專利名稱：作為具選擇活性的雌激素的8β－烴基取代的雌三烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物活性成分的新化合物，該化合物體外對(duì)來自鼠前列腺的雌激素受體制劑的親和性高于對(duì)來自鼠子宮的雌激素受體制劑的親和性，而且體內(nèi)優(yōu)先對(duì)骨而不是對(duì)子宮產(chǎn)生作用和/或?qū)τ?HT2a-受體和5HT2a-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的刺激作用具有顯著的作用。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法、在治療中的應(yīng)用以及包含該化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物是新的、組織選擇性的甾體雌激素。
雌激素在治療激素缺乏誘發(fā)的癥狀(如主動(dòng)性熱出血(Hitze-wallung)、雌激素靶器官的萎縮和失禁)中的效力以及雌激素療法在預(yù)防絕經(jīng)中和絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)丟失中的成功應(yīng)用都有眾多文獻(xiàn)報(bào)道而且已被廣泛接受(Grady等人1992，Ann Intern Med 1171016-1037)。還有眾多文獻(xiàn)報(bào)道，在絕經(jīng)后婦女或者在具有其他方式導(dǎo)致的卵巢功能障礙的婦女中，與未用雌激素治療的婦女相比，雌激素替代療法減少了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)(Grady等人，同上)。
另外，最新的研究證實(shí)，雌激素對(duì)神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病具有預(yù)防作用(Henderson 1997，Neurology 48(Suppl 7)27-35頁；Birge 1997，Neurology 48(Suppl 7)36-41頁)，對(duì)腦功能如記憶和學(xué)習(xí)能力具有保護(hù)作用(McEwen等人1997，Neurology 48(Suppl 7)8-15頁；Sherwin 1997，Neurology 48(Suppl 7)21-26頁)，并且對(duì)激素缺乏誘發(fā)的情緒波動(dòng)具有預(yù)防作用(Halbreich 1997，Neurology 48(Suppl 7)16-20頁)。
另外，已證實(shí)雌激素替代療法對(duì)降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率是有效的(Calle，E.F.等人，1995，J Natl Cancer Inst 87517-523)。
在常規(guī)的雌激素或者激素替代療法(＝HRT)中，天然雌激素如雌二醇以及由馬尿組成的結(jié)合雌激素單獨(dú)使用或者與孕激素組合使用。替代天然的雌激素，也可使用通過酯化得到的衍生物，如17β-雌二醇戊酸酯。
因?yàn)樗么萍に貙?duì)子宮內(nèi)膜的刺激作用，其導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的增加(Harlap，S.1992，Am J Obstet Gynecol 1661986-1992)，在激素替代療法中優(yōu)選使用雌激素/孕激素組合制劑。雌激素/孕激素組合中的孕激素成分可避免子宮內(nèi)膜肥大，但是非所希望的月經(jīng)周期內(nèi)出血的發(fā)生也與包含孕激素的組合有關(guān)。
選擇性的雌激素是雌激素/孕激素組合物制劑的最新替代方法。目前為止，選擇性雌激素被定義為那些由于它們的抗向子宮性(即、抗雌激素)部分作用而對(duì)腦、骨和血管系統(tǒng)具有雌激素樣作用，但對(duì)子宮內(nèi)膜沒有增殖性作用的化合物。
部分符合選擇性雌激素之所希望的性質(zhì)的一類物質(zhì)是所謂的“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”(SERM)(R.F.Kauffman，H.U.Bryant 1995，DNAP 8(9)531-539)。在此情況下，這些物質(zhì)是雌激素受體亞型“ERα”的部分激動(dòng)劑。但是，該物質(zhì)類型對(duì)于急性絕經(jīng)后癥狀如主動(dòng)性熱出血是無效的。SERM例如有雷洛昔芬，其最近被用于治療骨質(zhì)疏松癥。雌激素受體β(ERβ)近來發(fā)現(xiàn)雌激素受體β(ERβ)是雌激素受體的第二種亞型(Kuiper等人(1996)，Proc.Natl. Acad.Sci.935922-5930；Mosselman，Dijkema(1996)Febs Letters 39249-53；Tremblay等人(1997)，MolecularEndocrinology 11353-365)。ERβ的表達(dá)模式不同于ERα的表達(dá)模式(Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138863-870)。因此，在鼠前列腺中ERβ比ERα更占主導(dǎo)地位，而在鼠子宮中則是ERα比ERβ更占主導(dǎo)地位。其中僅表達(dá)兩種ER亞型之一的區(qū)域在腦中得到鑒別(Shugrue等人(1996)，Steroids 61678-681；Li等人(1997)，Neuroendocrinology 6663-67)。ERβ表達(dá)在被認(rèn)為對(duì)于認(rèn)識(shí)過程和“情緒”都重要的區(qū)域中(Shugrue等人1997，J Comparative Neurology 388507-525)。
ERβ在這些腦區(qū)域中的分子目標(biāo)有可能是5HT2a受體和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(G.Fink & B.E.H.Sumner 1996 Nature 383306；B.E.H.Sumner 1999 Molecular Brain Research，印刷中)。神經(jīng)遞質(zhì)血清素(5-羥色胺)參與許多過程的調(diào)節(jié)，這些過程有可能在絕經(jīng)中被損壞。具體而言，絕經(jīng)對(duì)情感和認(rèn)知的影響與5-羥色胺能系統(tǒng)有關(guān)。已證明雌激素替代療法對(duì)治療這些雌激素缺乏所產(chǎn)生的癥狀是有效的，其有可能是通過調(diào)節(jié)5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。
具有相對(duì)較高的ERβ表達(dá)的其他器官系統(tǒng)包括骨(Onoe，Y.等人，1997，Endocrinology 1384509-4512)、血管系統(tǒng)(Register，T.C.，Adams，M.R.1998，J.Steroid Molec Biol 64187-191)、泌尿生殖道(Kuiper，G.J.M.等人1997，Endocrinology 138863-870)、胃腸道(Campbell-Thopson 1997，BBRC 240478-483)、以及睪丸(Mosselmann，S.等人1996，F(xiàn)ebs Lett 39249-53)，包括精細(xì)胞(Shugrue等人1998，Steroids 63498-504)。組織分布表明雌激素通過ERβ調(diào)節(jié)器官功能。ERβ在該方面的功能也被ERα-(ERKO)或者ERβ-(βERKO)剔除(knock-out)鼠中的研究證實(shí)卵巢切除在ERKO鼠中產(chǎn)生骨質(zhì)丟失，該現(xiàn)象可通過雌激素替代來消除(Kimbro等人1998，Abstact OR7-4，Endocrine Society MeetingNew Orleans)。雌性ERKO鼠血管中的雌二醇也抑制血管介質(zhì)和平滑肌細(xì)胞增殖(Iafrati，M.D.1997，Nature Medicine 3545-548)。雌二醇的這些保護(hù)作用在ERKO鼠中可能是通過ERβ實(shí)施的。
觀察βERKO鼠對(duì)前列腺和膀胱中的ERβ功能提供了說明在老的雄鼠中，發(fā)生前列腺和膀胱增生的癥狀(Krege，J.H.等人1998，ProcNatl Acad Sci9515677-15682)。另外，雌性ERKO鼠(Lubahn，D.B.等人1993，Proc Natl Acad Sci9011162-11166)和雄性ERKO鼠(Hess，R.A.等人1997，Nature 390509-512)以及雌性βERKO鼠(Krege，J.H.1998)具有生育力紊亂。其結(jié)果是證實(shí)了雌激素在保持睪丸和卵巢功能以及生育力方面的重要作用。
基于兩種ER亞型在不同組織或者器官中的分布，通過亞型特異性配體有可能對(duì)特異性靶器官達(dá)到選擇性的雌激素作用。Kuiper等人描述了在體外受體結(jié)合測試中與ERα相比對(duì)ERβ具有優(yōu)先性的物質(zhì)(Kuiper(1996)，Endocrinology 138863-870)。雌激素受體的亞型特異性配體體內(nèi)對(duì)雌激素敏感性參數(shù)的選擇性作用事先沒有顯示。
因此，本發(fā)明的目的是制備具有以下性質(zhì)的化合物體外對(duì)來自鼠前列腺的雌激素受體制劑的結(jié)合與對(duì)來自鼠子宮的雌激素受體的結(jié)合是不相關(guān)的，而且體內(nèi)對(duì)骨的作用與對(duì)子宮的作用也是不相關(guān)的。本發(fā)明的化合物在體外與來自鼠前列腺的雌激素受體制劑的親和性高于與來自鼠子宮的雌激素受體制劑的親和性，而且在體內(nèi)與在子宮中的子宮刺激作用相比對(duì)激素缺乏誘發(fā)的骨質(zhì)丟失具有更高的保護(hù)效力和/或?qū)Υ碳?HT2a-受體和5HT2a-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)具有顯著的作用。
在更寬的意義上，本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)-作用關(guān)系使化合物對(duì)骨的雌激素作用比對(duì)子宮的雌激素作用更高。
在碳原子6、7、9、11、15、16和17處的可能取代基可分別為α-或者β-位。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，使用優(yōu)選的通式I′化合物，其中R2代表氫原子、鹵原子或羥基；R3代表基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-O-C(O)R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同，但R18還可代表芳基或芳烷基；R6和R7分別代表氫原子；R6′代表氫原子、羥基、基團(tuán)R22，該基團(tuán)R22的定義與基團(tuán)R2中的相同；R7′代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R8代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、任選部分或者全部鹵化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R9代表氫原子或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11代表氫原子或者與R9一起代表另一個(gè)鍵；R11′代表氫原子，鹵原子，最大線性鏈長為4個(gè)碳原子的、飽和或不飽和、任選部分或完全鹵化(F、Cl)的烴基，或者基團(tuán)-X-R18′，其中X是硫原子，而R18′是具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R12、R14、R15和R16分別代表氫原子；R16′代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′分別代表氫原子；氫原子和鹵原子；氫原子和芐氧基；氫原子和基團(tuán)R19SO2-O-；基團(tuán)R18和基團(tuán)-C(O)R22或-O-C(O)R22；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；或者R17和R17′一起代表基團(tuán)＝CR23R24，其中R23和R24相互獨(dú)立地代表氫原子和鹵原子，或者一起代表氧原子。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，使用以下通式I′化合物，其中R2代表氫原子、氟原子或羥基；R3代表基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-O-C(O)R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同，但R18還可代表芳基或芳烷基；R6和R7分別代表氫原子；R6′代表氫原子或羥基；R7′相互獨(dú)立地代表氫原子、氟或氯原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R8代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、任選部分或者全部氟化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R9代表氫原子或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11′代表氫原子，氟或氯原子，飽和的直鏈或支鏈C1-4烷基，或者基團(tuán)-X-R18′，其中X是氧原子或硫原子，而R18′是飽和的直鏈或支鏈C1-3烷基、氯甲基或氯乙基；R12、R14、R15和R16分別代表氫原子；R16′代表氫原子、氟或氯原子、基團(tuán)R18-O-或-R22，其中R18和R22的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′分別代表氫原子；氫原子和鹵原子；氫原子和芐氧基；氫原子和基團(tuán)R19SO2-O-；基團(tuán)R18和基團(tuán)-C(O)R22或-O-C(O)R22；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；或者R17和R17′一起代表基團(tuán)＝CR23R24，其中R23和R24相互獨(dú)立地代表氫原子和鹵原子，或者一起代表氧原子。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，使用通式I′的8β-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，其中R6′、R7′、R9、R11、R14、R15、R15′和R16分別代表氫原子，或者R6′、R7′、R14、R15、R15′和R16分別代表氫原子，而R9和R11一起代表另一個(gè)鍵，在此所有的其他取代基都與權(quán)利要求1中的定義相同。
如果通式I′的雌三烯衍生物在B、C和/或D環(huán)包含額外的雙鍵，則該雙鍵優(yōu)選在9(11)、14(15)或者15(16)位置，或者在9(11)和14(15)或15(16)位置處存在兩個(gè)雙鍵。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是以下的通式I′雌三烯衍生物，其中R17和R17′代表基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-和基團(tuán)-O-C(O)R22；其中R18和R22的定義分別與上述R2中的相同。
在上述雌三烯衍生物中，優(yōu)選以下gonatriene衍生物，其中R17和R17′代表羥基和氫原子、C1-4烷基或C2-4烯基。特別優(yōu)選的是，R17和R17′代表羥基和氫原子、甲基、乙炔基或丙-1-炔基。
最后的實(shí)施方案是，R16′代表基團(tuán)R18-O-或R19SO2-O-，其中R18和R19的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′代表氫原子，所有的其他取代基與上述通式I′中的定義相同。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用以下化合物8β-甲基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-甲基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙烯基-雌二醇-3-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌二醇-3，17-二氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌二醇-3-(N-乙?；?-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌酮-3-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌酮-3-乙酸酯8β-乙烯基-雌三醇8β-乙烯基-雌三醇-3-氨基磺酸酯8β-甲基-雌酮-3-氨基磺酸酯8β-甲基-雌三醇8β-(丙-(Z)-烯基)-雌二醇8β-正丙基-雌二醇8β-乙炔基-雌二醇17α-乙炔基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17α-甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇16α-氟-8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇8β-乙烯基-雌二醇-二乙酸酯8β-甲基-雌二醇-二乙酸酯8β-乙烯基-雌二醇-17-戊酸酯17β-乙酰氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇8β-乙烯基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
本發(fā)明其他可能的實(shí)施方案出現(xiàn)在從屬權(quán)利要求中。
除上述通式I′化合物的應(yīng)用外，本發(fā)明還涉及通式I化合物本身。這些化合物不包括以下的通式I′化合物，其中R3代表羥基、甲氧基或乙?；?，而且同時(shí)R2代表氫原子；R6、R6′、R7和R7′分別代表氫原子；R8代表甲基；R9代表氫原子或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11′和R12分別代表氫原子；R14、R15、R15′、R16和R16′分別代表氫原子；以及R17和R17′代表β-羥基和氫原子；β-(2-溴乙?；?氧基和氫原子；β-乙?；蜌湓?；β-羧基和氫原子；或者R17和R17′一起代表氧原子。
該組化合物不包括在本發(fā)明的通式I′范圍內(nèi)，并在以下專利或者參考文獻(xiàn)中是已知的FR M2743Los，Marinus；US 3806546Los，Marinus；US 3736345Los，Marinus；US 3681407
Los，Marinus；US 3501530Nagata，Wataru；Itazaki，Hiroshi；JP 45024573Nagata，Wataru；Itazaki，Hiroshi；Takegawa，Bunichi；JP 45024139Nagata，Wataru；Aoki，Tsutomu；Itazaki，Hiroshi；JP 45004060Nagata，Wataru；Aoki，Tsutomu；Itazaki，Hiroshi；JP 45004059Nagata，Wataru；Aoki，Tsutomu；Itazaki，Hiroshi；JP 45004058Sakai，Kiyoshi；Amemiya，Shigeo；Chem.Pharm.Bull.(1970)，18(3)，641-3Yoshioka，Kouichi；Goto，Giichi；Hiraga，Kentaro；Miki，Takuichi；Chem.Pharm.Bull.(1973)，21(11)，2427-31Tori，K.；編輯James，Vivian H.T.；Horm.Steroids，Proc.Int.Congre.，3rd(1971)，Meeting Date 1970，205-13Tsukuda，Yoshisuke；Sato，Tomohiro；Shiro，Motoo；Koyama，Hirozo；J.Chem.Soc.B(1969)，(4)，336-41Tsukuda，Toshiko；Itazaki，Hiroshi；Nagata，Wataru；Sato，Tomohiro；Shiro，Motoo；Koyama，Hirozo；Chem.Ind.(London)(1967)，(48)，2047-8Nakai，Hisayoshi；Koyama，Hirozo；Acta Crystallogr.(1967)，23(4)，674。
但是，本發(fā)明中，已知化合物的選擇性雌激素作用和應(yīng)用尚未被描述過。
在大多數(shù)的情況下，已知的雌三烯化合物是以中間化合物、作為常規(guī)意義上的雌激素或者用于分析過程來描述的。
在通式I和I′的化合物以及以下將描述的部分結(jié)構(gòu)II和II′中，氟、氯、溴或碘原子總是可以代表鹵原子；各情況下優(yōu)選為氟原子。對(duì)于11β-位，氯原子也可作為取代基。具體而言，可部分或者完全鹵化的烴基是氟代基團(tuán)。
烴基R18例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基或己基。
通式I和I′以及下述部分結(jié)構(gòu)II和II′中的烷氧基OR18分別包含1-6個(gè)碳原子，其中優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
C1-C5烷基R20和R21的代表性例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和新戊基。
具有1-最多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基的代表性例子為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基庚基、己基、和癸基；其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丙基。
全氟代烷基例如是三氟甲基、五氟乙基和九氟丁基。部分氟代烷基的代表性例子是2，2，2-三氟乙基、5，5，5，4，4-五氟戊基、6，6，6，5，5，4，4，3，3-九氟己基等。
對(duì)于C3-C7環(huán)烷基，例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
C4-C15環(huán)烷基烷基在環(huán)烷基部分具有3-7個(gè)碳原子，典型的代表例是如上所述的環(huán)烷基。烷基部分具有最多8個(gè)碳原子。C4-C15環(huán)烷基烷基的例子為環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基丙基等。
在本發(fā)明中，芳基為苯基、1-或2-萘基，其中優(yōu)選苯基。
芳基總是包括雜芳基。雜芳基的例子為2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，或者3-或4-噠嗪基。
作為芳基或雜芳基的取代基，例如有甲基、乙基、三氟甲基、五氟甲基、三氟甲基硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、鹵素(氟、氯、溴、碘)、羥基、氨基、單(C1-8烷基)-或二(C1-8烷基)氨基(其中二個(gè)烷基可相同或不同)、二(芳烷基)氨基(其中二個(gè)芳烷基可相同或不同)。
芳烷基是在環(huán)中包含最多14、優(yōu)選6-10個(gè)碳原子、而在烷基鏈中包含1-8、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。因此，作為芳烷基，例如有芐基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基。所述環(huán)可在一個(gè)或者多個(gè)位置處被鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；?、或C1-C20酰氧基取代。
烷基或烴基可部分或者完全氟化或者被1-5個(gè)鹵素原子、羥基或C1-C4烷氧基取代。
乙烯基或烯丙基主要定義為C2-C5烯基。
本發(fā)明的其他實(shí)施方案是在雌三烯骨架的B、C和D環(huán)中有一個(gè)或者多個(gè)任選共軛的雙鍵，特別是在位置6，7、7，8、9，11、11，12、14，15、以及15，16處有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵。在此情況下，在位置7，8或者11，12處的雙鍵或者在位置6，7和8，9處的兩個(gè)雙鍵是優(yōu)選的(即、萘環(huán)系與芳香A環(huán)形成在一起)。
在碳原子3、16和17處的一個(gè)或者多個(gè)羥基可被脂族、直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C14單或多羧酸或者芳香羧酸酯化或者被α-或β-氨基酸酯化。
對(duì)于酯化而言，合適的羧酸例如是單羧酸甲酸、醋酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、月桂酸、肉豆蔻酸、丙烯酸、丙炔酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異丁烯酸、油酸、和反油酸。優(yōu)選用醋酸、戊酸或新戊酸進(jìn)行酯化。
二羧酸草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、富馬酸、粘康酸、檸康酸、和中康酸。
芳香羧酸苯甲酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對(duì)苯二甲酸、萘甲酸、鄰甲苯甲酸、間甲苯甲酸、對(duì)甲苯甲酸、阿托酸、肉桂酸、煙酸、以及異煙酸。優(yōu)選用苯甲酸進(jìn)行酯化。
對(duì)于氨基酸，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的代表性例子有丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸等。優(yōu)選用β-丙氨酸進(jìn)行酯化。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是以下化合物8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙烯基-雌二醇-3-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌二醇-3，17-二氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌二醇-3-(N-乙酰基)-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌酮-3-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌酮-3-乙酸酯8β-乙烯基-雌三醇8β-乙烯基-雌三醇-3-氨基磺酸酯8β-甲基-雌酮-3-氨基磺酸酯8β-甲基-雌三醇8β-(丙-(Z)-烯基)-雌二醇8β-正丙基-雌二醇8β-乙炔基-雌二醇17α-乙炔基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17α-甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇16α-氟-8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇8β-乙烯基-雌二醇-二乙酸酯8β-甲基-雌二醇-二乙酸酯8β-乙烯基-雌二醇-17-戊酸酯17β-乙酰氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇8β-乙烯基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及式II的結(jié)構(gòu)部分(8β-取代的雌-1，3，5(10)三烯結(jié)構(gòu)部分)的應(yīng)用 其中R8代表直鏈或支鏈、任選部分或完全鹵化的具有最多5個(gè)碳原子的烷基或烯基，乙炔基或丙-1-炔基，其可作為以下化合物的總結(jié)構(gòu)的組成部分，該化合物體外對(duì)來自鼠前列腺的雌激素受體制劑的結(jié)合與對(duì)來自鼠子宮的雌激素受體的結(jié)合是不相關(guān)的，特別是對(duì)骨的雌激素作用與對(duì)子宮的雌激素作用也是不相關(guān)的，有利于對(duì)骨的雌激素作用。
除芳香A環(huán)外，在B、C和/或D環(huán)中在位置6(7)、9(11)、11(12)、14(15)和15(16)處可存在一個(gè)或者多個(gè)雙鍵。
在碳原子6、7、11、15和16處的可能取代基分別為α-或β-位。
本發(fā)明優(yōu)選涉及以下通式II′的結(jié)構(gòu)部分 其中R8代表直鏈或支鏈、任選部分或完全鹵化的具有最多5個(gè)碳原子的烷基或烯基，乙炔基或丙-1-炔基。
相同地，除芳香A環(huán)外，這些結(jié)構(gòu)部分在B、C和/或D環(huán)中可存在一個(gè)或者多個(gè)雙鍵。
在碳原子6、7、11、15和16處的可能取代基分別為α-或β-位。
作為前體藥物，根據(jù)本發(fā)明之8β-取代的雌三烯的酯與未酯化的成分相比在給藥方法、作用類型、作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間方面都是更優(yōu)異的。
根據(jù)本發(fā)明的8β-取代的雌三烯的氨基磺酸酯也具有藥代動(dòng)力學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)優(yōu)點(diǎn)。相關(guān)作用已描述在其他甾體氨基磺酸酯中(J.SteroidBiochem.Molec.Biol，55，395-403(1995)；Exp.Opinion Invest.Drugs 7，575-589(1998))。
在本發(fā)明專利申請(qǐng)中，8β-取代的雌-1，3，5(10)三烯骨架所基于的甾體已有人描述可作為選擇性雌激素用于治療雌激素受體β介導(dǎo)的疾病和病癥，所述選擇性雌激素體外對(duì)來自鼠前列腺的雌激素受體制劑的結(jié)合與對(duì)來自鼠子宮的雌激素受體的結(jié)合是不相關(guān)的，而且體內(nèi)對(duì)骨的作用與對(duì)子宮的作用也是不相關(guān)的這些物質(zhì)在大的劑量范圍內(nèi)具有骨保護(hù)作用，但不會(huì)刺激子宮。
另外，在雄鼠中，本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)睪丸切除術(shù)誘發(fā)的骨質(zhì)丟失具有預(yù)防作用，但不抑制垂體激素LH和FSH的分泌。在相同的劑量范圍，它們的肝作用小。
再者，本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)卵巢系統(tǒng)和腦功能發(fā)揮雌激素樣作用。與對(duì)LH釋放的正面作用相比，對(duì)鼠前列腺雌激素受體具有更高結(jié)合作用(與鼠子宮雌激素受體相比)的物質(zhì)在增加5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)方面更有效。因此，其中涉及神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺之調(diào)節(jié)的過程可有利地被影響，而且根據(jù)本發(fā)明的化合物特別是對(duì)于情緒和認(rèn)知發(fā)揮有利的影響。
如WO 97/45125中所述，它們作為雌激素可用作制備影響人5-羥色胺或者5-羥色胺mRNA濃度的藥物。
發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明之8β-取代的雌-1，3，5(10)三烯適合作為用于治療以下各種病癥和疾病的選擇性雌激素，所述病癥和疾病的特征是在相應(yīng)的靶組織和靶器官中與雌激素受體α相比具有更高含量的雌激素受體β。
本發(fā)明還涉及包含至少一種通式I的化合物(或者其與有機(jī)和無機(jī)酸的生理相容鹽)的藥物制劑以及通式I′的化合物在制備藥物、特別是用于治療以下適應(yīng)癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物在口服或者非胃腸道給藥后可用于治療以下適應(yīng)癥。
本發(fā)明專利申請(qǐng)中描述的新的選擇性雌激素可用作藥物制劑中的單個(gè)成分或者特別是與抗雌激素或孕激素組合。特別優(yōu)選的是選擇性的雌激素與ERα-選擇性抗雌激素組合，或者與具有周圍選擇性活性(即、不透過血腦屏障)的抗雌激素組合。
本發(fā)明的物質(zhì)以及包含這些物質(zhì)的藥物特別適合于治療絕經(jīng)中和絕經(jīng)后癥狀，特別是主動(dòng)性熱出血、睡眠紊亂、易怒、情緒波動(dòng)、失禁、陰道萎縮、和激素缺乏誘發(fā)的情感疾病。這些物質(zhì)還適合于激素替代以及治療手術(shù)、藥物或者一些其他方式導(dǎo)致的卵巢功能障礙時(shí)的激素缺乏誘發(fā)的癥狀。它們還可防止絕經(jīng)后婦女以及男性激素停止分泌后的男性、經(jīng)歷過子宮切除術(shù)的婦女或者用LHRH激動(dòng)劑或LHRH拮抗劑治療的婦女中的骨質(zhì)丟失。
本發(fā)明的化合物還適合于緩解男性激素停止分泌和女性絕經(jīng)后的癥狀，即、用于男性和女性激素替代療法(HRT)，特別是用于預(yù)防和治療伴隨痛經(jīng)的癥狀以及治療痤瘡。
另外，本發(fā)明的物質(zhì)可用于預(yù)防激素缺乏誘發(fā)的骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松，預(yù)防心血管疾病、特別是血管疾病如動(dòng)脈硬化，抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖，治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，以及預(yù)防激素缺乏誘發(fā)的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病及激素缺乏誘發(fā)的對(duì)記憶和學(xué)習(xí)能力的損害。
再者，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療炎性疾病以及免疫系統(tǒng)疾病、特別是自身免疫疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
另外，本發(fā)明的化合物可用于治療雄性生育疾病和前列腺疾病。
本發(fā)明的化合物還可與天然維生素D3組合或者與骨化三醇類似物組合用于骨的形成，或者作為導(dǎo)致骨質(zhì)丟失的治療(例如用糖皮質(zhì)激素的治療、化療)的支持治療。
最后，通式I′的化合物可與孕酮受體拮抗劑組合使用，特別是用于激素替代療法中以及治療婦科疾病。
在EP-A0346014中已描述了包含雌激素和純的抗雌激素的治療藥物用于同時(shí)、順序或者單獨(dú)使用，作為絕經(jīng)中或者絕經(jīng)后病癥的選擇性雌激素治療。
通式I′化合物的給藥量可在較寬的范圍內(nèi)變化，并可覆蓋任何有效的量。根據(jù)待治療的病癥以及給藥類型，本發(fā)明化合物的給藥量每日可為0.01μg/kg-10mg/kg體重，優(yōu)選為0.04μg/kg-1mg/kg體重。
在人中，這相對(duì)于每日0.8μg-800mg，優(yōu)選3.2μg-80mg的劑量。
根據(jù)本發(fā)明，劑量單元包含1.6μg-200mg的一種或多種通式I′的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物以及酸加成鹽適合用于制備藥物組合物及制劑。藥物組合物或藥物包含一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物或其酸加成鹽作為活性成分，任選與其他藥理或者藥物活性物質(zhì)混合。藥物的制備可按照已知的方式進(jìn)行，其中可使用已知并且常規(guī)使用的藥物輔劑以及其他常規(guī)使用的載體和稀釋劑。
對(duì)于所述載體和輔劑，以下文獻(xiàn)中推薦或者指明的用于藥物、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域的輔劑都是合適的Ullmans化工詞典(UllmansEncyklopaedie der technischen Chemie)，第4卷(1953)，1-39頁；Journalof Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)918頁等，Czetsch-Lindenwald出版，Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete；Pharm.Ind.，Issue 2，1961，第72頁等Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fuerPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete，Cantor KG，Aulendorf inWuerttemberg 1971。
本發(fā)明的化合物可通過口服、非胃腸道途徑給藥，所述非胃腸道途徑例如包括腹膜內(nèi)、肌肉、皮下或者經(jīng)皮給藥。該化合物還可植入在組織中。
對(duì)于口服給藥，膠囊、丸劑、片劑、包衣片等是合適的。除活性成分外，劑量單元可包含藥物相容的載體，如淀粉、食糖、山梨醇、明膠、潤滑劑、硅酸、滑石等。
對(duì)于非胃腸道給藥，活性成分可溶解或者懸浮在生理相容的稀釋劑中。作為稀釋劑經(jīng)常使用的是添加或者不添加增溶劑、表面活性劑、懸浮劑或者乳化劑的油。所用油的例子為橄欖油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
本發(fā)明的化合物還可為長效注射劑或者植入劑的劑型，它們可成型為有可能緩慢釋放活性成分。
對(duì)于惰性物質(zhì)，植入劑可包括例如可生物降解的聚合物或者合成的硅氧烷如硅橡膠。另外，在經(jīng)皮給藥時(shí)，活性成分可添加在例如藥貼中。
在制備負(fù)載有通式I′化合物并用于局部給藥的陰道內(nèi)系統(tǒng)(陰道環(huán))或者子宮內(nèi)系統(tǒng)(如子宮托、環(huán)、IUD、Mirena_)時(shí)，各種聚合物是合適的，例如硅氧烷聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯或者聚丙烯。
為實(shí)現(xiàn)活性成分更高的生物利用度，本發(fā)明的化合物也可成型為環(huán)糊精包含物。為此目的，化合物與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)(PCT/EP95/02656)。
根據(jù)本發(fā)明，通式I′的化合物也可用脂質(zhì)體進(jìn)行包膠。方法雌激素受體結(jié)合研究在競爭性實(shí)驗(yàn)中測試新的選擇性雌激素的結(jié)合親和性，其中使用3H-雌二醇作為鼠前列腺和鼠子宮之雌激素受體制劑的配體。根據(jù)Testas等人的方法(Testas等人，1981，Endocrinology 1091287-1289)進(jìn)行前列腺細(xì)胞溶膠的制備并用前列腺細(xì)胞溶膠進(jìn)行雌激素受體實(shí)驗(yàn)。
鼠子宮細(xì)胞溶膠的制備以及用含ER的細(xì)胞溶膠進(jìn)行受體實(shí)驗(yàn)基本上是如Stack和Gorski所述(Stack，Gorski 1985，Endocrinology 117，2024-2032)進(jìn)行，其中如Fuhrmann等人(1995)所述(Fuhrmann，U.等人1995，Contraception 5145-52)進(jìn)行改進(jìn)。
本發(fā)明專利中描述的物質(zhì)對(duì)鼠前列腺的雌激素受體的結(jié)合親和性高于對(duì)鼠子宮的雌激素受體的結(jié)合親和性。在此情況下，假設(shè)ERβ在鼠前列腺中超過ERα占主要地位，而在鼠子宮中ERα超過ERβ占主要地位。表1顯示與前列腺受體的結(jié)合和與子宮受體的結(jié)合的比例定性地與相對(duì)結(jié)合親和性(RBA)和人ERβ及鼠ERα的商符合(根據(jù)Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138863-870)(表1)。
表1 *引自Kuiper(1996)，Endocrinology 138863-870表2顯示了根據(jù)本發(fā)明所用的化合物8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(化合物D)以及以下本發(fā)明化合物的結(jié)果8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇(A)8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(B)8β-(2，2-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(C)以及8β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(E)表2

化合物A、B、C、D、和E表現(xiàn)出對(duì)鼠前列腺雌激素受體的結(jié)合親和性要高于對(duì)鼠子宮雌激素受體的結(jié)合親和性。
另外，通過體內(nèi)研究根據(jù)組織選擇性作用證實(shí)了“前列腺ER對(duì)子宮ER測試系統(tǒng)”的預(yù)測性。對(duì)前列腺ER具有優(yōu)先結(jié)合性的物質(zhì)在體內(nèi)優(yōu)選對(duì)骨和子宮的作用是不相關(guān)的，并有利于對(duì)骨的作用。再者，與鼠子宮雌激素受體相比對(duì)鼠前列腺雌激素受體具有更高結(jié)合親和性的物質(zhì)在增加5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)方面比它們對(duì)LH釋放的正面作用更有效。骨研究3月齡雌性鼠進(jìn)行卵巢切除術(shù)，并在手術(shù)后立即用測試化合物每日一次進(jìn)行治療，共28天。給藥是在花生油/乙醇中通過皮下進(jìn)行。在最后一次給藥后的那一天殺死動(dòng)物，并取出脛骨和子宮。對(duì)子宮進(jìn)行稱重和固定，然后進(jìn)行組織學(xué)研究。通過pQCT(定量計(jì)算機(jī)X線斷層掃描)在制得的長骨上活體外確定骨密度。在由遠(yuǎn)脛骨關(guān)節(jié)球算起4-6mm距離處進(jìn)行測量。
卵巢切除術(shù)使測量區(qū)域中的小梁骨的密度下降約400mg Ca2+/cm3-約300mg Ca2+/cm3。用根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物治療后，防止或者抑制了骨密度的下降。測量了遠(yuǎn)脛骨中的骨密度。
對(duì)鼠前列腺雌激素受體的結(jié)合親和性高于對(duì)鼠子宮雌激素受體的結(jié)合親和性體內(nèi)優(yōu)選反映在根據(jù)本發(fā)明的化合物更低的量中，相對(duì)于在卵巢切除術(shù)后28天在經(jīng)卵巢切除但未經(jīng)處理的雌性鼠(不同于經(jīng)受虛假手術(shù)的完整動(dòng)物)中測量的骨質(zhì)丟失，其產(chǎn)生50％的骨保護(hù)作用，而與之相比該量產(chǎn)生50％子宮刺激作用。
根據(jù)本發(fā)明的雌激素的血管作用是在如R.Elhage等人(1997)所述的ApoE-knockout鼠模型中以及球管誘發(fā)的血管損傷模型(再狹窄模型)中(Elhage等人1997，Arteriosclerosis，Thrombosis and Vascular Biology172679-2684)測量的。
為檢測雌激素對(duì)腦功能的作用，使用催產(chǎn)素-、催產(chǎn)素受體-或者血管升壓素-mRNA表達(dá)作為替代參數(shù)(Hrabovszky，E.等人1998，Endocrinology 13392600-2604)。卵巢切除鼠用測試物質(zhì)或者載體(給藥皮下或口服，每日6次)治療7天。在第一次給藥后的第7天，將動(dòng)物殺死，測量子宮的重量，然后通過在合適的腦切片中的原位雜交研究催產(chǎn)素-、催產(chǎn)素受體-或者血管升壓素-mRNA水平。根據(jù)子宮生長的刺激作用以及誘發(fā)催產(chǎn)素受體mRNA來測定ED50值。
其他體內(nèi)證實(shí)本發(fā)明物質(zhì)的不相關(guān)雌激素作用由以下實(shí)驗(yàn)組成在鼠中一次性給藥本發(fā)明的物質(zhì)后，測量對(duì)5HT2a-受體和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)以及在富含ERβ的腦區(qū)域中mRNA濃度的作用。與對(duì)5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)作用相比，測量對(duì)LH分泌的作用。與鼠子宮雌激素受體相比對(duì)鼠前列腺雌激素受體具有更高結(jié)合親和性的物質(zhì)，在增加5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)方面更有效，高于對(duì)LH釋放的正面作用。使用放射活性配體在腦切片中測定5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的密度，并使用原位雜交技術(shù)測定相應(yīng)的mRNA。該方法描述在以下文獻(xiàn)中G.Fink & B.E.H.Sumner 1996 Nature 383306；B.E.H.Sumner等人1999，Molecular Brain Research，印刷中。
根據(jù)對(duì)鼠前列腺雌激素受體的結(jié)合強(qiáng)于對(duì)鼠子宮雌激素受體的結(jié)合，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)A、B、C、D和E使得5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加。根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備本發(fā)明之通式I(或I′)化合物是如實(shí)施例中所述進(jìn)行制備的。通式I′的其他化合物可使用類似于實(shí)施例中的試劑并用類似的方法得到。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行游離羥基的醚化和/或酯化。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可在碳原子6、7、11、15、16和17處表現(xiàn)為α，β-立體異構(gòu)體。在根據(jù)所述方法制備化合物時(shí)，化合物大多數(shù)情況下是以相應(yīng)的α，β-異構(gòu)體的化合物累積。該混合物可通過例如色譜法進(jìn)行分離。
根據(jù)通式I，可能的取代基可以最終的形式存在或者在起始產(chǎn)物中以前體物的形式存在，相應(yīng)于所希望的最終產(chǎn)物的取代雌酮。
因此，通過6-乙烯基砜上的取代基或前體物親核加成可在碳原子7處引入取代基或者活性前體物(DE 42 18 743 A1)。在此情況下，可例如通過色譜法分離的7α-和7β-取代化合物以不同的比例得到，這取決于反應(yīng)劑以及所選擇的反應(yīng)條件。
根據(jù)已知的方法通過所希望的取代基或者活性前體物的親核加成反應(yīng)，也可引入17-取代基并任選進(jìn)一步進(jìn)行取代。
根據(jù)本發(fā)明的8β-取代雌三烯羧酸酯是由相應(yīng)的羥基甾體通過類似于已知方法(參見例如Pharmazeutische Wirkstoffe，Synthesen，Patente，Anwendungen；A.Kleemann，J.Engel′，Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978，Arzneimittel，F(xiàn)ortschritte 1972-1985；A.Kleemann，E.Lindner，J.Engel(編輯)，VCH 1987，773-814頁)的方法來制備。
根據(jù)本發(fā)明的雌三烯氨基磺酸酯可按照已知的方式由相應(yīng)的羥基甾體通過在堿存在下用氨磺酰氯進(jìn)行酯化來制備(Z.Chem.15，270-272(1975)；Steroids 61，710-717(1996))。
氨磺?；碾S后酰基化產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的(N-?；?氨基磺酸酯，已在沒有8-取代基時(shí)檢測了該類物質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)(參見DE 19540 233 A1)。
多羥基甾體用N-取代和N-未取代的氨磺酰氯進(jìn)行區(qū)域選擇性酯化，其中仍未酯化的那些羥基進(jìn)行部分保護(hù)。甲硅烷基醚證明是具有選擇反應(yīng)性的保護(hù)基，其適合于該目的，因?yàn)檫@些甲硅烷基醚在形成氨基磺酸酯的條件下是穩(wěn)定的，而且在重新斷裂甲硅烷基醚以再生分子中仍包含的殘留羥基時(shí)，氨基磺酸酯基保持完整(Steroids 61，710-717(1996))。制備根據(jù)本發(fā)明在分子中有一個(gè)或者多個(gè)額外羥基的氨基磺酸酯，起始物是合適的羥基甾體骨架時(shí)也是可行的。首先，取決于目的，所存在的一個(gè)或者多個(gè)羥基進(jìn)行氨磺?；?。接著，在堿存在下用所希望的酰氯任選地將氨基磺酸酯轉(zhuǎn)化為所希望的(N-?；?氨基磺酸酯?，F(xiàn)在形成的氧代氨基磺酸酯或者氧代-(N-酰基)氨基磺酸酯通過還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基氨基磺酸酯或者羥基(N-?；?氨基磺酸酯(Steroids 61，710-717(1996))。硼氫化鈉和硼烷-二甲基硫復(fù)合物是合適的還原劑。
碳原子2處的官能團(tuán)可如下引入用鋰堿(如甲基鋰、丁基鋰)使相應(yīng)的3-(2-四氫吡喃基)-或者3-甲基醚的2-位首先脫質(zhì)子化，然后進(jìn)行親電取代反應(yīng)。因此，例如使C-H活化的基質(zhì)與氟化劑如N-氟甲烷磺酰亞胺反應(yīng)(WO94/24098)，由此可引入氟原子。
在雌三烯骨架的B、C和D環(huán)中引入各種取代基基本上可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)方法來實(shí)現(xiàn)，而且用這些物質(zhì)可制備8-位尚未取代的相應(yīng)雌三烯衍生物(參見例如Steroide，L.F.Fieser，M.Fieser，Verlag Chemie，Weinheim/Bergstr.，1961；Organic Reactions in SteroidChemistry，J.Fried，J.A.Edwards，Van Nostrand Reinhold Company，NewYork，Cincinnati，Toronto，London，Melbourne，1972；Medicinal Chemistryof Steroids，F(xiàn).J.Zeelen，Elsevier，Amsterdam，Oxford，New York，Tokyo，1990)。這例如涉及引入取代基如羥基或烷氧基、烷基、烯基或炔基或者鹵素，特別是氟。
但是，根據(jù)通式I的取代基也可在雌三烯已進(jìn)行8-位取代的階段引入。這對(duì)于所希望的最終化合物的多取代時(shí)是特別有用或者必須的。
以下實(shí)施例有用更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
這些實(shí)施例的總合成路線顯示在合成路線

圖1-3中。
作為此等合成的起始物，使用類型1或2的11-酮基雌四烯衍生物(US 3491089，Tetrahedron Letters，1967，37，3603)，其在與二乙基氰化鋁的反應(yīng)中在8β-位被立體選擇性地取代。隨后還原C(11)處的羰基官能團(tuán)并消除所產(chǎn)生的羥基，由此可得到8β-取代的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯，該化合物可再轉(zhuǎn)化為8β-醛。例如通過Wittig反應(yīng)產(chǎn)生官能團(tuán)并隨后脫除保護(hù)基，由此產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的8β-甾體。
在該步驟順序中首先得到的11-氧化的雌二醇衍生物可進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法在甾體上反應(yīng)成多種取代模式，例如雙鍵C(9)-C(11)。例如，11α-羥基可根據(jù)Vorbrueggen等人描述的方法轉(zhuǎn)化為11β-氟原子。
在制備根據(jù)本發(fā)明之沒有17-取代基的8β-取代雌-1，3，5(10)-三烯-3，16ζ-二醇衍生物時(shí)，主要使用以下的合成策略。在此方面，以乙縮醛的形式保護(hù)8β-羰基官能團(tuán)。隨后進(jìn)行氧化，然后將17-酮基甾體簡單地通過與苯基磺?；碌姆磻?yīng)轉(zhuǎn)化為磺酰基腙。通過分解反應(yīng)，形成C(16)-C(17)烯烴(Z.Chem.1970，10，221-2；LiebigsAnn.Chem.1981，1973-81)，在該烯烴上以區(qū)域/立體受控方式儲(chǔ)存hypobromide。還原性脫鹵素以及脫除8β處的乙縮醛保護(hù)基，打開了轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的路。根據(jù)該方法得到的16β-醇可用已知的方法(Synthesis 19809，1)轉(zhuǎn)化為16α-差向異構(gòu)體。
在碳原子16位處引入羥基的其他方法包括用立體精確性的硼烷對(duì)16(17)雙鍵進(jìn)行硼氫化反應(yīng)。在該反應(yīng)中，已知可產(chǎn)生16-氧化的產(chǎn)物(Indian J.Chem.1971，9，287-8)。雌-1，3，5(10)，16-四烯17與9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷的反應(yīng)，在用堿性過氧化氫氧化后，產(chǎn)生16α-羥基雌三烯。在該反應(yīng)中，形成少量的16β-羥基甾體差向異構(gòu)體。8β-取代基上的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物。
可在雌酮骨架上提供代表性的取代模式以及與多種取代基組合的特征但非限制性的合成方法例如見以下文獻(xiàn)C(1)J.Chem.Soc.(C)1968，2915；C(7)Steroids 54，1989，71；C(8α)Tetrahedron Letters 1991，743；C(8β)Tetrahedron Letters 1964，1763；J.Org.Chem.1970，35，468；C(11)J.Steroid Biochem.31，1988，549；Tetrahedron 33，1977，609和J.Org.Chem.60，1995，5316；C(9)DE-OS 2035879；J.Chem.Soc.Perk.1 1973，2095；C(15)J.Chem.Soc.Perk.1 1996，1269；C(13α)Mendeleev Commun.1994，187；C(14β)Z.Chem.23，1983，410。
在實(shí)施例以及合成圖中，以下縮寫的含意為THF＝四氫呋喃；THP＝四氫吡喃-2-基；DHP＝二氫吡喃；DMSO＝二甲基亞砜；MTBE＝甲基叔丁基醚；DIBAH＝二異丁基氫化鋁；LTBAH＝氫化鋰三叔丁氧基鋁按照斷裂THP和3-甲基醚的總操作指南使24mg的3-甲氧基-8β-(丙-1-(Z)-烯基)-17β-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)。在硅膠上純制(溶劑混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯＝7/3)后，得到10mg(66％)的粗8β-丙-1-(Z)-烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇無色晶體，其熔點(diǎn)為119-125℃。
如此得到的粗產(chǎn)物在相同的反應(yīng)條件下再次使用。
得到130mg黃棕色的油狀16-二甲基-3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮原料。16-二甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按照斷裂3-甲基醚的總操作指南，使130mg的粗16-二甲基-3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮反應(yīng)。所得粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(溶劑混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯＝85/15)。在此情況下，得到50mg(40％)無色結(jié)晶16-二甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，其熔點(diǎn)為113-123℃(分解)。實(shí)施例133-甲氧基-8β-(丙-1-(E)-烯基)-17β-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯在氬氣氛下，使冷卻至-78℃并由4ml戊烷、20ml的1，2-二甲氧基乙烷和2ml二乙基乙基磷酸酯組成的混合物與8ml的1.7M叔丁基鋰溶液(戊烷溶液)混合，然后在該溫度下攪拌15分鐘。接著，滴加500mg的8β-甲?；?3-甲氧基-17β-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯在8ml的1，2-二甲氧基乙烷和1.5ml戊烷中的溶液，攪拌30分鐘，同時(shí)連續(xù)進(jìn)行冷卻，然后攪拌1.5小時(shí)，同時(shí)加熱至室溫。蒸餾出戊烷，并回流殘余的反應(yīng)溶液3小時(shí)。
將混合物傾倒在碎冰上，過濾出細(xì)的白色沉淀物并干燥。在硅膠上進(jìn)行色譜純制(溶劑混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯＝20/1)后，得到275mg(54％)無色泡沫狀的3-甲氧基-8β-(丙-1-(E)-烯基)-17β-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯。8β-(丙-1-(E)-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按照斷裂THP和3-甲基醚的總操作指南，使275mg的3-甲氧基-8β-(丙-1-(E)-烯基)-17β-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)。在硅膠上進(jìn)行純制(溶劑混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8/2)后，得到108mg(52％)的粗8β-(丙-1-(E)-烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，熔點(diǎn)為110-125C。實(shí)施例143-甲氧基-17α-三氟甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯在氬氣氛下，使80mg的3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮在2ml的THF中冷卻至0℃的溶液與0.2ml的三氟甲基三甲基硅烷、和5mg的三水合四丁基氟化銨混合，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。將暗色的反應(yīng)溶液傾倒在冰冷的水中，用乙酸乙酯萃取多次，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離(溶劑混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9/1)。得到63mg(54％)深色油狀的3-甲氧基-17α-三氟甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯。17α-三氟甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將1.26g的三水合四丁基氟化銨添加至63mg的3-甲氧基-17α-三氟甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯在6ml的THF中的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。添加飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取多次，所收集的有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。未經(jīng)進(jìn)一步的純制，在下一步中使用黃色油狀的殘留物(50mg)。
在氬氣氛下使50mg的粗3-甲氧基-17α-三氟甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇在3ml二氯甲烷中冷卻至-78℃的溶液順序地與243mg的四丁基氟化銨以及0.7ml的1M三氯化硼二氯甲烷溶液混合，然后攪拌2小時(shí)，同時(shí)加熱至0℃。將反應(yīng)混合物滴加至5℃的飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取多次。所收集的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物(90mg)在硅膠上進(jìn)行色譜純制(溶劑混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到25mg(52％)粉末狀的17α-三氟甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，熔點(diǎn)為76-79℃。
在處理時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，順序地用飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。所得的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(溶劑混合物環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8/2)，由此得到2-氟-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(15mg，18％)，其熔點(diǎn)為67-73℃。實(shí)施例163，17β-二(四氫吡喃-2-基氧基)-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2-醇在氬氣氛下將3ml的1.3M仲丁基鋰溶液滴加至120mg的3，17β-二(四氫吡喃-2-基氧基)-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯在4ml的THF中冷卻至-78℃的溶液內(nèi)，攪拌30分鐘，然后一次性添加0.5ml的三甲基硼酸酯。在加熱至0℃的同時(shí)，攪拌2小時(shí)，然后添加2ml的3N氫氧化鈉溶液和1ml的30％過氧化氫，并最后在室溫下再攪拌4小時(shí)。
混合物用水稀釋，添加飽和亞硫酸氫鈉溶液，用甲基叔丁基醚萃取多次，所收集的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。蒸發(fā)殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(溶劑混合物正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到65mg(52％)無色油狀的3，17β-二(四氫吡喃-2-基氧基)-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2-醇。8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，17β-三醇將上述最后階段的油狀粗產(chǎn)物溶解在3ml的甲醇中，與0.3ml的水及50mg的二水合草酸混合，然后加熱1小時(shí)至60℃。
在處理時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，順序地用飽和碳酸氫鈉溶液以及飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。得到黃色粉末狀的8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，17β-三醇(38mg，95％)，其熔點(diǎn)為82-85℃(分解)。用酸將醚3-甲氧基-17-(四氫吡喃-2-基氧基)雌三烯和-四烯斷裂為相應(yīng)的17-醇的總操作指南將1.0mmol的甾體溶解在22ml的丙酮中，并在室溫下與1.5ml的4N鹽酸一起攪拌3小時(shí)。如果在此期間轉(zhuǎn)化未完全，則在50℃下另外加熱溶液1.5小時(shí)。用20ml的水稀釋，用二氯甲烷萃取多次，所收集的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸餾掉溶劑。以此方式制得的粗17-羥基化合物為泡沫狀物質(zhì)，并立即進(jìn)一步處理。用酸和DIBAH將醚3-甲氧基-17-(四氫吡喃-2-基氧基)雌三烯和-四烯斷裂為相應(yīng)的3，17-二醇的總操作指南將1.0mmol的甾體溶解在15-20ml的無水甲苯中，冷卻至0℃，然后小心地在氬氣氛下與3.0ml的DIBAH混合。反應(yīng)混合物緩慢回流，并在該溫度下保持3.5小時(shí)。在冷卻至0℃的該溶液中順序地滴加10ml的乙醇、10ml的乙醇-水混合物(v/v＝1/1)和10ml半濃縮的鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取多次。所收集的有機(jī)相用水中和，用硫酸鎂干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)至干。產(chǎn)率在90-99％之間。 合成路線11的合成描述在R.P.Stein，G.C.Buxby，R.C.Smith和H.Smith，“11-Oxygenated Steroids And Process ForTheir Preparation，”US 3491089，1970年1月20日授權(quán)。 合成路線2 合成路線權(quán)利要求
1.以下式I的8β-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物 其中R2代表氫原子、鹵原子；基團(tuán)R18-或R18-O-，其中R18代表氫原子或者具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，三氟甲基；基團(tuán)R19SO2-O-，其中R19是R20R21N-基團(tuán)，而R20和R21相互獨(dú)立地是氫原子、C1-5烷基、基團(tuán)C(O)R22，其中R22代表具有最多10個(gè)碳原子、任選取代的直鏈或支鏈、飽和或最多三處不飽和的、任選部分或者全部鹵化的烴基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C4-15環(huán)烷基烷基或者任選取代的芳基、雜芳基或者芳烷基，或者與N原子一起代表具有4-6個(gè)碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉基；R3代表基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-O-C(O)R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同，但R18還可代表芳基、雜芳基或芳烷基；R6和R7分別代表氫原子或者一起代表另一個(gè)鍵；R6′和R7′相互獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R8代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、任選部分或者全部鹵化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R9代表氫原子，最多具有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11代表氫原子或者與R9一起或與R12一起代表另一個(gè)鍵；R11′代表氫原子，鹵原子，最大線性鏈長為4個(gè)碳原子的、飽和或不飽和、任選部分或完全鹵化(F、Cl)的烴基，或者基團(tuán)-X-R18′，其中X是氧原子或硫原子，而R18′是具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R12代表氫原子或與R11一起代表另一個(gè)鍵；R14代表氫原子或與R15一起代表另一個(gè)鍵；R15代表氫原子或者與R14一起或與R16一起代表另一個(gè)鍵；R16代表氫原子或與R15一起代表另一個(gè)鍵；R15′和R16′相互獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′分別代表氫原子；氫原子和鹵原子；氫原子和芐氧基；氫原子和基團(tuán)R19SO2-O-；基團(tuán)R18和基團(tuán)-C(O)R22或-O-C(O)R22；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；或者R17和R17′一起代表基團(tuán)＝CR23R24，其中R23和R24相互獨(dú)立地代表氫原子和鹵原子，或者一起代表氧原子；其不包括以下的通式I′化合物，其中R3代表羥基、甲氧基或乙?；?，而且同時(shí)R2代表氫原子；R6、R6′、R7和R7′分別代表氫原子；R8代表甲基；R9代表氫原子或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11′和R12分別代表氫原子；R14、R15、R15′、R16和R16′分別代表氫原子；以及R17和R17′代表β-羥基和氫原子；β-(2-溴乙?；?氧基和氫原子；β-乙?；蜌湓?；β-羧基和氫原子；或者R17和R17′一起代表氧原子。
2.如權(quán)利要求1所述的通式I雌三烯，其中R2代表氫原子、鹵原子或羥基；R3代表基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-O-C(O)R22，其中R18、R19和R22的定義分別與權(quán)利要求1中對(duì)R2定義時(shí)的相同，但R18還可代表芳基或芳烷基；R6和R7分別代表氫原子；R6′代表氫原子、羥基、基團(tuán)R22，該基團(tuán)R22的定義與基團(tuán)R2中的相同；R7′代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R8代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、任選部分或者全部鹵化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R9代表氫原子或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11代表氫原子或者與R9一起代表另一個(gè)鍵；R11′代表氫原子，鹵原子，最大線性鏈長為4個(gè)碳原子的、飽和或不飽和、任選部分或完全鹵化(F、Cl)的烴基，或者基團(tuán)-X-R18′，其中X是硫原子，而R18′是具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R12、R14、R15和R16分別代表氫原子；R16′代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′分別代表氫原子；氫原子和鹵原子；氫原子和芐氧基；氫原子和基團(tuán)R19SO2-O-；基團(tuán)R18和基團(tuán)-C(O)R22或-O-C(O)R22；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；或者R17和R17′一起代表基團(tuán)＝CR23R24，其中R23和R24相互獨(dú)立地代表氫原子和鹵原子，或者一起代表氧原子。
3.如權(quán)利要求1所述的通式I雌三烯，其中R2代表氫原子、氟原子或羥基；R3代表基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-O-C(O)R22，其中R18、R19和R22的定義分別與權(quán)利要求1中對(duì)R2定義時(shí)的相同，但R18還可代表芳基或芳烷基；R6和R7分別代表氫原子；R6′代表氫原子或羥基；R7′相互獨(dú)立地代表氫原子、氟或氯原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R8代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、任選部分或者全部氟化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R9代表氫原子或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11′代表氫原子，氟或氯原子，飽和的直鏈或支鏈C1-4烷基，或者基團(tuán)-X-R18′，其中X是硫原子，而R18′是飽和的直鏈或支鏈C1-3烷基、氯甲基或氯乙基；R12、R14、R15和R16分別代表氫原子；R16′代表氫原子、氟或氯原子、基團(tuán)R18-O-或-R22，其中R18和R22的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′分別代表氫原子；氫原子和鹵原子；氫原子和芐氧基；氫原子和基團(tuán)R19SO2-O-；基團(tuán)R18和基團(tuán)-C(O)R22或-O-C(O)R22；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；或者R17和R17′一起代表基團(tuán)＝CR23R24，其中R23和R24相互獨(dú)立地代表氫原子和鹵原子，或者一起代表氧原子。
4.如權(quán)利要求1所述的通式I雌三烯，其中，R6′、R7′、R9、R11、R14、R15、R15′和R16分別代表氫原子，或者R6′、R7′、R14、R15、R15′和R16分別代表氫原子，而R9和R11一起代表另一個(gè)鍵，在此所有其他的取代基都與權(quán)利要求1中的定義相同。
5.如權(quán)利要求1所述的通式I雌三烯，其在9(11)、14(15)或者15(16)位置有一個(gè)雙鍵，或者在9(11)和14(15)或15(16)位置處存在兩個(gè)雙鍵。
6.如權(quán)利要求1所述的通式I雌三烯，其中，R17和R17′代表基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18和R22的定義分別與上述R2中的相同。
7.如權(quán)利要求6所述的通式I雌三烯，其中，R17和R17′代表羥基和氫原子、C1-4烷基或C2-4炔基。
8.如權(quán)利要求7所述的通式I雌三烯，其中，R17和R17′代表羥基和氫原子、甲基、乙炔基或丙-1-炔基。
9.如權(quán)利要求1所述的通式I雌三烯，其中，R16′代表基團(tuán)R18-O-或R19SO2-O-，其中R18和R19的定義分別與權(quán)利要求1中對(duì)R2定義時(shí)的相同；R17和R17′分別代表氫原子，所有的其他取代基與上述通式I′中的定義相同。
10.如權(quán)利要求1所述的通式I雌三烯，其是8β-甲基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-甲基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙烯基-雌二醇-3-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌二醇-3，17-二氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌二醇-3-(N-乙?；?-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌酮-3-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌酮-3-乙酸酯8β-乙烯基-雌三醇8β-乙烯基-雌三醇-3-氨基磺酸酯8β-甲基-雌酮-3-氨基磺酸酯8β-甲基-雌三醇8β-(丙-(Z)-烯基)-雌二醇8β-正丙基-雌二醇8β-乙炔基-雌二醇17α-乙炔基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17α-甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇16α-氟-8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇8β-乙烯基-雌二醇-二乙酸酯8β-甲基-雌二醇-二乙酸酯8β-乙烯基-雌二醇-17-戊酸酯17β-乙酰氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇8β-乙烯基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
11.以下式I′的8β-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在制備治療婦女和男性中雌激素缺乏所誘發(fā)的疾病和病癥的藥物中的應(yīng)用 其中R2代表氫原子、鹵原子；基團(tuán)R18-或R18-O-，其中R18代表氫原子或者具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烴基，三氟甲基；基團(tuán)R19SO2-O-，其中R19是R20R21N-基團(tuán)，而R20和R21相互獨(dú)立地是氫原子、C1-5烷基、基團(tuán)C(O)R22，其中R22代表具有最多10個(gè)碳原子、任選取代的直鏈或支鏈、飽和或最多三處不飽和的、任選部分或者全部鹵化的烴基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C4-15環(huán)烷基烷基或者任選取代的芳基、雜芳基或者芳烷基，或者與N原子一起代表具有4-6個(gè)碳原子的聚亞甲基亞氨基或者嗎啉基；R3代表基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-O-C(O)R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同，但R18還可代表芳基、雜芳基或芳烷基；R6和R7分別代表氫原子或者一起代表另一個(gè)鍵；R6′和R7′相互獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R8代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、任選部分或者全部鹵化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R9代表氫原子，最多具有5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11代表氫原子或者與R9一起或與R12一起代表另一個(gè)鍵；R11′代表氫原子，鹵原子，最大線性鏈長為4個(gè)碳原子的、飽和或不飽和、任選部分或完全鹵化(F、Cl)的烴基，或者基團(tuán)-X-R18′，其中X是氧原子或硫原子，而R18′是具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R12代表氫原子或與R11一起代表另一個(gè)鍵；R14代表氫原子或與R15一起代表另一個(gè)鍵；R15代表氫原子或者與R14一起或與R16一起代表另一個(gè)鍵；R16代表氫原子或與R15一起代表另一個(gè)鍵；R15′和R16′相互獨(dú)立地代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′分別代表氫原子；氫原子和鹵原子；氫原子和芐氧基；氫原子和基團(tuán)R19SO2-O-；基團(tuán)R18和基團(tuán)-C(O)R22或-O-C(O)R22；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；或者R17和R17′一起代表基團(tuán)＝CR23R24，其中R23和R24相互獨(dú)立地代表氫原子和鹵原子，或者一起代表氧原子；
12.如權(quán)利要求11所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其中R2代表氫原子、鹵原子或羥基；R3代表基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-O-C(O)R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同，但R18還可代表芳基或芳烷基；R6和R7分別代表氫原子；R6′代表氫原子、羥基、基團(tuán)R22，該基團(tuán)R22的定義與基團(tuán)R2中的相同；R7′代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R8代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、任選部分或者全部鹵化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R9代表氫原子或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11代表氫原子或者與R9一起代表另一個(gè)鍵；R11′代表氫原子，鹵原子，最大線性鏈長為4個(gè)碳原子的、飽和或不飽和、任選部分或完全鹵化(F、Cl)的烴基，或者基團(tuán)-X-R18′，其中X是硫原子，而R18′是具有1-3個(gè)碳原子的烷基；R12、R14、R15和R16分別代表氫原子；R16′代表氫原子、鹵原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′分別代表氫原子；氫原子和鹵原子；氫原子和芐氧基；氫原子和基團(tuán)R19SO2-O-；基團(tuán)R18和基團(tuán)-C(O)R22或-O-C(O)R22；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；或者R17和R17′一起代表基團(tuán)＝CR23R24，其中R23和R24相互獨(dú)立地代表氫原子和鹵原子，或者一起代表氧原子。
13.如權(quán)利要求11所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其中R2代表氫原子、氟原子或羥基；R3代表基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-O-C(O)R22，其中R18、R19和R22的定義分別與權(quán)利要求1中對(duì)R2定義時(shí)的相同，但R18還可代表芳基或芳烷基；R6和R7分別代表氫原子；R6′代表氫原子或羥基；R7′相互獨(dú)立地代表氫原子、氟或氯原子、基團(tuán)R18-O-、R19SO2-O-或-R22，其中R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；R8代表具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、任選部分或者全部氟化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R9代表氫原子或者與R11一起代表另一個(gè)鍵；R11′代表氫原子，氟或氯原子，飽和的直鏈或支鏈C1-4烷基，或者基團(tuán)-X-R18′，其中X是硫原子，而R18′是飽和的直鏈或支鏈C1-3烷基、氯甲基或氯乙基；R12、R14、R15和R16分別代表氫原子；R16′代表氫原子、氟或氯原子、基團(tuán)R18-O-或-R22，其中R18和R22的定義分別與上述R2中的相同；R17和R17′分別代表氫原子；氫原子和鹵原子；氫原子和芐氧基；氫原子和基團(tuán)R19SO2-O-；基團(tuán)R18和基團(tuán)-C(O)R22或-O-C(O)R22；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)-O-C(O)R22；在所有情況下，R18、R19和R22的定義分別與上述R2中的相同；或者R17和R17′一起代表基團(tuán)＝CR23R24，其中R23和R24相互獨(dú)立地代表氫原子和鹵原子，或者一起代表氧原子。
14.如權(quán)利要求11所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其中，R6′、R7′、R9、R11、R14、R15、R15′和R16分別代表氫原子，或者R6′、R7′、R14、R15、R15′和R16分別代表氫原子，而R9和R11一起代表另一個(gè)鍵，在此所有其他的取代基都與權(quán)利要求1中的定義相同。
15.如權(quán)利要求11所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其在9(11)、14(15)或者15(16)位置有一個(gè)雙鍵，或者在9(11)和14(15)或15(16)位置處存在兩個(gè)雙鍵。
16.如權(quán)利要求11所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其中，R17和R17′代表基團(tuán)R18-O-和基團(tuán)R18-；基團(tuán)R18-和基團(tuán)-O-C(O)R22；其中R18和R22的定義分別與上述R2中的相同。
17.如權(quán)利要求11所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其中，R17和R17′代表羥基和氫原子、C1-4烷基或C2-4炔基。
18.如權(quán)利要求17所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其中，R17和R17′代表羥基和氫原子、甲基、乙炔基或丙-1-炔基。
19.如權(quán)利要求11所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其中，R16′代表基團(tuán)R18-O-或R19SO2-O-，其中R18和R19的定義分別與權(quán)利要求1中對(duì)R2定義時(shí)的相同；R17和R17′代表氫原子，所有的其他取代基與上述通式I′中的定義相同。
20.如權(quán)利要求11所述的通式I′雌三烯的應(yīng)用，其中所述雌三烯是選自于以下組中的化合物8β-甲基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-甲基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，17β-二醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-17β-醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇3-甲氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-(2′，2′-二氟乙烯基)-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇8β-乙烯基-雌二醇-3-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌二醇-3，17-二氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌二醇-3-(N-乙?；?-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌酮-3-氨基磺酸酯8β-乙烯基-雌酮-3-乙酸酯8β-乙烯基-雌三醇8β-乙烯基-雌三醇-3-氨基磺酸酯8β-甲基-雌酮-3-氨基磺酸酯8β-甲基-雌三醇8β-(丙-(Z)-烯基)-雌二醇8β-正丙基-雌二醇8β-乙炔基-雌二醇17α-乙炔基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17α-甲基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇16α-氟-8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇8β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇8β-乙烯基-雌二醇-二乙酸酯8β-甲基-雌二醇-二乙酸酯8β-乙烯基-雌二醇-17-戊酸酯17β-乙酰氧基-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇8β-乙烯基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8β-乙基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
21.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于治療絕經(jīng)中和絕經(jīng)后的癥狀。
22.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于治療男性激素停止分泌期間以及停止后的癥狀。
23.如權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療主動(dòng)性熱出血、睡眠紊亂、易怒、情緒波動(dòng)、失禁、陰道萎縮、和激素缺乏誘發(fā)的情感疾病。
24.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療尿道生殖道中的疾病。
25.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療胃腸道疾病。
26.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療胃腸道中的潰瘍和出血性素質(zhì)。
27.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療腫瘤。
28.如權(quán)利要求1 1所述的應(yīng)用，其是用于體外治療男性不育癥。
29.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于體內(nèi)治療男性不育癥。
30.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于體外治療女性不育癥。
31.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于體內(nèi)治療女性不育癥。
32.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于激素替代療法(HRT)。
33.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于治療手術(shù)、藥物或者一些其他方式導(dǎo)致的卵巢功能障礙時(shí)激素缺乏所誘發(fā)的癥狀。
34.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療激素缺乏誘發(fā)的骨質(zhì)丟失。
35.如權(quán)利要求34所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。
36.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療心血管疾病。
37.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療血管疾病。
38.如權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化。
39.如權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療新內(nèi)膜(neointimal)增生。
40.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療激素缺乏誘發(fā)的神經(jīng)變性疾病。
41.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療阿爾茨海默病以及激素缺乏誘發(fā)的對(duì)記憶和學(xué)習(xí)能力的損害。
42.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于治療炎性疾病和免疫系統(tǒng)的疾病。
43.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療良性前列腺增生(BPH)。
44.式II的結(jié)構(gòu)部分(8β-取代的雌-1，3，5(10)三烯結(jié)構(gòu)部分)作為以下化合物的總結(jié)構(gòu)的組成部分的應(yīng)用，所述化合物體外對(duì)來自鼠前列腺的雌激素受體制劑的結(jié)合與對(duì)來自鼠子宮的雌激素受體的結(jié)合是不相關(guān)的 其中R8代表直鏈或支鏈、任選部分或完全鹵化的具有最多5個(gè)碳原子的烷基或烯基，乙炔基或丙-1-炔基。
45.如權(quán)利要求44所述的式II結(jié)構(gòu)部分的應(yīng)用，其是作為以下化合物的總結(jié)構(gòu)的組成部分，所述化合物對(duì)骨的雌激素作用與對(duì)子宮的雌激素作用也是不相關(guān)的，并有利于對(duì)骨的雌激素作用。
46.如權(quán)利要求44或45所述的應(yīng)用，其中為以下結(jié)構(gòu)部分II′
47.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-10之一所述的化合物以及藥物相容的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新的8β－取代的雌三烯類化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1433424SQ01810774
公開日2003年7月30日 申請(qǐng)日期2001年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月12日
發(fā)明者奧拉夫·彼得斯, 亞歷山大·希利施, 伊娜·蒂梅, 瓦爾特·埃爾格, 克利斯塔·黑格勒-哈通, 烏韋·科倫基爾西恩, 卡爾-海因里希·菲爾特澤米爾, 弗拉迪米爾·帕其耶夫 申請(qǐng)人:舍林股份公司