用于早產(chǎn)嬰兒的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物用于促進早產(chǎn)嬰兒和/或低出生體重的嬰兒的結(jié)構(gòu)性和功能性的腦發(fā)育的用途。
【專利說明】用于早產(chǎn)嬰兒的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于早產(chǎn)嬰兒和/或低出生體重的嬰兒的營養(yǎng)組合物及這類組合物的長期健康作用。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著新生兒重癥監(jiān)護的進步，極度早產(chǎn)兒(妊娠期〈32周時出生)和極低出生體重(VLBW;體重〈1500克)的嬰兒的存活率得到明顯提高。然而，與早產(chǎn)和低出生體重相關(guān)的許多風(fēng)險因子(包括新生兒感染和炎癥應(yīng)答)對這些兒童的正常大腦成熟過程有不利影響。因此，與足月出生的嬰兒相比，上述嬰兒在大腦發(fā)育方面具有廣泛的區(qū)別，如通過核磁共振成像(MRI)所測量的灰質(zhì)和白質(zhì)體積的總體減少所顯示的以及通過彌散張量成像(DTI)所測量的白質(zhì)完整性降低所顯示的。不幸的是，這些腦發(fā)育方面的不利區(qū)別似乎與兒童和青春期有關(guān)，并且增加了極度早產(chǎn)和VLBW兒童中出現(xiàn)差的運動、認知、行為發(fā)展的風(fēng)險。
[0003]市場上可獲得許多用于足月嬰兒的嬰兒配方物。然而，這些產(chǎn)品不是給予早產(chǎn)嬰兒和低出生體重的嬰兒的最佳選擇，這是因為快速生長的早產(chǎn)嬰兒的完全營養(yǎng)需求未被滿足。同樣的，母乳的組成也不能完全滿足所述營養(yǎng)需求。用于這些嬰兒的腸內(nèi)營養(yǎng)物供應(yīng)的主要目的是實現(xiàn)與胎兒生長相似的生長以及令人滿意的功能發(fā)育。因此，低出生體重嬰兒的優(yōu)選食物是強化母乳，或者，特別設(shè)計用于這些嬰兒的配方物。母乳強化劑(HMF)和早產(chǎn)嬰兒配方物是可商購的。通常，HMF中除了蛋白質(zhì)外，還含有碳水化合物或脂肪、礦物質(zhì)和維生素。通常，早產(chǎn)嬰兒配方物含有高的蛋白質(zhì)濃度。由于極低出生體重(VLBW)的嬰兒的代謝需求高，且其胃腸道發(fā)育不成熟限制了給予腸道營養(yǎng)，因此極低出生體重嬰兒的經(jīng)腸道喂養(yǎng)是一項挑戰(zhàn)。
[0004]氨基酸谷氨酰胺已被應(yīng)用于用于早產(chǎn)嬰兒的營養(yǎng)組合物中。VandenBergetal，2005，Am J Cl in Nutr81:1397-1404公開了補充谷氨酰胺可以降低VLBL嬰兒的傳染病患病率。Van den Berg et al, 2007, Arch.Pediatrics&Adolescent Medicine, 161:1095-1101公開了補充谷氨酰胺可以降低出生后第I年和6歲時發(fā)生特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險。VanZwol etal, 2008, Acta Paediatrica, 97:562-567報道了為VLBW嬰兒補充谷氨酰胺不會影響其在2歲時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。W02011/047107公開了使用精氨酸-谷氨酰胺二肽支持新生兒視網(wǎng)膜、腸道和/或神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。
[0005]對結(jié)構(gòu)性的大腦發(fā)育(structural brain development)和長期功能性的大腦發(fā)育的效應(yīng)至今沒有被報道過。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在極度早產(chǎn)嬰兒和/或VLBW嬰兒出生后第I個月喂養(yǎng)富含谷氨酰胺的食物對其大腦發(fā)育的測量結(jié)果具有長期效應(yīng)?？傆?2名極度早產(chǎn)嬰兒和/或VLBW兒童，其最初在出生后3至30天內(nèi)參與了關(guān)于腸內(nèi)補充谷氨酰胺的隨機對照試驗中，并且在學(xué)齡期參與了此項跟蹤研究，他們的平均年齡為8.6歲(SD = 0.3歲)。大腦發(fā)育的測量包括多種大腦結(jié)構(gòu)的體積結(jié)果和主要白質(zhì)纖維束各向異性分數(shù)(FA)值，這兩種測量分別使用核磁共振成像(MRI)和彌散張量成像(DTI)技術(shù)。
[0007]與早產(chǎn)嬰兒組相比，在學(xué)齡期隨訪的足月出生的嬰兒中，觀察到具皮質(zhì)和皮質(zhì)下體積增加。有利地，與未接受L-谷氨酰胺的早產(chǎn)嬰兒的對照組相比，早產(chǎn)并且在出生后第I個月中補充L-谷氨酰胺的嬰兒中也觀察到了增加的皮質(zhì)腦體積和皮質(zhì)下腦體積。具體地，觀察到顯著增加的白質(zhì)體積、腦干體積和海馬體體積。
【具體實施方式】
[0008]因此本發(fā)明涉及一種方法，所述方法用于在低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒中
[0009]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0010]-促進腦體積和/或質(zhì)量的增長
[0011]-增加白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量，并且/或者
[0012]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長，
[0013]所述方法包括將富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物給予所述低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒。
[0014]在一個實施方案中,本發(fā)明被認為是一種非醫(yī)療方法，所述方法用于
[0015]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0016]-促進腦體積和/或質(zhì)量的增長
[0017]-增加白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量，并且/或者
[0018]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長。
[0019]優(yōu)選地，在所述低出生體重嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒出生后最初的六個月，優(yōu)選最初的四個月，更優(yōu)選最初的兩個月并且最優(yōu)選至少第I個月內(nèi)，給予所述富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0020]優(yōu)選地，在4-12歲的所述嬰兒中確認體積和/或質(zhì)量的增加以及對體積和/或質(zhì)量的增長的促進。
[0021]本發(fā)明也可表述為用于增加低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒中的腦體積和/或質(zhì)量的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0022]在一個實施方案中，增加腦體積和/或質(zhì)量優(yōu)選地為增加白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量。
[0023]本發(fā)明還涉及用于促進低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒中的腦體積和/或質(zhì)量增長的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。
[0024]在一個實施方案中，促進腦體積和/或質(zhì)量的增長優(yōu)選地為促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干的體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長。
[0025]本發(fā)明還涉及包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，所述組合物用于增加低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒中的白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/
或質(zhì)量。
[0026]本發(fā)明也涉及包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，所述組合物用于促進低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒中的白質(zhì)體積和/或質(zhì)量增加、腦干體積和/或質(zhì)量增加、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量增加。
[0027]優(yōu)選地，所述包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物用于為低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰
兒提供營養(yǎng)。
[0028]更具體地，本發(fā)明涉及用于為低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，所述營養(yǎng)組合物用于
[0029]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0030]-促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長
[0031 ]-增加白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量，并且/或者
[0032]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長。
[0033]本發(fā)明還可表述為包含谷氨酰胺的組合物用于制備富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的用途，所述營養(yǎng)組合物用于在低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒中
[0034]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0035]-促進腦體積和/或質(zhì)量的增長
[0036]-增加白質(zhì)的體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)
量，并且/或者
[0037]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長。
[0038]本發(fā)明還可表述為包含谷氨酰胺的組合物用于制備富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的用途，所述營養(yǎng)組合物用于為低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于
[0039]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0040]-促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長
[0041 ]-增加白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量，并且/或者
[0042]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長。
[0043]本發(fā)明可被描述為谷氨酰胺用于制備富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的用途，所述營養(yǎng)組合物用于在低出生體重的嬰兒和早產(chǎn)嬰兒中
[0044]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0045]-促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長
[0046]-增加白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量，并且/或者
[0047]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長。[0048]本發(fā)明還可表述為谷氨酰胺用于制備富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的用途，所述營養(yǎng)組合物用于為低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于
[0049]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0050]-促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長
[0051]-增加白質(zhì)的體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)
量，并且/或者
[0052]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體的體積和/或質(zhì)量的增長。
[0053]本發(fā)明還可表述為谷氨酰胺用于在低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒中
[0054]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0055]-促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長
[0056]-增加白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量，并且/或者
[0057]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長。
[0058]本發(fā)明還可表述為谷氨酰胺用于為低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于
[0059]-增加腦體積和/或腦質(zhì)量
[0060]-促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長
[0061 ]-增加白質(zhì)體積和/或質(zhì)量、腦干體積和/或質(zhì)量、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量，并且/或者
[0062]-促進白質(zhì)體積和/或質(zhì)量的增長、腦干體積和/或質(zhì)量的增長、和/或海馬體體積和/或質(zhì)量的增長。
[0063]依據(jù)本發(fā)明，相對于未被給予所述富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒的體積和/或質(zhì)量，增加了低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒的體積和/或質(zhì)量并且/或者促進了體積和/或質(zhì)量的增長。
[0064]早產(chǎn)嬰兒和LBW嬰兒
[0065]本發(fā)明涉及用于喂養(yǎng)嬰兒的方法，所述嬰兒選自低出生體重的嬰兒(LBW嬰兒)、極低出生體重的嬰兒(VLBW嬰兒)、超低出生體重的嬰兒(ELBW)、早產(chǎn)(preterm或premature)嬰兒和極度早產(chǎn)嬰兒。LBW嬰兒出生時重量小于2500克。VLBW嬰兒出生時重量低于1500克。ELBW嬰兒的出生時重量低于1000克。早產(chǎn)嬰兒是在妊娠期37周結(jié)束前出生。極度早產(chǎn)嬰兒是在妊娠期的32周結(jié)束前出生。優(yōu)選地，所述嬰兒選自ELBW、VLBW和極度早產(chǎn)嬰兒。
[0066]谷氨酰胺
[0067]本發(fā)明中的營養(yǎng)組合物包含谷氨酰胺。在本申請通篇中，這也可稱為包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物或富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。本發(fā)明中，谷氨酰胺指L-谷氨酰胺。谷氨酰胺是血漿和母乳中最豐富的氨基酸之一，并被認為在早產(chǎn)嬰兒中是條件必需的。在所有快速分裂細胞(例如腸道襯細胞和某些免疫細胞)中，谷氨酰胺作為能量來源和用于核苷酸合成。在大腦中，谷氨酰胺是神經(jīng)遞質(zhì)的底物，也是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的能量來源。由于在出生后最初的幾周內(nèi)谷氨酰胺的營養(yǎng)供應(yīng)受限，LBW或早產(chǎn)嬰兒(尤其是VLBW和/或極度早產(chǎn)嬰兒)可對谷氨酰胺耗盡特別敏感。此外，這些嬰兒中由谷氨酸鹽合成谷氨酰胺的內(nèi)在能力并未完全發(fā)育。
[0068]谷氨酰胺優(yōu)選地是以易于吸收的形式存在。由于所述LBW和/或早產(chǎn)嬰兒的腸道不成熟，以完整蛋白質(zhì)形式存在的谷氨酰胺較不易被吸收。因此，所述谷氨酰胺優(yōu)選地是以游離氨基酸和/或二肽和/或三肽的形式存在，最優(yōu)選谷氨酰胺二肽和/或游離谷氨酰胺。游離谷氨酰胺和谷氨酰胺二肽是可商購的，例如在Ajinomoto，USA購得。在一個實施方案中，谷氨酰胺二肽以兩個谷氨酰胺殘基的二肽形式存在。在一個實施方案中，谷氨酰胺二肽以一個谷氨酰胺和另一個非谷氨酰胺的氨基酸的二肽形式存在。例如，谷氨酰胺二肽還可以為丙氨酸-谷氨酰胺二肽的形式。本發(fā)明的上下文中，術(shù)語游離谷氨酰胺意指單個氨基酸的形式。這包括以鹽的形式存在的單個谷氨酰胺。
[0069]本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含比正常存在于母乳蛋白質(zhì)或基于牛乳來源蛋白質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物中的谷氨酰胺水平更高的谷氨酰胺水平。優(yōu)選地，以總蛋白質(zhì)計，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含至少12wt.更優(yōu)選至少15wt.更優(yōu)選至少20wt.甚至更優(yōu)選至少30wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以所述營養(yǎng)組合物的干重計，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含至少
1.5wt.%，更優(yōu)選至少2wt.%，甚至更優(yōu)選至少4wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物以IOOkcal計包含至少0.3g,更優(yōu)選至少0.5g,甚至更優(yōu)選至少Ig谷氨酰胺。優(yōu)選地，以總蛋白質(zhì)計，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含至少12wt.%，更優(yōu)選至少15wt.%，更優(yōu)選至少20wt.%，甚至更優(yōu)選至少30wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以所述營養(yǎng)組合物的干重計，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物包含至少1.5wt.%，更優(yōu)選至少2wt.%,甚至更優(yōu)選的至少4wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物以IOOkcal計包含至少0.3g,更優(yōu)選至少0.5g,甚至更優(yōu)選至少Ig的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。
[0070]以kg體重計，谷氨酰胺(優(yōu)選游離的谷氨酰胺)的每日劑量優(yōu)選地為0.01-0.5g，更優(yōu)選為0.03-0.4g，甚至更優(yōu)選為0.07-0.35g。
[0071]營養(yǎng)組合物
[0072]在一個實施方案中，本發(fā)明的富含谷氨酰胺的組合物為營養(yǎng)組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于喂養(yǎng)LBW和/或早產(chǎn)嬰兒，更優(yōu)選VLBW和/或極度早產(chǎn)嬰兒的營養(yǎng)組合物。
[0073]在一個實施方案中，本發(fā)明的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物是早產(chǎn)兒配方物。所述早產(chǎn)兒配方物包含早產(chǎn)嬰兒所需的全部大量營養(yǎng)和微量營養(yǎng)，以達到與胎兒生長相似的生長以及令人滿意的功能發(fā)育。
[0074]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及營養(yǎng)組合物，其包含以所述營養(yǎng)組合物的干重計1.5wt.% -20wt.%的谷氨酰胺，且包含其量使得所存在的谷氨酰胺以總蛋白質(zhì)計為12wt.%-80wt.%的蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物為早產(chǎn)兒配方物。優(yōu)選地，谷氨酰胺為游離谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽的形式。
[0075]在優(yōu)選的實施方案中，以所述早產(chǎn)兒配方物的干重計，所述早產(chǎn)兒配方物包含5% -25wt.%的蛋白質(zhì)、優(yōu)選9%-20wt.%、更優(yōu)選13%-18wt.%的蛋白質(zhì)。在優(yōu)選的實施方案中，每IOOmL所述早產(chǎn)兒配方物包含1.8-3.0g蛋白，優(yōu)選地，優(yōu)選2.0-3.0g,優(yōu)選2.5g-2.6g0
[0076]在優(yōu)選的實施方案中，以總熱量計，所述早產(chǎn)兒配方物包含6% -30%蛋白質(zhì)，更優(yōu)選10-20，甚至更優(yōu)選12-15%蛋白質(zhì)。表述“以總熱量計的％蛋白質(zhì)”是指I克蛋白質(zhì)的能量為4.0kcal0為確定蛋白質(zhì)的量，應(yīng)當(dāng)考慮蛋白質(zhì)、肽和游離氨基酸(包括谷氨酰胺)的總和。優(yōu)選地，根據(jù)凱氏定氮法(Kjeldahlmethod)確定所述蛋白質(zhì)含量,使用的換算因子為6.25，在以酪蛋白為主的配方物的情況下優(yōu)選使用的換算因子為6.38。
[0077]乳清蛋白特別適合作為低體重的早產(chǎn)嬰兒的蛋白質(zhì)源。然而，由于甜乳清蛋白通常具有可以導(dǎo)致高蘇氨酸血癥(hyperthreoninemia)的高蘇氨酸含量，因此本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物優(yōu)選地包含從中去除了至少一部分的糖巨肽(GMP)的酸乳清蛋白或甜乳清蛋白。本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物優(yōu)選地含有4.7-7.5g蘇氨酸/IOOg氨基酸,優(yōu)選3.9g-4.6g蘇氨酸/100克氨基酸。優(yōu)選地，為了降低所述復(fù)水的早產(chǎn)兒配方物的克分子滲透壓濃度(osmoIarity)，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物中含有未水解的蛋白質(zhì)，這對LBW和/或早產(chǎn)嬰兒(尤其是VLBW和ELBW和/或極度早產(chǎn)嬰兒)有利。有利的是，本發(fā)明的早產(chǎn)嬰兒配方物的蛋白質(zhì)是水解的，目的是提高可消化性和胃腸耐受性。這對LBW和/或早產(chǎn)嬰兒，尤其是VLBW和ELBW和/或極度早產(chǎn)嬰兒是尤其優(yōu)選的，這是因為他們具有不成熟的腸道從而削弱了消化和吸收能力。有利地并且優(yōu)選地，所述蛋白質(zhì)以部分水解的形式存在于所述早產(chǎn)兒配方物中，從而使得能夠比完整蛋白質(zhì)具有更好的溶解性和消化性，而不會像在大量水解的蛋白質(zhì)或游離氨基酸的情況下那樣增加過多的克分子滲透壓濃度。本發(fā)明中部分水解的蛋白質(zhì)是指水解程度為3-20%的蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，所述早產(chǎn)兒配方物包含水解程度為3-20%，優(yōu)選5-18%，最優(yōu)選5-15%的蛋白質(zhì)。
[0078]在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，所述早產(chǎn)嬰兒配方物包含酪蛋白和/或乳清蛋白。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，所述早產(chǎn)兒配方物包含酪蛋白。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，所述早產(chǎn)兒配方物包含乳清蛋白。優(yōu)選地，所述早產(chǎn)兒配方物包含衍生自非母乳，優(yōu)選牛乳的乳清蛋白和酪蛋白。優(yōu)選地，酪蛋白與乳清蛋白的重量比(以干重計)為80/20-20/80,更優(yōu)選 40/60-50/50。
[0079]優(yōu)選地，以總蛋白質(zhì)計，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物包含至少12wt.%，更優(yōu)選至少15wt.%,更優(yōu)選至少20wt.%,甚至更優(yōu)選至少30wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以總蛋白質(zhì)計，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物包含至多80wt.%，更優(yōu)選至多50wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以所述早產(chǎn)兒配方物的干重計，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物含有至少1.5wt.%，更優(yōu)選至少2wt.%，甚至更優(yōu)選至少4wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以所述早產(chǎn)兒配方物的干重計，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物含有至多20wt.%，更優(yōu)選至多IOwt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物以IOOkcal所述早產(chǎn)兒配方物計包含至少0.3g,更優(yōu)選至少0.5g,甚至更優(yōu)選至少Ig谷氨酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物以IOOkcal所述早產(chǎn)兒配方物計包含至多5g，甚至更優(yōu)選至多2g谷氨酰胺。
[0080]優(yōu)選地，以總蛋白質(zhì)計，本發(fā)明的早產(chǎn)嬰兒配方物包含至少12wt.%，更優(yōu)選至少15wt.% ,更優(yōu)選至少20wt.% ,甚至更優(yōu)選至少30wt.%游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以總蛋白質(zhì)計，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物包含至多80wt.%，更優(yōu)選至多50wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以所述早產(chǎn)兒配方物的干重計，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物包含至少1.5wt.%,更優(yōu)選至少2wt.%,甚至更優(yōu)選至少4wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以所述早產(chǎn)兒配方物的干重計，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物包含至多20wt.%，更優(yōu)選至多1wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物以10kcal所述早產(chǎn)兒配方物計包含至少
0.3g，更優(yōu)選至少0.5g，甚至更優(yōu)選至少Ig游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物以10kcal所述早產(chǎn)兒配方物計包含至多5g，甚至更優(yōu)選至多2g游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。
[0081]在優(yōu)選的實施方案中，即飲形式的本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物含有約70_90kcal，優(yōu)選75-85kcal/100ml。
[0082]優(yōu)選地，所述早產(chǎn)嬰兒配方物的克分子滲透壓濃度低于450m0smOl/l，更優(yōu)選低于400，甚至更優(yōu)選低于350。尤其對于早產(chǎn)嬰兒來說，過高的克分子滲透壓濃度是不利的。
[0083]優(yōu)選地，所述早產(chǎn)兒配方物包含約3.5-5.5g，優(yōu)選3.9-5.0g的脂肪/100ml。優(yōu)選地，以所述早產(chǎn)兒配方物的干重計，所述早產(chǎn)兒配方物包含約20-50wt.%，優(yōu)選26-35wt.%的脂肪。優(yōu)選地，所述早產(chǎn)兒配方物以10kcal所述早產(chǎn)兒配方物計包含
3.5-7.0g,更優(yōu)選5.0-6.5g，更優(yōu)選5.3-5.8g的脂肪。脂肪優(yōu)選地為植物脂肪。優(yōu)選地，所述脂肪組分中包含長鏈多不飽和脂肪酸例如二十二碳六烯酸和花生四烯酸。這些脂肪酸對早產(chǎn)嬰兒和/或LBW嬰兒的大腦和視覺發(fā)育有利。優(yōu)選地，所述脂肪組分包含中鏈脂肪酸，優(yōu)選以總脂肪酸計至少1wt.%并且至多40wt.%。中鏈脂肪酸更容易被早產(chǎn)嬰兒和/或LBW嬰兒吸收。
[0084]優(yōu)選地，所述早產(chǎn)兒配方物包含6-10g，優(yōu)選7_8g可消化的碳水化合物/100ml。優(yōu)選地，以所述早產(chǎn)兒配方物的干重計，所述早產(chǎn)兒配方物包含40-80wt.%，優(yōu)選40-50wt.%的可消化的碳水化合物。優(yōu)選地，所述早產(chǎn)兒配方物以10kcal的所述早產(chǎn)兒配方物計包含約5-20g，更優(yōu)選6-15g，更優(yōu)選7-10g可消化的碳水化合物。合適的可消化的碳水化合物為乳糖和麥芽糊精。
[0085]優(yōu)選地，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物包含至少一種不可消化的寡糖。有利地且最優(yōu)選地，所述不可消化的寡糖是水溶性的(依照L.Prosky et al, J.Assoc.Anal.Chem71:1017-1023, 1988中公開的方法)。不可消化的寡糖，又稱益生元，在腸內(nèi)不被人上消化道(小腸和胃)中存在的消化酶的作用所消化，而是被人腸內(nèi)微生物叢發(fā)酵。例如，葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖和麥芽糖糊精被認為是可消化的。不可消化的寡糖有利地進一步提高了本發(fā)明的谷氨酰胺對結(jié)構(gòu)性大腦體積或增長的效應(yīng)。不可消化的寡糖激發(fā)健康的腸環(huán)境，從而幫助谷氨酰胺的攝取。
[0086]優(yōu)選地，所述不可消化的寡糖的聚合度(DP)為2-200。所述不可消化的寡糖的平均DP優(yōu)選地小于200，更優(yōu)選低于100，甚至更優(yōu)選低于60，最優(yōu)選低于40。所述不可消化的寡糖優(yōu)選地選自低聚果糖如菊粉、不可消化的糊精、低聚半乳糖如反式低聚半乳糖、低聚木糖、低聚阿拉伯糖、低聚阿拉伯半乳糖、低聚葡萄糖如低聚龍膽糖和環(huán)糊精、低聚葡萄糖甘露糖、低聚半乳甘露糖、低聚甘露糖、低聚殼聚糖、低聚唾液酸(如3-SL，6-SL，LSTa, b, c,DSLNT, S-LNH, DS-LNH),及低聚巖藻糖(如(非)硫酸化巖藻依聚糖((un) sulphatedfucoidan)0S、2-FL、3-FL、LNFP I, II，III，V、LNnFP1、LNDH)，及其混合物，更優(yōu)選低聚果糖如菊粉、低聚半乳糖如β連接的反式低聚半乳糖和低聚巖藻糖及其混合物，甚至更優(yōu)選反式低聚半乳糖。當(dāng)所述不可消化的寡糖是混合物時，使用相應(yīng)參數(shù)的平均值定義本發(fā)明。[0087]本發(fā)明優(yōu)選地提供兩種不同的不可消化的低聚糖的組合物，所述兩種低聚糖具有不同的糖苷鍵類型、不同的聚合度和/或不同的單糖組成。在下文中，所述兩種不同的不可消化的寡糖也被稱為不可消化的寡糖A和B。
[0088]優(yōu)選地，所述不可消化的寡糖的全部單糖單元的至少60%，更優(yōu)選至少75%，甚至更優(yōu)選90%,最優(yōu)選98%是選自半乳糖(gal)、果糖(fru)和葡萄糖(glu)單糖的單糖。
[0089]優(yōu)選地，所述不可消化的寡糖是選自β -低聚半乳糖、α -低聚半乳糖和半乳聚糖的寡糖。依據(jù)更優(yōu)選的實施方案，不可消化的寡糖A是β-低聚半乳糖。β-低聚半乳糖有時也稱為反式低聚半乳糖。優(yōu)選地，不可消化的寡糖A包含具有β (1,4), β (1,3)和/或β (1,6)糖苷鍵和末端葡萄糖的低聚半乳糖。例如反式低聚半乳糖可以通過商品名為Vivin a I O 8 (Borcu I ο Domo Ingredients, Zwolle, Netherlands)、Bi2muno(Clasado)、Cup-oligo (Nissin Sugar)和 01 igomate55 (Yakult)獲得。
[0090]優(yōu)選地，不可消化的寡糖為低聚果糖。在其他上下文中，低聚果糖也被稱作果多糖(fructopolysaccharides),果寡糖(oligofructose)、多聚果糖(polyfructose)、多聚果聚糖(polyfructan)、菊粉、果聚糖(Ievan)和果聚糖(fructan),也可以指包含β連接的果糖單元的寡糖，所述果糖單元優(yōu)選地通過β (2，I)和/或β (2,6)糖苷鍵連接，并且優(yōu)選的DP為2-200。優(yōu)選地，所述低聚果糖含有末端β (2，I)糖苷鍵連接的葡萄糖。優(yōu)選地，所述低聚果糖含有至少7個β連接的果糖單元。在優(yōu)選的實施方案中，菊粉被用作不可消化的寡糖B。菊粉是一種類型的低聚果糖，其中至少75%的糖苷鍵為β (2，I)鍵。通常，菊粉的平均鏈長為8-60個單糖單元。適用于本發(fā)明組合物的低聚果糖可以以商品名
為 Raftilin e? 丨IP (Orafti)獲得。其他合適來源為 raftilose (Orafti)、fibrulose 和
fibruline (Cosucra),和 Frutafit 及 frutalose (Sensus)。
[0091]最優(yōu)選的是平均DP低于10，優(yōu)選低于6的反式低聚半乳糖和平均DP高于7，優(yōu)選高于11，甚至更優(yōu)選高于20的低聚果糖的混合物。
[0092]如果本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物包含低聚半乳糖和低聚果糖，那么重量比為優(yōu)選1/99-99/1，更優(yōu)選 1/19-19/1，甚至更優(yōu)選 1-19/1。
[0093]優(yōu)選地，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物包含不可消化的寡糖反式低聚半乳糖和低聚果糖。
[0094]優(yōu)選地，本發(fā)明涉及早產(chǎn)兒配方物，其中所述不可消化的寡糖選自低聚果糖和低聚半乳糖。
[0095]以本發(fā)明組合物的干重計，本發(fā)明的早產(chǎn)兒配方物優(yōu)選地包含0.05-20wt.%的總不可消化的寡糖，更優(yōu)選0.5-15wt.甚至更優(yōu)選1-1Owt.最優(yōu)選2.0-1Owt.%。
[0096]以10ml計，本發(fā)明營養(yǎng)組合物以10ml本發(fā)明組合物計優(yōu)選地包含
0.01-2.5wt.%的總不可消化的寡糖，更優(yōu)選0.05-1.5wt.%,甚至更優(yōu)選0.25-1.5wt.% ?
[0097]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及基于谷氨酰胺的補充物，此補充物適合用于強化母乳、用于強化以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳，或用于強化標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)嬰兒配方物。在本發(fā)明的上下文中，補充物不包含早產(chǎn)兒所需的全部大量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素，以達到與胎兒生長類似的生長以及令人滿意的功能發(fā)育。
[0098] 標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物和以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳包含早產(chǎn)兒所需的全部大量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素，以達到胎兒生長類似的生長以及令人滿意的功能發(fā)育。在標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物、標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑、母乳和以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳中，谷氨酰胺(更優(yōu)選游離谷氨酰胺或二肽形式的谷氨酰胺)的量為以總蛋白質(zhì)計低于12wt.%，并且谷氨酰胺的量為以干重計低于1.5wt.%，并且谷氨酰胺的量為低于0.3g/100kcal。除了所述谷氨酰胺的量更低之外，標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物的組成與上文所描述的類似。
[0099]依照本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物優(yōu)選地是以單位劑量的形式包裝。優(yōu)選地，所述基于谷氨酰胺的補充物存在于容器內(nèi)。所述容器可含有多于一個單位劑量，優(yōu)選所述容器含有單獨一個單位劑量。優(yōu)選地，所述容器是小袋(sachet)。同樣，所述容器優(yōu)選地為膠囊或安瓿。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述基于谷氨酰胺的補充物以單位劑量的形式和以干燥的形式(優(yōu)選地以粉末的形式)存在于容器中，并且存在量為0.05_10g，優(yōu)選
0.05-約Sg的粉末/容器，優(yōu)選0.l-4g甚至更優(yōu)選0.2-lg粉末/容器。優(yōu)選地，所述容器提供有說明書，用于向母乳、向標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物或向以標(biāo)準(zhǔn)HMF強化的母乳中添加至少一部分所述基于谷氨酰胺的補充物。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)補充物是可復(fù)水的粉末。粉末化的營養(yǎng)補充物的優(yōu)勢在于其使早產(chǎn)兒配方物或母乳的體積排水量(volume displacement)最小化。
[0100]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及粉末的形式的基于谷氨酰胺的補充物，該補充物的單位劑量包含以所述粉末的干重計，至少15wt.%的游離谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽形式的谷氨酰胺。
[0101]優(yōu)選地，本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物包含以總蛋白質(zhì)計至少15wt.%，更優(yōu)選至少20wt.%，甚至更優(yōu)選至少30wt.%的谷氨酰胺，以總蛋白質(zhì)計甚至更優(yōu)選多于50wt.%，最優(yōu)選多于75wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以所述補充物的干重計，本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物包含至少1.5wt.% ,更優(yōu)選至少2wt.% ,更優(yōu)選至少4wt.%的谷氨酰胺，甚至更優(yōu)選至少15wt.%,甚至更優(yōu)選至少40wt.%,最優(yōu)選至少75wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物以IOOkcal計包含至少0.3g，更優(yōu)選至少0.5g，更優(yōu)選至少lg，甚至更優(yōu)選至少5，更優(yōu)選至少10，最優(yōu)選至少20g的谷氨酰胺。
[0102]優(yōu)選地，本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物包含以總蛋白質(zhì)計至少15wt.%，更優(yōu)選至少20wt.%，甚至更優(yōu)選至少30wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺，以總蛋白質(zhì)計甚至更優(yōu)選多于50wt.%,最優(yōu)選多于75wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，以所述補充物的干重計，本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物包含至少
1.5wt.%,更優(yōu)選至少2wt.%,更優(yōu)選至少4wt.%,甚至更優(yōu)選至少15wt.%,甚至更優(yōu)選至少40wt.%，最優(yōu)選至少75wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物以IOOkcal計包含至少0.3g,更優(yōu)選至少0.5g,更優(yōu)選至少lg，甚至更優(yōu)選至少5，更優(yōu)選至少10，最優(yōu)選至少20g的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。
[0103]在一個實施方案中，所述基于谷氨酰胺的補充物還包含其他組分，例如除了游離谷氨酰胺以外的蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、礦物質(zhì)如鈣和/或維生素。在一個實施方案中，所述基于谷氨酰胺的補充物包含上文所述的不可消化的寡糖。
[0104]優(yōu)選地，將所述基于谷氨酰胺的補充物添加到母乳、標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物或以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳中，所述補充物的量為使得所述最終的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物包含以總蛋白質(zhì)計至少12wt.%,更優(yōu)選至少15wt.%,更優(yōu)選至少20wt.%,甚至更優(yōu)選至少30wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，將所述營養(yǎng)補充物添加到母乳、標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物或以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳中，所述補充物的量為使得所述最終的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物包含以所述營養(yǎng)組合物的干重計至少1.5wt.%，更優(yōu)選至少2wt.%，甚至更優(yōu)選至少4wt.%的谷氨酰胺。優(yōu)選地，將所述營養(yǎng)補充物添加到母乳、標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)嬰兒配方物或以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳中，所述補充物的量為使得所述最終的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物以IOOkcal計包含至少0.3g,更優(yōu)選至少0.5g,甚至更優(yōu)選至少Ig谷氨酰胺。
[0105]優(yōu)選地，將所述營養(yǎng)補充物添加到母乳、標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物或以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳中，所述補充物的量為使得所述最終的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物包含以總蛋白質(zhì)計至少12wt.更優(yōu)選至少15wt.更優(yōu)選至少20wt.甚至更優(yōu)選至少30wt.%的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，將所述營養(yǎng)補充物添加到母乳、標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物或以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳中，所述補充物的量為使得所述最終的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物包含以所述營養(yǎng)組合物的干重計至少1.5wt.%，更優(yōu)選至少2wt.%,甚至更優(yōu)選至少4wt.%的氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。優(yōu)選地，將所述營養(yǎng)補充物添加到母乳、標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物或以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳中，所述補充物的量為使得所述最終的富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物以IOOkcal計包含至少0.3g，更優(yōu)選至少0.5g，甚至更優(yōu)選至少Ig的游離氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。
[0106]優(yōu)選地，所述基于谷氨酰胺的補充物包含以所述基于谷氨酰胺的補充物的干重計至少IOwt.%的不可消化的寡糖，優(yōu)選地以所述基于谷氨酰胺的補充物的干重計至少15wt.%,更優(yōu)選至少20wt.%,更優(yōu)選至少25wt.或至少30wt.%或至少40wt.%最高達最多50wt.%的不可消化的寡糖。
[0107]優(yōu)選地，本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物中的不可消化的寡糖選自低聚果糖和低聚半乳糖。
[0108]優(yōu)選地，所述基于谷氨酰胺的補充物包含所述不可消化的寡糖反式低聚半乳糖和低聚果糖。
[0109]優(yōu)選地，本發(fā)明的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物是干燥形式的，優(yōu)選粉末。該粉末適用于用水或另外的水相進行復(fù)水。當(dāng)谷氨酰胺為粉末形式時，其有利地具有較好的保質(zhì)期。谷氨酰胺(尤其是游離谷氨酰胺和谷氨酰胺二肽)當(dāng)以干燥形式保存時更加穩(wěn)定。
[0110]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的方法，所述方法包括將谷氨酰胺添加到營養(yǎng)組合物中。優(yōu)選地，所添加的谷氨酰胺是谷氨酰胺游離氨基酸、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽形式的，優(yōu)選游離谷氨酰胺和/或谷氨酰胺二肽的形式。優(yōu)選地，將谷氨酰胺加入其中的營養(yǎng)組合物為母乳、標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒配方物或以標(biāo)準(zhǔn)母乳強化劑強化的母乳。
[0111]應(yīng)用
[0112]將本發(fā)明的營養(yǎng)組合物經(jīng)腸內(nèi)或者經(jīng)胃腸外給予所述早產(chǎn)兒和/或LBW嬰兒，更優(yōu)選經(jīng)腸內(nèi)，更優(yōu)選通過瓶子口服，甚至更優(yōu)選通過鼻胃管飼(naso-gastric tubefeeding)的經(jīng)腸內(nèi)給予。經(jīng)腸內(nèi)喂養(yǎng)的優(yōu)勢在于谷氨酰胺會在腸道內(nèi)提供有益作用以及對于腸道感染和改善屏障功能。
[0113]優(yōu)選地，在出生后的第I個月期間給予所述包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物，更優(yōu)選直至體重達到2500。優(yōu)選每天給予。優(yōu)選地，每天給予，持續(xù)至少I周的時間，更優(yōu)選30天。
[0114]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在極度早產(chǎn)兒和/或VLBW嬰兒中，在出生后第I個月里的富含谷氨酰胺的喂養(yǎng)對腦發(fā)育的量度具有長期影響。有利地，與未接受谷氨酰胺的早產(chǎn)嬰兒的對照組相比，出生時早產(chǎn)并且在出生后的第I個月中補充谷氨酰胺的兒童中觀察到增大的皮質(zhì)腦體積和皮質(zhì)下腦體積。具體地，觀察到統(tǒng)計學(xué)上顯著增加的白質(zhì)體積，腦干體積和海馬體體積。
[0115]本發(fā)明優(yōu)選地涉及用于增加早產(chǎn)嬰兒和/或VLBW嬰兒中的腦體積和/或腦質(zhì)量的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。腦體積和/或腦質(zhì)量的增加意指增加到更類似于足月嬰兒對照組的值?；蛘?，腦體積和/或腦質(zhì)量的增加意指與未接受本發(fā)明的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的早產(chǎn)兒對照組相比的增加。或者，腦體積和/或腦質(zhì)量的增加還意指腦尺寸或腦組織的增加。
[0116]具體地，腦體積和/或腦質(zhì)量的增加是指腦結(jié)構(gòu)的體積和/或質(zhì)量的增加，所述腦結(jié)構(gòu)選自皮質(zhì)腦(cortical brain)、盧頁內(nèi)體積、灰質(zhì)、白質(zhì)和小腦、皮質(zhì)下腦(subcorticalbrain)、腦干、丘腦、殼核、尾狀核、海馬體、蒼白球、扁桃體、伏核和胼胝體，更尤其是白質(zhì)、腦干和海馬。
[0117]本發(fā)明優(yōu)選地涉及用于促進早產(chǎn)嬰兒和/或LBW嬰兒中的腦體積和/或腦質(zhì)量的增長的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物。促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長意指生長增加到與足月嬰兒對照組更類似的值，因此優(yōu)選地，與足月對照組的生長相比，增加增長到實現(xiàn)與所述足月嬰兒對照組的腦體積和/或腦質(zhì)量的值更類似的值。或者，促進早產(chǎn)嬰兒和/或LBW嬰兒的腦體積和/或腦質(zhì)量的增長意指與未接受本發(fā)明的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的早產(chǎn)兒對照組相比增加的增長。促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長也意指促進結(jié)構(gòu)性腦發(fā)育。促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長也意指促進(stimulate)腦體積和/或腦質(zhì)量的增長和促進結(jié)構(gòu)性腦發(fā)育。促進腦體積和/或腦質(zhì)量的增長也意指增加腦體積和/或腦質(zhì)量的增長和增加結(jié)構(gòu)性腦發(fā)育。
[0118]具體地，促進腦體積和/或質(zhì)量的增長是指促進腦結(jié)構(gòu)的體積和/或質(zhì)量增加，所述腦結(jié)構(gòu)選自皮質(zhì)腦，顱內(nèi)體積、灰質(zhì)、白質(zhì)和小腦、皮質(zhì)下腦、腦干、丘腦、殼核、尾狀核，海馬、蒼白球、扁桃體、伏核和胼胝體，更尤其是白質(zhì)、腦干和海馬。
[0119]不止一項研究發(fā)現(xiàn)，較小的總的腦體積、白質(zhì)和灰質(zhì)體積，以及較小的小腦、海馬體和胼胝體的體積與較低的IQ方面的結(jié)果有關(guān)，參見Allin et al., Brain2001, I: 60 - 6 ；Taylor et al.，Dev Neuropsycho 12011, 1:96 - 117 ；Parker et al.，Brain2008, 5:1344 - 51 ；Allin et al., Arch PediatrAdolesc Med2007，12:1183 - 9 ；Martinussen et al., JPediatr2009, 6:848 - 53 ；Narberhaus et al.，Neuropsycho1gia2008, 1: 111 - 6 ；Reisset al.，J Pediatr2004, 2:242 - 9 ；Yung et al.，Pediatr Res2007，6:732 - 6 ；Northam etal.，Ann Neurol2011, 4:702 - 11。
[0120]在一個實施方案中，本發(fā)明的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物用于在出生時早產(chǎn)和/或具有低出生體重的嬰兒中促進生命后期的神經(jīng)認知功能、行為和/或運動發(fā)育，促進干擾任務(wù)期間或視覺空間工作記憶任務(wù)期間的神經(jīng)元激活，提高視覺運動技能。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物用于提高出生時早產(chǎn)和/或具有低出生體重的嬰兒的生命后期的神經(jīng)認知功能。
[0121]優(yōu)選地,在生命后期確認上文所述的對腦結(jié)構(gòu)和/或功能的效應(yīng)。優(yōu)選地,在學(xué)齡期確認上文所述的對腦的效應(yīng)。學(xué)齡期意指年齡為4-12歲。尤其相關(guān)的是，在學(xué)齡期期間確認所述包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物對所述腦的可觀察到的效應(yīng)，這是因為那時所述神經(jīng)認知功能更加顯而易見。
[0122]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及用于在受試者中促進年齡為4-12歲時的神經(jīng)認知功能、行為和/或運動發(fā)育，促進干擾任務(wù)期間或視覺空間工作記憶任務(wù)期間的神經(jīng)元激活，提高視覺運動技能(caterpillar-任務(wù))的方法，所述方法包括將本發(fā)明的包含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物或本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物給予低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒。在一個實施方案中，所述用于促進神經(jīng)認知功能、行為和/或運動發(fā)育，促進干擾任務(wù)期間或視覺空間工作記憶任務(wù)期間的神經(jīng)元激活，提高視覺運動技能(caterpillar-任務(wù))的方法是非醫(yī)療方法。優(yōu)選地，所述用于促進神經(jīng)認知功能、行為和/或運動發(fā)育，促進干擾任務(wù)期間或視覺空間工作記憶任務(wù)期間的神經(jīng)元激活，提高視覺運動技能(caterpillar-任務(wù))的方法或非醫(yī)療方法是為了向低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)。優(yōu)選地，在出生后的第I個月中，優(yōu)選在出生后的第I個月期間向低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供所述營養(yǎng)。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法是為了提高出生時早產(chǎn)和/或具有低出生體重的嬰兒在生命后期的神經(jīng)認知功能。
[0123]本發(fā)明還可表述為本發(fā)明的營養(yǎng)組合物，或本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物，用于向低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于促進年齡為4-12歲時的神經(jīng)認知功能、行為和/或運動發(fā)育，促進干擾任務(wù)期間或視覺空間工作記憶任務(wù)期間的神經(jīng)元激活，提高視覺運動技能(caterpillar-任務(wù))。優(yōu)選地,所述營養(yǎng)組合物包含以所述營養(yǎng)組合物的干重計1.5wt.% -20wt.%的谷氨酰胺，并且包含其量使得所存在的谷氨酰胺為以總蛋白質(zhì)計12wt.%-80wt%的蛋白質(zhì)。優(yōu)選地,所述營養(yǎng)組合物為早產(chǎn)兒配方物。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物中的谷氨酰胺是游離的谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽的形式，優(yōu)選游離的谷氨酰胺和/或谷氨酰胺二肽。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物或基于谷氨酰胺的補充物還包含選自低聚半乳糖和低聚果糖的不可消化的寡糖，優(yōu)選上文所限定的含量。優(yōu)選地，在出生后的第I個月中，優(yōu)選在出生后的第I個月期間向低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供所述營養(yǎng)。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物或本發(fā)明的基于谷氨酰胺的補充物用于向低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于提高年齡為4-12歲時的神經(jīng)認知功倉泛。
[0124]本發(fā)明還可表述為谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的組合物用于制備富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的用途，所述營養(yǎng)組合物用于向低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于促進年齡為4-12歲時的神經(jīng)認知功能、行為和/或運動發(fā)育，促進干擾任務(wù)期間或視覺空間工作記憶任務(wù)期間的神經(jīng)元激活，提高視覺運動技能(caterpillar-任務(wù))。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物包含以所述營養(yǎng)組合物的干重計1.5wt.% -20wt.%的谷氨酰胺，并且包含其量使得所存在的谷氨酰胺為以總蛋白質(zhì)計12wt.% -80wt%的蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物為早產(chǎn)兒配方物。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物中的谷氨酰胺是游離的谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽的形式，優(yōu)選游離的谷氨酰胺和/或谷氨酰胺二肽。優(yōu)選地，所述營養(yǎng)組合物或基于谷氨酰胺的補充物還包含選自低聚半乳糖和低聚果糖的不可消化的寡糖，優(yōu)選上文所限定的含量。優(yōu)選地，在出生后的第I個月中，優(yōu)選在出生后的第I個月期間向低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供所述營養(yǎng)。優(yōu)選地，本發(fā)明的用途用于向低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于提高年齡為4-12歲時的神經(jīng)認知功能。
[0125]在一個實施方案中，低出生體重的嬰兒或早產(chǎn)嬰兒為極低出生體重的嬰兒或極度早產(chǎn)嬰兒。在一個實施方案中，向嬰兒提供的谷氨酰胺的每日劑量為至少0.01-0.5g/kg體重，優(yōu)選0.03-0.4，甚至更優(yōu)選0.07-0.35g/kg體重。在一個實施方案中，所述營養(yǎng)組合物包含低聚半乳糖。在一個實施例中，所述營養(yǎng)組合物為單位劑量的粉末形式的基于谷氨酰胺的補充物，所述營養(yǎng)組合物包含以所述粉末的干重計至少15wt.%的游離谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽形式的谷氨酰胺。在一個實施方案中，所述基于谷氨酰胺的補充物包含以所述基于谷氨酰胺的補充物的干重計至少1wt.%的不可消化的寡糖。
[0126]實施例
[0127]實施例1:在VLBff和/或極度早產(chǎn)嬰兒中谷氨酰胺的補充對生命后期腦體積的影響
[0128]進行隨機的安慰劑對照的臨床試驗。對于詳細的研究方案，參見van den Berget al, 2004，Glutamine-enriched enteral nutrit1n in very low birth weight infants.Design of a double-blind randomised controlled trial[ISRCTN73254583], BMCPediatrics4:17。
[0129]簡言之:招募孕齡〈32周和/或出生體重<1500g的嬰兒。共有52個極度早產(chǎn)嬰兒和/或VLBW嬰兒，其在生命的第3-30天間參加了關(guān)于腸內(nèi)谷氨酰胺補充的隨機對照試驗，并且在平均年齡為8.6歲(SD = 0.3歲)時參與了此項跟蹤研究。30個嬰兒在對照組中，22個嬰兒在谷氨 酰胺補充組中。也與足月出生嬰兒的對照組(η = 52)進行了比較。
[0130]所述谷氨酰胺營養(yǎng)補充物是粉末形式的并且共含有82wt.%的L-谷氨酰胺并含有 18wt.% 的葡萄糖(氮 15.5wt/wt% ;371kcal/100g),而等氮(isonitrogenous)的對照粉末含有10wt.%的1^_丙氨酸(氮15.7wt/wt%,435kcal/100g)。所述的兩種粉末不能通過外觀，顏色以及氣味來區(qū)分。在生命的第3-30天內(nèi)，在所述谷氨酰胺組中，以遞增劑量的方式給予補充物，所述劑量達到最高0.3g/kg谷氨酰胺/天。起初，所述補充物的劑量是基于出生體重。兩個星期以后，將所述劑量調(diào)整到實際體重。兩名醫(yī)護組成員每天根據(jù)父母的選擇將補充物添加到母乳或者早產(chǎn)兒配方物中(INenatal?, Nutricia NederlandB.V., Zoetermeer, The Netherlands)。每 100ml, Nenatal ⑩提供 78kcal, 2.1g 蛋白質(zhì)(酪蛋白-乳清蛋白重量比40:60)，4.4g脂肪和7.5g碳水化合物。Nenatal?不含有游離的谷氨酰胺和丙氨酸或二肽形式的谷氨酰胺和丙氨酸。Van den Berg et al.，2004.公開了用于引入胃腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)的方案指導(dǎo)。
[0131]所有的統(tǒng)計學(xué)分析都是在意向性治療的基礎(chǔ)上進行的。另外，除了沒有根據(jù)方案治療的所有患者之外，進行了選擇性的方案分析(alternative per protocol),定義為超過連續(xù)3天或者共5天進行最小量的腸內(nèi)喂養(yǎng)或者沒有補充物。認為P值〈0.05是顯著性的(雙尾)。使用 SPSS9.0 (SPSS Inc.，Chicago, IL, USA)和 STAT7.0 (Stat-Corp LP, CollegeStat1n, TX, USA)進行數(shù)據(jù)分析。認為0.1或者更小的p值表示現(xiàn)實效應(yīng)、趨勢。由于所述組的規(guī)模較小，因此也考慮了效應(yīng)量(effect size)。認為效應(yīng)量大于0.4表示趨勢。[0132]結(jié)果:
[0133]用于跟蹤研究的對照早產(chǎn)兒組和補充谷氨酰胺的早產(chǎn)兒組在基線特征方面沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異，所述基線特征例如年齡，社會經(jīng)濟地位，種族劃分，出生體重，孕齡，頭圍，HELLP綜合征，BPD(支氣管肺發(fā)育不良)，I/II級IVH(顱內(nèi)出血)，III/IV級IVH，III/IV級ROP (早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病)，五分鐘后的阿普加評分(Apgar score)，遞送方式，性別和中途退出(drop out)。所述對照組具有更多的感染，同時出生前皮質(zhì)類固醇的使用更多。所述對照組的平均出生體重為1186(sd336)克，而所述谷氨酰胺組為1252(sd380)克。所述對照組的孕齡為28.9(sdl.7)周，而所述谷氨酰胺組為29.4(sdl.7)。
[0134]腦皮質(zhì)體積是通過MRI測定，并用FSL軟件“FAST”計算，并用MRI掃描時的年齡、性別和孕齡體重校正。所述足月對照組的腦皮質(zhì)體積顯著高于所述早產(chǎn)兒組。顱內(nèi)體積，灰質(zhì)，白質(zhì)和小腦體積的情況也是這樣。在所述早產(chǎn)兒組中，所述谷氨酰胺補充組有顯著更大的白質(zhì)體積。也觀察到了顱內(nèi)體積和小腦體積增加的趨勢，參見表1。所述谷氨酰胺組的腦皮質(zhì)體積大于所述對照組，并與所述足月對照組更相近。
[0135]表1:出生時早產(chǎn)并且在生命的第I個月期間補充L-谷氨酰胺或?qū)φ盏膬和钠?br> 質(zhì)體積。
[0136]
【權(quán)利要求】
1.谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的組合物用于制備富含谷氨酰胺的營養(yǎng)組合物的用途，所述營養(yǎng)組合物用于為低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)用于促進年齡為4-12歲時的神經(jīng)認知功能、行為和/或運動發(fā)育，促進干擾任務(wù)期間或視覺空間工作記憶任務(wù)期間的神經(jīng)元激活，提高視覺運動技能(caterpillar-任務(wù))。
2.權(quán)利要求1的用途，用于為低出生體重的嬰兒和/或早產(chǎn)嬰兒提供營養(yǎng)，用于改善年齡為4-12歲時的神經(jīng)認知功能。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述低出生體重的嬰兒或早產(chǎn)嬰兒是出生體重非常低的嬰兒或極度早產(chǎn)嬰兒。
4.權(quán)利要求1-3任一項的用途，其中向所述嬰兒提供的谷氨酰胺的每日劑量為至少0.01-0.5g/kg 體重，優(yōu)選 0.03-0.4，甚至更優(yōu)選 0.07-0.35g/kg 體重。
5.權(quán)利要求1-4任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物在出生后的第I個月期間給予所述嬰兒。
6.權(quán)利要求1-5任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物為早產(chǎn)兒配方物。
7.權(quán)利要求1-6任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物包含以所述營養(yǎng)組合物的干重計1.5wt.% -20wt.%的谷氨酰胺，并且包含其量使得所存在的谷氨酰胺為以總蛋白質(zhì)計12wt.% -80wt%的蛋白質(zhì)。
8.權(quán)利要求1-7任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物中的谷氨酰胺是游離的谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽的形式，優(yōu)選游離的谷氨酰胺和/或谷氨酰胺二肽的形式。
9.權(quán)利要求1-8任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物還包含選自低聚半乳糖和低聚果糖的不可消化的寡糖。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述營養(yǎng)組合物包含以所述組合物的干重計至少0.5wt.%的不可消化的寡糖。
11.權(quán)利要求9或10任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物包含低聚半乳糖。
12.權(quán)利要求1-11任一項的用途，其中所述營養(yǎng)組合物是單位劑量的粉末形式的基于谷氨酰胺的補充物，所述營養(yǎng)組合物包含以所述粉末的干重計至少15wt.%的游離谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽形式的谷氨酰胺。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述基于谷氨酰胺的補充物包含以所述基于谷氨酰胺的補充物的干重計至少1wt.%的不可消化的寡糖。
【文檔編號】A23L1/305GK104039174SQ201380005003
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2013年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月9日
【發(fā)明者】R·M·范埃爾堡, G·貝姆 申請人:N·V·努特里奇亞