專(zhuān)利名稱：多組分藥用劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用制劑，它為包含兩個(gè)或更多個(gè)連接的亞單位的劑型，所述劑型特別用于口服給藥。
已知各種類(lèi)型的藥用劑型用于口服給藥。藥用膠囊劑為眾所周知的，通常打算用于口服給藥。這樣的膠囊劑通常包含藥學(xué)上可接受的，例如口服可攝取的聚合物材料如明膠的包封壁，盡管用于膠囊壁的其它材料如淀粉和基于聚合物的纖維素也是熟知的。這樣的膠囊劑通常具有軟壁，它是通過(guò)制備膠囊模型(former)上的薄膜，然后使其干燥而制備的。經(jīng)注模法制備的硬壁膠囊劑也是熟知的，參見(jiàn)例如US 4576284、US 4591475、US 4655840、US 4738724、US4738817和US 4790881(所有專(zhuān)利均屬于Warner Lambert)。這些專(zhuān)利公開(kāi)明膠、淀粉和其它聚合物制備的膠囊劑的具體構(gòu)成，以及通過(guò)親水性聚合物-水混合物注模法制備它們的方法。US 4576284特別公開(kāi)這樣的膠囊，它具有閉合膠囊的帽并通過(guò)模制在填充的膠囊上就地形成。US 4738724公開(kāi)廣泛范圍的硬質(zhì)膠囊的形狀和部分。
多隔室膠囊劑，包括那些每個(gè)隔室具有不同藥物釋放特性或例如包含不同藥物物質(zhì)或制劑的類(lèi)型的膠囊劑也是已知的，例如見(jiàn)于US 4738724(Warner-Lambert)、US 5672359(Kentucky大學(xué))、US5443461(Alza公司)、WO 9516438(Cortecs公司)、WO 9012567(Helminthology Inst.)、DE-A-3727894、BE 900950(Warner Lambert)、FR 2524311、NL 7610038(Tapanhony NV)、FR 28646(Pluripharm)、US 3228789(Glassman)、US 3186910(Glassman)等中。US 4738817公開(kāi)與US 3228789和US 3186910的多隔室膠囊劑具有相似構(gòu)成的由水增塑性明膠制備的多隔室膠囊劑。
也已知包含固體聚合物基質(zhì)的藥用劑型，其中藥物物質(zhì)被分散、包埋或作為固體溶液被溶解。通過(guò)注模方法可形成這樣的基質(zhì)。在CuffG和Raouf F，Pharmaceutical Technology 6月1998第96-106頁(yè)中討論該技術(shù)。例如在US 4,678,516、US 4,806,337、US 4,764,378、US5,004,601、US 5,135,752、US 5,244,668、US 5,139,790、US 5,082,655等中公開(kāi)了用于此類(lèi)劑型的一些具體配方；其中使用了聚乙二醇(“PEG”)基質(zhì)且通過(guò)注模法制備固體劑型。
以上提及的背景所公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明一個(gè)目的是提供另一可供選擇的和改進(jìn)的藥用劑型，在生產(chǎn)適于患者特殊給藥需要和易于制備的劑型中，它特別提供更大的靈活性。從以下描述中本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見(jiàn)的。
根據(jù)本發(fā)明，提供包含多種藥物物質(zhì)的多組分劑型-包含每一個(gè)選自能夠在胃腸道環(huán)境中釋放它們的藥物物質(zhì)的膠囊隔室的亞單位，且固體亞單位包含含有藥物物質(zhì)的聚合物的固體基質(zhì)，聚合物在患者胃腸道環(huán)境中是可溶解的、可分散的或可崩解的，因此釋放出藥物物質(zhì)，亞單位在組裝劑型(assembled dosage form)中連接在一起且至少在給予患者前通過(guò)連接保持在一起，其中通過(guò)組裝劑型各部分之間的熔合提供這樣的連接。
這些亞單位的可連接性質(zhì)有利地使各種具有不同藥物釋放特性和/或成分的亞單位組合并連接在一起以產(chǎn)生劑型。在一個(gè)優(yōu)選形式中，亞單位具有共同的、可互換的、可相互連接的部分，以使采用膠囊隔室、固體亞單位，或固體亞單位和膠囊隔室的相同的基本單位，可以將本發(fā)明的亞單位以多種組合組裝在一起。這能夠促使包含在各自的亞單位中的不同藥物物質(zhì)的聯(lián)合和/或具有不同釋放特性的相同或不同藥物物質(zhì)的聯(lián)合的劑型便利地快速定型(prototyping)，同時(shí)使制劑方法簡(jiǎn)化。
在本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案中，藥用劑型包含多個(gè)膠囊隔室，每室經(jīng)藥學(xué)上可接受的聚合物材料制備的壁限定并與至少一個(gè)相鄰隔室被完全分隔，相鄰隔室以組裝劑型連接在一起并至少在對(duì)患者給藥前保持在一起，一個(gè)或多個(gè)隔室包含藥物物質(zhì)，其中該連接由組裝劑型各部分之間(適宜在緊密相鄰部分之間)的熔合來(lái)提供。
在第一個(gè)實(shí)施方案的組裝劑型中，適宜存在至少兩個(gè)，例如三個(gè)這樣的膠囊隔室。在組裝劑型中三或更多個(gè)這樣的隔室可線性排布，例如在排列中，線的相反端包含兩個(gè)末端隔室和一或多個(gè)中間隔室?？蛇m宜存在兩個(gè)這樣的膠囊隔室。
在本發(fā)明第二個(gè)實(shí)施方案中，藥用劑型包含在組裝劑型中的多個(gè)連接在一起的含有藥物的亞單位且通過(guò)在至少給予患者前連接保留在一起，至少一種亞單位為包含聚合物固體基質(zhì)的固體亞單位，所述聚合物固體基質(zhì)含有藥物物質(zhì)，聚合物在患者胃腸道環(huán)境中是可溶解的、可分散的或可崩解的，因此釋放出藥物物質(zhì)，且其中該連接通過(guò)組裝劑型各部分之間的熔合來(lái)提供。
在第二個(gè)實(shí)施方案的一種形式中，本發(fā)明的劑型中所有亞單位可為固體亞單位，例如兩或多種這樣的固體亞單位，例如三種這樣的固體亞單位。
在第二個(gè)實(shí)施方案的另一種形式中，一種或多種亞單位包含固體亞單位，且一種或多種其它的亞單位可包含通過(guò)藥學(xué)上可接受的聚合物材料制成的壁所圍成的膠囊隔室，一或多個(gè)所述膠囊隔室含有藥物物質(zhì)在組裝劑型中，適宜存在至少兩種，例如三種或更多種，例如四種亞單位。這樣的組裝劑型可包含三或四種亞單位，其包含獨(dú)立與一、二或三種膠囊亞單位結(jié)合的一、二或三種固體亞單位。在組裝劑型中，例如在包含該線的相反端的兩個(gè)末端亞單位和一或多個(gè)中間亞單位的排列中，三或更多種這樣的亞單位例如可線性排布。例如，這樣的組裝劑型可包含連接于膠囊隔室的固體亞單位；兩個(gè)末端膠囊隔室之間的固體亞單位；一個(gè)末端膠囊隔室，一個(gè)中間膠囊隔室和一個(gè)末端固體亞單位；末端膠囊隔室、中間固體亞單位和末端固體亞單位；或兩個(gè)末端固體亞單位之間的一個(gè)中間膠囊隔室。四種這樣亞單位的組裝劑型可包含兩個(gè)末端固體亞單位、一個(gè)中間固體亞單位和一個(gè)中間膠囊隔室?；蛘咚砂▋蓚€(gè)具有兩種中間膠囊亞單位或其它的亞單位組合的末端固體亞單位。
在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種例如所有的亞單位可例如基本上為圓柱形，該術(shù)語(yǔ)包括具有穿過(guò)縱軸的橫斷面的圓形、卵圓形或扁圓形的形狀，以及具有平行圓柱或圓錐形的形狀，例如具有至少在其伸展部分呈圓錐形的側(cè)壁。固體亞單位在形狀上基本上也可為圓柱形。用它們的縱向排布末端的一端或兩端的可連接部分，可提供這樣的基本上為圓柱形的亞單位，以使組裝劑型也可整體上基本為圓柱形。
本發(fā)明多組分劑型的優(yōu)選形式包含兩個(gè)膠囊隔室。
本發(fā)明也提供單獨(dú)的亞單位，例如單獨(dú)的膠囊隔室或適用于組裝劑型的固體亞單位。
在組裝劑型中，相鄰亞單位，無(wú)論膠囊隔室、固體亞單位或它們的組合，通過(guò)劑型的兩個(gè)相鄰部分(例如亞單位)的接觸區(qū)域的熔合，例如熱熔合、超聲熔合或感應(yīng)熔合，或是粘附熔合(例如固化粘附如UV固化粘附)連接在一起。例如通過(guò)使亞單位相鄰接觸并應(yīng)用例如通過(guò)定向激光束或在兩個(gè)相鄰亞單位接觸區(qū)域上用熱氣體例如氮的細(xì)的噴氣流產(chǎn)生的定位加熱，可得到熱熔合。在熱熔合、超聲熔合或感應(yīng)熔合中，劑型相鄰部分的材料在接觸時(shí)通常發(fā)生定位熔融而連接在一起，并在隨后的材料固化中，在相鄰部分之間形成結(jié)合。當(dāng)劑型組裝時(shí)，劑型處于接觸中，通過(guò)對(duì)劑型各部分應(yīng)用粘附(例如固化粘附如UV固化粘附)，然后引起或使得粘附固定，可得到粘附熔合。
本發(fā)明的多組分劑型特別適于使用超聲熔合的成型。
超聲熔合為已知的技術(shù)，包括在需要與材料接合的部位上使用高頻率聲能使熱塑材料軟化或熔融。超聲熔合的一般性描述可見(jiàn)于例如出版物“熱塑材料的超聲熔合(Ultrasonic Welding ofThermoplastics)”(TWI Ltd.，Abington Cambridgeshire GB，(1997))中。在壓力下帶接合的部分保持在一起，然后經(jīng)受通常在20-40kHz頻率下的超聲振動(dòng)。在接合部位擔(dān)負(fù)生成熱的實(shí)際機(jī)制未被很好地理解。超聲熔合機(jī)包括五個(gè)主要的部件，它們是能量供給、控制系統(tǒng)、熔合頭、固定所要熔合部分的夾具和施加所需壓力的系統(tǒng)。能量供給使電轉(zhuǎn)換為高頻率的電能，電能驅(qū)動(dòng)傳導(dǎo)器例如壓電傳導(dǎo)器，將例如來(lái)自總線供應(yīng)的電能轉(zhuǎn)換為機(jī)械能即超聲能。放大和角系統(tǒng)(boosterand horn system)位于傳導(dǎo)器與所要熔合的部分之間，它們通常為金屬的部件，用于放大超聲波(放大角(booster horn))，傳輸閉合壓力，并傳遞聲能至所要熔合的部分(sonotrode或焊接角)。為成功地超聲熔合，仔細(xì)設(shè)計(jì)所要熔合的部分和安裝妥熔合設(shè)備是重要的。
本發(fā)明的劑型相鄰部分例如相鄰亞單位可具有便利于這些部分連接在一起，特別是輔助或提供熔合的特征。
例如，本發(fā)明劑型的相鄰部分例如亞單位的表面可具有基本上平面的區(qū)域，它們可相互接觸，然后可形成熔合，或可具有其互補(bǔ)性表面的區(qū)域，優(yōu)選為相互連接的形狀，由此通過(guò)這些互補(bǔ)性形狀的部分的接合使亞單位便利地連接在一起。
優(yōu)選地，分別用可相互連接的第一種和第二種可連接的部分可提供另外或可選擇的相鄰亞單位，以使在劑型中，例如通過(guò)以適宜的構(gòu)形，例如以上提及的線性排布的構(gòu)形存在的相鄰亞單位，一種亞單位上的第一種可連接部分可與相鄰部分的第二種可連接部分連接。這種相互連接可有助于增加經(jīng)過(guò)熔合獲得的結(jié)合強(qiáng)度，或者可另外或選擇性地幫助劑型的相鄰部分在形成熔合之前保持在一起和處于待熔合狀態(tài)，并有助于使相鄰亞單位保持在一起，例如借助滯留摩擦(retaining friction)、緊壓(snap)、螺旋或可連接部分之間其它種類(lèi)的配合。這樣可使可連接部分有利于使亞單位以優(yōu)選構(gòu)形結(jié)合在一起，例如一或多于一種亞單位的可連接部分可為以僅僅與其它所選擇的亞單位上的相應(yīng)的可連接部分連接但不與其它亞單位上非相應(yīng)的可連接部分連接?；蛘?，亞單位上的可連接部分可為普通的和可互換的以使亞單位可以廣泛范圍的組合形式連接在一起。這特別意味著除非是不同的膠囊隔室或固體亞單位，才可具有相互可連接部分，以使不同的膠囊隔室或固體亞單位可以固體亞單位或固體亞單位與膠囊隔室的不同的組合連接在一起。
例如在一個(gè)實(shí)施方案中，各自的第一和第二個(gè)可連接部分可分別為聯(lián)鎖部分。例如第一或第二個(gè)部分可為套筒部分，而相應(yīng)的第二或第一個(gè)可連接部分可為相應(yīng)的管塞(plug)部分，它借助滯留阻力、緊壓、螺旋或其它種類(lèi)的聯(lián)鎖配合嵌入套筒(socket)部分。例如，如果這些管塞和套筒部分是普通的，那么任何固體亞單位或膠囊隔室上的任何管塞部分可與另一種固體亞單位或膠囊隔室上的任何套筒部分相互連接。
例如在摩擦配合中，管塞部分可稍微大于套筒，以致需要受力來(lái)對(duì)抗天然彈性及管塞和套筒部分的接觸摩擦，以使管塞部分插入套筒，且需要施加相似的力來(lái)分離它們。例如在扣鎖配合(snap fit)中，可分別提供具有凹度和相應(yīng)的凸度(例如脊(ridge)和槽)的管塞和套筒部分，當(dāng)這些部分一起受到對(duì)抗各部分的天然彈性的壓力時(shí)，它們便被鎖在一起。這樣的脊和槽例如可包括共作用(co-operating)的圓周或部分圓周的凸緣和槽，例如它們可定位于圍繞可連接的管塞和套筒部分的圓周。
例如，以上提及的US 4576284和US 4738724，其內(nèi)容在此通過(guò)引用結(jié)合到本文中，公開(kāi)各種普通類(lèi)型的聯(lián)鎖部分，借此可將膠囊隔室聯(lián)鎖在一起。參見(jiàn)例如US 4576284的

圖1、2和3，該文獻(xiàn)公開(kāi)聯(lián)鎖部分，借此可將帽保留在膠囊的口部，US 4738724的圖4-43公開(kāi)多種聯(lián)鎖部分，借此部分囊殼可以聯(lián)鎖并作為組裝完整的膠囊保留在一起。
以上描述的第一和第二個(gè)可連接部分以多種方式使亞單位便利地組合在一起。
例如，在包含線性排布的三或更多種例如四種亞單位的本發(fā)明劑型中，用一個(gè)或多個(gè)可連接部分例如每端的一個(gè)部分可提供一個(gè)中間亞單位，它可以在相鄰中間亞單位上與一個(gè)或多個(gè)可連接部分結(jié)合。用一個(gè)或多個(gè)可與相鄰中間亞單位的一個(gè)可連接部分和/或另一個(gè)末端亞單位上的一種或多種可連接部分連接的可連接部分，可提供末端亞單位。通過(guò)該方式，兩個(gè)末端亞單位在包含兩個(gè)亞單位的劑型中可連接在一起，或兩個(gè)末端亞單位可與一個(gè)或多個(gè)中間亞單位連接。通過(guò)使用亞單位上普通的第一和第二個(gè)可連接部分，可制備多種末端和中間亞單位，以使它們可以以組裝劑型的各種組合連接在一起。
一種或多種為膠囊隔室的亞單位可例如為基本上管形的，即具有由基底壁閉合的底部和從基底壁(在此指的是“向上的”方向)擴(kuò)展的側(cè)壁，以及上方的開(kāi)口。具有這樣構(gòu)造的膠囊隔室可通過(guò)第一個(gè)隔室的基底配合到相鄰的第二個(gè)膠囊隔室的開(kāi)口中而連接在一起，以密閉相鄰膠囊隔室的開(kāi)口，而這樣將使第一個(gè)隔室的基底壁物理地分離這些隔室。在這樣一個(gè)構(gòu)造中，第一個(gè)隔室的基底包含管塞可連接部分，而第二個(gè)隔室的開(kāi)口包含套筒可連接部分。
例如可使一種或多種固體亞單位的形狀適于作為管塞插入相鄰膠囊隔室的開(kāi)口中或作為帽覆蓋該開(kāi)口，以便起開(kāi)口的封口的作用。或者可使一種或多種固體亞單位和膠囊隔室的基底壁的外部表面的形狀適于彼此相鄰和相互連接。例如，這樣的管形的膠囊隔室的基底外部具有管塞或套筒部分，相鄰的固體亞單位的外部具有相應(yīng)的互相連接的套筒或管塞部分。用能夠與相鄰膠囊隔室的開(kāi)口連接以便作為以上述方式對(duì)開(kāi)口起閉合作用的基底部分可形成一或多個(gè)膠囊隔室例如通過(guò)在可接合膠囊隔室基底的固體亞單位的相鄰部分上形成套筒接合部分，第一個(gè)隔室的基底部分可以制成適于結(jié)合相鄰的固體亞單位的形狀。然后在接觸的區(qū)域中，例如在第一個(gè)隔室或固體亞單位的基底與第二個(gè)隔室的開(kāi)口之間可形成亞單位之間的熔合。另外或者可選擇性地，例如用能夠摩擦滯留、緊壓、螺旋或其它種類(lèi)的聯(lián)鎖配合的可連接部分可提供亞單位。
在這樣的組裝中，膠囊隔室可具有它的由相鄰隔室的基底壁閉合的開(kāi)口或由固體亞單位部分以管塞閉合的方式適配到其開(kāi)口上來(lái)閉合的開(kāi)口，或以帽封口的方式套合到其開(kāi)口上。
或者用一些其它類(lèi)型的用于其開(kāi)口的封口可提供膠囊末端隔室，特別是如果它通過(guò)其基底與相鄰的亞單位連接的話。該封口可例如由相同的或不同的聚合物(而非隔室的聚合材料)組成。該封口可例如包括例如適合圍繞隔室側(cè)壁外表面的外套帽(over-cap)，如在US4196565或US 4250097中公開(kāi)的一般方式，或者作為一種選擇，封口可包括管塞型封口。以上提及的US 4576284公開(kāi)一些適用于本發(fā)明的膠囊隔室的適宜類(lèi)型的封口。通過(guò)例如以上描述的熔合，封口可保持在其隔室的開(kāi)口處，或者另外或者可選擇地，利用能夠摩擦滯留、緊壓、螺旋或其它種類(lèi)的聯(lián)鎖配合的特征，可提供封口和開(kāi)口。
相鄰的固體亞單位可例如具有各自的可連接的管塞和套筒部分，它們?cè)诮M裝劑型中能夠聯(lián)鎖以將這樣的相鄰部分連接在一起。
組裝和連接亞單位的替代方法包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
例如除了具有由存在的相鄰隔室閉合的開(kāi)口外，可將一或多個(gè)膠囊隔室制成閉合形式，并且例如包含藥物物質(zhì)，且可如上描述的方式，以該閉合形式與一或多個(gè)相鄰亞單位連接。
例如可以兩部分隔室殼的形式制備一或多個(gè)膠囊隔室，每部分隔室殼包含閉合端和側(cè)壁且具有與閉合端相反的開(kāi)口，例如通過(guò)以上討論的方法，所述隔室殼與它們的開(kāi)口表面連結(jié)在一起以形成膠囊隔室，閉合兩端中的一端或兩端可具有外部可連接部分。閉合兩端中的一端或兩端例如通過(guò)以上討論的方法可與相鄰亞單位連接，相鄰亞單位可為固體亞單位或膠囊隔室。例如，如果劑型包含線性組裝的亞單位，中間膠囊隔室的閉合端的一端或兩端可連接末端亞單位。例如，每個(gè)末端亞單位可基本上為如上描述的管形膠囊隔室并可具有開(kāi)口，該開(kāi)口以如上描述的方式可連接于閉合的末端，或可為固體亞單位。
例如，所述劑型可包括一或多個(gè)定位于相鄰的成對(duì)亞單位之間的接頭(linker)單位。在該劑型中至少有一種熔合可處于亞單位與這樣的接頭單位之間。這樣的接頭單位可例如具有可連接部分，它可連接于以上提及的相鄰亞單位上的第一和/或第二個(gè)可連接部分。為適于便利劑型中亞單位的線性組裝，接頭單位在相反的線性面方向可具有其本身的可連接部分。這樣的接頭單位可適宜包括對(duì)膠囊隔室的開(kāi)口的封口，例如以管塞或其開(kāi)口的帽的方式與膠囊隔室連接，且具有可連接于相鄰亞單位，例如另一個(gè)膠囊隔室的可連接部分。
在具體的形式中，接頭可具有一或兩個(gè)可連接部分，所述連接部分與膠囊隔室的開(kāi)口連接。例如，這樣的接頭可具有兩個(gè)可連接部分，它們?yōu)榉聪虻墓苋糠智夷軌蛞怨苋吞淄卜绞脚c兩個(gè)呈反向的膠囊隔室開(kāi)口連接，由此形成膠囊-接頭-膠囊組裝。在這樣的劑型中，膠囊隔室兩者與它們之間的接頭之間可適宜形成熔合，例如超聲熔合。
當(dāng)例如膠囊隔室具有對(duì)其開(kāi)口的封口時(shí)，那么該封口可包括具有一或多個(gè)第一和/或第二個(gè)可連接部分的接頭，以使封口上的第一或第二個(gè)部分可以適宜的構(gòu)形分別與相鄰亞單位上的第二或第一部分連接。
例如，在一種形式中，用兩個(gè)呈反向的可在相鄰的亞單位上與兩個(gè)套筒可連接部分，例如呈反向的膠囊隔室的開(kāi)口連接的管塞可連接部分，可提供這樣的封口。因此這樣的封口能夠作為兩個(gè)具有其呈相反方向的開(kāi)口的膠囊隔室之間的接頭(以膠囊隔室-接頭-膠囊隔室線性排布的形式)起作用。例如該排列可為末端隔室-接頭-末端隔室排列。
其中這樣的接頭可用于本發(fā)明劑型的其它方法將是顯而易見(jiàn)的。例如中間膠囊隔室可以是具有兩個(gè)呈反向的開(kāi)口端的一般圓柱形的形式，且兩個(gè)接頭可分別通過(guò)它們的可連接部分中的每一個(gè)與圓柱的開(kāi)口端連接，留下另一個(gè)可以利用的可連接部分，以分別用于與另一個(gè)亞單位連接。
為形成本發(fā)明劑型的相鄰部分之間的超聲熔合，優(yōu)選在其間形成超聲熔合的劑型相鄰部分，例如相鄰接觸部分，膠囊隔室和/或固體亞單位，或接頭的相鄰接觸部分和膠囊隔室或固體亞單位，尤其是末端膠囊隔室與接頭之間被模制成型(profiled)并加工成所需要的尺寸以便利于超聲剪切接點(diǎn)。剪切接點(diǎn)為一類(lèi)能夠用于聚合物材料的超聲熔合的熔合結(jié)構(gòu)。使將要相互接觸和熔合的相鄰部分加工成所需要的尺寸并模制成型以提供小的初步接觸的區(qū)域，然后在應(yīng)用超聲能的情況下，當(dāng)這些部分縮合(collapse)在一起時(shí)，沿著接點(diǎn)發(fā)生控制干涉配合(controlled interference)。
例如，通過(guò)包含接合榫(tenon)部分(例如相反方向互補(bǔ)步驟)的管塞和套筒可連接部分，提供適宜的外形，其中一個(gè)榫的長(zhǎng)度小于另一個(gè)榫部分的長(zhǎng)度，且在超聲熔合操作下這些部分的材料能夠皺縮直到榫部分縱向接合。
包含以線性排布并通過(guò)膠囊隔室與接頭之間形成的至少一種超聲熔合連接在一起的膠囊隔室-接頭-膠囊隔室的本發(fā)明多組分劑型為本發(fā)明的具體形式，并且該形式的一些優(yōu)選特征討論如下。
膠囊隔室的有利特征已被設(shè)計(jì)為可使本發(fā)明劑型的組裝和/或超聲熔合更為便利。
膠囊隔室的壁優(yōu)選至少在隔室的圓柱側(cè)壁為大約0.1-0.8mm，特別為0.3-0.5mm厚度，通常發(fā)現(xiàn)當(dāng)在熔合操作期間將經(jīng)超聲能對(duì)隔室造成的損害風(fēng)險(xiǎn)減至最小時(shí)，該厚度是適合的。當(dāng)熔合強(qiáng)度與藥物內(nèi)容物釋放之間達(dá)到平衡時(shí)，0.45±0.05mm的厚度為特別優(yōu)選。在這樣的兩個(gè)隔室膠囊中，末端隔室適宜每一個(gè)為具有一個(gè)開(kāi)口端和一個(gè)閉合端的圓柱的形狀。通常適宜由圓形的例如半球形端壁如開(kāi)口端的“套筒”或“管”形將閉合端閉合。側(cè)壁適宜以扁平圓錐形方式逐漸變細(xì)，橫剖面在開(kāi)口端最大(例如特別便利從注模中移出)。合適地，這樣的套筒或管形的圓端的中心部分可壓扁，以便利熔合操作期間超聲能的應(yīng)用。
優(yōu)選接頭的至少一個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)可連接部分為管塞部分，它以管塞-和-套筒方式配合在膠囊隔室的開(kāi)口端。因此這樣的管塞部分一般為圓柱形，與開(kāi)口端相鄰的膠囊隔室開(kāi)口端的內(nèi)部形狀密切對(duì)應(yīng)。
優(yōu)選接頭以具有相反方向的管塞可連接部分的固體壁部分形式存在，管塞部分的相反方向的末端表面通常沿接頭的縱向方向橫向擴(kuò)展。優(yōu)選每一個(gè)管塞部分為插入膠囊隔室開(kāi)口端的滑動(dòng)摩擦配合。優(yōu)選每一個(gè)管塞部分具有一個(gè)支撐面，用于當(dāng)管塞部分?jǐn)U展至進(jìn)入到膠囊開(kāi)口的適宜程度時(shí)，通過(guò)支撐膠囊隔室開(kāi)口端的邊緣，確定和限制每個(gè)管塞部分可延伸進(jìn)入膠囊隔室開(kāi)口端的程度。
在一個(gè)優(yōu)選的構(gòu)成中，接頭一般包括圓柱形實(shí)體，其相反方向的末端為管塞部分，具有兩個(gè)呈反向的支撐表面，每一個(gè)為圍繞柱體圓周形成的邊緣表面，且在垂直于長(zhǎng)度方向的平面上一般是平面的。這樣的邊緣可一般為具有其垂直于膠囊的縱向的平面的環(huán)形。用這樣的接頭，組裝劑型可包括兩個(gè)膠囊隔室，每個(gè)膠囊隔室為具有一個(gè)開(kāi)口端和一個(gè)閉合端的圓柱形(例如以上描述的管或桶形)，它們的開(kāi)口端以呈相反方向關(guān)系存在，它們之間具有接頭，接頭的每一個(gè)呈反向的管塞部分以管塞-和-套筒方式配合到膠囊隔室的開(kāi)口端，管塞部分和/或接頭的支撐表面與隔室壁之間在開(kāi)口端的相鄰之處例如開(kāi)口端的邊緣形成超聲熔合。
另一種組裝劑型可包含三個(gè)膠囊隔室，兩個(gè)是末端隔室，每一個(gè)以具有一個(gè)開(kāi)口和一個(gè)閉合端的圓柱形存在，它們的開(kāi)口端以呈相反方向的關(guān)系存在，兩個(gè)末端隔室之間縱向具有中間隔室，每一個(gè)末端隔室與中間隔室之間具有接頭，且接頭每一個(gè)呈相反方向的管塞部分以管塞-和-套筒方式配合到膠囊隔室的開(kāi)口端，管塞部分和/或接頭的支撐表面與隔室壁之間在開(kāi)口端的相鄰之處例如開(kāi)口端邊緣形成超聲熔合。
還將接頭的有利特征設(shè)計(jì)為可便利本發(fā)明劑型的組裝和/或超聲熔合。
優(yōu)選接頭總體上為其長(zhǎng)度方向上扁平的圓柱體形式，例如具有在4∶1-1.5∶1范圍內(nèi)的直徑∶長(zhǎng)度比。圓柱體可具有一個(gè)至少在50％界限內(nèi)基本上是平面的末端表面以便利于超聲熔合，因?yàn)楫?dāng)接頭的管塞部分配合于開(kāi)口端時(shí)，發(fā)現(xiàn)這樣的平面有助于將超聲能量從熔合角傳導(dǎo)至待形成超聲熔合的區(qū)域。例如這樣的平面可為圍繞中心凹陷的環(huán)形表面。在具有常規(guī)膠囊大小級(jí)別的本發(fā)明多膠囊隔室中，這樣的平面連續(xù)擴(kuò)展到至少2mm的尺寸，例如至少4mm2的面積似乎有利于通過(guò)超聲熔合角使超聲能施加于這樣的表面，同時(shí)使損害接頭例如使接頭破裂的風(fēng)險(xiǎn)減至最小。接頭具有至少2mm的長(zhǎng)度似乎也有利于通過(guò)超聲熔合角使超聲能施加于接頭，同時(shí)使損害接頭的風(fēng)險(xiǎn)減至最小。與具有一個(gè)開(kāi)口和一個(gè)閉合端的圓柱形膠囊隔室壁相似，另外優(yōu)選閉合端的至少5％的外表面基本上為平面，以便利于應(yīng)用超聲能。再者，這樣的平面繼續(xù)擴(kuò)展到至少2mm的尺寸，例如至少4mm2的面積似乎是有利的。
這樣一個(gè)接頭的管塞部分可一般具有最多可達(dá)大約45％的接頭長(zhǎng)度，例如最多可達(dá)大約25％的長(zhǎng)度。
一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于在包含以線性排布形式的膠囊隔室-接頭-膠囊隔室的上述類(lèi)型的多組分劑型(常規(guī)尺寸大小的藥用膠囊劑)中形成超聲熔合的超聲熔合操作而言，常規(guī)超聲熔合機(jī)械(如Branson，Rainbow)在20-40KHz下操作時(shí)能夠在大約500ms下產(chǎn)生適合的熔合。
包含線性排布的膠囊隔室-接頭-膠囊隔室的上述類(lèi)型的多組分劑型的組裝和超聲熔合可包括以下步驟首先用適量藥物物質(zhì)填充第一個(gè)膠囊隔室；將接頭第一個(gè)管塞部分插入到第一個(gè)膠囊隔室的開(kāi)口端并在該位置上熔合；填充第二個(gè)膠囊隔室使之包含適量藥物物質(zhì)；將接頭反向的第二個(gè)管塞部分插入到第二個(gè)膠囊隔室的開(kāi)口端并使接頭與第二個(gè)膠囊隔室熔合在一起。熔合優(yōu)選為超聲熔合。
本發(fā)明劑型的各部分，例如以上描述的膠囊隔室壁、固體亞單位或封口或接頭可包括任何藥學(xué)上可接受的聚合物(和粘附材料，如果形成粘附熔合)，所述聚合物通常被認(rèn)為是安全的，例如用于口服攝取，并能夠形成如上描述的膠囊隔室壁、固體亞單位、或封口或接頭所需的形狀。使聚合物材料形成所需形狀的優(yōu)選方法為注模法，它可為熱或冷流道注模方法。用于這樣方法的適宜的注模機(jī)為已知的。
在注模方法中，在壓力下將流體聚合物注射進(jìn)入模塊(mouldblock)中的精密制備的沖模槽中。注模方法能夠精密制備亞單位，而這種精密制備對(duì)獲得經(jīng)緊密摩擦-配合或扣鎖-配合的連接并維持相鄰部分之間適宜的接觸以利于熔合是必需的。從例如制備小塑料元件例如LEGOTM玩具的小零件的領(lǐng)域，可知道適宜的注模法技術(shù)。已知這些在Cuff.G和Raouf.F(op.cit.)中描述的方法可用于通過(guò)注模法制備這樣的固體亞單位和膠囊隔室。
因此本發(fā)明也提供模制方法，例如注模法或粉末壓制方法，其中亞單位，包括劑型的固體亞單位和膠囊隔室在各自的模槽中制備。
本發(fā)明也提供模制或沖模的方法，例如適用于該模制方法的注模或粉末壓制成型或沖模。這樣的壓模或沖?？删哂信c亞單位形狀相應(yīng)的模槽。通過(guò)已知金屬鏤蝕處理例如火花電蝕，可制備模型，并且一般優(yōu)選使用從藥學(xué)上可接受的金屬如已知用于片劑壓制沖模類(lèi)型的鋼材制備的模型。
用于本發(fā)明劑型各部分的適宜的聚合物包括聚乙烯醇(PVA)、天然聚合物(例如多糖如支鏈淀粉、角叉菜膠、黃原膠、脫乙酰殼多糖或瓊脂膠)、聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、PEGs和PEOs的混合物、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如EudragitETM、Eudragit LTM和/或Eudragit STM)、甲基丙烯酸銨共聚物(例如Eudragit RLTM和/或Eudragit RSTM)、羧基甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇化(polyglycolysed)甘油酯(例如Gelucire44/14TM、Gelucire 50/02TM、Gelucire 50/13TM和Gelucire 53/10TM)、羧基乙烯基聚合物(例如CarbopolsTM)、多氧乙烯-多氧丙烯共聚物(例如Poloxamer 188TM)。
例如在US 5705189(Roehm GmbH)中公開(kāi)了可溶于腸液且能夠形成膠囊的基于丙烯酰和/或甲基丙烯酰酸的聚合物，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。例如以上討論的EudragitTM聚合物為可擠壓的且可例如由例如枸櫞酸三乙酯或一硬脂酸甘油酯增塑。
使用粉末壓制方法，形成適用于本發(fā)明固體亞單位的固體實(shí)體也是已知的。對(duì)這樣的方法，直鏈淀粉、交聯(lián)直鏈淀粉和直鏈淀粉-果膠的組合可以是適宜的。
優(yōu)選聚合物為可口服攝取的聚合物并包括聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素和其它基于纖維素的聚合物。優(yōu)選的聚合物也包括聚合物材料，它們優(yōu)選在消化道中不同的位置溶解或崩解。這樣的聚合物包括已知的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，它們?nèi)苡谀c液中，例如市場(chǎng)上可得到的EudragitTM系列的聚合物。這些聚合物的實(shí)例包括Eudragit ETM，如優(yōu)選在胃的更酸性的pH中溶解的Eudragit E100TM，或腸溶聚合物例如優(yōu)選在腸的更堿性pH中溶解的Eudragit LTM和/或Eudragit STM，且優(yōu)選聚合物也包括例如在消化道中以預(yù)定的速率緩慢溶解的聚合物，例如Eudragit RLTM如Eudragit RL100TM和/或Eudragit RSTM如Eudragit R100TM和/或這樣的EudragitTM聚合物的摻合物。
聚合物材料可包括其它的物質(zhì)以改善它們的性質(zhì)并使它們適用于多種應(yīng)用，包括例如以下一般類(lèi)型的物質(zhì)。表面活性劑，例如Polysorbate 80TM、十二烷基硫酸鈉和Polyoxyl 40TM氫化蓖麻油。吸收增強(qiáng)劑，例如LabrasolTM、TranscutolTM，助流劑，例如硬脂醇、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、無(wú)定形硅酸、熱解法二氧化硅、SimeticoneTM，增塑劑，例如枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸乙酰基三乙酯、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸乙?；□?、一硬脂酸甘油酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、丙二醇、甘油三乙酸酯和蓖麻油，改善釋放的物質(zhì)，例如乙基纖維素和苯二甲酸醋酸纖維素，崩解劑，例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、著色劑、矯味劑和甜味劑。
亞單位可另外包括以聚合物材料形式存在的材料，用這樣的材料制備它們可使它們更容易地熔合在一起?？闪硗馓峁┚哂薪Y(jié)構(gòu)特征和/或包括以聚合物材料形式存在的材料的亞單位，用這樣的材料制備它們可使它們能夠容易地熔合在一起，例如不透明材料如碳(例如0.2-0.5％)、氧化鐵或二氧化鈦(例如0.5-1.0％)，以有助于聚合物吸收激光的能量。這樣的不透明材料通常被認(rèn)為是安全的。
例如，各種亞單位中的每一個(gè)，例如膠囊隔室、固體亞單位、或它們的組合可包含相同或不同的聚合物。
例如，各種亞單位中的每一個(gè)，例如膠囊隔室、固體亞單位、或它們的組合可包含相同或不同的藥物物質(zhì)。
例如，每一個(gè)亞單位可包含相同的藥物物質(zhì)，但在給予患者后，可在不同的時(shí)間以不同的速率在患者胃腸道中或在患者的胃腸系統(tǒng)中不同的部位釋放?；蛘撸恳粋€(gè)亞單位可包含不同的藥物物質(zhì)，其中每個(gè)可在給藥后以相同或不同的速率或時(shí)間釋放或在患者胃腸系統(tǒng)的部位中釋放。
例如，兩或多種亞單位如兩個(gè)膠囊隔室，每一個(gè)可包含不同的藥物物質(zhì)，和/或不同的藥物物質(zhì)制劑，和/或在不同制劑中的相同藥物，以便可將兩或更多種藥物物質(zhì)或制劑聯(lián)合給予患者。
本發(fā)明的劑型可使亞單位組裝在一起，這些亞單位在它們的藥物內(nèi)容物和/或藥物內(nèi)容物釋放特性上各不相同，以提供適合于特殊給藥需要的劑型。
通過(guò)在此包含的材料的性質(zhì)、定量、預(yù)定的給藥模式和預(yù)定的接受者可測(cè)定每一個(gè)亞單位的尺寸和形狀和由此產(chǎn)生的整個(gè)組裝劑型的尺寸和形狀。例如打算用于口服給藥的劑型可具有與打算用于口服給藥的已知膠囊相似的形狀和大小。
劑型特別適用于作為包含一種或多種適于口服給藥的藥物物質(zhì)的口服劑型存在，且似乎適用于所有類(lèi)型的這樣的藥物物質(zhì)。
如在Cuff G.和Raouf F.(op.cit)中所解釋的那樣，在固體亞單位基質(zhì)中藥物物質(zhì)可以多種狀態(tài)存在。例如它可包含分散在基質(zhì)中的分散顆粒，例如在不易于溶解在流體聚合物中的微粒情況下?；蛘咴诨|(zhì)的固體聚合物中藥物物質(zhì)可作為固體溶液存在?；蛘咭恍┧幬镂镔|(zhì)可包含分散顆粒而一些可作為聚合物中的固體溶液存在。當(dāng)兩種或更多種固體亞單位存在時(shí)，存在于每一固體亞單位中的藥物物質(zhì)可以相同或以不同狀態(tài)存在，例如具有不同的藥物物質(zhì)釋放特性。
包含在任何膠囊隔室中的藥物物質(zhì)可以任何適宜的例如常規(guī)的形式如粉末、顆粒、壓緊物、微囊、凝膠、糖漿或液體存在，條件是膠囊隔室壁材料足以插入后三種形式的液體內(nèi)容物中。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法例如填充膠囊常規(guī)使用的那些方法如下料栓(dosating pins)或沖模填充，可將隔室的內(nèi)容物例如藥物物質(zhì)引入到隔室中。
在它們的藥物內(nèi)容物釋放特性方面，亞單位可彼此不同，并且這可以各種方式得到。
例如一種或多種固體亞單位和/或膠囊隔室可基本上是立即釋放的，即基本上在注射或到達(dá)胃時(shí)立即釋放它們的藥物內(nèi)容物。通過(guò)基質(zhì)聚合物或膠囊隔室壁的溶解、崩解或其它達(dá)到基本上立即釋放藥物內(nèi)容物，可例如得到這種結(jié)果。通常，優(yōu)選經(jīng)膠囊隔室提供立即-釋放的亞單位。
例如一種或多種固體亞單位和/或膠囊隔室可為緩釋亞單位。這些優(yōu)選為固體亞單位，因?yàn)榇笕莘e聚合物基質(zhì)可能比薄壁膠囊更加緩慢地溶出或分散以釋放其藥物內(nèi)容物。
例如一種或多種固體亞單位和/或膠囊隔室可以是脈沖釋放的亞單位，例如于患者的胃腸道系統(tǒng)中在特定的部位釋放它們的藥物內(nèi)容物。這可通過(guò)使用僅在限定的pH環(huán)境下溶出或分散的聚合物材料，例如以上提及的EudragitTM聚合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
在以上描述的線性排布的亞單位情況下，末端亞單位中的一個(gè)特別是膠囊隔室可適宜基本上為即釋隔室，以至于該末端亞單位的破裂對(duì)其它的亞單位例如其它的末端亞單位或組裝中的中間亞單位幾乎沒(méi)有或沒(méi)有影響。在這樣的情況下其它的末端亞單位和中間亞單位可延遲或脈沖釋放亞單位，即給藥后在延遲的時(shí)間段釋放它們的藥物內(nèi)容物。例如在口服給藥的情況下這些延遲釋放亞單位在胃、小腸或大腸中可釋放它們的藥物內(nèi)容物。
例如在上述的膠囊隔室-接頭-膠囊隔室劑型中，一個(gè)膠囊隔室可有效地立即釋放而另一個(gè)膠囊隔室可持續(xù)、延遲或脈沖釋放。為達(dá)到這一點(diǎn)，例如一個(gè)膠囊隔室可由引起膠囊隔室在胃或消化道上部釋放其藥物內(nèi)容物的聚合物材料制成，接頭(作為第二個(gè)隔室的封口起作用)和第二個(gè)隔室本身可由例如以上描述的腸溶聚合物材料制成，它僅在腸環(huán)境中釋放其藥物內(nèi)容物。
根據(jù)例如亞單位材料如固體亞單位基質(zhì)聚合物或膠囊隔室壁材料的性質(zhì)，或在末端隔室由封口閉合的情況下，根據(jù)封口材料的性質(zhì)，可得到亞單位在胃腸道中釋放其藥物物質(zhì)內(nèi)容物的時(shí)間或部位的測(cè)定。例如，不同的例如相鄰的隔室的壁可由不同的或它們的溶出或崩解特性不同的聚合物制成，以便賦予不同的隔室以不同的藥物的釋放特性。類(lèi)似地，例如，不同的例如相鄰的固體亞單位的聚合物基質(zhì)材料可由不同的或它們的溶出或崩解特性不同的聚合物制成，以便賦予不同的固體亞單位以不同的藥物釋放特性。
例如，基質(zhì)、壁或封口材料可為在胃pH下溶出或分散的聚合物，以在胃中釋放藥物物質(zhì)。或者不同隔室的壁材料可以不同，以便不同的隔室具有不同的釋放特性。
例如，固體亞單位或膠囊隔室可分別具有包含腸溶聚合物的基質(zhì)或壁或封口，腸溶聚合物在小腸或大腸的pH下溶出或分散以在腸道中釋放藥物物質(zhì)。這樣適宜的聚合物如上已被描述，例如參照US5705189。
另外或者可選擇性地，隔室彼此的壁材料厚度可以不同，以便厚壁隔室比薄壁隔室的破裂更加緩慢。
另外或者選擇性地，隔室壁或封口可具有優(yōu)先溶解的薄弱區(qū)域或點(diǎn)，并因此可測(cè)定藥物內(nèi)容物起效的時(shí)間和/或釋放速率。例如這樣的薄弱點(diǎn)可包括孔如小孔，例如在隔室壁或封口上的激光鉆孔，用在消化道中預(yù)定部位可溶出的聚合物材料，例如腸溶聚合物材料的薄膜閉合和/或覆蓋這些孔。例如這樣的薄弱點(diǎn)可包括在其中形成膠囊隔室的模制操作期間形成的膠囊隔室壁上較薄的部分。
另外或者選擇性地，亞單位可具有表面或其它的結(jié)構(gòu)特征，這些特征改善它們的藥物釋放特性。例如，可提供增大表面積的內(nèi)部腔或通道的固體亞單位。例如固體亞單位可以為空心圓柱、環(huán)形或螺環(huán)形的形式，已知在液體介質(zhì)中這些形狀趨于一級(jí)溶出或侵蝕并相應(yīng)趨于一級(jí)釋放在此分散的藥物內(nèi)容物。
現(xiàn)在參照以下各圖，僅通過(guò)實(shí)施例的方式描述本發(fā)明。
圖1顯示組裝在一起的本發(fā)明劑型的縱剖視圖。
圖2顯示組裝在一起的本發(fā)明另一種劑型的縱剖視圖。
圖3顯示組裝在一起的本發(fā)明另一種劑型的縱剖視圖。
圖4顯示組裝在一起的本發(fā)明劑型的縱剖視圖。
圖5顯示組裝在一起的本發(fā)明另一種劑型的縱剖視圖。
圖6顯示本發(fā)明另一種劑型的縱和橫剖視圖以及放大的部分圖。
圖7顯示圖6劑型的組裝順序。
參照?qǐng)D1，顯示劑型11在組裝劑型中包含線性排布的三個(gè)亞單位12、13、14，在排列中于線的相反端上包含兩個(gè)末端隔室12、14和一個(gè)中間固體亞單位13。隔室12和14和固體亞單位13基本上為圓柱形。隔室12和14基本上為管形，即每一個(gè)具有由基底壁12A、14A閉合的基底，并且每一個(gè)具有從基底壁12A、14A向上擴(kuò)展的側(cè)壁2B、4B以及向上的開(kāi)口。隔室12和14中的每一個(gè)由聚乙烯醇聚合物經(jīng)注模法制成。
固體亞單位13也基本上為圓柱形，并具有它的形成管塞形狀的基底13A，這種形狀的管塞能夠與隔室12或14的開(kāi)口接合并因此閉合該開(kāi)口。如在圖1中顯示的那樣，固體亞單位13的基底端13A配合到隔室14的開(kāi)口中并與之接合。固體亞單位13的上端具有其上端13B，13B可形成能夠與膠囊隔室12或14的基底12A或14A形狀接合的套筒連結(jié)管，如在圖1中顯示的那樣，與隔室12的基底接合。
隔室12、14和固體亞單位13通過(guò)隔室12的基底12A裝配到相鄰固體亞單位13的上部套筒13B中，且固體亞單位13的基底12A裝配到相鄰隔室14的開(kāi)口以其閉合開(kāi)口而連接在一起。在亞單位12、13、14的這種成型中，上部亞單位12、13的基底部分包含管塞部分，而下部的亞單位13、14的開(kāi)口或上部套筒分別包含套筒。
隔室14為一末端隔室13且具有由固體亞單位13的基底端13A閉合的開(kāi)口。另一上部末端隔室12由具有管塞部分16的封口15閉合，管塞部分16被加工成所需要的尺寸以配合到隔室12的開(kāi)口中。
基底部分12A和13A和管塞部分16裝配到隔室12和14各自的開(kāi)口中?；撞糠?2A和13A、管塞部分16、和在這些部分處于接觸中的區(qū)域內(nèi)的隔室12、14和固體亞單位13的各自的開(kāi)口和上部套筒之間形成熱熔合?；撞糠?2A、13A中的每一個(gè)和管塞部分16以及相應(yīng)的各自的開(kāi)口和隔室12、13和14的上部套筒可另外或者選擇性地具有這樣的特征(未示出)，例如分別具有中凸的環(huán)狀沖頭和該沖頭可插入配合的相應(yīng)的環(huán)狀槽，以使通過(guò)克服基底部分和開(kāi)口的聚合物材料天然彈性的扣鎖配合聯(lián)鎖接合，可將基底部分12A、13A、隔室12和14的開(kāi)口、上部套筒13B和管塞部分16及隔室12的開(kāi)口連結(jié)在一起。
通過(guò)將激光束直接照射這些處于接觸中的部分的區(qū)域，基底部分12A和13A、管塞部分16和隔室12、14和固體亞單位13各自的開(kāi)口和上部套筒之間可形成熱熔合。
隔室12、13、14的基底部分12A、13A、14A、隔室12和14的開(kāi)口、上部套筒3B和管塞部分16均為普通尺寸，以使隔室12和14和固體亞單位可以其它的線性組合裝配在一起，并使得管塞15可用于閉合另一隔室14的開(kāi)口。
類(lèi)似地，兩或多于三個(gè)的亞單位12、13或14可以與在圖1中顯示的類(lèi)似方式連接在一起。
圖2顯示另一種組裝劑型21。這種組裝劑型21也包含在末端隔室22、中間隔室23和末端固體亞單位24的線性成型中的三個(gè)亞單位22、23、24。以部分隔室殼23A和23B的形式制備中間隔室23，每一部分殼23A、23B包含閉合端23C和23D及具有每一個(gè)與閉合端23C和23D相反方向的開(kāi)口的側(cè)壁23E和23F。用管塞可連接部分25和套筒可連接部分26分別提供兩部分殼23A和23B每一個(gè)的開(kāi)口。這些部分殼23A、23B與它們各自的管塞和套筒部分25和26連接在一起，連接形成膠囊隔室23。兩個(gè)閉合端23C、23D的外部具有可連接部分27、28。
末端隔室22以管形隔室的形式存在并具有開(kāi)口29，它包含相應(yīng)于中間隔室23上的可連接部分27的形狀的套筒部分，以將組件21連接在一起。
末端固體亞單位24形成為基本上的圓柱體，具有為可與中間膠囊隔室23上的可連接部分27或28中任何一個(gè)接合的套筒形式的可連接部分210。如在圖2中顯示的那樣，固體亞單位24上的可連接部分210連接于膠囊隔室23上的部分28。
正如圖1的劑型一樣，在部分25、26、27、29、28和210之間的這些部分接觸的區(qū)域內(nèi)形成熱熔合。這些部分25、26、27、29、28和210中每一個(gè)可另外或者選擇性地提供這樣的特征(未示出)，例如分別具有中凸的環(huán)狀沖頭和該沖頭可插入配合的環(huán)狀槽，以便通過(guò)扣鎖配合接合可將這些聯(lián)鎖部分連接在一起。
圖3顯示另一種組裝劑型31。這種組裝劑型31包含在末端固體亞單位32、中間固體亞單位33、中間膠囊隔室34和末端固體亞單位35的線性組裝中的四個(gè)亞單位32、33、34、35。中間膠囊隔室亞單位34具有開(kāi)口36，該開(kāi)口36的緊密相鄰的邊緣37形成為管塞可連接部分。末端固體亞單位35基本上為半球型且形成為用于管狀中間膠囊隔室34的閉合帽，帽的下端形成套筒可連接部分38，它與部分37以密封接合的方式配合。隔室34的閉合下端34A的外部具有套筒可連接部分39。
中間固體亞單位33具有它的形成為與隔室34的部分39接合的管塞可連接部分310的上端，和形成為套筒可連接部分311的下端。
末端固體亞單位32以圓底柱的形式存在，具有與中間隔室33上的可連接部分311形狀相對(duì)應(yīng)的管塞可連接部分312。這些部分37、38、39、310、311、312中的每一個(gè)可另外或者選擇性地提供這樣的特征(未示出)，例如分別具有中凸的環(huán)狀沖頭和該沖頭可插入配合的環(huán)狀槽，以便通過(guò)扣鎖配合接合可將這些聯(lián)鎖部分連接在一起。
所指定的313為中間固體亞單位33的可替換結(jié)構(gòu)，這些部分具有與亞單位33對(duì)應(yīng)的相同的編號(hào)。亞單位313具有內(nèi)部柱孔314，以使亞單位313通常具有空心圓柱形?？?14可另外呈縱向圓錐形，例如通常為圓柱形。
通過(guò)連接多種可連接部分37、38、39、310、311、312，組裝劑型31可沿著所顯示的軸連接在一起。
圖4顯示包含三個(gè)膠囊隔室42、43、44的劑型41，這些隔室在組裝劑型中呈線性排布，在排列中于線的相反端上包含兩個(gè)末端隔室42、44和一個(gè)中間隔室43。所有隔室42、43、44基本上為圓柱形，但具有穿過(guò)縱軸的卵圓形橫剖面。隔室42、43、44基本上為管形，即每一個(gè)具有由基底壁42A、43A、44A閉合的基底，并且每一個(gè)具有從基底壁42A、43A、44A向上延伸的側(cè)壁42B、43B、44B和一個(gè)向上的開(kāi)口。隔室42、43和44中每一個(gè)由聚合物例如聚乙烯醇聚合物經(jīng)注模法制成。
通過(guò)分別裝配到相鄰第二隔室43、44的開(kāi)口中的第一隔室42、43的基底42A、43A使隔室連接在一起以閉合開(kāi)口，并使第一隔室42、43的基第壁42A、43A完全分開(kāi)第一和第二隔室42、43和44。在這種隔室42、43、44的組裝中，上方隔室42、43的基底部分包括管塞部分且下方隔室43、44的開(kāi)口分別包括套筒。
隔室44為末端隔室并具有由隔室43的基底壁43A閉合的開(kāi)口。另一末端隔室42由具有管塞部分46的封口45閉合，部分46具有插入隔室42的開(kāi)口相配合的尺寸。
基底部分42A和43A及管塞部分46分別與隔室43、44和42的開(kāi)口配合，例如通過(guò)對(duì)這些部分的接觸區(qū)域施以局部加熱或超聲角(未示出)，在基底部分42A和43A、管塞部分46及隔室43、44和42各自的開(kāi)口之間可形成熔合。基底部分42A、43A和管塞部分46和隔室43、44和42相應(yīng)的開(kāi)口中的每一個(gè)可另外或者選擇性地提供這樣的特征(未示出)，例如分別具有中凸的環(huán)狀沖頭和該沖頭可插入配合的相應(yīng)的環(huán)狀槽，以便通過(guò)克服基底部分和開(kāi)口的聚合物材料的天然彈性的扣鎖配合聯(lián)鎖接合，可將隔室43和44的基底部分42A、43A和開(kāi)口及隔室42的管塞部分46和開(kāi)口連接在一起。
隔室的基底部分42A、43A、44A和隔室42、43、44的開(kāi)口及管塞部分46全部為普通的大小尺寸，以使隔室42、43和44可以其它的線性組合配合在一起，并使管塞45可用于閉合其它的隔室42、43或44中任一個(gè)的開(kāi)口。
類(lèi)似地，以圖4中顯示的類(lèi)似方法，兩或三個(gè)以上的隔室42、43或44可連接在一起圖5顯示另一種組裝劑型51。該組裝劑型51也包含以兩個(gè)末端隔室52、54和一個(gè)中間隔室53呈線性排布的三個(gè)隔室52、53、54。以部分隔室殼53A和53B的形式制備中間隔室53，每一部分殼53A、53B包含閉合端53C和53D及側(cè)壁53E和53F，它們具有與閉合端相反的開(kāi)口。兩部分殼53A和53B的開(kāi)口每一個(gè)分別具有管塞可連接部分55和套筒可連接部分56。這些部分殼53A、53B與它們各自的管塞和套筒部分55和56連接在一起以連接形成膠囊隔室53。閉合端53C、53D兩者的外部具有可連接管塞部分57、58。
每一個(gè)末端隔室52、54以管形隔室的形式存在并具有開(kāi)口，例如59是隔室52的開(kāi)口，其包含與中間隔室53上可連接管塞部分57、58的形狀相對(duì)應(yīng)的套筒部分以將組裝劑型51連接在一起。
正如圖4的劑型一樣，通過(guò)對(duì)這些部分的接觸區(qū)域應(yīng)用局部加熱或超聲角(未示出)，部分55、56、57、58和隔室52、54各自的開(kāi)口之間形成熔合。這些部分55、56、57、58和隔室52、54各自的開(kāi)口每一個(gè)可另外或者選擇性地提供這樣的特征(未示出)，例如分別具有中凸的環(huán)狀沖頭和該沖頭可插入配合的環(huán)狀槽，以便通過(guò)扣鎖配合接合可將這些聯(lián)鎖部分連接在一起。
在圖4和5中隔室42、43、44、52、54每一個(gè)可由相同或不同的聚合物制成并可具有相同或不同的藥物釋放特性。圖1和2的中間隔室分別更適合于改善的釋放隔室，因?yàn)橹虚g隔室3和8之前的末端隔室2、4、7和9的溶出或破裂能夠發(fā)生而不干擾這些中間隔室。
在圖4和5中隔室42、43、44、53、54和55中的每一個(gè)包含相同或不同的藥物物質(zhì)和/或制劑。這可例如為粉劑、顆粒劑或其它的固體形式?；蛘哌@些隔室可包含液體、凝膠等制劑(未示出)。
圖6顯示另一種組裝劑型61。如在縱剖面圖6A和橫剖面圖6B中顯示的那樣，這包含以線性排布的末端膠囊隔室62-接頭63-末端膠囊隔室64的組裝。每一個(gè)末端隔室62、64適宜為具有一個(gè)開(kāi)口端和一個(gè)閉合端的圓柱的形式。閉合端通常為半球形末端壁的形式，形成“桶”或“管”形的開(kāi)口端。每一個(gè)膠囊隔室的側(cè)壁以扁平圓錐形方式逐漸變細(xì)，橫剖面在開(kāi)口端最大。將每一個(gè)隔室62、64的圓周端的中心部分65至少5％的末端表面積壓扁，以便利在熔合操作期間應(yīng)用超聲能。在隔室的圓柱側(cè)壁中，每一個(gè)膠囊隔室62、64的壁為大約0.4±0.05mm厚。
“接頭”63具有與接頭縱向一般呈橫向擴(kuò)展的相反的表面66、67的固體形式，其縱向端的每一端形成呈相反方向的管塞可連接部分68、69的末端表面。接頭63通常為其長(zhǎng)度方向上扁平的具有直徑∶長(zhǎng)度比率大約3∶1的圓柱體。在具體實(shí)施方案中，接頭63的直徑為大約7.5mm，其長(zhǎng)度為大約3.0mm。末端表面66、67在其至少50％界限內(nèi)基本上為平面，以便利在熔合操作中向其上施加超聲能。平面66、67為在每一面上圍繞中心凹610的環(huán)形表面，其中有注模流道的剩余物(residue)611。平面66、67連續(xù)擴(kuò)展到至少2mm的直徑，即具有至少4mm2的表面積。每一個(gè)管塞部分68、69經(jīng)滑動(dòng)摩擦裝配到膠囊隔室62、64的開(kāi)口端中。每一個(gè)管塞部分68、69具有支撐表面612，每一個(gè)為圍繞圓柱體63的圓周形成的突出邊沿表面。突出邊沿612為其平面垂直于膠囊縱向的環(huán)形面。突出邊沿612通過(guò)支撐膠囊隔室62、64的開(kāi)口端的邊緣限定和限制每一個(gè)管塞部分68、69，能夠延伸插入到膠囊隔室62、64開(kāi)口端的程度。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在橫過(guò)長(zhǎng)度方向的方向上突出邊沿612為大約0.3mm寬。
每一個(gè)管塞部分68、69和/或接頭63的支撐表面612和隔室壁62、64在開(kāi)口端的附近例如開(kāi)口端邊緣之間形成超聲熔合。以這種方式形成所顯示的下方隔室64，上方隔室62則顯示未組裝。
為形成膠囊隔室62、64和接頭63相鄰接觸部分之間的超聲熔合，如在圖6C中放大顯示的那樣，將這些部分模制成型并加工成所需要的大小尺寸以便利于超聲剪切接合。管塞68和套筒613可連接部分包含聯(lián)鎖榫部分614、615，其中一個(gè)榫614(D1大約0.2-0.3mm)的長(zhǎng)度小于另一個(gè)榫部分615的長(zhǎng)度(D2大約0.5-0.6mm)，并在超聲熔合操作下區(qū)域616中的膠囊隔室62的材料能夠皺縮直到榫部分縱向接合以形成膠囊隔室62與接頭63之間的超聲熔合。以類(lèi)似方法形成接頭63與隔室64之間的熔合。
管塞部分的長(zhǎng)度D2為約0.55mm，為末端表面66和67之間的接頭63的總長(zhǎng)度的大約20％。
圖7顯示圖6劑型的一般組裝方法。這包括以下步驟(1)以適當(dāng)?shù)膴A具把第一膠囊隔室64固定并使其開(kāi)口向上支撐，用適量的藥物物質(zhì)填充膠囊隔室64。
(2)將接頭63的第一個(gè)管塞部分69插入到第一膠囊隔室64的開(kāi)口端中。以這種方法使接頭63形成膠囊隔室64的開(kāi)口的封閉物。
(3)將指向下方的超聲角(未示出)施加于接頭63的表面66，即施加于第一管塞部分69表面的相反面，且在接頭63與第一膠囊隔室64之間形成超聲熔合。
(4)使形成的第一膠囊隔室64與接頭63的組件反轉(zhuǎn)以使管塞部分68指向下方。
(5)以與步驟1類(lèi)似的方法，用適當(dāng)?shù)膴A具(未示出)把第二膠囊隔室62固定并使其開(kāi)口向上支撐，用適量的藥物物質(zhì)填充第二膠囊隔室62。
(6)將接頭63的相反面的第二個(gè)管塞部分68插入到第二膠囊隔室62的開(kāi)口端。
(7)將超聲角(未示出)從底部施加于第二隔室62的外層表面。在接頭63和第二膠囊隔室62之間形成超聲熔合。
如由膠囊隔室64和接頭63之間的接觸區(qū)域側(cè)面的箭頭顯示的那樣，在(8)所顯示的替代熔合模式中側(cè)向應(yīng)用超聲角(未示出)。
在另一替代模式(未示出)中，膠囊隔室62和64和接頭63之間可形成熱、激光或粘附熔合。
在圖1至6中隔室和亞單位的每一個(gè)可由相同或不同的聚合物制成并可具有相同或不同的藥物釋放特性。中間膠囊隔室更適合于改善的釋放隔室，因?yàn)橹虚g隔室之前的末端隔室的溶出或破裂可發(fā)生而不干擾這些中間隔室。
固體亞單位更適合作為持續(xù)釋放的亞單位，因?yàn)榛|(zhì)聚合物的溶出可能比膠囊隔室的薄壁破裂更緩慢地發(fā)生。單位313的空心孔給出固體單位313趨于一級(jí)溶出動(dòng)力學(xué)的溶出速率。
亞單位12、13、14、22、23、24、32、33、34、35的每一個(gè)可包含相同或不同的藥物物質(zhì)和/或制劑。這可例如為粉劑、顆粒劑的形式或其它固體的形式?；蛘吣z囊隔室12、14、22、34可包含液體、凝膠等制劑(未示出)。末端亞單位35可包含藥物物質(zhì)或者可僅僅包括不含有藥物物質(zhì)的固體聚合物帽。
權(quán)利要求
1.一種包含多種藥物物質(zhì)的多組分藥用劑型，該劑型包括每一個(gè)選自可在胃腸道環(huán)境中釋放它們的藥物物質(zhì)的膠囊隔室的亞單位，并且固體亞單位包含含有藥物物質(zhì)的聚合物固體基質(zhì)，聚合物在患者胃腸道環(huán)境中是可溶解的、可分散的或可崩解的，因此釋放出藥物物質(zhì)，亞單位在組裝劑型中連接在一起并且至少給予患者前通過(guò)連接保持在一起，其中所述連接通過(guò)組裝劑型各部分之間的熔合提供。
2.權(quán)利要求1的劑型，其特征在于具有公用的、可互換的、可相互連接的部分，以便可用膠囊隔室、固體亞單位或固體亞單位和膠囊隔室的相同的基本單位使亞單位以多種組合組裝。
3.權(quán)利要求1或2的劑型，其特征在于所述劑型包含多個(gè)膠囊隔室，每一個(gè)隔室通過(guò)藥學(xué)上可接受的聚合物材料制備的壁與至少一個(gè)相鄰隔室相互連接并被完全分開(kāi)，相鄰隔室以組裝劑型連接在一起并至少在給予患者前通過(guò)結(jié)合保持在一起，一個(gè)或多個(gè)隔室包含藥物物質(zhì)，其中該連接由組裝劑型各部分之間的熔合來(lái)提供。
4.權(quán)利要求3的劑型，其特征在于兩個(gè)這樣的膠囊隔室。
5.權(quán)利要求1或2的劑型，其特征在于所述藥用劑型包含在組裝劑型中的多個(gè)連接在一起的含有藥物的亞單位且至少在給予患者前通過(guò)連接保持在一起，至少一種亞單位為包含含有藥物物質(zhì)的聚合物固體基質(zhì)的固體亞單位，所述聚合物在患者胃腸道環(huán)境中是可溶解的、可分散的或可崩解的，因此釋放出藥物物質(zhì)，且其中該連接通過(guò)組裝劑型各部分之間的熔合來(lái)提供。
6.權(quán)利要求5的劑型，其特征在于一種或多種亞單位包含固體亞單位，而一種或多種其它的亞單位包含由藥學(xué)上可接受的聚合物材料制備的壁限定的膠囊隔室，一種或多種所述膠囊隔室包含藥物物質(zhì)。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于所述熔合為熱熔合、導(dǎo)體熔合或粘附熔合。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于所述熔合為超聲熔合。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于本發(fā)明劑型的相鄰部分具有構(gòu)造特征以便利于各部分連接在一起，特別是輔助或補(bǔ)充熔合。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于相鄰亞單位分別具有可相互連接的第一個(gè)和第二個(gè)可連接部分，以便一個(gè)亞單位上的第一個(gè)可連接部分可與劑型相鄰部分上的第二個(gè)可連接部分連接。
11.權(quán)利要求10的劑型，其特征在于一種或多種亞單位為膠囊隔室并基本上為具有由基底壁閉合的底部和從基底壁向上擴(kuò)展的側(cè)壁以及上方的開(kāi)口的管形，且開(kāi)口包含套筒可連接部分。
12.權(quán)利要求10的劑型，其特征在于一種或多種固體亞單位的形狀適于作為管塞插入相鄰膠囊隔室的開(kāi)口中或作為帽覆蓋該開(kāi)口，以便起開(kāi)口的封口的作用。
13.權(quán)利要求10的劑型，其特征在于一種或多種固體亞單位和膠囊隔室的基底壁的外表面的形狀適于彼此相鄰和相互連接。
14.權(quán)利要求10的劑型，其特征在于一或多個(gè)膠囊隔室由可與相鄰膠囊隔室的開(kāi)口相連接的基底部分形成，以便起開(kāi)口的封口的作用。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于一或多個(gè)膠囊隔室被制成閉合形式且以這種閉合形式與一或多個(gè)相鄰亞單位結(jié)合。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于包括一或多個(gè)定位于相鄰成對(duì)的亞單位之間的接頭單位。
17.權(quán)利要求16的劑型，其特征在于所述劑型中的至少一種熔合在亞單位與接頭單位之間。
18.權(quán)利要求16的劑型，其特征在于所述接頭單位具有一或兩個(gè)可連接的呈相反方向的管塞部分且能夠以管塞和套筒方式與兩個(gè)膠囊隔室的開(kāi)口連接，由此形成膠囊-接頭-膠囊組裝劑型。
19.權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于所述接頭單位包含具有一或多個(gè)第一和/或第二可連接部分的膠囊隔室的封口以至于封口上的第一或第二部分可分別以適宜構(gòu)造與相鄰亞單位上的第二或第一部分連接。
20.權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于中間膠囊隔室以具有兩個(gè)呈相反方向的開(kāi)口端的一般圓柱形的形式存在，并且兩個(gè)接頭通過(guò)它們各自的管塞可連接部分中的每一個(gè)與圓柱的開(kāi)口端結(jié)合，留下另一個(gè)管塞部分用于與各自的另一個(gè)亞單位連接。
21.權(quán)利要求8-20中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于其間形成超聲熔合的劑型相鄰部分被成型并加工成所需要的尺寸以便利于超聲剪切接點(diǎn)。
22.權(quán)利要求21的劑型，其特征在于管塞和套筒可連接部分包含接合榫部分，其中一個(gè)榫的長(zhǎng)度小于另一個(gè)榫部分的長(zhǎng)度，并且在超聲熔合操作下這些部分的材料能夠皺縮直到榫部分縱向接合。
23.權(quán)利要求22的劑型，其特征在于包含以線性排布并通過(guò)膠囊隔室與接頭之間形成的至少一種超聲熔合連接在一起的膠囊隔室-接頭-膠囊隔室。
24.權(quán)利要求23的劑型，其特征在于膠囊隔室的壁優(yōu)選為大約0.3-0.5mm的厚度。
25.權(quán)利要求23的劑型，其特征在于末端隔室每一個(gè)為具有由通常半球狀的末端壁閉合的一個(gè)開(kāi)口端和一個(gè)閉合端的圓柱狀，側(cè)壁以扁平錐形方式逐漸變細(xì)，橫剖面在開(kāi)口端最大，并將圓的閉合端的中心部分壓扁以使熔合操作期間超聲熔合的應(yīng)用便利。
26.權(quán)利要求16-25的劑型，其特征在于所述接頭中的至少一個(gè)可連接部分為管塞部分，它以管塞和套筒方式配合插入膠囊隔室的開(kāi)口端。
27.權(quán)利要求26的劑型，其特征在于所述接頭以具有呈相反方向的管塞可連接部分的固體壁的形式存在。
28.權(quán)利要求26或27的劑型，其特征在于每一個(gè)管塞部分具有一個(gè)支撐面，用于當(dāng)管塞部分?jǐn)U展至進(jìn)入到膠囊口的適宜程度時(shí)，通過(guò)支撐膠囊隔室開(kāi)口端的邊緣，限定和限制每個(gè)管塞部分可延伸進(jìn)入膠囊隔室開(kāi)口端的程度。
29.權(quán)利要求28的劑型，其特征在于所述接頭包括一般圓柱形實(shí)體，其呈反向的末端為管塞部分，具有兩個(gè)呈反向的支撐面，每一個(gè)為圍繞柱體圓周形成的邊緣的表面。
30.權(quán)利要求16-29中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于所述接頭總體上為長(zhǎng)度方向上扁平的圓柱體形式，并具有在4∶1-1.5∶1范圍內(nèi)的直徑∶長(zhǎng)度比率，其末端表面至少在其50％界限內(nèi)基本上是平面。
31.權(quán)利要求16-30中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于以圓柱形存在的膠囊隔室壁具有一個(gè)開(kāi)口和一個(gè)閉合端，且閉合端至少5％的外表面基本上為平面。
32.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于由藥學(xué)上可接受的聚合物制成的部分對(duì)口服給藥通常被認(rèn)為是安全的且能夠形成所需要的形狀。
33.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于一種或多種固體亞單位和/或膠囊隔室基本上立即釋放。
34.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于一種或多種固體亞單位和/或膠囊隔室持續(xù)釋放或脈沖釋放。
35.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于兩個(gè)或多個(gè)膠囊隔室彼此具有不同的厚度，以使厚壁隔室比薄壁隔室破裂更加緩慢。
36.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，其特征在于一或多個(gè)具有其優(yōu)先溶解的薄弱區(qū)域或點(diǎn)的膠囊隔室。
37.一種制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型的方法，所述劑型包括以線性排布的膠囊隔室-接頭-膠囊隔室，所述方法的特征在于首先用適量的藥物物質(zhì)填充第一個(gè)膠囊隔室；將接頭的第一個(gè)管塞部分插入到第一個(gè)膠囊隔室的開(kāi)口端并在該位置上熔合；填充第二個(gè)膠囊隔室使之包含適量的藥物物質(zhì)；將接頭相反方向的第二個(gè)管塞部分插入到第二個(gè)膠囊隔室的開(kāi)口端并使接頭與第二個(gè)膠囊隔室熔合在一起。
全文摘要
包含多種藥物物質(zhì)的亞單位的多組分藥用劑型膠囊隔室和/或包含含有藥物物質(zhì)的聚合物固體基質(zhì)的固體亞單位。在組裝劑型中亞單位通過(guò)組裝劑型各部分之間的熔合連接在一起。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1376060SQ00813360
公開(kāi)日2002年10月23日 申請(qǐng)日期2000年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月30日
發(fā)明者A·J·克拉克, T·福尼奧, G·A·哈里斯, R·基夫特, D·萊特福特, S·麥金利, T·奧夫沙里克, M·M·斯茨麥扎克 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司