景技術(shù)：
結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的嚴重危害人類健康的傳染病。全球接近32%的人口約 21億感染結(jié)核桿菌。每年約有280萬人死于結(jié)核病。據(jù)該組織2007發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示， 全球新感染肺結(jié)核的患者達到每年880萬人的創(chuàng)紀錄水平，而且結(jié)核桿菌的抗藥性也 在不斷增強。肺結(jié)核己經(jīng)成為全球最為致命、同時也是治療成本最高的傳染病之一。 我國是世界第二結(jié)核病大國，有5億以上人口受到結(jié)核菌感染，傳染性肺結(jié)核患者達 200萬，每年因結(jié)核病死亡人數(shù)有25萬之多，國民經(jīng)濟損失達35億元。衛(wèi)生部的統(tǒng) 計顯示，2006年中國的結(jié)核病發(fā)病率和死亡率高居傳染病首位。結(jié)核病疫情回升的主 要原因之一是耐藥結(jié)核桿菌的肆虐。因此，開發(fā)針對耐藥結(jié)核桿菌的新型抗結(jié)核藥物 迫在眉睫。
結(jié)核桿菌耐藥性產(chǎn)生的一個重要機制就是目前臨床常用抗結(jié)核藥物在細菌體內(nèi)作 用靶點的突變。因此開發(fā)新型抗結(jié)核藥物尤其是針對耐藥結(jié)核桿菌的藥物，我們需要 選擇一個新的藥物作用靶點。細菌體內(nèi)的重要代謝途徑是抗結(jié)核藥物的重要作用靶點。 由此，我們將研究重點定位于細菌體內(nèi)的色氨酸生物合成途徑。色氨酸是細菌生命活 動中的重要氨基酸，色氨酸生物合成過程中，吲哚-3-甘油磷酸合成酶 (indole-3-glycerol phosphate synthase, IGPS)[1]催化最后一步的環(huán)形閉合反應。IGPS也 是與結(jié)核分支桿菌細胞壁糖和脂質(zhì)代謝有關(guān)的酶,與結(jié)核分枝桿菌中密度脂蛋白代謝 和呼吸作用相關(guān)，由此推測IGPS對結(jié)核分枝桿菌的存活起著極其重要作用，是結(jié)核分 枝桿菌生存必需的。此外，本課題組通過雙向電泳[2]證實，IGPS在異煙肼耐藥株中的 表達顯著高于異煙肼敏感株，抗結(jié)核治療后IGPS表達顯著下調(diào)。同樣預測了該基因是 結(jié)核桿菌耐藥的關(guān)鍵基因之一。IGPS屬于芳香族氨基酸生物合成過程中的關(guān)鍵酶，而 哺乳動物和人類中均不存在該酶的編碼基因；同時，用BLAST軟件在NCBI (http:〃www. ncbi.nlm.nih.gov)數(shù)據(jù)庫中進行搜索，并未發(fā)現(xiàn)人類基因組中存在與IGPS同源的蛋白質(zhì)或部分氨基酸序列[3]。因此，IGPS有望作為篩選抗結(jié)核藥物的候選靶位，尤其對異煙
肼耐藥菌株。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一個能夠用于篩選抗結(jié)核藥物的結(jié)核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Rv來源的藥物作用靶點蛋白吲哚一3 —甘油磷酸合成酶 (indole-3-glycerol phosphate synthase)。
本發(fā)明借助計算機輔助藥物高通量篩選技術(shù)從化合物數(shù)據(jù)庫中篩選到2個IGPS 酶有效抑制劑。我們以晶體結(jié)構(gòu)1VC4(PDB ID)為模板，同源模建結(jié)核桿菌H37Rv來 源的吲哚-3-甘油磷酸合成酶(IGPS)的三維結(jié)構(gòu)。借助計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)與生 物學實驗技術(shù)的結(jié)合，從化合物數(shù)據(jù)庫中篩選與IGPS結(jié)合較好的化合物2個。l號化 合物N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3,5-三嗪-2,4-二胺(英文名 N'-[l-(2-hydroxyphenyl)ethylidene] —4，5誦dihydro-lH-benzo[g] indazole-3-carbohydrazide， 以下簡稱化合物I)，在體外能夠與IGPS酶的結(jié)合(平衡解離常數(shù)1.2e-6)。在體外 能夠有效抑制結(jié)核桿菌H37Ra (最小抑菌濃度0.625pg/ml) ， H37Rv (最小抑菌濃度 0.1嗎/ml)和耐藥結(jié)核桿菌(最小抑菌濃度0.1嗎/ml)的生長。2號化合物5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-吡唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-1-^-苯甲基)卩引哚-3-羧酸(英文名 5-[3-[(3，5-dimethyl-lH
-pyrazolyl)]-2勿droxy-propoxy]-2-methyl-1 -(p-tolyl)-1 H-indole-3-carboxylic， 以下 簡稱化合物II)與IGPS的結(jié)合平衡解離常數(shù)為1.2e-7，能夠有效抑制IGPS酶活性的 化合物，在體外能夠有效抑制結(jié)核桿菌H37Ra (最小抑菌濃度0.2pg/ml) ， H37Rv(最 小抑菌濃度0.1ng/ml)和耐藥結(jié)核桿菌(最小抑菌濃度0.1pg/ml)的生長。由此兩個 實例證明，結(jié)核桿菌體內(nèi)的吲哚-3-甘油磷酸合成酶(indole-3-glycero1 phosphate synthase: IGPS)是一個有效的篩選抗結(jié)核藥物的作用靶點蛋白。 化合物I和化合物I的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
化合物II
結(jié)核桿菌H37Rv來源的吲哚-3-甘油磷酸合成酶(indole-3-glycero1 phosphate synthase, IGPS)的蛋白質(zhì)序列見SEQ.IDNOl。
本發(fā)明利用體外化合物I和II對化合物與IGPS的結(jié)合實驗，以及體外對結(jié)核桿 菌的抑制試驗來篩選IGPS抑制劑的方法，包括下述內(nèi)容
1、化合物I:N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l，3，5-三嗪-2，4-二胺化合物與IGPS 的體外結(jié)合能力的測定
將IGPS蛋白〔720|ag/ml)溶于1%DMS0的PHBS緩沖液。然后在芯片上進行固定。將化合物I配置成1(T5M、 0.5xl(T5M、 0.25xl(T5M、 0.125xl(T5M、 0.625x10—6M、 0.3125xlO-6M、 0.15625xlO-6M、 0.78125><l(r7M、 0.390625xl0-7M、 0.1953125x 10-7M等 濃度。在biacore3000與蛋白質(zhì)發(fā)生結(jié)合作用，測定平衡解離常數(shù)(KD)。
2、 化合物II: 5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-吡唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-l-(p-苯甲基) 吲哚-3-羧酸化合物與IGPS的體外結(jié)合能力的測定
將IGPS蛋白(720|iig/ml)溶于1%DMS0的PHBS緩沖液。然后在芯片上進行固 定。將化合物II配置成1x10—5M、 lxlO—6M、 Ixl0—7M、 0.1x10—7M等濃度。在大分子互 作儀biacore3000上與蛋白質(zhì)發(fā)生結(jié)合，測定平衡解離常數(shù)(Kd)。
3、 化合物I: N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l，3,5-三嗪-2，4-二胺化合物體外抑 制結(jié)核桿菌生長測定
(1)結(jié)核桿菌的接種方法取制備好的lmg/ml結(jié)核桿菌菌懸液5)al，含菌數(shù)量1 一5xl05，分別接種于每支含500ul7H9的液體培養(yǎng)基(7H9干粉4.7g / L，含2ml / L (v/v)甘油和10%ADC，)中。
(2) N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物體外最小抑菌 濃度(MIC)的測定將N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3,5- 三-2,4-二胺化合物稀 釋成不同濃度梯度，并于按上述方法接種完結(jié)核桿菌的培養(yǎng)管中添加各濃度梯度的化 合物I。接種完畢后，置37'C恒溫孵箱內(nèi)培養(yǎng)，3周觀察結(jié)果。將能抑制培養(yǎng)基中細菌生 長的最低濃度定為該化合物的最小抑菌濃度(MIC)。
4、 化合物II 5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-P比唑)-2-羥基-丙氧基卜2-甲基-l-(p-苯甲基)口引 哚-3-羧酸化合物體外抑制結(jié)核桿菌生長測定
(1)結(jié)核桿菌的接種方法取制備好的lmg/ml結(jié)核桿菌菌懸液5pl，含菌數(shù)量l 一5xl05，分別接種于每支含500ul7H9的液體培養(yǎng)基(7H9干粉4.7g / L，含2ml / L (v/v)甘油和10%ADC，)中。
(2) 5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-卩比唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-l-(p-苯甲基)卩引哚-3-羧 酸化合物體外最小抑菌濃度(MIC)的測定將N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3,5-三-2,4-二胺化合物稀釋成不同濃度梯度，并于按上述方法接種完結(jié)核桿菌的培養(yǎng)管中 添加各濃度梯度的化合物II。接種完畢后，置37'C恒溫孵箱內(nèi)培養(yǎng)，3周觀察結(jié)果。將能 抑制培養(yǎng)基中細菌生長的最低濃度定為該化合物的最小抑菌濃度(MIC)。
本發(fā)明基于結(jié)核分枝桿菌H37Rv吲哚-3-甘油磷酸合成酶篩選到兩種化合物I (N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3,5-三嗪-2,4-二胺)和化合物II(5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫—批唑) -2-羥基-丙氧基]-2-甲基-1-^-苯甲基)卩引哚-3-羧酸)，能夠有效抑制結(jié)核桿菌的生長。證明結(jié)核分枝桿菌H37Rv吲哚-3-甘油磷酸合成酶是一個用于篩選抗結(jié)核藥物
的有效作用靶點。


圖l、化合物I與IGPS酶的相互作用。反應曲線由下向上，依次代表濃度由低到 高變化時，化合物與IGPS的結(jié)合反應曲線。結(jié)果說明，隨著化合物濃度的升高化合 物與IGPS酶的結(jié)合能力增加。
圖2、化合物II與IGPS酶的相互作用。反應曲線由下向上，依次代表濃度由低到 高變化時，化合物與IGPS的結(jié)合反應曲線。結(jié)果說明，隨著化合物濃度的升高化合 物與IGPS酶的結(jié)合能力增加。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)現(xiàn)作進一步闡述，但不限制于本發(fā)現(xiàn)。
下述實施例中，所用的試驗材料及其來源包括
H37Ra、 H37Rv和臨床耐藥菌株均為上海市肺科醫(yī)院樂軍博士惠贈，而且H37Rv 和臨床耐藥菌株的抑菌實驗在上海市肺科醫(yī)院進行； 7H9干粉和7H10干粉購自DIFCO公司。 實施例1化合物I ( N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l，3，5-三嗪-2，4-二胺)與 IGPS相互作用分析實驗
(一) 試驗方法
將IGPS蛋白(720pg/ml)溶于1%DMS0的PHBS緩沖液。然后在芯片上進行固 定。將化合物I配置成1(T5M、 0.5xl(T5M、 0.25xl(T5M、 0.125xlO-5M、 0.625xl(T6M、 0.3125xl(T6M、 0.15625xlO-6M、 0.78125xlO-7M、 0.390625xl0-7M、 0.1953125xl0-7M等 濃度。化合物I在biacore3000分析儀上與蛋白質(zhì)發(fā)生結(jié)合，測定平衡解離常數(shù)(Kd)。
(二) 試驗結(jié)果
實驗結(jié)果證明，N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3,5-三嗪-2，4-二胺化合物與 IGPS酶具有較強的結(jié)合能力(圖3)。不同濃度時化合物I與IGPS的結(jié)合曲線表明， 隨著化合物濃度的升高，化合物I與IGPS酶的結(jié)合能力也在提高，即化合物I與IGPS 酶的結(jié)合能力跟化合物濃度存在一定的正相關(guān)性?；衔颕與IGPS的平衡解離常數(shù) (Kd)為1.2e-6。上述實驗結(jié)果有力的證明，化合物I在體外可以很好的與IGPS酶結(jié) 合°
實施例2化合物II (5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-吡唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-1-( -苯甲基)H引哚-3-羧酸)與IGPS相互作用分析實驗
(一) 試驗方法
將IGPS蛋白(720pg/ml)溶于1%DMS0的PHBS緩沖液。然后在芯片上進行固 定。將化合物II配置成lxl(T5M、 Ixl0—6M、 Ixl0—7M、 0.1xl0—7M等濃度?；衔颕I 在biacore3000分析儀上與蛋白質(zhì)發(fā)生結(jié)合，測定平衡解離常數(shù)(Kd)。
(二) 試驗結(jié)果
實驗結(jié)果證明，N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物與
IGPS酶具有較強的結(jié)合能力(圖4)。不同濃度時化合物II與IGPS的結(jié)合曲線表明，
隨著化合物濃度的升高，化合物II與IGPS酶的結(jié)合能力也在提高，即化合物與IGPS
酶的結(jié)合能力跟化合物濃度存在一定的正相關(guān)性?；衔颕I與IGPS的平衡解離常數(shù)
(Kd)為1.2e-7。上述實驗結(jié)果有力的證明，化合物II在體外可以很好的與IGPS酶 妙a
￡口 a o
實施例3:化合物I (N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l，3，5-三嗪-2，4-二胺)體外 抑制結(jié)核桿菌生長測定 (一)試驗方法
(1) 結(jié)核桿菌的接種方法取制備好的lmg/ml結(jié)核桿菌(H37Ra、 H37Rv禾口臨床 耐藥菌株)株菌懸液5ul，含菌數(shù)量l一5xl05，分別接種于每支含500ul7H9的液體培 養(yǎng)基(7H9干粉4.7g/L，含2ml/L (v/v)甘油和10%ADC，)中。
(2) N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3，5-三嗪-2,4-二胺化合物體外最小抑菌 濃度(MIC)的測定將N-苯基-6-哌啶基-N，-奎寧-8-并噠嗪-l,3,5-三-2,4-二胺化合物 稀釋成不同濃度梯度(200ng/ml， 100|ag/ml， 50pg/ml， 25pg/ml， 12. 5 ng/ml,6.25 |ig/ml,0.625 |ig/inl， 0.5 pg/ml、 0.4 |ig/ml、 0.3 pg/ml、 0.2 ^g/ml、 0.1 ng/ml)，并于按 上述方法接種完結(jié)核桿菌的培養(yǎng)管中添加各濃度梯度的化合物1。接種完畢后，置37°C 恒溫孵箱內(nèi)培養(yǎng)，3周觀察結(jié)果。將能抑制培養(yǎng)基中細菌生長的最低濃度定為該化合物 I的最小抑菌濃度(MIC)。
(二)試驗結(jié)果
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l,3，5-三嗪-2,4-二胺化合物能夠在較 低濃度下顯著抑制結(jié)核桿菌的生長。其中，化合物I對結(jié)核桿菌H37Ra的最小抑菌濃 度(MIC)為0.625ng/ml;化合物I對標準有毒株的最小抑菌濃度(MIC)為0.1|ag/ml; 化合物I對結(jié)核桿菌臨床耐藥菌株的最小抑菌濃度(MIC)為0.1pg/ml。實驗結(jié)果重復3次(表l)。
實施例4:化合物II (5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-B比唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-l-(p-苯 甲基)吲哚-3-羧酸)體外抑制結(jié)核桿菌生長測定
(一)試驗方法
(1) 結(jié)核桿菌的接種方法取制備好的lmg/ml結(jié)核桿菌(H37Ra、 H37Rv和臨床 耐藥菌株)株菌懸液5ul，含菌數(shù)量l一5xl05，分別接種于每支含500ul7H9的液體培 養(yǎng)基(7H9干粉4,7g/L，含2ml/L (v/v)甘油和10%ADC,)中。
(2) 5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-吡唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-l-(p-苯甲基)口引哚-3-羧酸 化合物體外最小抑菌濃度(MIC)的測定將5-[3-(3， 5-二甲基-1-氫-卩比唑)-2-羥基-丙 氧基]-2-甲基-l-(p-苯甲基)吲哚-3-羧酸化合物稀釋成不同濃度梯度(200貼/ml， 100pg/ml， 50(ig/ml， 25|ig/ml， 12. 5 ng/ml,6.25 ng/ml，0.625 ng/ml， 0.5 |ig/ml、 0.4 |ig/ml、 0.3 pg/ml、 0.2 pg/ml、 0.1 pg/ml)，并于按上述方法接種完結(jié)核桿菌的培養(yǎng)管中添加 各濃度梯度的化合物II。接種完畢后，置37'C恒溫孵箱內(nèi)培養(yǎng)，3周觀察結(jié)果。將能抑 制培養(yǎng)基中細菌生長的最低濃度定為該化合物的最小抑菌濃度(MIC)。
(二)試驗結(jié)果
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-卩比唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-1-(p-苯甲基)H引哚 -3-羧酸化合物能夠在較低濃度下顯著抑制結(jié)核桿菌的生長。其中，化合物II對結(jié)核桿 菌H37Ra的最小抑菌濃度(MIC)為0.2|_ig/ml;化合物對標準有毒株的最小抑菌濃度 (MIC)為0.1ng/ml;化合物對結(jié)核桿菌臨床耐藥菌株(8株)的平均最小抑菌濃度(MIC) 為0.1^ig/ml。實驗結(jié)果重復3次(表2)。
上述4個實施例的結(jié)果都有力的說明，化合物I (N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠 嗪-l,3,5-三嗪-2,4-二胺)和化合物II (5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-吡唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-l-(p-苯甲基)(l引噪-3-羧酸)通過與結(jié)核桿菌來源的吲哚-3-甘油磷酸合成酶(IGPS) 結(jié)合抑制IGPS酶的催化活性，從而有效的抑制了結(jié)核桿菌的生長?；衔颕對H37Ra 的MIC為0.625pg/ml;化合物I對有毒株和臨床耐藥菌株的MIC為0.1pg/ml。化合物 II對H37Ra的MIC為0.2ng/ml;化合物II對有毒株和臨床耐藥菌株的MIC為0.1|ig/ml。 結(jié)核分枝桿菌H37Rv體來源的吲哚-3-甘油磷酸合成酶可作為有效的篩選抗結(jié)核藥物 的作用耙點蛋白。表l化合物I抑制結(jié)核桿菌生長的部分實驗結(jié)果 化合物濃度Og/ml) 12.5 6.25 0.625 0.5 0.4 0,3 0.2~~^"i ^~對照
耐藥株 = Z = ^~~11 ~~Z~"= Z ^ ^
H37Rv _一一_一—一— + +
H37Ra —_ — + + + + + + +
表2化合物II抑制結(jié)核桿菌生長的部分實驗結(jié)果
化合物濃度Oig/ml) 12.5 6.25 0.625 0.5 0.4 0.3 0.2~51 ^~~對照
耐藥株*= = = = ~~=~~="~=~^ ^
H37Rv —一一 + +
H37Ra— — 一__一一 + + +
*實驗中采用的耐藥菌株共8株，實驗數(shù)據(jù)為8株的平均值。 參考文獻 H Zalkin, JL Paluh， M van Cleemput, WS Moye and C Yanofsky, Nucleotide sequence of Saccharomyces cerevisiae genes TRP2 and TRP3 encoding bifunctional anthranilate synthase: indole-3-glycerol phosphate synthase, J. Biol, Chem., 1984, 259 ， 3985-3992 。樂軍，劉麗蓉，謝建平，劉蓓，梁莉，王洪海，異煙肼耐藥和敏感結(jié)核分 枝桿菌的比較蛋白質(zhì)組學研究，中華微生物學和免疫學雜志，2004,24: 258-262。
3] Yang YP， Zhang M, Zhang HM, Lei JQ, Jin RL, Xu SF, Bao JL, Zhang L, Wang H, Purification, characterization and structural study of Mycobacterium tuberculosis indole-3-glycerol phosphate synthase. Biochemistry (Moscow) 2006, 71:s38-s43 。
序列表
SEQ IDNOl:
1 mspatvldsi legvradvaa reasvslsei kaaaaaappp ldvmaalrep gigviaevkr 61 aspsagalat iadpaklaqa yqdggarivs wteqrrfqg slddldavra svsipvlrkd 121 fwqpyqihe arahgadmll livaaleqsv lvsmldrtes lgmtalvevh teqeadralk 181 agakvigvna rdlmtldvdr dcfariapgl pssviriaes gvrgtadlla yagagadavl 241 vgeglvtsgd praavadlvt agthpscpkp ar
權(quán)利要求
1、一個用于篩選抗結(jié)核藥物的靶點蛋白，其特征在于為結(jié)核桿菌H37Rv來源的吲哚-3-甘油磷酸合成酶，其蛋白質(zhì)序列為SEQ.ID NO1。
2、 一種結(jié)核桿菌H37Rv來源的吲哚-3-甘油磷酸合成酶作為篩選抗結(jié)核桿菌藥物 的作用靶點的應用。
3、 一種與IGPS結(jié)合能抑制IGPS催化活性的結(jié)核桿菌生長抑制劑，其特征在于 為化合物I: N-苯基-6-哌啶基-N'-奎寧-8-并噠嗪-l，3,5-三嗪-2,4-二胺，或化合物II: 5-[3-(3， 5-二甲基-l-氫-卩比唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-1-^-苯甲基)喂哚-3-羧酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一個可用于篩選抗結(jié)核藥物的靶點蛋白。該靶點蛋白是結(jié)核桿菌H37Rv來源的吲哚-3-甘油磷酸合成酶IGPS。其抑制劑化合物I(N-苯基-6-哌啶基-N′-奎寧-8-并噠嗪-1，3，5-三嗪-2，4-二胺)和化合物II(5-[3-(3，5-二甲基-1-氫-吡唑)-2-羥基-丙氧基]-2-甲基-1-(p-苯甲基)吲哚-3-羧酸)在對結(jié)核桿菌生長的體外抑制試驗中，能夠顯著的抑制結(jié)核桿菌的生長。其中，化合物I對結(jié)核桿菌H37Ra的最小抑菌濃度為0.625μg/ml；化合物II對結(jié)核桿菌H37Ra的最小抑菌濃度為0.2μg/ml；化合物I和化合物II對標準有毒株H37Rv的最小抑菌濃度都為0.1μg/ml；化合物I和化合物II對結(jié)核桿菌臨床耐藥菌株的最小抑菌濃度都為0.1μg/ml。
文檔編號C12Q1/25GK101307306SQ20081003960
公開日2008年11月19日 申請日期2008年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者徐勝鳳, 楊艷萍, 沈洪波, 王洪海, 王菲菲, 胡海榮, 強 黃 申請人:復旦大學