專利名稱：用作加壓素受體拮抗劑的吲哚并氮雜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三環(huán)類加壓素受體拮抗劑。通過阻斷肽激素加壓素與其受體的結(jié)合，本發(fā)明拮抗劑可用于治療涉及血管抗性增強(qiáng)與心功能不全的病癥。
背景技術(shù)：
加壓素是主要由垂體后葉腺體分泌的九肽激素。該激素經(jīng)由血管V-1和腎V-2受體亞型實(shí)施其作用。加壓素的功能包括子宮、膀胱和平滑肌收縮；刺激肝臟中糖原分解；從垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素；誘導(dǎo)血小板聚集；和行為以及應(yīng)力反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。V-1受體介導(dǎo)加壓素的平滑肌收縮和肝臟糖原分解以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。據(jù)推測僅在腎中存在的V-2受體通過刺激腺苷酸環(huán)化酶來實(shí)現(xiàn)加壓素的制尿作用。
血漿加壓素水平增加似乎在充血性心力衰竭的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。隨著充血性心力衰竭治療的進(jìn)展，九肽加壓素V-2受體拮抗劑在患有充血性心力衰竭的有知覺的狗中引起了低的重量摩爾滲透壓濃度aquaresis和降低的外周抗性(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在一些病理狀態(tài)中，血漿加壓素水平可由于給定的重量滲摩爾濃度而不適當(dāng)?shù)靥岣?，并因此?dǎo)致腎水潴留和低鈉血。與水腫性(肝硬化、充血性心力衰竭、腎衰竭)病癥有關(guān)的低鈉血可能伴有制尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(SIADH)。用加壓素V-2拮抗劑治療患SIADH的大鼠使得其低鈉血恢復(fù)了正常(G.Fujisawa，Kidney Int.1993，44(1)，19)。部分由于在脈管系統(tǒng)中加壓素在其V-1受體上的收縮作用，加壓素V-1拮抗劑能夠降低血壓，因此有可能治療高血壓。
因此，加壓素受體拮抗劑可用于在需要治療的個體中治療選自下列的病癥高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓形成或水潴留。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下述通式(I)所代表的化合物及其可藥用鹽 其中A選自C(O)、SO2或CH2；A優(yōu)選為C(O)；a代表單鍵或雙鍵；X選自氫、鹵素、酰基、C1-C10烷基、芳C1-C10烷基、C1-C10烷基磺?；⒎蓟酋；1-C10烷基氨基C1-C6烷基、SO3H或當(dāng)a是單鍵時選自＝O；X優(yōu)選為氫、SO3H、或＝O；Y選自氫、C1-C6烷基、芳C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；?、C1-C6烷基氨基羰基；Y優(yōu)選為氫；Z選自N或CH；R1選自氫、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、鹵素、氨基C1-C10烷基或硝基；R2選自氫、NR3COAr、NR3CO-雜芳基、NR3Ar、CH＝CH-Ar、CF＝CH-Ar、CH＝CF-Ar、CCl＝CH-Ar、CH＝CCl-Ar、CH＝CH-雜芳基、CF＝CH-雜芳基、CH＝CF-雜芳基、-CCl＝CH-雜芳基、CH＝CCl-雜芳基、OCH2-Ar、OCH2-雜芳基或NR3CH2Ar；其中Ar可未取代或被1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或未取代、一取代、二取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基獨(dú)立地選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或雜芳基；其中所述雜芳基可未取代或或被1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-C10烷基、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、芳基氨基、硝基或羥基；R2優(yōu)選為NR3COAr；R2更優(yōu)選為NHCOAr，其中Ar是苯基，該苯基被未取代、一取代或二取代的苯基取代，其中所述苯基上的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟代C1-C4烷基、氟代C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、或雜芳基；R2最優(yōu)選為NHCOAr，其中Ar是取代的苯基，其中苯基上的取代基選自苯基或甲苯基；R3選自氫或C1-C10烷基；R3優(yōu)選為氫或甲基；R3更優(yōu)選為氫；且R4選自氫、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、鹵素、氟代C1-C10烷基(例如三氟甲基)或氟代C1-C10烷氧基(例如三氟甲氧基)。
本發(fā)明式(I)化合物的實(shí)例選自6-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-甲基-3-呋喃基)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-1-甲基-3，4，5，6四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-1-乙?；?3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]-2-吲哚酮；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-2-氯-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；或6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]2-氯苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；和它們的可藥用鹽。
本發(fā)明涉及藥物組合物，其中包含可藥用載體和任意上述化合物。本發(fā)明涉及通過將任意上述化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。本發(fā)明涉及制備藥物組合物的方法，包括將任意上述化合物與可藥用載體混合。
本發(fā)明涉及在需要治療的個體中治療由加壓素受體介導(dǎo)的病癥的方法，包括給所述個體施用治療有效量的任意上述化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的實(shí)例是在需要治療的個體中治療選自下列的病癥的方法高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓形成或水潴留(優(yōu)選充血性心力衰竭)，包括給所述個體施用治療有效量的任意上述化合物或藥物組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)例是治療病癥(優(yōu)選充血性心力衰竭)的方法，其中化合物的治療有效量是約0.1mg/kg/天-約300mg/kg/天。
本發(fā)明還包括任意上述化合物在制備用于治療個體中由加壓素受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。由加壓素受體介導(dǎo)的病癥的實(shí)例包括但不限于高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓形成或水潴留。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用作加壓素拮抗劑的式(I)吲哚并氮雜化合物。更特別地，所述化合物抑制加壓素與V-1和V-2受體結(jié)合，并因此可用于治療包括但不限于下列疾病的病癥高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓形成或水潴留。
本發(fā)明氮雜化合物是加壓素受體拮抗劑。如通過下文描述的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果所證實(shí)的那樣，本發(fā)明化合物阻斷加壓素與重組V-1和V-2的結(jié)合，并在動物模型中降低了精氨酸加壓素引起的高血壓。
本發(fā)明化合物還可以以可藥用鹽的形式存在。對于醫(yī)藥應(yīng)用，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的“可藥用鹽”。然而，其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。代表性有機(jī)酸或無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、棕櫚酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸和三氟乙酸。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，它們可作為對映異構(gòu)體存在。當(dāng)本發(fā)明化合物具有兩個或更多個手性中心，它們還可以作為非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，對于本發(fā)明化合物，某些結(jié)晶形式可作為多晶型物存在，并同樣地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，某些化合物可以與水(即水合物)或常用有機(jī)溶劑形成溶劑合物，并且這樣的溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本文所用術(shù)語“個體”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，本文所用術(shù)語“治療有效量”是指在由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師探求的組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)療反應(yīng)，包括減輕所治療疾病或障礙的癥狀的活性化合物或藥物制劑的量。
除非另有說明，否則本文所用的術(shù)語“烷基”和“烷氧基”，無論是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，包括具有1-10個碳原子或在該范圍內(nèi)的任意數(shù)目的碳原子的直鏈和直鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由上述直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。環(huán)烷基可包含3-10個環(huán)碳原子，優(yōu)選包含5-7個環(huán)碳原子。類似地，鏈烯基和炔基包括具有2-10個碳原子或在該范圍內(nèi)的任意數(shù)目的碳原子的直鏈和支鏈烯和炔。
本文所用術(shù)語“芳”和“芳基”是同義詞，并且是指未取代或取代的芳基，例如苯基和萘基。當(dāng)芳或芳基被取代時，其可以具有1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C10烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基(即-NH-C1-C10烷基，-N-[C1-C10烷基]2)、或未取代、一取代、二取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基獨(dú)立地選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或雜芳基。
本文所用術(shù)語“雜芳基”代表由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子構(gòu)成的，穩(wěn)定的未取代或取代的5或6元單環(huán)芳環(huán)系或者9或10元苯并稠合雜芳環(huán)系。雜芳基可在能產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子上連接。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和喹啉基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。當(dāng)雜芳基被取代時，雜芳基可具有1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基C1-C10烷基、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、芳基氨基、硝基或羥基。
術(shù)語“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如芐基、苯乙基)。類似地，術(shù)語“芳烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基(例如芐氧基)。術(shù)語氨基烷基是指被氨基取代的烷基(即烷基-NH2)。術(shù)語“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基，并包括一烷基氨基和二烷基氨基(即-NH-烷基、-N-[烷基]2)；對于二烷基氨基，烷基可相同或不同。
本文所用“?；笔侵妇哂?-6個碳原子、通過除去羥基而由有機(jī)酸衍生來的有機(jī)基團(tuán)(支鏈或直鏈)。
術(shù)語“鹵素”包括碘、溴、氯和氟。
當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或其前綴出現(xiàn)在取代基(例如芳烷基、烷基氨基)的名稱中時，其應(yīng)當(dāng)包括在上文描述“烷基”和“芳基”時所給出的限定。指定的碳原子數(shù)目(例如C1-C6)應(yīng)當(dāng)獨(dú)立地指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)目，或者是指其中烷基作為其前綴出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分的碳原子數(shù)目。
應(yīng)當(dāng)理解，在分子中特定位點(diǎn)的任意取代基或變量的定義與其在該分子中其它位點(diǎn)的定義彼此之間是獨(dú)立的。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式以提供化學(xué)穩(wěn)定、并可以通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及本文所述方法方便地合成的化合物。
在本申請所用的標(biāo)準(zhǔn)命名原則下，首先是描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后是朝著連接點(diǎn)方向的相鄰官能團(tuán)。因此，例如，“苯基C1-C6烷基酰氨基C1-C6烷基”取代基是指下式所示基團(tuán) 本文所用術(shù)語“組合物”包括含有具體量的特定組分的產(chǎn)品，以及直接或間接得自具體量的特定組分的組合的產(chǎn)品。
化合物在治療血管抗性增強(qiáng)和心功能不全中的用途可依據(jù)本文描述的方法來確定。因此，本發(fā)明提供了在需要治療的個體中治療血管抗性增強(qiáng)和心功能不全疾病的方法，包括施用其量能有效地治療這樣的血栓形成疾病的任意上述化合物或藥物組合物?？赏ㄟ^任意常規(guī)給藥途徑，包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)和非胃腸道給藥途徑將本發(fā)明化合物施用給患者。
本發(fā)明還提供了包含一種或多種本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，依據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)將作為活性組分的一種或多種本發(fā)明式(I)化合物或其鹽與藥物載體充分混合，根據(jù)給藥例如口服或非胃腸道例如肌內(nèi)給藥所需的制劑形式，藥物載體可呈多種不同形式。在制備口服劑型的組合物時，可使用任意常用的藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑例如懸浮劑、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如粉劑、膠囊、囊片(caplets)、凝膠囊片(gelcaps)、和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其易于給藥，所以片劑和膠囊是最有利的口服單位劑型，在這種情況下，很明顯要采用固體藥物載體。如果需要的話，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)給片劑包上糖衣或腸溶衣。對于非胃腸道給藥制劑，載體通常包括無菌水，可包含用于例如促進(jìn)溶解或防腐的其它組分。還可以制備可注射懸浮劑，對于這種情況可采用適當(dāng)液體載體、懸浮劑等。每個劑量單位，例如片劑、膠囊、粉劑、注射劑、茶匙容量劑等單位，本發(fā)明藥物組合物含有遞送如上所述有效劑量所需的量的活性組分。每個劑量單位，例如片劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙容量劑等單位，藥物組合物含有約0.03mg/kg-約100mg/kg(優(yōu)選約0.1mg/kg-約30mg/kg)，并且可以以約0.1mg/kg/天-約300mg/kg/天(優(yōu)選約1mg/kg/天-約50mg/kg/天)的劑量施用。然而，劑量可隨患者的需要、所治療的病癥的嚴(yán)重程度以及所用的化合物而改變?？刹捎妹咳战o藥或周期給藥(post-periodicdosing)。
這些組合物優(yōu)選呈單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、無菌非胃腸道給藥用溶液或懸浮劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；以口服、非胃腸道、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或通過吸入或吹入給藥。或者，組合物可以呈適于每周給藥一次或每月給藥一次的形式；例如，可采用活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽以通過用于肌內(nèi)注射的貯藥庫制劑。為了制備固體組合物例如片劑，可將主要活性組分與藥物載體，例如常規(guī)制片組分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠以及其它藥物稀釋劑，例如水混合，以形成含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提及這些預(yù)配制組合物是均勻的時，這是指活性組分均勻地分散在組合物中，從而易于將組合物再分成相等有效劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。然后將該預(yù)配制組合物再分成含有約0.1mg-約500mg本發(fā)明活性組分的上述類型的單位劑型。可將本發(fā)明新組合物的片劑或丸劑包衣或復(fù)合以提供具有延長作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量組成部分，后者呈現(xiàn)將前者包封的形式?？捎媚c溶層將這兩個組成部分分隔開，腸溶層的作用是防止在胃中崩解，并讓內(nèi)部組成部分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。這樣的腸溶層或腸溶衣可使用多種材料，這樣的材料包括多種具有諸如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素物質(zhì)的高分子酸。
可摻入本發(fā)明新組合物以口服或通過注射給藥的液體劑型包括水溶液，適當(dāng)矯味的糖漿劑，水或油懸浮液，用食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油制成的矯味乳劑，以及酏劑和類似藥物載體。適用于水懸浮液的分散劑或懸浮劑包括合成以及天然膠，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
當(dāng)制備本發(fā)明化合物的方法是生成立體異構(gòu)體的混合物時，可通過常規(guī)技術(shù)，例如制備色譜分離這些異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可以以外消旋形式制得，或者可通過對映異構(gòu)有擇合成(enantiospecificsynthesis)或通過拆分制得單一對映異構(gòu)體?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過成鹽形成非對映異構(gòu)對來將化合物拆分成其對映異構(gòu)體?；衔镞€可以這樣拆分形成非對映異構(gòu)酯或酰胺，然后進(jìn)行色譜分離，并除去手性助劑。或者，可使用手性HPLC柱拆分化合物。
在實(shí)施任一制備本發(fā)明化合物的方法期間，可能必須和/或最好將在任意所涉及分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)保護(hù)。這可通過使用常規(guī)保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)，例如在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(Protective Groups inOrganic Chemistry)，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groupsin Organic Chemistry)，John Wiley & Sons，1991中描述的保護(hù)基?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知方法在適宜的以后步驟除去保護(hù)基。
治療本發(fā)明所述的血管抗性疾病的方法也可以用包含任意本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物來進(jìn)行。藥物組合物可含有約0.01mg-約100mg化合物(優(yōu)選約5mg-約50mg)，并且可以配制成適于所選給藥方式的任何劑型。載體包括必需的惰性藥物載體，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜料、防腐劑、染料和包衣。適于口服給藥的組合物包括固體劑型，例如丸劑、片劑、囊片、膠囊(分別包括即釋、定時釋放和持續(xù)釋放制劑)、粒劑、粉劑，和液體劑型例如溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液。適用于非胃腸道給藥的劑型包括無菌溶液、乳劑和懸浮液。
有利起見，可將本發(fā)明化合物以單一日劑量給藥，或者可將總?cè)談┝恳苑謩┝棵咳战o藥2、3或4次。此外，可通過局部使用合適的鼻內(nèi)賦形劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的透皮貼劑將本發(fā)明化合物以鼻內(nèi)給藥形式施用。在整個治療期間，為了以透皮遞送系統(tǒng)施用，給藥當(dāng)然可以連續(xù)進(jìn)行而不是間歇進(jìn)行。
例如，為了以片劑或膠囊的形式口服給藥，可將活性藥物組分與口服、無毒可藥用載體，如乙醇、甘油、水等混合。此外，當(dāng)可取或必需時，還可以向所述混合物中摻入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑以及著色劑。合適的粘合劑包括但不限于淀粉，明膠，天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜料，天然和合成膠，例如阿拉伯膠、西黃蓍膠，或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
在適當(dāng)矯味的懸浮劑或分散劑，例如合成和天然膠，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等中形成液體劑型。對于非胃腸道給藥，無菌懸浮液和溶液是可取的。當(dāng)需要進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥時，可使用通常含有適當(dāng)防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，例如小的單層囊、大的單層囊和多層囊形式施用?？捎枚喾N磷脂例如膽固醇、硬脂胺和磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。
還可以使用作為與化合物分子偶聯(lián)的單一載體的單克隆抗體來遞送本發(fā)明化合物。也可以將本發(fā)明化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基異丁烯酰胺苯酚、聚羥基乙基天冬酰氨苯酚、或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，可將本發(fā)明化合物與一類用于實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的生物可降解聚合物偶聯(lián)，這樣的聚合物有例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯(lián)兩親嵌段共聚物。
當(dāng)需要治療血栓形成疾病時，本發(fā)明化合物在可任意上述組合物中并依據(jù)本領(lǐng)域既定的給藥方案來施用。
產(chǎn)物的日劑量可在約0.01mg-約1,000mg/個成人/天的寬范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有約0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性組分的片劑形式提供，以根據(jù)所治療患者的癥狀來調(diào)節(jié)劑量。通常以約0.01mg/kg-約1 00mg/kg體重/天的劑量提供藥物的有效量。該劑量范圍優(yōu)選為約0.03mg/kg-約10mg/kg體重/天。本發(fā)明化合物可以以約每天一次-約每天4次的給藥方案施用。
最佳給藥劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并且將隨所用特定化合物、給藥方式、制劑強(qiáng)度、給藥方式以及病癥進(jìn)展而定。此外，與所治療的特定患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間將使得需要調(diào)節(jié)劑量。
在本說明書、特別是反應(yīng)方案和實(shí)施例中使用的縮寫如下所示DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺Et2O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇h 小時HPLC 高效液相色譜法LAH氫化鋰鋁Me 甲基MeOH 甲醇min分鐘NaH氫化鈉NCSN-氯琥珀酰亞胺NT 未測試Ph 苯基rt 室溫THF四氫呋喃TFA三氟乙酸Tol甲苯特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括在表1中顯示的化合物。
表I 化合物aR4R6X Y10 雙鍵 H Ph H H11 雙鍵 H 對-Tol H H12 見下面結(jié)構(gòu)13 雙鍵 H 對-Tol H Me14 雙鍵 H 對-Tol H Ac15 單鍵 H Ph ＝OH16 雙鍵 H Ph Cl H17 雙鍵 H Ph CH2NMe2H18 雙鍵 H Ph SO3H H19 雙鍵 Cl Ph SO3H H化合物12
反應(yīng)方案AA闡明了制備本發(fā)明化合物的一般方法(中間體胺8的合成還參見J.Hester J.Org.Chem.1967，32，4095)。將4-硝基吲哚與甲醛/二甲基胺縮合以形成4-硝基蘆竹堿(2)。用丙二酸二乙酯將化合物2親核取代以獲得二酯3，然后通過用披鈀炭氫化將3還原成胺4。將吲哚4熱環(huán)化以生成內(nèi)酰胺5，之后通過用氫氧化鉀處理、然后純凈地加熱來將其脫羧，獲得了未取代的內(nèi)酰胺7。用LAH將內(nèi)酰胺7還原，獲得了胺8，用酰氯9(如下所述制得的用2-聯(lián)苯羰基氯將4-氨基苯甲酸甲酯?；?，然后還該酯進(jìn)行氫氧化鈉介導(dǎo)的皂化，獲得了酸，之后用亞硫酰氯將其轉(zhuǎn)化成酰氯9)將8?；?，獲得了終產(chǎn)物化合物10。
反應(yīng)方案AA 反應(yīng)方案AB用化合物13和14作為實(shí)例說明了制備本發(fā)明N-取代的吲哚化合物的一般方法。用氫化鈉將化合物AB1(通過用4-硝基苯甲酰氯將胺8?；频玫?去質(zhì)子化，然后與適當(dāng)親電子試劑(對于這些實(shí)例是甲基碘或乙酰氯)反應(yīng)，獲得了N-取代的中間體。然后用鋅粉將這些中間體還原成相應(yīng)的胺，并用2-聯(lián)苯羰基氯?；?，獲得了如化合物13和14的產(chǎn)物。
反應(yīng)方案AB 反應(yīng)方案AC用化合物15和16作為實(shí)例說明了一次(in a singlepot)制得兩種本發(fā)明取代的吲哚化合物的一般方法。在該方法中，在環(huán)境條件下用N-氯琥珀酰亞胺處理化合物10，通過色譜分離獲得了上述產(chǎn)物化合物15和16。
反應(yīng)方案AC 反應(yīng)方案AD用化合物18作為實(shí)例說明了制備本發(fā)明磺酸化合物的一般方法。在環(huán)境條件下用氯磺酸處理化合物10，獲得了上述產(chǎn)物化合物18。
反應(yīng)方案AD 試劑購自Aldrich Chemical Company。高場1HNMR光譜是在BrukerAC-360光譜計(jì)上以360MHz記錄的，并且偶合常數(shù)以Herz給出。熔點(diǎn)是用Mel-Temp II熔點(diǎn)測定儀測定的，并且未校正。微量分析是用Robertson Microlit Laboratories，Inc.，Madison，New Jersey進(jìn)行的，并以每種元素占總分子量的重量百分比表示。當(dāng)產(chǎn)物是作為鹽獲得的時，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如用堿性離子交換純化來獲得游離堿形式的產(chǎn)物。氫原子的核磁共振(NMR)光譜是在作為內(nèi)標(biāo)的含有三甲基硅烷(TMS)的指定溶劑中用Bruker AM-360(360MHz)光譜計(jì)測定的。值是以從TMS下降到低場的百萬分?jǐn)?shù)表示。質(zhì)譜(MS)是用解吸化學(xué)電離技術(shù)在Finnigan3300光譜計(jì)上(甲烷)測定的。除非另外指出，否則在實(shí)施例中使用的原料得自易于獲取的商業(yè)供應(yīng)商，或者通過化學(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成的。除非另外指出，否則在實(shí)施例之間改變的取代基是氫。
實(shí)施例16-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚(10)內(nèi)酰胺7是按照J(rèn).Hester的方法(J.Org.Chem.1967，32，4095)由4-硝基蘆竹堿(20g)制得的。在氬氣氛下，將7(11.2g，0.06mol)、LAH(11g)和THF(1.2L)的懸浮液加熱回流約6小時，冷卻至大約室溫，置于冰浴中，并向其中滴加水(11mL)。用NaOH(10％，20mL)處理該混合物，然后溫?zé)嶂潦覝?，?jīng)由dicalite過濾，并用乙醚洗滌。將該淺琥珀色濾液真空濃縮，獲得了深色油狀物。將該油狀物溶于Et2O∶EtOAc(1∶1，100mL)中，用炭處理，經(jīng)由硅膠過濾，并蒸發(fā)，獲得了胺8，為琥珀色油狀物(8.9g)。將通過把相應(yīng)的羧酸(0.67g，0.0021mol)與亞硫酰氯(20mL)回流、然后用二氯甲烷反復(fù)蒸發(fā)而制得的酰氯9依次用二氯甲烷(20mL)、胺8(0.34g，0.002mol)和三乙胺(0.50g，0.005mol)處理，同時在冰浴中冷卻。移去冰浴，并將該反應(yīng)攪拌約16小時。用飽和碳酸氫鈉將該反應(yīng)稀釋，并分離各層。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，并經(jīng)由硅膠純化(EtOAc/CHCl3洗脫劑)，獲得了化合物10，為黃褐色固體。MSm/e472.56(MH+)。C31H25N3O2·0.05EtOAc·0.35CHCl3·0.1H2O(519.55)的計(jì)算值C，72.94；H，5.03；N，8.09；Cl，7.16.實(shí)測值C，73.05；H，5.24；N，7.84；Cl，7.39。
實(shí)施例26-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚(11)化合物11(黃色粉末)是按照實(shí)施例1中描述的方法制得的。
1HNMR(CDCl3)2.2(t，J＝6，2H)，2.34(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(t，J＝6，2H)，4.2(m，1H)，6.2(d，J＝7，1H)，6.8(t，J＝8，1H)，6.9-7.7(m，14H)，7.8(d，J＝7，1H)，8.1(s，1H)，MSm/e486.58(MH+).
實(shí)施例36-[4-[[(2-甲基-3-呋喃基)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚(12)化合物12(黃色粉末)是按照實(shí)施例1中描述的方法制得的。
1HNMR(CDCl3)2.3(t，J＝4，2H)，2.6(s，3H)，3.1(m，2H)，4.1(m，2H)，6.2(d，J＝6，1H)，6.7(m，2H)，7.1(m，2H)，7.2(m，3H)，7.4(d，J＝5，2H)，8.7(s，1H)，9.5(s，1H).MSm/e400.44.(MH+).
實(shí)施例46-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-1-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚(13)將AB1(0.11g，0.35mmol；通過用4-硝基苯甲酰氯/三乙胺將胺8酰化而制得的)在DMF(1.8mL)中的溶液用氫化鈉(60％，0.015g，1.3eq)處理，攪拌約1 5分鐘，并用甲基碘(0.028mL，1.3eq)處理。將該反應(yīng)攪拌約15分鐘，用水(15mL)稀釋，用EtOAc(3×25mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)，獲得了固體。用己烷(10mL)研制該固體，并干燥。在甲醇中用鋅將干燥的物質(zhì)還原，然后用4’-甲苯基-2-苯甲酰氯?；?見實(shí)施例1)，獲得了化合物13(橙色固體)。
1HNMR(CDCl3)2.2(t，J＝4，2H)，2.3(s，3H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.7(s，3H)，6.2(d，J＝6，1H)，6.8(t，J＝5，1H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2-7.6(m，10H)，7.8(d，J＝5，1H).MSm/e500.61(MH+).
實(shí)施例56-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-1-乙酰基-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚(14)將AB1(0.18g，0.56mmol；通過用4-硝基苯甲酰氯/三乙胺將胺8?；频玫?在DMF(2mL)中的溶液用氫化鈉(60％，0.025g，1.3eq)處理，攪拌約15分鐘，并用乙酰氯(0.052mL，1.3eq)處理。將該反應(yīng)攪拌約2小時，用水(20mL)稀釋，用EtOAc(3×25mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，并通過硅膠色譜純化(3∶1己烷∶EtOAc)純化，獲得了黃色固體。在甲醇中用鋅粉將純化的物質(zhì)還原，然后用4’-甲苯基-2-苯甲酰氯酰化(見實(shí)施例1)，獲得了化合物14(黃色固體)。
1HNMR(CDCl3)2.2(m，2H)，2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，3.0(m，2H)，4.1(m，3H)，6.4(d，J＝6，1H)，7.0(m，3H)，7.1-7.6(m，10H)，7.8(d，J＝5，1H)，8.1(d，J＝4，1H).MSm/e528，62(MH+).
實(shí)施例66-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]-2-吲哚酮(15)將10(0.047g，0.1mmol)、N-氯琥珀酰亞胺(0.026g，2eq和用氬氣脫氣的CH2Cl2(40mL)的混合物在氬氣氛下攪拌約18小時，蒸發(fā)，獲得了固體。通過制備HPLC(MeCN∶水，1∶3)純化該固體，獲得了兩種產(chǎn)物化合物1 5和16。獲得了作為白色粉末的化合物15。C31H25N3O3·1.5H2O(514.58)的計(jì)算值C，72.36；H，5.48；N，8.17.實(shí)測值C，72.1 3；H，5.18；N，8.10.MSm/e 488.55(MH+)。
實(shí)施例76-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-2-氯-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚(16)化合物16(白色粉末)是按照實(shí)施例6中描述的方法制得的。
1HNMR(DMSO-d6)2.1(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(m，2H)，6.1(d，J＝6，1H)，6.7(t，J＝6，1H)，7.0(m，4H)，7.2-7.7(m，10H)，10.2(s，1H)，11.0(s，1H)，MSm/e506.10和508.10(MH+).
實(shí)施例86-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚(17)將10(0.10g，0.2mmol)、氯化N，N-二甲基亞甲基銨(0.10g，5.3eq)和二氯甲烷(25mL)的混合物在氬氣氛下攪拌約2小時，并用水(5mL)稀釋。分離各層，并用水(5mL)洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)，獲得了17(澄清玻璃狀物)。
1HNMR(DMSO-d6)2.1(m，2H)，2.22(s，6H)，3.0(m，2H)，3.3(m，1H)，4.0(m，1H)，4.79(s，2H)，6.2(d，J＝7，1H)，6.8(t，J＝7，1H)，7.1(d，J＝8，2H)，7.2-7.6(m，13H)，10.31(s，1H).MSm/e529.65(MH+).
實(shí)施例96-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠]-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸(18)在約0℃，將10(0.20g，0.42mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液用氯磺酸(0.056g，1.1eq)處理，并攪拌約2小時。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，攪拌約1 8小時，并蒸發(fā)，獲得了黃褐色粉末。通過制備HPLC純化該粉末(MeCN∶水，1∶3)，獲得了18(黃褐色粉末)。
1HNMR(DMSO-d6)2.1(m，4H)，3.0(m，1H)，3.2(t，J＝4，1H)，6.1(m，1H)，6.7(t，J＝6，1H)，6.9(d，J＝5，1H)，7.1(m，4H).7.3-7.6(m，9H)，10.3(br.s，2H)，11.1(s，1H)，MSm/e552.62(MH+).
實(shí)施例106-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]2-氯苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸(19)按照實(shí)施例9中描述的方法制得了化合物19，將其分離出來，為淺黃褐色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)2.1(m，4H)，3.0(m，1H)，3.2(t，J＝4，1H)，6.1(m，1H)，6.7(t，J＝6，1H)，6.9(d，J＝5，1H)，7.1(m，4H)，7.3-7.6(m，8H)，10.3(br.s，2H)，11.1(s，1H).MSm/e586.19和588.19(MH+).
實(shí)施例11作為口服組合物的具體實(shí)施方案，將約100mg實(shí)施例1的化合物10與充分細(xì)分散的乳糖一起配制，獲得了約580mg-約590mg的總量，并填充到尺寸為0號的硬凝膠膠囊中。
實(shí)施例12體外重組加壓素受體結(jié)合測定評估化合物在HEK-293細(xì)胞中從人V-1或V-2受體替換3H-精氨酸加壓素的能力。測定緩沖液是含有5μg/ml抑肽酶、亮肽酶素、胃酶抑素、50ug/ml桿菌肽、和1mM Pefabloc的50mM Tris-Cl，5mM MgCl。0.1％BSA(pH7.5)。3H-加壓素是3H-精氨酸-8-加壓素(68.5Ci/mol，在測定中的終濃度為0.65nM-0.75nM)。向96孔園底聚丙烯板的孔中加入緩沖液、測試化合物、膜(含有克隆的人V-1或V-2受體)、和3H-加壓素。反應(yīng)板在室溫放置1小時。將樣本經(jīng)由單濾器GF/C板(在0.3聚乙烯亞胺中預(yù)浸泡過)過濾。用含有0.05％吐溫20的冷的生理鹽水將平板洗滌5次，干燥后，將濾器板的底部密封，向每個濾器中加入0.025ml Microscint-20。將平板的頂部密封，并將平板計(jì)數(shù)。通過向這些孔中加入1.25μM精氨酸-8-加壓素來測定非特異性結(jié)合。
實(shí)施例13在大鼠中逆轉(zhuǎn)加壓素引起的高血壓在麻醉的加壓素誘導(dǎo)的高血壓模型中篩選化合物的抗高血壓活性。用戊巴比妥(35mg/kg，ip)將體重為350-450g的雄性Long Evans正常血壓的大鼠麻醉，在整個實(shí)驗(yàn)期間通過腹膜內(nèi)輸注10mg/kg/小時來維持麻醉。以30ng/kg/分鐘的速度靜脈內(nèi)輸注精氨酸加壓素，以誘導(dǎo)穩(wěn)定的高血壓狀態(tài)(平均動脈血壓增加約50mmHg)。以遞增劑量方式施用測試化合物，并記錄平均動脈血壓的最大降低。從每只動物的劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的線性部分確定出ED50。
將該模型稍微作些改進(jìn)，以評估測試化合物的生物利用度。不以遞增劑量方式對動物靜脈內(nèi)給藥，而是將單一劑量直接施用到每只動物的十二指腸內(nèi)。然后監(jiān)測60分鐘的抗高血壓作用，并計(jì)算最大逆轉(zhuǎn)百分比。
表II體外結(jié)果V1Bd9 V2BdgV2cAMP化合物 (％，1M)IC50MIC50M10 26％0.015 0.07011 33％0.011 0.06912 65％24％(1.0M)NT
13 49％ 0.21 NT14 1％ 0.18 NT15 39％ 0.011 0.6416 18％ 0.044 2.317 6％(0.1M)＞1 NT18 0％(0.1M)0.013 NT19 4％(0.1M)0.012 NT表III體內(nèi)降血壓結(jié)果化合物ID劑量(mg/kg) BP下降(％)1010 17％1510 23％1810 13％1910 23％雖然上述說明書指出了本發(fā)明的原理，并提供了實(shí)施例以舉例說明，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)踐中包括所有在本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍內(nèi)的常用變型、改進(jìn)和/或修飾以及它們的同等形式。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽 其中A選自C(O)、SO2或CH2；a代表單鍵或雙鍵；X選自氫、鹵素、?；1-C10烷基、芳C1-C10烷基、C1-C10烷基磺?；?、芳基磺?；1-C10烷基氨基C1-C6烷基、SO3H或當(dāng)a是單鍵時選自＝O；Y選自氫、C1-C6烷基、芳C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；?、或C1-C6烷基氨基羰基；Z選自N或CH；R1選自氫、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、鹵素、氨基C1-C10烷基或硝基；R2選自氫、NR3COAr、NR3CO-雜芳基、NR3Ar、CH=CH-Ar、CF=CH-Ar、CH＝CF-Ar、CCl=CH-Ar、CH=CCl-Ar、CH=CCl-雜芳基、CH=CH-雜芳基、CH＝CF-雜芳基、-CCl＝CH-雜芳基、CH＝CCl-雜芳基、OCH2-Ar、OCH2-雜芳基或NR3CH2Ar；其中Ar可未取代或被1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或未取代、一取代、二取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基獨(dú)立地選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟代C1-C10烷基、氟代C1-C10烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C10烷基氨基、或雜芳基；并且其中所述雜芳基可未取代或或被1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-C10烷基、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、芳基氨基、硝基或羥基；R3選自氫或C1-C10烷基；且R4選自氫、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、鹵素、氟代C1-C10烷基或氟代C1-C10烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其中X選自氫、鹵素、酰基、C1-C6烷基、芳C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-C6烷基氨基C1-C4烷基、SO3H或當(dāng)a是單鍵時選自＝O；Y選自氫、C1-C3烷基、芳C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、芳基羰基、C1-C3烷基磺?；?、芳基磺?；⒒駽1-C3烷基氨基羰基；R1選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、氨基C1-C6烷基或硝基；R2選自NR3COAr、NR3CO-雜芳基、NR3Ar、CH＝CH-Ar、CF＝CH-Ar、CH＝CF-Ar、CCl＝CH-Ar、CH＝CCl-Ar、CH＝CH-雜芳基、CF＝CH-雜芳基、CH＝CF-雜芳基、-CCl＝CH-雜芳基、CH＝CCl-雜芳基、OCH2-Ar、OCH2-雜芳基或NR3CH2Ar；其中Ar可未取代或被1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷基、氟代C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、或未取代、一取代、二取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟代C1-C6烷基、氟代C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、或雜芳基；其中所述雜芳基可未取代或或被1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、鹵素、芳基、雜芳基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷基氨基、芳基氨基、硝基或羥基；R3選自氫或C1-C4烷基；且R4選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氟代C1-C4烷基或氟代C1-C4烷氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物及其可藥用鹽，其中A是C(O)；X選自氫、SO3H、或＝O；Y是氫；R2是NR3COAr；且R3選自氫或甲基。
4.權(quán)利要求3的化合物及其可藥用鹽，其中R2是NHCOAr，其中Ar是苯基，該苯基被未取代、一取代或二取代的苯基取代，其中所述苯基上的取代基獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟代C1-C4烷基、氟代C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-C4烷基氨基、或雜芳基。
5.權(quán)利要求4的化合物及其可藥用鹽，其中R2是NHCOAr，其中Ar是取代的苯基，其中所述苯基上的取代基選自苯基或甲苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物選自6-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-甲基-3-呋喃基)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-]-甲基-3，4，5，6四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(4’-甲基-2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-1-乙?；?3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]-2-吲哚酮；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-2-氯-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲酰基]-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；或6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]2-氯苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；和它們的可藥用鹽。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]-2-吲哚酮；6-[4-[[(2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H-氮雜并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；或6-[4-[((2-聯(lián)苯基-)羰基]氨基]2-氯苯甲?；鵠-3，4，5，6-四氫-1H氮雜并[4，3，2-cd]吲哚-2-磺酸；和它們的可藥用鹽。
8.包含可藥用載體和權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
9.通過將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。
10.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。
11.在需要治療的個體中治療由加壓素受體介導(dǎo)的病癥的方法，包括給所述個體施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.在需要治療的個體中治療選自下列的病癥的方法高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓形成或水潴留，包括給所述個體施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述病癥是充血性心力衰竭。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物的治療有效量為約0.1mg/kg/天-約300mg/kg/天。
15.在需要治療的個體中治療由加壓素受體介導(dǎo)的病癥的方法，包括給所述個體施用治療有效量的權(quán)利要求8的組合物。
16.在需要治療的個體中治療選自下列的病癥的方法高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓形成或水潴留，包括給所述個體施用治療有效量的權(quán)利要求8的組合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述病癥是充血性心力衰竭。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述化合物的治療有效量為約0.1mg/kg/天-約300mg/kg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作加壓素受體拮抗劑的三環(huán)吲哚并氮雜化合物，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，和治療個體中涉及血管抗性增強(qiáng)與心功能不全的病癥的方法，所述病癥包括高血壓、充血性心力衰竭、心功能不全、冠狀血管痙攣、心臟缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腦水腫和缺血、中風(fēng)、血栓形成或水潴留。
文檔編號A61P13/12GK1399638SQ00811602
公開日2003年2月26日 申請日期2000年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月17日
發(fā)明者W·J·赫克斯特拉, M·N·格雷科, L·R·赫克, B·馬亞諾夫, J·M·馬休斯 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司