專利名稱：喹唑啉衍生物和治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹唑啉衍生物以及其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明 化合物的組合物以及該組合物在治療能通過抑制細(xì)胞表面酪氨酸受體激酶來進(jìn)行有益治 療的疾病和癥狀的方法中的用途。喹唑啉衍生物，其在4-位上具有苯胺基取代基、在7-位上具有烷氧基取代基以及 在6-位上具有烷氧基取代基，喹唑啉衍生物尤其是記載于US 5，770, 599、US 5，747，498、 EP 1, 110, 953,EP 817，775和US 6，476，040中。這些衍生物中的其中一種衍生物，厄洛替 尼(erlotinib)，其化學(xué)上已知為[6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉_4_基]-(3-乙 炔基-苯基)-胺和N- (3-乙炔基苯基)-6，7- 二 甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺。厄洛替尼是酪氨酸激酶的抑制劑，尤其是EGF受體酪氨酸激酶的抑制劑。在美國 和歐洲厄洛替尼已獲批準(zhǔn)在當(dāng)至少一種前期化學(xué)療法失敗之后，用來治療局部惡化或轉(zhuǎn)移 的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在美國厄洛替尼也已獲得批準(zhǔn)和吉西他濱組合用于治療轉(zhuǎn)移胰 腺癌。進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)以研究單獨(dú)使用厄洛替尼或其與其他用于治療不同的癌癥的試劑組合 使用的用途，所述不同的癌癥包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸癌、腦癌、膀胱 癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宮頸癌、實(shí)體瘤、星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成膠質(zhì) 細(xì)胞瘤(glioblastoma multiform)、腎臟癌、消化道癌/胃腸癌、肝癌、婦科癌、CNS腫瘤、胸 腺瘤和胃癌。厄洛替尼也被認(rèn)為對(duì)于治療良性皮膚增生(牛皮癬)或良性前列腺肥大(BPH) 是有用的。最經(jīng)常報(bào)告的發(fā)生在服用厄洛替尼的患者身上的副作用包括但不局限于疹、腹 瀉、食欲缺乏、疲勞、消化不良、惡心、感染、口腔炎、瘙癢、皮膚干燥、結(jié)膜炎、發(fā)熱、抑郁、咳 嗽、頭痛以及肝功能測試異常(參見FDA的特羅凱(Tarceva)標(biāo)注，網(wǎng)址為http://WWW. fda. gov/cder/foi/label/2007/021743s0071bl. pdf)。酪氨酸激酶抑制劑(例如厄洛替尼)的療效在一定程度上和接受該藥物的患者是 否是吸煙者或是否曾經(jīng)吸煙有關(guān)。這可能部分是由于吸煙者或曾吸煙者的酪氨酸激酶抑制 劑的代謝作用與非吸煙者相比更快。Lynch TJ等，N Engl J Med 2004，350 :2129-2139 ；Pao W 等，Proc Natl Acad Sci U S A 2004，101 :13306-13311 ；Marchetti A 等，J Clin Oncol 2005,23 :857-865 ；Shigematsu H等，J Natl Cancer Inst 2005，97 :339-346 ；以及Pham D 等，J Clin Oncol 2006，24 :1700_1704。因此，盡管厄洛替尼具有良好的活性，但仍持續(xù)需要新的化合物來治療上述疾病 和病癥。定義
術(shù)語“改善”和“治療”可互換使用，皆是指降低、抑制、減弱、減小、停止或穩(wěn)定疾病 的發(fā)展或進(jìn)展(例如本文說明的疾病或病癥)，減輕疾病的嚴(yán)重性或改善疾病相關(guān)的癥狀?！凹膊　笔侵钙茐幕蚋蓴_細(xì)胞、組織或器官正常功能的任何癥狀或病癥。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到的是，取決于合成中所用的化學(xué)原料的來源，合成的化合物中存在一 定的天然同位素豐度(isotopic abundance)差異。因此，厄洛替尼的制劑中會(huì)固有地含 有少量的氘化同位素異數(shù)體(isotopologues)。盡管存在這樣的差異，但是天然豐度穩(wěn)定 的氫同位素的濃度相對(duì)于本發(fā)明化合物的穩(wěn)定同位素取代的程度而言較小，且是微不足道 的。參見如 Wada E 等，kikagaku 1994,66 15 ；Ganes LZ 等，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol 1998,119:725。在本發(fā)明化合物中，未被具體指定為特定同位素的任何原子代表該原子任何穩(wěn)定 的同位素。除非另外聲明，當(dāng)具體指定一個(gè)位置為“H”或“氫”時(shí)，應(yīng)該理解的是該位置具有 的氫是其天然豐度的同位素混合物(isotopic composition)。除非另外聲明，當(dāng)具體指定 一個(gè)位置為“D”或“氘”時(shí)，應(yīng)該理解為此位置的氘的豐度至少是氘的天然豐度的3340倍， 氘的天然豐度為0. 015% ( S卩，至少含有50. 的氘)。本文所使用的術(shù)語“同位素富集因數(shù)”是指特定同位素的同位素豐度與天然豐度 的比值。在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物中每個(gè)被指定為氘原子的同位素富集因數(shù) 至少為3500 (每個(gè)被指定的氘原子含有52. 5 %的氘)、至少4000 (含有60 %的氘)、至少 4500 (含有67. 5 %的氘)、至少5000 (含有75 %的氘)、至少5500 (含有82. 5 %的氘)、至 少6000 (含有90 %的氘)、至少6333. 3 (含有95 %的氘)、至少6466. 7 (含有97 %的氘)、 至少6600 (含有99 %的氘)或至少6633. 3 (含有99. 5 %的氘)。術(shù)語“同位素異數(shù)體”是指與本發(fā)明具體的化合物相比，僅在其分子或離子的同位 素組成上有所不同的種類。術(shù)語“化合物”，當(dāng)其涉及本發(fā)明的化合物時(shí)，是指具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子集合， 除了在分子的構(gòu)成原子之間可以具有同位素差異。因此，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，用 含指定氘原子的具體化學(xué)結(jié)構(gòu)來表示的化合物也可以含有少量的同位素異數(shù)體，該同位素 異數(shù)體在所述結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)指定的氘位置上具有氫原子。本發(fā)明化合物中的該同位 素異數(shù)體的相對(duì)量將取決于一些因素，這些因素包括用于制備化合物的氘化劑的同位素純 度和用于制備該化合物的不同合成步驟中的氘引入效率。然而如上所述，該同位素異數(shù)體 的相對(duì)量將全部(in toto)低于化合物的49.9%。在其他的實(shí)施方案中，該同位素異數(shù)體 的相對(duì)量則全部低于化合物的47. 5%、低于化合物的40 %、低于32. 5%、低于25%、低于 17. 5%、低于10%、低于5%、低于3%、低于或低于化合物的0.5%。本發(fā)明化合物可以以鹽的形式存在?；衔锏柠}由酸與化合物的堿性基團(tuán)(例如 氨基官能團(tuán))形成，或由堿與化合物的酸性基團(tuán)(例如羧基官能團(tuán))形成。根據(jù)本發(fā)明另 一優(yōu)選的實(shí)施方案，化合物是藥學(xué)可接受的酸加成鹽。本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范疇內(nèi)，適用于與人類 及其它哺乳動(dòng)物的組織進(jìn)行接觸的成分，而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、過敏反應(yīng)等，并且相 稱于合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比?！八帉W(xué)可接受的鹽”是指任何非毒性的鹽，其給藥至受者后能直 接或間接地提供本發(fā)明化合物的化合物或前藥?！八帉W(xué)可接受平衡離子”是鹽的離子部分，當(dāng)給藥至受者后而從鹽中釋放出來時(shí)其為非毒性的。通常用于形成藥學(xué)可接受的鹽的酸包括無機(jī)酸如氫硫酸(hydrogen bisulfide)、 鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸，以及有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸 (bitartaric acid)、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylic acid)、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄 糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬 酸、苯甲酸及醋酸，以及有關(guān)的無機(jī)與有機(jī)酸。因此所述藥學(xué)可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫 酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸 鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸 鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二 酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯 甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸 鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸 鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥學(xué)可接受酸加成鹽包括與無機(jī)酸 (如鹽酸和氫溴酸)形成的酸加成鹽，尤其是與有機(jī)酸(如馬來酸)形成的酸加成鹽。本發(fā)明化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。同樣地，本發(fā)明的化合物可以 以獨(dú)立的立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)存在也可以以立體異構(gòu)體的混合物存 在。相應(yīng)地，本發(fā)明化合物不僅可包括立體異構(gòu)體混合物，也包括單一各自的立體異構(gòu)體， 其基本上不含其它立體異構(gòu)體。本文所使用的術(shù)語“基本上不含其它立體異構(gòu)體”是指存 在的其他立體異構(gòu)體少于25%，優(yōu)選少于10%，更優(yōu)選少于5%，最優(yōu)選少于2%，或少于 "Χ"% (其中X是介于0至100之間的值，包括端值)。本領(lǐng)域已熟知獲得或合成非對(duì)映異 構(gòu)體的方法，并且這些方法可實(shí)際用于合成最終化合物或原料或中間體。在本發(fā)明其他實(shí) 施方案中，化合物是分離的(isolated)化合物。本文所使用的術(shù)語“至少對(duì)映異構(gòu)體 富集”是指至少化合物的是單一的對(duì)映異構(gòu)體形式，其中X是介于0至100之間的值， 包括端值。本文所使用的術(shù)語“穩(wěn)定的化合物”是指化合物具有進(jìn)行生產(chǎn)的充足穩(wěn)定性且在 用于本文的具體目的(例如配制到治療性產(chǎn)物中、用于制備治療性化合物的中間體、可分 離或可貯藏的中間體化合物、治療對(duì)治療劑有響應(yīng)的疾病或癥狀)時(shí)在足夠的時(shí)間內(nèi)仍保 持化合物的完整性。“代謝不穩(wěn)定(metabolically labile)的保護(hù)基團(tuán)”是在體內(nèi)通過一種或多種有 機(jī)體天然存在的酶的作用而裂解的化學(xué)基團(tuán)?！癉”是指氘。“立體異構(gòu)體”是指對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體?！癟ert”及“t_”均 指“叔”?！癠S”指美國?！癋DA”指食品及藥物管理局(Food and Drug Administration) 0 “NDA”指新藥研究申請(qǐng)(New Drug Application), “rt”指室溫。本文所使用的術(shù)語“吸煙者”是指一個(gè)有大于15包-年(pack-year)的吸煙史和 在過去的25年中吸煙的人。本文所使用的“非吸煙者”是指一個(gè)有15包-年或更少的吸 煙史，或已經(jīng)有超過25年未吸煙的人?！鞍?年”通過每天抽的煙的數(shù)目乘以抽煙的年數(shù)得 出的乘積除以 20 進(jìn)行計(jì)算(參見 http //www. cancer. gov/Templates/db_alpha. aspx ？ CdrID = 306510)。
在本說明書全文中，當(dāng)提及“每個(gè)Y”時(shí)，其獨(dú)立地包括所有的“Y”基團(tuán)(例如Yla、 Ylb>Ylc>Y2a>Y2b和Υ2ε)，當(dāng)適合時(shí)均如此。同樣地，當(dāng)提及“每個(gè)Ζ”時(shí)，其獨(dú)立地包括所有的 “Ζ”基團(tuán)(例如Zla、Zlb、Z2a和Z2b)，當(dāng)適合時(shí)均如此；當(dāng)提及“每個(gè)X”時(shí)，其獨(dú)立地包括所 有的“X”基團(tuán)(例如xla、xlb、X2a和X2b)，當(dāng)適合時(shí)均如此。治療性化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Q的化合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.式Q化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
2.權(quán)利要求ι的化合物，其中每個(gè)Y1是相同的，每個(gè)Y2是相同的，每個(gè)ζ1是相同的，每 個(gè)Z2是相同的，每個(gè)X1是相同的，以及每個(gè)X2是相同的。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中每個(gè)Y1是氘，每個(gè)Y2是氘，每個(gè)Z1是氘，以及每個(gè)Z2是氘。
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)的化合物，其中R°是鹵素。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)Y1是氘，每個(gè)Y2是氘，每個(gè)Z1是氘，每個(gè)Z2是氘，每 個(gè)X1是氫，每個(gè)X2是氫，R1是-C E CH, R2是氫，以及R°是Br或F。
6.式A的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
7.權(quán)利要求6的化合物，其選自下表所列出的任一個(gè)化合物
8.權(quán)利要求6的化合物，其選自下表所列出的任一個(gè)化合物
9.權(quán)利要求6的化合物選自化合物120，以及
10.式R的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
11.權(quán)利要求10的化合物，每個(gè)Y1是相同的，每個(gè)Y2是相同的，每個(gè)Z1是相同的，每個(gè) Z2是相同的，每個(gè)X1是相同的，以及每個(gè)X2是相同的。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中每個(gè)Y1是氘，每個(gè)Y2是氘，每個(gè)Z1是氘，以及每個(gè)Z2是氖。
13.權(quán)利要求10 12中任一項(xiàng)的化合物，其中R°是氫或鹵素。
14.權(quán)利要求10的化合物，其選自下表所列出的任一個(gè)化合物
15.權(quán)利要求14的化合物選自
16.一種無熱原的藥用組合物，其包含權(quán)利要求1、權(quán)利要求6或權(quán)利要求10中的任一 項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
17.權(quán)利要求16的組合物，其還包含第二治療劑，該第二治療劑是對(duì)治療選自下列的 疾病或病癥有用的試劑，所述疾病或病癥是癌癥、炎癥、血管生成、血管再狹窄、免疫病癥、 胰腺炎、腎臟疾病、胚細(xì)胞成熟和植入、牛皮癬和良性前列腺肥大(BPH)。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中第二治療劑選自下列治療劑2-脫氧-2-[18F]氟-D-葡 萄糖、3'-脫氧-3' -[18F]氟胸苷、5-氟尿嘧啶、AV412、阿瓦斯汀、貝伐單抗、貝沙羅汀、 硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他濱、卡鉬、塞來考昔、西妥昔單抗、CHR-2797、順鉬、達(dá)沙替尼、地高辛、Enzastaurin、依托泊苷、依維莫司、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、金雀異 黃素、伊馬替尼、依立替康、拉帕替尼、來那度胺、來曲唑、亞葉酸、馬妥珠單抗、奧沙利鉬、紫 杉醇、帕尼單抗、培非司亭、聚乙二醇化干擾素α、培美曲塞、Polyphen0n E、沙鉬、西羅莫 司、索拉非尼、索坦、舒林酸、舒尼替尼、泰索帝、Temodar、替莫唑胺、坦西莫司、TG01、替吡法 尼、曲妥單抗、丙戊酸、長春氟寧、伏洛昔單抗、伏立諾他和XL647。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中第二治療劑是貝伐單抗。
20.一種治療患有或易患選自下列疾病或病癥的患者的方法，其包括向有需要的患者 給藥權(quán)利要求16的組合物，所述疾病或病癥是癌癥、炎癥、血管生成、血管再狹窄、免疫病 癥、胰腺炎、腎臟疾病、胚細(xì)胞成熟和植入、牛皮癬和良性前列腺肥大(BPH)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述患者患有或易患選自下列的癌癥非小細(xì)胞肺癌、卵 巢癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸癌、腦癌、膀胱癌、肉瘤、前列腺癌、黑素瘤、子宮頸癌、實(shí)體瘤、星形 細(xì)胞瘤、乳腺癌、胰腺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腎臟癌、消化道癌/胃腸癌、肝癌、婦科癌、 CNS腫瘤、胸腺瘤和胃癌。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述患者患有非小細(xì)胞肺癌。
23.權(quán)利要求22的方法，其還包括向有需要的患者聯(lián)合給藥對(duì)于治療選自下列疾病或 病癥有用的第二治療劑，所述疾病或病癥是癌癥、炎癥、血管生成、血管再狹窄、免疫病癥、 胰腺炎、腎臟疾病、胚細(xì)胞成熟和植入、牛皮癬和良性前列腺肥大(BPH)。
24.權(quán)利要求23的方法，其中患者患有癌癥以及第二治療劑選自2-脫氧-2-[18F] 氟-D-葡萄糖、3'-脫氧-3' -[18F]氟胸苷、5-氟尿嘧唆、AV412、阿瓦斯汀、貝伐單抗、貝 沙羅汀、硼替佐米、骨化三醇、卡奈替尼、卡培他濱、卡鉬、塞來考昔、西妥昔單抗、CHR-2797、 順鉬、達(dá)沙替尼、地高辛、Enzastaurin、依托泊苷、依維莫司、氟維司群、吉非替尼、吉西他 濱、金雀異黃素、伊馬替尼、依立替康、拉帕替尼、來那度胺、來曲唑、亞葉酸、馬妥珠單抗、奧 沙利鉬、紫杉醇、帕尼單抗、培非司亭、聚乙二醇化干擾素α、培美曲塞、Polyphenol! Ε、 沙鉬、西羅莫司、索拉非尼、索坦、舒林酸、舒尼替尼、泰索帝、Temodar、替莫唑胺、坦西莫司、 TG01、替吡法尼、曲妥單抗、丙戊酸、長春氟寧、伏洛昔單抗、伏立諾他和XL647。
25.權(quán)利要求M的方法，其中第二治療劑是貝伐單抗，以及患者患有非小細(xì)胞肺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的喹唑啉衍生物以及其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的組合物以及該組合物在治療能通過抑制細(xì)胞表面酪氨酸受體激酶進(jìn)行有益治療的疾病和癥狀的方法中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/517GK102083801SQ200980118829
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者克雷格·E·馬斯, 羅杰·滕格 申請(qǐng)人:康瑟特制藥公司