專利名稱：光學活性的吡咯并噠嗪化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽、含有以光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物(特別是用于潰瘍性疾病的預防或治療的組合物)、用于制備醫(yī)藥組合物(特別是用于潰瘍性疾病的預防或治療的組合物)的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽的使用、將有效量的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽向溫血動物(特別是人)給藥的疾病(特別是潰瘍性疾病)的預防或治療方法或者光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍是胃粘膜的攻擊因子和防御因子的平衡失調(diào)而產(chǎn)生的，通過抑制作為攻擊因子的胃酸的分泌，對潰瘍的預防和治療是有用的。迄今為止，作為可有效抑制胃酸分泌的藥劑，臨床上廣泛地使用抗膽堿劑、西米替丁等的組胺H2受體拮抗劑、奧美拉唑等的質(zhì)子泵抑制劑。但是，上述藥劑雖然具有優(yōu)良的潰瘍治療效果，但停止使用后潰瘍復發(fā)已成為一大問題。最近，有人指出潰瘍復發(fā)與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)的關(guān)系，實際上，目前正嘗試著將胃酸分泌抑制劑與抗生素合并使用來進行治療。
因此，人們期待著一種能夠強力抑制作為攻擊因子的胃酸的分泌、同時具有保護胃粘膜的作用，而且對于幽門螺桿菌具有抗菌作用的化合物作為優(yōu)良的潰瘍疾病的預防劑或治療劑。
作為具有胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保護作用的化合物，已知有幾種吡咯并噠嗪衍生物(例如WO 91/17164、WO 92/06979、WO 93/08190等)，另外，還已知兼有對幽門螺桿菌的抗菌作用的吡咯并噠嗪衍生物(例如，特開平7-247285號等)。
發(fā)明的公開本發(fā)明人等以開發(fā)一種能夠強力抑制作為攻擊因子的胃酸的分泌，保護胃粘膜，并且對幽門螺桿菌具有優(yōu)良的抗菌作用的抗?jié)儎槟繕?，對于吡咯并噠嗪衍生物的合成及其藥理活性進行了長期的深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，某種光學活性的具有反式-烷基環(huán)丙基甲基的吡咯并噠嗪衍生物，在具有強力的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保護作用的同時，還具有對幽門螺桿菌的優(yōu)良的抗菌作用，進一步地，與對應的外消旋體相比，具有作為醫(yī)藥品的優(yōu)良的性質(zhì)，至此完成本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽、含有光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物(特別是用于潰瘍性疾病的預防或治療的組合物)、用于制備醫(yī)藥組合物(特別是用于潰瘍性疾病的預防或治療的組合物)的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽的使用、將有效量的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽向溫血動物(特別是人)給藥的疾病(特別是潰瘍性疾病)的預防或治療方法或者光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽的制備方法。
本發(fā)明的光學活性的吡咯并噠嗪化合物，具有如下通式。 上述式中，R1表示C1～C6烷基，R2和R3相同或不同，表示C1～C6烷基；R4表示可以被選自C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基以及鹵素中的取代基取代的C6～C10芳基；A表示亞氨基、氧原子或硫原子。
上述通式(I)中，R1、R2和R3的C1～C6烷基、R4中包含的C1～C6烷基或R4中包含的鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或鹵代C1～C6烷氧基的C1～C6烷基部分，例如可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，優(yōu)選為C1～C4烷基，更優(yōu)選為甲基或乙基，最優(yōu)選為甲基。
R4中包含的鹵原子，例如可以是氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選為氟、氯或溴原子，更優(yōu)選為氟或氯原子。
R4的C6～C10芳基例如可以為苯基或萘基，優(yōu)選為苯基。
被取代的芳基的取代基的數(shù)目，例如為1～5個，優(yōu)選為1～3個，更優(yōu)選為1～2個，特別優(yōu)選為1個。
可以被選自C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基以及鹵素中的取代基取代的C6～C10芳基，優(yōu)選為苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氟苯基、氯氟苯基、二氯苯基、三氟苯基、三氯苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、氟萘基、氯萘基或溴萘基，更優(yōu)選為苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-或2，6-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-或2，6-二氯苯基、2，4，6-三氟苯基或2，4，6-三氯苯基，進一步優(yōu)選為4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氯苯基，最優(yōu)選為4-氟苯基或4-氯苯基。
A優(yōu)選為氧或硫原子，更優(yōu)選為氧原子。
本發(fā)明化合物(I)的可藥用鹽為酸附加鹽，例如可以是氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、高氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；碳酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、五氟乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、丁磺酸鹽、戊磺酸鹽、己磺酸鹽等的可被氟原子取代的C1～C6烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等C6～C10芳基磺酸鹽；醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽等羧酸鹽；或者谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽等氨基酸鹽等的酸附加鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽或羧酸鹽，更優(yōu)選為鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明的化合物(I)或其鹽可以以水合物的形式存在，本發(fā)明中也包含它們的水合物。
具有通式(I)的化合物中，例如優(yōu)選(1)R1為C1～C4烷基的化合物、(2)R1為甲基的化合物、(3)R2和R3相同或不同，為C1～C4烷基的化合物、
(4)R2和R3相同，為甲基的化合物、(5)R4為被選自C1～C4烷基、鹵代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、鹵代C1～C4烷氧基、氟、氯和溴中的1～3個取代基取代的苯基的化合物、(6)R4為被選自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴中的1～3個取代基取代的苯基的化合物、(7)R4為被選自氟和氯中的1～2個取代基在選自2位、4位和6位中1～2個取代位置取代的苯基的化合物、(8)R4為被選自氟和氯中的1～2個取代基在4位或2，4-位取代位置取代的苯基的化合物、(9)A為氧原子或硫原子的化合物、(10)A為氧原子的化合物。
另外，上述(1)～(2)、(3)～(4)、(5)～(8)或(9)～(10)的組中，隨著序號增加，表示更優(yōu)選的化合物[以下(11)～(14)組中也是同樣。]，分別從組(1)～(2)中選擇R1、從組(3)～(4)中選擇R2和R3、從組(5)～(8)中選擇R4、從組(9)～(10)中選擇A，并將它們?nèi)我饨M合而獲得的化合物也是優(yōu)選的，例如可以舉出以下的化合物。
(11)R1為C1～C4烷基、R2和R3相同或不同，為C1～C4烷基、R4為被選自C1～C4烷基、鹵代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、鹵代C1～C4烷氧基、氟、氯和溴中的1～3個取代基取代的苯基、A為氧原子或硫原子的化合物、(12)R1為甲基、R2和R3相同，為甲基、R4為被選自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴中的1～3個取代基取代的苯基、A為氧原子或硫原子的化合物、(13)R1為甲基、R2和R3相同，為甲基、R4為被選自氟和氯中的1～2個取代基在選自2位、4位和6位中1～2個取代位置取代的苯基、
A為氧原子的化合物、(14)R1為甲基、R2和R3相同，為甲基、R4為被選自氟和氯中的1～2個取代基在4位或2，4-位取代位置取代的苯基、A為氧原子的化合物。
作為通式(I)中的優(yōu)選化合物，具體地可以舉出下表1中示出的化合物。 表1 示例化合物示例化合物序號No.A R41 O Ph2 O 2-FPh3 O 3-FPh4 O 4-FPh5 O 2，4-diFPh6 O 2，6-diFPh7 O 2，4，6-triFPh8 O 2-ClPh9 O 4-ClPh10 O 2，4-diClPh11 O 2，4，6-triClPh12 O 4-MePh13 O 4-CF3Ph14 O 4-OMePh15 O 4-OCHF2Ph16 O 2-Cl-6-FPh17O 2-Cl-4-FPh18O 4-Cl-2-FPh19S Ph20S 2-FPh21S 4-FPh22S 2，4-diFPh23S 2，4，6-triFPh24S 4-ClPh25S 2，4-diClPh26S 2，4，6-triClPh27S 4-CF3Ph28S 2-Cl-4-FPh29S 4-Cl-2-FPh30NHPh31NH4-FPh32NH2，4-diFPh33NH2，4，6-triFPh34NH4-ClPh35NH2，4-diClPh36NH4-CF3Ph37NH2-Cl-4-FPh38NH4-Cl-2-FPh39O 4-OCF3Ph40O 3-ClPh41O 4-BrPh42O 2，6-diClPh43S 4-OCF3Ph44S 4-OCHF2Ph45S 3-FPh46S 2-ClPh47S 4-BrPh48S 2，6-diFPh
49 S 2，6-diClPh50 NH 4-OCF3Ph51 NH 2-FPh52 NH 2-ClPh53 NH 2，6-diFPh54 NH 2，6-diClPh55 NH 2，4，6-triClPh上述表中，省略號表示以下基團。
Me...甲基Ph...苯基。
上述表1中，優(yōu)選為示例化合物序號1、2、4、5、7、9、10、11、13、17、18、19、21、22、23、24、25、28、29、30、31、32、34、37或38的化合物，更優(yōu)選為示例化合物序號1、4、5、7、9、10、17、18、21、22、24、25、31、32或34的化合物，進一步優(yōu)選為示例化合物序號4、5、9、10、21、22或24的化合物，特別優(yōu)選為以下化合物化合物序號47-(4-氟芐氧基)-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪、化合物序號57-(2，4-二氟芐氧基)-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪、或化合物序號97-(4-氯芐氧基)-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪。
本發(fā)明的吡咯并噠嗪衍生物可以采用下述方法來容易地制備。 上述式中，R1、R2、R3、R4和A與上述定義相同，R5表示C1～C6烷基，R6表示氫原子或甲?；?，X表示鹵素原子(優(yōu)選為氯、溴或碘原子)或甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丁磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、萘磺酰氧基等C1～C6鏈烷基或C6～C10芳基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，Y表示鹵素原子(優(yōu)選氯、溴或碘原子)。
步驟1為具有通式(IV)的化合物的制備步驟，可通過在惰性溶劑中，在堿的存在下，使具有通式(II)的化合物與具有通式(III)的化合物反應，在R6為氫原子的場合，可通過使獲得的化合物進一步甲?；瘉磉_到。
化合物(II)與化合物(III)的反應中所使用的堿，例如可以是氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物；氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀等氨基堿金屬；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽；或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-乙基嗎啉、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機胺，優(yōu)選為堿金屬氫化物(特別是氫化鈉)或堿金屬醇鹽(特別是叔丁醇鉀)。
所使用的惰性溶劑，只要不阻礙反應，并可在一定程度上溶解起始物質(zhì)，就沒有特別的限定，例如可以舉出己烷、庚烷、輕汽油、石油醚等脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮等酮類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺等酰胺類；二甲基亞砜、環(huán)丁砜等亞砜類；或者它們的混合溶劑，優(yōu)選為醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)。
反應溫度通常為0℃～250℃(優(yōu)選為室溫～150℃)，反應所需要的時間根據(jù)反應溫度等而有所不同，為1分鐘～50小時(優(yōu)選為10分鐘～30小時)。
另外，為了使本反應有效地進行，也可以添加芐基三甲基銨氯化物、四丁基銨氯化物、四丁基銨溴化物等季銨鹽類；或者18-冠-6、二苯并-18-冠-6等冠醚類。
R6為氫原子的場合，對化合物(II)與化合物(III)反應而獲得的化合物進行甲酰化的反應，可在惰性溶劑的存在或不存在下，使相應的化合物與Vilsmeier試劑反應來進行。
所使用的Vilsmeier試劑是公知的，例如為氯氧化磷-二甲基甲酰胺、溴氧化磷-二甲基甲酰胺、草酰氯-二甲基甲酰胺等鹵化劑-二甲基甲酰胺類，優(yōu)選為氯氧化磷-二甲基甲酰胺。
所使用的惰性溶劑，只要不阻礙反應，并可以在一定程度上溶解起始物質(zhì)，就沒有特別的限定，例如可以是苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚等醚類；或者二甲基甲酰胺等酰胺類，優(yōu)選為鹵代烴類(特別是二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷)。
反應溫度通常為-20℃～150℃(優(yōu)選為0℃～100℃)，反應所需要的時間根據(jù)反應溫度等而有所不同，為15分鐘～12小時(優(yōu)選為30分鐘～5小時)。
步驟2是具有通式(V)的化合物的制備步驟，可通過在惰性溶劑中使化合物(IV)與肼或其水合物反應來達到。
所使用的惰性溶劑，只要不阻礙反應，并可在一定程度上溶解起始物質(zhì)，就沒有特別的限定，例如可以為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等醇類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；醋酸、丙酸等羧酸類；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺等酰胺類；三乙胺、吡啶等胺類；水；或它們的混合溶劑，優(yōu)選為醇類(特別是乙醇)或羧酸類(特別是醋酸)。
反應溫度通常為-50℃～150℃(優(yōu)選為-10℃～120℃)，反應所需要的時間根據(jù)反應溫度等而有所不同，為10分鐘～12小時(優(yōu)選30分鐘～5小時)。
步驟3為具有通式(VI)的化合物的制備步驟，可通過在惰性溶劑的存在或不存在下，使化合物(V)與鹵化劑反應來達到。
所使用的鹵化劑，例如可以是氯氧化磷、溴氧化磷、亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰氯、五氯化磷或五溴化磷，優(yōu)選為氯氧化磷或亞硫酰氯，也可以兼作溶劑而過量使用。
所使用的惰性溶劑，只要不阻礙反應，并可在一定程度上溶解起始物質(zhì)，就沒有特別的限定，例如可以是苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類；乙醚；異丙醚、四氫呋喃；二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚等醚類；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；或二甲基亞砜等亞砜類，優(yōu)選為鹵代烴類(特別是二氯甲烷或二氯乙烷)。
反應溫度通常為0℃～150℃(優(yōu)選為室溫～120℃)，反應所需要的時間根據(jù)反應溫度等而有所不同，為30分鐘～12小時(優(yōu)選為1小時～6小時)。
另外，為了使本反應有效地進行，也可以添加三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N-乙基嗎啉、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有機胺類。
步驟4為目的化合物(I)的制備步驟，可通過在惰性溶劑中、在堿的存在下，使化合物(VI)與具有通式(VII)的化合物反應來達到，本步驟可以與上述步驟1同樣地進行。
上述記載的各步驟中，各反應的目的化合物采用常規(guī)方法從反應混合物中提取。例如，在存在不溶物的場合，可通過適宜過濾并蒸餾除去溶劑，或者通過在蒸餾出溶劑后向殘留物中加入水，用適當?shù)姆撬苄匀軇┹腿?，再用無水硫酸鎂等干燥后蒸餾出溶劑，由此分離出目的化合物。另外，如果需要，可以按照常規(guī)方法，采用例如重結(jié)晶、柱色譜等方法進行精制。
另外，上述步驟1中，使用對應的外消旋體(IIIa，1S，2S-體與1R，2R-體的混合物) 代替光學活性的原料化合物(III)(1S，2S-體)，進行同樣的反應，將所獲得的相應的外消旋體化合物(與化合物(I)、(IV)、(V)或(VI)相對應的外消旋體的任一個)進行光學拆分，由此也可以制備所希望的光學活性體(1S，2S-體)。作為光學拆分的方法，可以適宜地選擇通常的方法，例如使用光學拆分柱的柱色譜法、優(yōu)先晶析法、用非對映異構(gòu)體鹽拆分的方法等來進行。
進一步地，可按照常規(guī)方法，用酸對化合物(I)進行處理，由此可將其轉(zhuǎn)變成可藥用鹽。例如，通過在惰性溶劑(優(yōu)選乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇等醇類；或者二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類)中，使其與相應的酸在室溫下反應5分鐘～1小時，蒸餾出溶劑，由此可以獲得目的的鹽。
原料化合物(II)、(III)和(IIIa)是公知的，或者可以采用公知的方法(例如特開平7-247285號，Monatschefte fur Chemie(1973)，104，925，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.II(1979)287等)來制備。
發(fā)明的效果本發(fā)明的具有上述通式(I)的化合物或其可藥用鹽，具有優(yōu)良的胃酸分泌抑制作用以及胃粘膜保護作用，同時，對于幽門螺桿菌具有優(yōu)良的抗菌作用，進一步地，還具有作為醫(yī)藥品的優(yōu)良的性質(zhì)，因此，作為醫(yī)藥、特別是消化性潰瘍、急性或慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾病、消化不良、胃酸過多、Zollinger-Ellison綜合癥等潰瘍性疾病的預防或治療劑(特別是治療劑)或作為幽門螺桿菌的感染癥的預防或治療劑(特別是治療劑)是有用的。
產(chǎn)業(yè)上的實用性將本發(fā)明的化合物(I)及其可藥用鹽類用作醫(yī)藥、特別是用作上述疾病的預防或治療劑的場合，可以將其本身或使其與適宜的可藥用賦形劑、稀釋劑等混合，以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等形式口服給藥或者以注射劑等形式非口服給藥(優(yōu)選口服給藥)。這些制劑使用下述添加劑，采用公知的方法來制備。所說添加劑包括賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等的糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；支鏈淀粉；輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽衍生物；碳酸鈣等碳酸鹽衍生物；硫酸鈣等硫酸鹽衍生物等)、粘合劑(例如上述的賦形劑；明膠、聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解劑(例如上述的賦形劑；交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等經(jīng)化學改性的淀粉、纖維素衍生物等)、潤滑劑(例如滑石；硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；膠態(tài)氧化硅；蜂膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；乙二醇、富馬酸、己二酸等羧酸類；苯甲酸鈉等的羧酸鈉鹽；硫酸鈉等的硫酸類鹽；亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；上述的賦形劑中的淀粉衍生物等)、穩(wěn)定劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯基乙基醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；醋酸酐；山梨酸等)、矯味矯臭劑(例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等)、稀釋劑、注射劑用溶劑(例如水、乙醇、甘油等)。其用量根據(jù)癥狀、年齡等而有所不同，對于成人來說，在口服給藥的場合，每次每天下限1mg(優(yōu)選5mg)、上限1000mg(優(yōu)選500mg)，在靜脈內(nèi)給藥的場合，每次每天下限0.1mg(優(yōu)選1mg)，上限500mg(優(yōu)選300mg)，根據(jù)癥狀，希望每天給藥1～6次。
實施發(fā)明的最佳方案以下結(jié)合實施例、試驗例和制劑例，更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些例子的限定。
質(zhì)譜(CI，m/z)250(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.25(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.71-0.80(m，1H)，0.82-0.89(m，1H)，1.00(d；J＝6Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.26(s，3H)，3.89(s，3H)，4.25(d；J＝7Hz，2H)，10.43(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.6°(C＝1.02，EtOH)(b)2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]-6，7-二氫吡咯并[2，3-d]噠嗪-7-酮在室溫下，向3-甲?；?4，5-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯-2-羧酸甲酯7.96g(31.9mmol)的醋酸(38ml)溶液中加入肼一水合物1.92g(38.4mmol)，在90℃下攪拌1小時。反應結(jié)束后，將反應液冷卻至室溫，注入冰水中。過濾收集生成的粗結(jié)晶，水洗后，溶解于氯仿/甲醇(＝9/1)溶液中。分離有機層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。向濃縮液中加入甲苯/己烷，過濾收集析出的結(jié)晶，獲得淺乳白色粉末結(jié)晶的標題化合物7.02g(95.0％)。
質(zhì)譜(CI，m/z)232(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.22(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.64(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.86-0.95(m，2H)，0.98(d；J＝5Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，4.44(d；J＝7Hz，2H)，8.05(s，1H)，9.97(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+11.2°(C＝0.50，EtOH)(c)7-氯-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪向2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]-6，7-二氫吡咯并[2，3-d]噠嗪-7-酮6.95g(30.1mmol)中添加氯氧化磷55ml(590mmol)，在90℃下加熱攪拌3.5小時。反應結(jié)束后，將反應液冷卻至室溫，滴入冰水中。將該水溶液用5當量氫氧化鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。向濃縮液中加入己烷，過濾收集析出的結(jié)晶，獲得淺黃色粉末結(jié)晶的標題化合物6.90g(92.0％)。
質(zhì)譜(CI，m/z)250(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.29(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.54(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.73-1.02(m，5H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，4.44(d；J＝6Hz，2H)，9.15(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+12.3°(C＝1.01，EtOH)(d)7-(4-氟芐氧基)-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪向氫氧化鈉0.26g(10.8mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液中滴入對氟芐醇1.45g(11.5mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液，在室溫下攪拌30分鐘。接著，在室溫下滴入7-氯-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪2.50g(10.0mmol)的四氫呋喃(13ml)溶液，加熱回流3小時。反應結(jié)束后，將反應液注入冰水中，用醋酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，向獲得的濃縮液中注入己烷，過濾收集析出的結(jié)晶，獲得粗結(jié)晶。將該粗結(jié)晶用醋酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得淡褐色結(jié)晶的標題化合物2.25g(66.4％)。
熔點114～115℃。
質(zhì)譜(CI，m/z)340(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.9(C＝0.50，EtOH)。實施例23-甲?；?4，5-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯-2-羧酸甲酯(a)4，5-二甲基-1-[(E)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯-2-羧酸甲酯向4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯25.02g(163mmol)和18-冠-6 3.19g(12.1mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中添加叔丁醇鉀18.33g(164mmol)，在室溫下攪拌1小時。接著，加入(E)-2-甲基環(huán)丙基甲基溴化物(外消旋體)12.70g(85.2mmol)，加熱回流7小時。反應結(jié)束后，將反應液注入冰水中，用醋酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾出溶劑后，殘留物用柱色譜(溶劑甲苯)精制，獲得茶色油狀物的標題化合物(外消旋體)13.50g(71.6％)。
質(zhì)譜(CI，m/z)222(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.67-0.93(m，2H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
(b)4，5-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯-2-羧酸甲酯采用下述條件，用高速液相色譜精制(E)-4，5-二甲基-1-(2-甲基環(huán)丙基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯10.00g，分別獲得標題化合物[(S，S)體]3.33g及其對映體[(R，R)體]3.97g。分離條件柱子CHIRALCEL OJ(50Φ*500mm，Daicel化學制)溶劑己烷/2-丙醇(1000/1)流速25ml/min標題化合物[(S，S)體]質(zhì)譜(CI，m/z)222(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.66-0.80(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.6°(C＝1.00，EtOH)。對映體[(R，R)體]質(zhì)譜(CI，m/z)222(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.66-0.80(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.77(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
旋光度[α]D20＝-17.0°(C＝1.01，EtOH)。
(c)3-甲?；?4，5-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯-2-羧酸甲酯向二甲基甲酰胺1.10g(15.0mmol)的甲苯(2ml)溶液中添加氯氧化磷2.15g(14.0mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。接著，添加4，5-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯-2-羧酸甲酯2.21g(10.0mmol)的甲苯(6ml)溶液，在80℃下加熱10小時。反應結(jié)束后，將反應液注入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，分液，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾出溶劑，殘留物用柱色譜(溶劑醋酸乙酯/己烷＝10/1)精制，獲得淡黃色油狀物的標題化合物1.95g(78.2％)。
熔點120～122℃。
質(zhì)譜(CI，m/z)340(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
(b)7-(4-氟芐氧基)-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪采用下述條件，用高速液相色譜精制7-(4-氟芐氧基)-1-[(E)-2-甲基環(huán)丙基甲基]-2，3-二甲基吡咯并[2，3-d]噠嗪(外消旋體)25.00g，用醋酸乙酯重結(jié)晶，獲得標題化合物[(S，S)體]8.54g和其對映體[(R，R)體]7.60g。分離條件柱子CHIRALCEL OJ(50Φ*500mm，Daicel制)溶劑己烷/乙醇(90/10)流速25ml/min標題化合物[(S，S)體]熔點114～115℃。
質(zhì)譜(CI，m/z)340(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+19.0°(C＝0.99，MeOH)。對映體[(R，R)體]熔點114～115℃。
質(zhì)譜(CI，m/z)340(M++1)。
NMR譜(CDCl3，δppm)0.15(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.58-0.66(m，1H)，0.78-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，8.97(s，1H)。
旋光度[α]D20＝-18.8°(C＝0.98，MeOH)。試驗例1質(zhì)子·鉀-三磷酸腺苷酶(H+·K+-ATPase)活性試驗按照Sachs等人的方法[J.Bio.，Chem.，251，7690(1976)]，將新鮮的豬胃粘膜層均質(zhì)化并用密度梯度超速離心法配制的微粒體組分用作H+·K+-ATPase標樣。向含有換算為蛋白質(zhì)濃度30～80μg/ml的酶標樣的70mM Tris-鹽酸緩沖液(氯化鎂5mM，氯化鉀20mM，pH＝6.85)0.75ml中，加入溶解在二甲基亞砜中的被檢測化合物溶液10μl，在37℃下，以200次/分鐘的振蕩次數(shù)溫育45分鐘。加入8mM的三磷酸腺苷2鈉鹽溶液0.25ml，開始酶反應。進行20分鐘的酶反應，加入10％三氯醋酸-活性炭(100mg)溶液1ml，停止反應。將反應液離心分離(4℃，3000rpm，15分鐘)后，采用Yoda等人的方法[Biochem.Biophys.Res.Commun.，40，880(1970)]對上清液中的三磷酸腺苷水解生成的無機磷酸進行比色定量。另外，同樣地測定不存在氯化鉀時反應溶液中的無機磷酸的量，從存在氯化鉀時的無機磷酸量中扣除，由此測定H+·K+-ATPase活性。由對比活性值與被檢測化合物各濃度時的活性值求出抑制率(％)，從而求出對于H+·K+-ATPase的50％抑制濃度(IC50μg/ml)。其結(jié)果，實施例1的化合物顯示出IC50＜0.1μg/ml的優(yōu)良活性。試驗例2對幽門螺桿菌的抗菌作用抗菌能力的評價，使用幽門螺桿菌9470、9472以及9474菌株，求出本發(fā)明化合物對幽門螺桿菌的MIC(Minimum InhibitoryConcentration最小生長抑制濃度)值。
將幽門螺桿菌在平板培養(yǎng)基上培養(yǎng)4天。所使用的培養(yǎng)基是將腦心浸液瓊脂培養(yǎng)基(Difco公司制)溶解于規(guī)定量的蒸餾水中，高壓滅菌后，注入馬血(日本生物材料公司制)至7％后，使其固化的培養(yǎng)基。
將在微好氧條件下、在37℃下培養(yǎng)4天的幽門螺桿菌懸浮在生理食鹽水中，使菌量為約108CFU/ml。將懸浮液稀釋100倍，將其約10μl接種到MIC測定用培養(yǎng)基上。MIC測定用培養(yǎng)基使用與上述培養(yǎng)用培養(yǎng)基組成相同的培養(yǎng)基。其制法是將本發(fā)明化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，制成用滅菌蒸餾水2倍稀釋系列的溶液，將系列稀釋物與培養(yǎng)基按1∶99的比例混合，在培養(yǎng)皿上固化后，作為MIC測定用培養(yǎng)基。與上述培養(yǎng)同樣，在微好氧條件下，在37℃下將幽門螺桿菌培養(yǎng)3天。培養(yǎng)結(jié)束后，用肉眼觀察接種部分的菌的生長情況，將觀察不到細菌生長的本發(fā)明化合物的最小濃度作為MIC(μg/ml)。其結(jié)果，實施例1的化合物顯示出MIC＜12.5μg/ml的優(yōu)良抗菌活性。試驗例3胃酸分泌抑制作用使一組3～5只大鼠絕食一夜后，在乙醚麻醉下，切開腹部正中，結(jié)扎幽門。將胃和十二指腸復原到體內(nèi)原先位置上后，將腹部切開部縫合。使一定量的試驗化合物懸浮于羧甲基纖維素鈉鹽0.5％和吐溫80(聚山梨醇酯80)0.4％水溶液中，將該懸浮液向大鼠口服給藥。另外，作為對照，將羧甲基纖維素鈉鹽0.5％和吐溫80(聚山梨醇酯80)0.4％水溶液(懸浮溶劑)向大鼠口服給藥。從試驗化合物或懸浮溶劑的給藥開始4小時后，使大鼠吸入二氧化碳氣，使其安樂死，切開腹部，將胃摘出。將胃中的內(nèi)容物收集到玻璃制帶刻度的離心管中后，進行離心分離，測定上清液的體積(ml)和沉渣的體積(ml)。沉渣體積在0.5ml以上的作為飲食過量而從數(shù)據(jù)中除去。將上清液100μl采集到試管中，加入4ml蒸餾水，用0.01當量的氫氧化鈉滴定至pH7.0。同時滴定作為標準酸濃度溶液的在0.1當量鹽酸100μl中加入4ml蒸餾水而成的鹽酸水溶液。按照下述公式計算胃液酸濃度(mEq/l)、胃酸排出量(AO，μEq/hr)和抑制率(％)。胃液酸濃度(mEq/l)＝A/B×100A上清液100μl的滴定所需要的氫氧化鈉量(ml)B0.1當量鹽酸100μl的滴定所需要的氫氧化鈉量(ml)胃酸排出量(AO，μEq/hr)＝胃液上清液量(ml)×胃液酸濃度(mEq/l)/4抑制率(％)＝(C-D)/C×100C懸浮溶劑給藥組的AO(μEq/hr)D試驗化合物給藥組的AO(μEq/hr)將各給藥量(0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg)時的抑制率與對數(shù)用量的最小二乘法劃出用量-抑制率直線，由該直線求出50％抑制用量(ID50mg/kg)，示于下表2。
表2 胃酸分泌抑制效果

化合物A實施例1的化合物及其對映體的1∶1混合物(外消旋體特開平7-247285號的實施例57的化合物)從表2的結(jié)果看出，就胃酸分泌抑制作用而言，實施例1的化合物顯示出比其外消旋體約強3倍的效果。制劑例1片劑實施例1的化合物30.0mg乳糖 144.0玉米淀粉 25.0硬脂酸鎂 1.0200.0mg將上述處方的粉末混合，用制片機制片，制成每片200mg的片劑。
該片劑可根據(jù)需要包糖衣或涂層。
權(quán)利要求
1.一種光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，它具有如下通式， (式中，R1表示C1～C6烷基，R2和R3相同或不同，表示C1～C6烷基；R4表示可以被選自C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基以及鹵素中的取代基取代的C6～C10芳基；A表示亞氨基、氧原子或硫原子)。
2.權(quán)利要求1中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，R1為C1～C4烷基。
3.權(quán)利要求1中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，R1為甲基。
4.權(quán)利要求1～3任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，R2和R3相同或不同，為C1～C4烷基。
5.權(quán)利要求1～3任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，R2和R3相同，為甲基。
6.權(quán)利要求1～5任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，R4為被選自C1～C4烷基、鹵代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、鹵代C1～C4烷氧基、氟、氯和溴中的1～3個取代基取代的苯基。
7.權(quán)利要求1～5任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，R4為被選自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴中的1～3個取代基取代的苯基。
8.權(quán)利要求1～5任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，R4為被選自氟和氯中的1～2個取代基在選自2位、4位和6位中的1～2個取代位置取代的苯基。
9.權(quán)利要求1～5任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，R4為被選自氟和氯中的1～2個取代基在4位或2，4-位取代位置取代的苯基。
10.權(quán)利要求1～9任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，A為氧原子或硫原子。
11.權(quán)利要求1～9任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，其中，A為氧原子。
12.一種光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽，它選自7-(4-氟芐氧基)-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪、7-(2，4-二氟芐氧基)-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪、以及7-(4-氯芐氧基)-2，3-二甲基-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基甲基]吡咯并[2，3-d]噠嗪。
13.一種醫(yī)藥組合物，其中，含有權(quán)利要求1～12中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
14.權(quán)利要求13中所述的醫(yī)藥組合物，其中，醫(yī)藥組合物是用于潰瘍性疾病的預防或治療的組合物。
15.權(quán)利要求1～12任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽在制備醫(yī)藥組合物中的應用。
16.權(quán)利要求15中所述的應用，其中，醫(yī)藥組合物是用于潰瘍性疾病的預防或治療的組合物。
17.一種疾病的預防或治療方法，該方法是將有效量的權(quán)利要求1～12任一項中所述的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽向溫血動物給藥。
18.權(quán)利要求17中所述的方法，其中，疾病是潰瘍性疾病。
19.權(quán)利要求17～18中所述的方法，其中，溫血動物是人。
20.具有通式(I)的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽的制備方法， (式中，R1、R2、R3、R4和A具有與下述相同的定義)該方法包含使具有通式(VI)的光學活性的鹵代吡咯并噠嗪衍生物與具有通式(VII)的化合物反應的步驟， (式中，R1表示C1～C6烷基，R2和R3相同或不同，表示C1～C6烷基，Y表示鹵素原子)R4CH2-A-H (VII)(式中，R4表示可以被選自C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基以及鹵素中的取代基取代的C6～C10芳基，A表示亞氨基、氧原子或硫原子)。
21.具有通式(I)的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽的制備方法， (式中，R1、R2、R3、R4和A具有與下述相同的定義)該方法包含使具有通式(VIa)的外消旋體鹵代吡咯并噠嗪衍生物與具有通式(VII)的化合物反應，接著進行光學拆分的步驟， (式中，R1表示C1～C6烷基，R2和R3相同或不同，表示C1～C6烷基，Y表示鹵素原子)R4CH2-A-H (VII)(式中，R4表示可以被選自C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、鹵代C1～C6烷氧基以及鹵素中的取代基取代的C6～C10芳基，A表示亞氨基、氧原子或硫原子)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有通式(I)的光學活性的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的吡咯并噠嗪化合物或其可藥用鹽具有優(yōu)良的胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保護作用以及對幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)具有優(yōu)良的抗菌作用,作為醫(yī)藥、特別是作為潰瘍性疾病的預防或治療劑是有用的(式中,R
文檔編號A61P31/04GK1370172SQ00811599
公開日2002年9月18日 申請日期2000年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月15日
發(fā)明者萩原昌彥, 柴川信彥, 松延圭二, 藤原寬, 伊藤圭一 申請人:三共株式會社, 宇部興產(chǎn)株式會社