專利名稱：控制原發(fā)性頭痛的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)鼻可施用的、膜片狀的、生物粘性的藥物劑型，其包含至少一個基于交聯(lián)的親水性聚合物的活性成分含有層，所述交聯(lián)的親水性聚合物具有以交聯(lián)的親水性聚合物總量計直至60重量％的利多卡因，還涉及所述活性成分含有層用于制備經(jīng)鼻可施用從而控制原發(fā)性頭痛尤其是偏頭痛的單層或多層的藥物劑型。
頭痛可分為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛。繼發(fā)性頭痛僅僅是其他疾病引起的結(jié)果，而原發(fā)性頭痛本身是疾病。相應(yīng)地，在這種情況下頭痛的控制是根本治療目的。
原發(fā)性頭痛可能有多種原因，例如血管系統(tǒng)的病變。對應(yīng)的頭痛稱為神經(jīng)血管型疼痛。
反復(fù)出現(xiàn)、優(yōu)選出現(xiàn)在一側(cè)的神經(jīng)血管型頭痛也稱為偏頭痛。
因為在治療原發(fā)性頭痛時特別期望疼痛的速效減輕，對此尤其適合的劑型是確保將活性成分快速釋放入循環(huán)中的劑型。對此口服劑型例如藥片或膠囊不是首選，而尤其是經(jīng)鼻施用可以實現(xiàn)原發(fā)性頭痛，特別是偏頭痛的迅速減輕。
根據(jù)WO 01/43733所描述的，用于控制頭痛的活性成分經(jīng)過鼻粘膜的透粘膜給藥，評定認(rèn)為僅將利多卡因作為唯一活性成分的劑型是不適合的。
從先有技術(shù)中進(jìn)一步了解到，在經(jīng)鼻給藥后，利多卡因使偏頭痛得到迅速緩解，例如以噴霧形式給藥，但疼痛在短時間后再度發(fā)作。Maizels等，Journal of the American Medical Association(1996年7月)，276(4)，319-321頁的出版物中證實經(jīng)鼻施用利多卡因可以迅速減輕偏頭痛。另一方面確定了在施用利多卡因的短時間后復(fù)發(fā)，即疼痛的再次出現(xiàn)。
為了防止疼痛的再次出現(xiàn)，尤其是偏頭痛，持續(xù)施用利多卡因，尤其是利多卡因的持續(xù)經(jīng)鼻施用是所希望的。
因此，本發(fā)明的目的旨在提供一種劑型，其確保利多卡因的精確劑量和經(jīng)鼻粘膜數(shù)小時的持續(xù)釋放，從而治療頭痛尤其是人的偏頭痛，在此采用一種和相同劑型迅速控制疼痛和控制再次發(fā)作亦即反復(fù)出現(xiàn)的疼痛或持續(xù)性疼痛，且劑型施用簡單，優(yōu)選單一給藥形式，應(yīng)該是可行的。
該目的是通過提供經(jīng)鼻可施用的、膜片狀的、生物粘性的藥物劑型實現(xiàn)的，其包含至少一個基于交聯(lián)的親水性聚合物的活性成分含有層，所述交聯(lián)的親水性聚合物具有以交聯(lián)的親水性聚合物總量計60重量％的利多卡因。
在本發(fā)明劑型的所述至少一個的活性成分含有層中，直至60重量％的利多卡因的高負(fù)載是不被預(yù)期的，因為其他的形成膜片的聚合物，例如乙基纖維素，只允許負(fù)載25重量％的活性成分?；钚猿煞譂舛瘸^此范圍常常導(dǎo)致結(jié)晶化。結(jié)晶化引起膜片變脆，不能確保足夠的可操作性，尤其在給藥時。此外，膜片模糊，從而降低病人的接受度。
根據(jù)本發(fā)明選擇作為活性成分含有層的膜片形成性物質(zhì)的交聯(lián)的親水性聚合物，其優(yōu)選在加載利多卡因的過程中或之后交聯(lián)，其能夠提供具有基于交聯(lián)的親水性聚合物的總量直至60重量％(優(yōu)選20-55重量％，尤其優(yōu)選30-50重量％)的利多卡因的利多卡因含有層。
此外，通過本專利劑型的膜片構(gòu)造能夠成功確?？煽啃院途_劑量?？梢栽谌魏螘r間檢查劑型是否粘附于鼻粘膜上。此外，在治療結(jié)束時可以再去除沒有了活性成分的劑型。
膜片形成性、含活性成分的，親水性聚合物的交聯(lián)優(yōu)選在薄層形成過程中進(jìn)行，亦即在原位交聯(lián)，根據(jù)已知的交聯(lián)劑，優(yōu)選酚交聯(lián)劑和/或聚丙烯酸衍生物，尤其優(yōu)選丹寧和/或聚卡波非(用二乙烯乙二醇交聯(lián)的丙烯酸均聚物，任選地用鈣中和)。親水性聚合物與交聯(lián)劑的重量比優(yōu)選為2∶1-5∶1，尤其優(yōu)選4∶1。
盡管利多卡因高負(fù)載，通過膜片形成性聚合物的交聯(lián)確保劑型足夠可靠的操作性是可行的，例如在從包裝中取出和置入鼻內(nèi)的情況下，不會經(jīng)撕扯而損傷劑型。盡管利多卡因濃度高，通過根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)能夠提供最小抗斷強(qiáng)度為40N，優(yōu)選至少50N，尤其優(yōu)選至少60N的劑型。
用作為本發(fā)明劑型的親水性聚合物優(yōu)選采用水溶性纖維素醚，尤其優(yōu)選羥乙基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素，其中特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明的劑型可以是單層或多層。如果劑型是多層的，它們可以具有多于一個的活性成分含有層和/或覆蓋層和/或黏附層。
從活性成分含有層或從其它具有的活性-成分含有層中釋放利多卡因，其不僅可以通過不同的利多卡因濃度控制，而且可以通過親水性聚合物的交聯(lián)度控制。例如在一個利多卡因含有層內(nèi)可以通過利多卡因濃度梯度控制釋放。另一種影響利多卡因釋放的可能性方案是，在本發(fā)明劑型中提供具有不同利多卡因濃度的多個利多卡因含有層。此外也可以在活性成分含有層之間具有任選地由交聯(lián)的親水性聚合物構(gòu)成的無活性成分層。如此活性成分從一個活性成分含有層迅速且以用于直接控制疼痛的足夠的量釋放，為了使持續(xù)地控制疼痛成為可能，而由其它活性物質(zhì)含有層實現(xiàn)較長持續(xù)的利多卡因的釋放。
活性成分含有層的厚度優(yōu)選為30-500μm。
為了保證在經(jīng)鼻給藥時本發(fā)明劑型的足夠的黏附性，要么將一種生物粘性聚合物加工進(jìn)入利多卡因含有層，要么提供附加層作為本發(fā)明劑型黏附層。黏附層可以由一種或多種已知生物粘性聚合物組成，例如聚丙烯酸衍生物。例如，黏附層可由任選交聯(lián)的親水性聚合物和聚丙烯酸衍生物的混合物或僅由多種聚丙烯酸衍生物組成。合適的生物粘性聚丙烯酸衍生物是聚丙烯酸，其任選地部分地以鈣鹽存在且任選地交聯(lián)。尤其優(yōu)選的是部分地以鈣鹽存在的用二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。這樣的產(chǎn)品作為市場主導(dǎo)的是聚卡波非。
黏附層也可以由一種或多種所述的生物粘性聚合物的混合物和一種或多種非生物粘性聚合物例如乙基纖維素組成，尤其是如果期望黏附層幫助控制活性成分釋放的情況下。
黏附層的厚度優(yōu)選10-100μm。
本發(fā)明劑型還優(yōu)選具有覆蓋層。覆蓋層優(yōu)選由水不溶性聚合物組成，且對活性成分利多卡因是不通透的。從而確保了活性成分的單向釋放。在這種單向釋放的情況下，活性成分僅向鼻粘膜釋放。
覆蓋層可由交聯(lián)的親水性聚合物構(gòu)成，例如由用丹寧交聯(lián)的羥丙基甲基纖維素構(gòu)成。
覆蓋層由至少一種水不溶性纖維素醚構(gòu)成是可行的，優(yōu)選烷基纖維素，尤其優(yōu)選乙基纖維素，或水不溶性纖維素酯，優(yōu)選醋酸纖維素，和/或一種水不溶性聚(甲基)丙烯酸酯，其中優(yōu)選聚(C1-4)-烷基(甲基)丙烯酸酯，聚(C1-4)-二烷基氨基-(C1-4)-烷基(甲基)丙烯酸酯和/或它們的共聚物，特別優(yōu)選丙烯酸乙酯/異丁烯酸甲酯的共聚物和/或丙烯酸乙酯/異丁烯酸甲酯/三甲銨異丁烯酸乙酯氯化物的共聚物。任選地，纖維素醚、纖維素酯和聚(甲基)丙烯酸酯可包含增塑劑。
覆蓋層的厚度優(yōu)選為10-100μm。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，覆蓋層由乙基纖維素構(gòu)成，或由丙烯酸乙酯/異丁烯酸甲酯/三甲銨異丁烯酸乙酯氯化物分別以單體摩爾比1∶2∶0.1的共聚體構(gòu)成，在這兩種情況下，基于聚合物的量，增塑劑優(yōu)選檸檬酸三乙酯的百分比含量為20-40重量％。特別優(yōu)選的覆蓋層由丙烯酸乙酯/異丁烯酸甲酯分別以單體摩爾比2∶1的共聚物構(gòu)成，其中增塑劑的加入不是絕對必要。
為了保護(hù)本發(fā)明的劑型，施用前還在產(chǎn)品上覆蓋保護(hù)層，例如塑料薄片或鋁箔。
因為含有高劑量的利多卡因，本發(fā)明的劑型是非常適合用于治療人的原發(fā)性頭痛的。
本發(fā)明進(jìn)一步提供至少一種基于交聯(lián)親水性聚合物的膜片狀的利多卡因含有層用于制備經(jīng)鼻可施用的控制原發(fā)性頭痛的藥物劑型的應(yīng)用，所述交聯(lián)的親水性聚合物具有以交聯(lián)的親水性聚合物的總量計60重量％的利多卡因，優(yōu)選控制神經(jīng)血管型頭痛，特別優(yōu)選治療人的偏頭痛。
本發(fā)明的劑型的優(yōu)選制備方法是，優(yōu)選將親水性聚合物和利多卡因的水溶液在優(yōu)選作為水性溶液的交聯(lián)劑的同時或隨后的作用下通過涂覆，并干燥除水形成一種或多種活性成分含有層。
在所述經(jīng)干燥的活性成分含有層上可以通過涂布水性分散液，隨后通過干燥和/或真空處理除去水或有機(jī)溶劑的方法來制備覆蓋層，所述分散液如膠乳或水不溶性聚合物的類膠乳(Pseudolatex)-分散液或在適宜的有機(jī)溶劑中的這樣的聚合物的分散液。
如果在本發(fā)明劑型中具有黏附層，則優(yōu)選如活性成分含有層制備。
優(yōu)選制備本發(fā)明劑型的方法是，在光滑表面上疊加各層，其中分別將形成膜片的聚合物與任選存在的交聯(lián)劑和每層任選存在的活性物質(zhì)通過噴淋和干燥作為子層涂覆。在這種情況下，干燥優(yōu)選與噴淋同時進(jìn)行。子層的厚度范圍優(yōu)選在0.1到10μm之間。
親水性聚合物水溶液和交聯(lián)劑水溶液的噴淋優(yōu)選同時進(jìn)行，在這種情況下，親水性聚合物和交聯(lián)劑在噴淋后混合，然后聚合物被原位交聯(lián)。
如果在層中含有活性成分利多卡因，優(yōu)選的加載是，優(yōu)選在親水性聚合物溶液和交聯(lián)劑溶液混合之前，利多卡因已溶解于親水性聚合物。
該制備方法的高度可變性允許以任意順序進(jìn)行層的構(gòu)造。這樣就可以先形成或首先形成覆蓋層作為隨后其上各層的基底。
該制備方法的實施優(yōu)選使用如DE 101 46 251中描述的裝置。相關(guān)公開作為本公開的一部分。
這種裝置包含至少一個噴射裝置，一個干燥器和至少一個在噴淋器下循環(huán)移動的托盤。該裝置優(yōu)選有多個噴射錐相互重疊的噴嘴。
抗斷強(qiáng)度的測定方法采用Winopal公司(德國)的TA.XT2i型紋理分析儀確定抗斷強(qiáng)度。長9.5厘米和寬1厘米的本發(fā)明劑型的膜片被夾鉗夾住兩端并被輕微拉伸以致無張力長度為7厘米。夾鉗表面接觸膜片處具有涂層以避免在夾鉗處過早撕裂。如果盡管夾鉗具有涂層但仍然在此處撕裂，則相關(guān)數(shù)據(jù)不予考慮。上夾鉗以恒定速率0.5毫米/秒向上拉伸膜片。在此期間，每一時刻施加在膜片上的拉力和其導(dǎo)致的拉伸被紋理分析儀記錄。拉力、拉伸和時間通過軟件輔助被顯示和分析。
試驗?zāi)て目箶鄰?qiáng)度為在該膜片斷裂的時刻施加在其上的拉力。
實施例1a)制備10g羥丙基甲基纖維素和490g水的溶液以及2.5g單寧于497.5g水中的溶液用于制備覆蓋層。借助DE 101 46 251中所描述的裝置，將這兩種溶液分別通過各自噴嘴同時噴淋至玻璃片上并在80℃下干燥，然后每次當(dāng)子層形成后多次重復(fù)噴淋步驟直到層厚達(dá)到100μm。
b)與a)中方法相同借助相同的設(shè)備將10g羥丙基甲基纖維素、6.25g利多卡因和490g水的溶液，以及2.5g單寧于497.5g水溶液，通過多次噴淋過程在覆蓋層上形成以子層涂覆直至層厚達(dá)到300μm。在活性成分含有層中利多卡因的負(fù)載為50重量％。
c)制備6g用二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸(聚卡波非)于494g水中的分散液。該分散液也借助于上述設(shè)備以多次噴淋過程分別產(chǎn)生子層直至形成層厚為50μm的黏附層。
用這種方法制得的劑型柔韌性好且易于操作。
實施例2如實施例1中描述的方法制備本發(fā)明劑型，所不同的是，按照a)制備的覆蓋層，使用333.33g單體摩爾比為1∶1的丙烯酸乙酯/異丁烯酸甲酯的共聚體的30％的水溶性乳膠于666.67g水中的溶液，該覆蓋層的層厚不同于實施例1a)中的覆蓋層僅涂覆達(dá)到50μm。用這種方法制得的劑型柔韌性好且易于操作。
實施例3如實施例1中描述的方法制備本發(fā)明劑型，所不同的是，按照b)制備的活性成分含有層使用7.5g利多卡因，在活性成分含有層中利多卡因的負(fù)載量為60％。用這種方法制得的劑型柔韌性好且易于操作。
實施例4a)制備以下三種溶液用于制備具有濃度梯度為8重量％-50重量％且利多卡因負(fù)載量為35％的活性化合物含有層第一種溶液由0.6g利多卡因、6g羥丙基甲基纖維素和294g水組成；第二種溶液由7.5g利多卡因、10g羥丙基甲基纖維素和490g水組成；第三種溶液由2.5g單寧和497.5g水組成。借助DE 101 46 251中所描述的設(shè)備，將第一種溶液和第三種溶液同時噴淋到玻璃盤上，其中第二種溶液連續(xù)加入到第一種溶液中，以使得在噴淋過程中第一種溶液的體積保持恒定，且濃度持續(xù)升高。在80℃下干燥。當(dāng)?shù)诙N溶液和第三種溶液完全消耗時，所述噴淋過程結(jié)束。第一種溶液剩余，其噴淋過程結(jié)束時還含有3.77g利多卡因和6g羥丙基甲基纖維素?；钚猿煞趾袑拥暮穸葹?50μm。
b)使用333.33g單體摩爾比為1∶1的丙烯酸乙酯/異丁烯酸甲酯的共聚體的30％的水性乳膠于666.67g水的溶液用于制備覆蓋層。該覆蓋層的涂覆厚度達(dá)到50μm。
用這種方法制得的劑型柔韌性好且易于操作。在這種劑型下利多卡因的釋放如附

圖1所示(釋放借助于德國專利申請102 24 518.5所描述的設(shè)備進(jìn)行，其中測量室中的流速為1ml/min)。
權(quán)利要求
1.經(jīng)鼻可施用的、膜片狀的、生物粘性的藥物劑型，其包含至少一個基于交聯(lián)的親水性聚合物的活性成分含有層，所述交聯(lián)的親水性聚合物具有以交聯(lián)的親水性聚合物總量計直至60重量％的利多卡因。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，利多卡因的量為10-60重量％，優(yōu)選20-55重量％，特別優(yōu)選30-50重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的劑型，其特征在于，其具有至少40N的抗斷強(qiáng)度，優(yōu)選至少50N，特別優(yōu)選至少60N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任意一項所述的劑型，其特征在于，作為親水性聚合物使用纖維素醚，優(yōu)選羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任意一項所述的劑型，其特征在于，活性成分含有層的親水性聚合物在原位交聯(lián)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任意一項所述的劑型，其特征在于，顯示利多卡因的受控釋放。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任意一項所述的劑型，其特征在于，是單層或多層。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的劑型，其特征在于，其含有至少一個活性成分含有層、一個覆蓋層和/或一個黏附層。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，其特征在于，一個活性成分含有層是黏附層。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的劑型，其特征在于，覆蓋層對活性成分不通透。
11.膜片狀利多卡因含有層用于制備膜片狀、經(jīng)鼻可施用的單層或多層藥物劑型的用途，所述利多卡因含有層基于具有60重量％的利多卡因的交聯(lián)的親水性聚合物，所述藥物劑型用于治療人的原發(fā)性頭痛。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其用于控制神經(jīng)血管型疼痛。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其用于控制偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)鼻可施用的、膜片狀的、生物粘性的藥物劑型，其包含至少一個基于交聯(lián)的親水性聚合物的活性成分含有層，所述交聯(lián)的親水性聚合物具有以交聯(lián)的親水性聚合物總量計直至60重量％的利多卡因，其治療原發(fā)性頭疼，優(yōu)選偏頭痛的用途。
文檔編號A61K9/00GK1905862SQ200480031887
公開日2007年1月31日 申請日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月12日
發(fā)明者R·塞德阿特科達(dá), M·C·瓦斯蓋茨蘭特斯 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司