專利名稱：口腔內(nèi)迅速崩解性片劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有藥物、稀釋劑及比藥物和稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類，熔點(diǎn)低的糖類均一地分散在片劑中，在藥物及/或稀釋劑顆粒間，通過熔點(diǎn)低的糖類的熔融固化物形成交聯(lián)的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。本發(fā)明涉及在含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類的片劑制造方法中，包括工序(a)為了將含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類的片劑原料維持片劑的形狀，在必要的低壓下成形的工序，(b)將由工序(a)得到的成形物加熱到該熔點(diǎn)低的糖類的熔融溫度以上的工序，(c)將由工序(b)得到的成形物冷卻到熔融狀態(tài)的熔點(diǎn)低的糖類固化溫度以下的工序的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法。
背景技術(shù)：
近年來，開發(fā)在各種高齡者，小兒能不用水服用的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。例如，國際公開專利小冊子WO 95/20380(相應(yīng)美國專利US5,576,014、日本特許第3122141)提示，成形性低的糖類在用成形性高的糖類造粒后，該造粒物用通常的壓片機(jī)壓縮成形所成的口腔內(nèi)迅速崩解片劑。該發(fā)明揭示，對成形性低的糖類，以成形性高的糖類為粘合劑噴霧包衣及/或造粒作為特征的，當(dāng)再需要片劑強(qiáng)度時(shí)，能夠加濕干燥的發(fā)明。在這樣的發(fā)明中揭示，作為成形性低的糖類有乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇等，同樣作為成形性高的糖類有麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、乳果糖等。再者，國際公開專利小冊子WO99/47124揭示，對藥物及/或糖類，能成非晶體的糖類在制藥上所允許的熔媒中溶解及/或懸濁，將它噴霧包衣及/或造粒所得的造粒物成形后，或藥物、糖類和能成非晶體的糖類在制藥上所允許的溶媒中溶解和/懸濁，將它噴霧干燥所得的非晶體糖類成形后，這樣的成形物加濕干燥所成的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。該發(fā)明是為了使藥物和糖類等片劑原料粘合，采用能非晶化的糖類，成形后加濕干燥為特征的發(fā)明。即該發(fā)明是通過藥物、糖類和能非晶化的糖類成形后加濕干燥，能非晶化的糖類非晶化后，在片劑內(nèi)部通過結(jié)晶化，使片劑強(qiáng)度上升的具有此特征的發(fā)明。在這樣的發(fā)明中，揭示作為糖類(結(jié)晶性糖類)有甘露糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、木糖醇等，還有作為能非晶化的糖類(非晶化后，通過加濕干燥結(jié)晶化的糖類)有乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、麥芽糖、海藻糖、乳糖醇、果糖等。如用這些方法，被認(rèn)為實(shí)用上有足夠的片劑強(qiáng)度，很少有大的故障，與通常的口服藥用片劑相比，片劑強(qiáng)度少許小些，如特別考慮使用自動包裝機(jī)，更希望提高片劑強(qiáng)度、減少磨損度。
另外，特開平11-35451揭示，藥效成分、糖類和聚乙二醇類低熔點(diǎn)物質(zhì)混合，該混合物低壓下壓片，所得的片劑在熔融該低熔點(diǎn)物質(zhì)的溫度下加溫，之后自然冷卻為特征的口腔內(nèi)溶解型片劑及其制造方法。但是，在該公報(bào)中，對于以藥物和制劑原料為主體的含有糖類所構(gòu)成的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，有關(guān)提高片劑強(qiáng)度、減少磨損度的具體手段也并沒有揭示出來。再有，作為提高片劑硬度的方法，國際公開專利小冊子WO93/13758(相應(yīng)日本特許第2640570號)揭示，(a)將水溶性熔化性粘合劑、至少一種賦形劑及醫(yī)藥的活性劑組合在片劑中的壓縮工序，(b)將前記水溶性熔化性粘合劑在上述片劑中使其熔化的工序、及(c)含有使上述水溶性熔化性粘合劑凝固的工序，增加強(qiáng)度的片劑制造方法。如用這種方法，一般所揭示的水溶性熔化性粘合劑的熔點(diǎn)是38～62℃，使用該熔點(diǎn)為粘合劑的制劑在沒充分配備夏季空調(diào)設(shè)備的室內(nèi)保存情況下，由于粘合劑隨時(shí)間而再熔化，擔(dān)心在片劑強(qiáng)度或口腔內(nèi)崩解時(shí)間上帶來變化等，在有關(guān)制劑特性的穩(wěn)定性上，現(xiàn)在仍有改善的余地。還有，作為水溶性熔化性粘合劑所例示的聚乙二醇等高分子、蔗糖酯等疏水性賦形劑傾向于在口腔內(nèi)溶解緩慢、口腔內(nèi)崩解時(shí)間延長。
因此，從現(xiàn)在的醫(yī)療現(xiàn)狀請求開發(fā)有關(guān)于提高片劑強(qiáng)度、減少片劑的磨損度、或者有關(guān)于口腔內(nèi)崩解時(shí)間等制劑特性，改善穩(wěn)定性的新的制造方法以及用該方法制造的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
還有，US6,083,438(相應(yīng)日本公開特許11-113525號公報(bào))揭示有關(guān)于經(jīng)加熱共熔的赤蘚醇和山梨糖醇等，在熔融特定的二種糖類溫度下，加熱冷卻，所得的生成物粉碎，有關(guān)于直接壓片用的賦形劑和由該賦形劑制成的片劑的發(fā)明。該發(fā)明是以提供通?？诜o藥片劑為目的，選擇經(jīng)加熱與赤蘚醇共熔的聚醇，用熔融造粒法制造前記賦形劑的技術(shù)。但是，在公報(bào)中也沒有揭示，有關(guān)低壓壓片后，通過只有熔點(diǎn)低的糖的熔融固化物，形成顆粒間交聯(lián)構(gòu)成的，具有多孔性結(jié)構(gòu)的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。

發(fā)明內(nèi)容
在這樣的狀況下，本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在(1)成形性低的糖類，即是作為賦形劑功能的糖類，不是作為粘合劑功能的糖類，在此糖類中，經(jīng)加熱處理，在藥物及/或稀釋劑顆粒間形成顆粒間交聯(lián)，通過粒子間牢固地粘著，可提高片劑強(qiáng)度的糖類(例如赤蘚醇)，再有，(2)沒有非晶化的糖類，即是作為賦形劑功能的糖類，不是作為粘合劑功能的糖類，在此糖類中，經(jīng)加熱處理，在藥物及/或稀釋劑顆粒間形成顆粒間交聯(lián)，通過粒子間牢固地粘著，可提高片劑強(qiáng)度的糖類(例如赤蘚醇、麥芽糖醇)，還有(3)例如使用在熔點(diǎn)上有溫度差的2種糖類，如在“熔點(diǎn)高的糖類”，以“熔點(diǎn)低的糖類”作為粘合劑噴霧包衣造粒所成的造粒物成形后，進(jìn)行加熱，只使熔點(diǎn)低的糖類熔融，在藥物及/或“熔點(diǎn)高的糖類”顆粒間，通過熔點(diǎn)低的糖類的熔融固化物形成顆粒間交聯(lián)，由于粒子間牢固地粘著，可提高片劑強(qiáng)度，使磨損度下降，從而能夠制造口腔內(nèi)迅速崩解性片劑等，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供的是1.口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，它含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類，該熔點(diǎn)低的糖類被均勻地?fù)胶显谄瑒┲?，通過該熔點(diǎn)低的糖類的熔融固化物使上述藥物及/或上述稀釋劑顆粒形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)。
2.熔點(diǎn)低的糖類是比藥物和稀釋劑熔點(diǎn)低10℃以上的糖類的上述發(fā)明內(nèi)容1所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
3.熔點(diǎn)低的糖類是選自木糖醇、海藻糖、麥芽糖、山梨糖醇、赤蘚醇、葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖及其水合物的1種或多種糖類的發(fā)明內(nèi)容1或2中所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
4.相對于藥物及/或稀釋劑，熔點(diǎn)低的糖類的摻合量是0.5～25w/w％的發(fā)明內(nèi)容1～3中任一方面所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
5.還摻和有粘合劑的發(fā)明內(nèi)容1～4中任一方面所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
6.與發(fā)明內(nèi)容1～4中所述的熔點(diǎn)低的糖類相比，稀釋劑是熔點(diǎn)相對高的糖類的發(fā)明內(nèi)容1～5中任一方面所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
7.發(fā)明內(nèi)容6中所述的熔點(diǎn)高的糖類是選自木糖醇、海藻糖、麥芽糖、山梨糖醇、赤蘚醇、葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖及其水合物的1種或多種糖類的發(fā)明內(nèi)容6所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
8.發(fā)明內(nèi)容7中所述的熔點(diǎn)高的糖類是選自甘露糖醇、蔗糖、乳糖及其水合物的1種或多種糖類的發(fā)明內(nèi)容7所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
9.熔點(diǎn)低的糖類是海藻糖及/或赤蘚醇，且熔點(diǎn)高的糖類是甘露糖醇及/或乳糖的根據(jù)發(fā)明內(nèi)容1～8中任一方面所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
10.熔點(diǎn)低的糖類是赤蘚醇，且熔點(diǎn)高的糖類是甘露糖醇的發(fā)明內(nèi)容9所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
11.作為粘合劑的一部分是成形性高的糖類及/或水溶性高分子的發(fā)明內(nèi)容5所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，。
12.粘合劑是麥芽糖醇及/或共聚乙烯吡咯酮的發(fā)明內(nèi)容11所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
13.孔隙率是10～80％的發(fā)明內(nèi)容1～12中任一方面所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
14.，孔隙率是20～50％的發(fā)明內(nèi)容13所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
15.片劑硬度在3kp以上，且磨損度在1％以下的發(fā)明內(nèi)容1～14中任一方面所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
16.片劑硬度在4kp以上，且磨損度在0.8％以下的發(fā)明內(nèi)容15所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
17.磨損度在0.5％以下的發(fā)明內(nèi)容16所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
18.相對于片劑重量，藥物的摻合量在治療的有效劑量以上、80w/w％以下的發(fā)明內(nèi)容1～17所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑。
19.口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，所述方法是含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類的片劑的制造方法，它包括工序(a)為了將含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類的片劑原料維持片劑的形狀，在必要的低壓下成形的工序，(b)將由工序(a)得到的成形物加熱到該熔點(diǎn)低的糖類的熔融溫度以上的工序，(c)將由工序(b)得到的成形物冷卻到熔融狀態(tài)的熔點(diǎn)低的糖類的固化溫度以下的工序。
20.在發(fā)明內(nèi)容19所述的工序(a)中，將藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類進(jìn)行物理混合，調(diào)制片劑原料的發(fā)明內(nèi)容19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法。
21.在發(fā)明內(nèi)容19所述的工序(a)中，熔點(diǎn)低的糖類溶解及/或懸濁于制藥上所允許的溶劑中，作為粘合劑噴霧、包衣及/或造粒，調(diào)制片劑原料的發(fā)明內(nèi)容19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法。
22.在發(fā)明內(nèi)容19所述的工序(a)中，熔點(diǎn)低的糖類以顆粒及/或粉末的狀態(tài)與藥物和稀釋劑混合，用粘合劑溶液造粒，調(diào)制片劑原料的發(fā)明內(nèi)容21所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法。
23.在發(fā)明內(nèi)容19所述的工序(a)中，片劑原料在壓片壓力25～800公斤/杵下成形的發(fā)明內(nèi)容19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法。
24.在發(fā)明內(nèi)容19所述的工序(b)中，以熔點(diǎn)低的糖類的熔點(diǎn)以上、藥物和稀釋劑的熔點(diǎn)以下的溫度加熱的發(fā)明內(nèi)容19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法。
25.還包括(d)加濕干燥成形物的工序的發(fā)明內(nèi)容19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法。
26.發(fā)明內(nèi)容25所述的工序(d)在工序(a)和工序(b)之間，或在工序(c)之后進(jìn)行的發(fā)明內(nèi)容25所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法。
本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑是以含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑，或含有藥物和比上述藥物熔點(diǎn)低的糖類，只使熔點(diǎn)相對低的糖類熔融固化，通過熔融固化物使之形成交聯(lián)為特征的，特別是該片劑具有多孔結(jié)構(gòu)的特征。由于有這樣的特征，因此，在保持多孔性結(jié)構(gòu)的同時(shí)，與傳統(tǒng)的口腔內(nèi)迅速崩解片相比，改善了片劑強(qiáng)度、磨損度等，在開發(fā)的種種口腔內(nèi)迅速崩解片中，本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑仍舊維持口腔內(nèi)迅速崩解時(shí)間(約在1分以內(nèi)、較好的約在40秒以內(nèi)，更好的約在30秒以內(nèi))，在以同種類的糖類為主體的片劑中，能夠提高片劑強(qiáng)度(3kp以上，較好的在4kp以上)，能夠阻止磨損度下降(1％以下、較好的在0.8％以下、更好的在0.5％以下)，具有特別優(yōu)秀的有利效果。
在本發(fā)明所謂“口腔內(nèi)迅速崩解性片劑”意思是，為服用片劑不攝取水，在口腔內(nèi)基本上只用唾液于1分以內(nèi)(較好的在約40秒以內(nèi)，更好的在約30秒以內(nèi))崩解的片劑。
在本發(fā)明所謂“均一的”意思是，熔點(diǎn)低的糖類在片劑中就全體而言平均地分散存在的狀態(tài)，即沒有分布不良的狀態(tài)。

圖1顯示實(shí)施樣式的一部分，但不限于這些實(shí)施樣式。
在本發(fā)明所謂“形成顆粒間交聯(lián)”意思是，在藥物及/或稀釋劑顆粒間，通過比藥物和稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類熔融固化物粘結(jié)的狀態(tài)。
在本發(fā)明所謂“維持片劑的形狀”意思是，在口服用藥片劑一般的服用中，基本上不產(chǎn)生裂紋、碎片。
在本發(fā)明所謂糖類的“熔點(diǎn)”意思是，在本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類開始熔解的溫度。
在本發(fā)明所謂“加熱”意思是，在本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類達(dá)到熔點(diǎn)以上的溫度。
在本發(fā)明所謂“冷卻”意思是，在本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類達(dá)到熔點(diǎn)以下的溫度，使其固化。
以下，詳細(xì)說明有關(guān)本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑及其制造方法。
作為本發(fā)明所用的藥物，如果是治療學(xué)上的有效活性成分，或預(yù)防學(xué)上的有效活性成分，就不特別加以限制。作為這樣的藥物活性成分可列舉，例如催眠鎮(zhèn)靜藥、睡眠誘導(dǎo)劑、抗焦慮劑、抗癲癇劑、抗抑郁藥、抗帕金森氏病劑、精神神經(jīng)用劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、局部麻醉劑、骨胳肌松弛劑、植物神經(jīng)用劑、解熱鎮(zhèn)痛消炎劑、解痙劑、鎮(zhèn)暈劑、強(qiáng)心劑、抗心律失常劑、利尿劑、降壓劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、循環(huán)器官用藥、高脂血癥用藥、呼吸促進(jìn)劑、鎮(zhèn)咳劑、祛痰劑、鎮(zhèn)咳祛痰劑、支氣管擴(kuò)張劑、止瀉劑、整腸劑、消化性潰瘍用劑、健胃消化劑、制酸劑、瀉藥、利膽劑、消化器官用藥、腎上腺激素類、激素劑、泌尿器官用劑、維生素類劑、止血劑、肝臟疾病用劑、痛風(fēng)治療劑、糖尿病用劑、抗組胺劑、抗生素、抗菌劑、抗惡性腫瘤劑、化學(xué)療法劑、綜合感冒劑、滋補(bǔ)強(qiáng)壯保健藥、骨質(zhì)疏松癥藥等，例如消炎痛、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、可待因、布洛芬、保泰松、羥保泰松、嘧吡(mepirizol)、阿司匹林、乙水楊胺、對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、氨基比林、非那西汀、丁溴東莨菪堿、嗎啡、依托多林、鎮(zhèn)痛新、非諾洛芬鈣、萘普生、Celecoxib、Valdecoxib、曲馬多等消炎、解熱、解痙或鎮(zhèn)痛藥，依托度酸等抗風(fēng)濕病藥，異煙肼、鹽酸乙胺丁醇等抗結(jié)核藥，硝酸異山梨酯、硝酸甘油、硝苯吡啶、鹽酸巴尼地平、鹽酸尼卡地平、雙嘧達(dá)莫、氨力農(nóng)、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼苯噠嗪、甲基多巴、呋塞米、螺內(nèi)酯、硝酸胍乙啶、利血平、鹽酸氨磺洛爾、賴諾普利、美多心安、毛果蕓香堿、帕羅西汀(タルオサルタン)等循環(huán)器官用藥，鹽酸氯丙嗪、鹽酸阿米替林、奈莫必利、氟哌啶醇、鹽酸莫哌隆、奮乃靜、安定、勞拉西泮、利眠寧、阿地唑侖、阿普唑侖、哌甲酯、米那普侖、ペルキセチン、利培酮、丙戊酸鈉等抗精神藥，滅吐靈、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊、鹽酸阿扎司瓊等制吐劑，馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明等抗組胺藥，硝酸硫胺、醋酸維生素E、賽可硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷鈷胺、抗壞血酸、煙酰胺等維生素類藥，別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒等痛風(fēng)藥，左旋多巴、司立吉林等帕金森氏病藥，異戊巴比妥、溴異戊脲、咪達(dá)唑侖、水合氯醛等催眠鎮(zhèn)靜藥，氟尿嘧啶、卡莫氟、鹽酸阿柔比星、環(huán)磷酰胺、噻替派等抗惡性腫瘤藥，偽麻黃堿、特非那定等抗過敏藥，苯丙醇胺、麻黃堿類等減充血藥，醋磺己脲、胰島素、甲苯磺丁脲、去氨加壓素、格列吡嗪等糖尿病藥，氫氯噻嗪、泊利噻嗪、氨苯蝶啶等利尿藥，氨茶堿、富馬酸福莫特羅、茶堿等支氣管擴(kuò)張藥，磷酸可待因、那可丁、磷酸二甲啡烷、右美沙芬等鎮(zhèn)咳藥，硝酸奎尼丁、洋地黃毒苷、鹽酸普羅帕酮、普魯卡因胺等抗心律失常藥，氨苯甲酸乙酯、利多卡因、鹽酸辛可卡因等表面麻醉藥，苯妥英、乙琥胺、撲米酮等抗癲癇藥，氫化可的松、潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松等合成腎上腺皮質(zhì)類固醇類，法莫替丁、鹽酸雷尼替丁、西米替丁、硫糖鋁、舒必利、替普瑞酮、普勞諾托、5-氨基水楊酸、柳氨磺吡啶、奧美拉唑、蘭索拉唑等消化系統(tǒng)用藥，茚洛秦、艾地苯醌、鹽酸硫必利、鹽酸二苯美侖、高泛酸鈣等中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，普伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等高脂血癥治療劑，鹽酸酞氨西林、頭孢替坦、交沙霉素等抗生素，坦洛新、甲磺酸多沙唑嗪、鹽酸特拉唑嗪等BPH治療劑，普侖司特、扎魯司特、沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德、左沙丁胺醇(レベルブテロ—ル)等抗哮喘劑，貝前列素鈉等前列腺素I衍生物的末梢循環(huán)改善劑、抗血栓劑、降壓劑、心力衰竭治療劑、糖尿病各種合并癥的治療劑、消化性潰瘍治療劑、皮膚潰瘍治療劑、高脂血癥治療劑、抗哮喘劑等。藥物可使用游離體或制藥學(xué)上所允許的鹽的任何一種。另外，也可將1種或多種藥物組合使用。
對相關(guān)藥物的配合量，一般只要是在治療上有效的量則沒有特別限定，但相對于片劑重量，較好是在治療上有效劑量以上，80％w/w以下的片劑重量，更好的是在治療上有效劑量以上、70％w/w以下的片劑重量。由于本發(fā)明可在保持原有的多孔性結(jié)構(gòu)的同時(shí)、獲得足夠的片劑強(qiáng)度，因此可提高相對于片劑重量的藥物摻入量。當(dāng)藥物的顆粒直徑大的情況下，由于口腔內(nèi)崩解時(shí)有不光滑感的緣故，因而較理想的是平均顆粒直徑在250μm以下。所以，藥物的平均顆粒直徑在250μm以上的情況下，該藥物預(yù)先用錘磨機(jī)、樣品碾磨機(jī)、噴射粉碎機(jī)等適當(dāng)?shù)姆鬯闄C(jī)，通常粉碎至平均顆粒直徑約1～約200μm大小，較好的是粉碎至平均顆粒直徑約5～約100μm大小，更好的是粉碎至約5～約30μm大小時(shí)才令人滿意。
在本發(fā)明藥物有苦味的藥物及/或流動性差的藥物情況下，醫(yī)藥上所允許的，且能減少藥物苦味的，或者能改善藥物流動性的物質(zhì)，作為載體可以被摻合。這樣的載體可列舉作為高分子物質(zhì)的水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子或者蠟狀物質(zhì)等。水不溶性高分子物質(zhì)可列舉，例如乙基纖維素、Aquacoat(商品名、旭化成株式會社制)等水不溶性纖維素酯、丙烯酸乙酯·異丁烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯共聚物(例如，商品名Eudragit RS、Eudragit 30D、Rohm公司制)、異丁烯酸甲酯·丙烯酸乙酯共聚物分散液(例如，商品名Eudragit NE30D、Rohm公司制)等水不溶性丙烯酸系共聚物等。胃溶性高分子物質(zhì)可列舉，聚乙烯醇乙醛縮二乙基氨基醋酸酯等胃溶性聚乙烯衍生物、異丁烯酸甲酯·異丁烯酸丁酯·異丁烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(例如，商品名Eudragit E、Rohm公司制)等胃溶性丙烯酸系共聚物等。腸溶性高分子物質(zhì)可列舉，例如羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素等腸溶性纖維素衍生物、異丁烯酸共聚物L(fēng)(例如，商品名Eudragit L、Rohm公司制)、異丁烯酸共聚物L(fēng)D(例如，商品名Eudragit L30D-55、Rohm公司制)等腸溶性丙烯酸系共聚物等。蠟狀物質(zhì)可列舉，例如硬化蓖麻油、硬化椰子油、牛脂等固體油脂，硬脂酸、月桂酸、十四酸、軟脂酸等高級脂肪酸、十六烷醇、硬脂醇等高級醇等。其中，不依從于pH的水不溶性高分子比較好，更好為水不溶性纖維素醚或水不溶性丙烯酸系共聚體，最滿意的是乙基纖維素(最適的Aquacoat(商品名)乙基纖維素水分散液)或丙烯酸乙酯·異丁烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯共聚物(最適的Eudragit RS30D)(商品名))。
在本發(fā)明的載體中，可添加適當(dāng)?shù)脑鏊軇?。相關(guān)增塑劑可列舉，例如，三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙?；瘑胃视王ァudragit NE30D(商品名，Rohm)等。而且，在沒有苦味或不愉快臭味的藥物中，只要改善藥物的流動性就可以了，在此情況下，上述的水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等高分子物質(zhì)、或蠟狀物質(zhì)等，水溶性高分子、糖類等能夠作為載體使用。作為這樣的載體，水溶性高分子舉例有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮共聚乙烯吡咯酮(copolyvidone)、聚乙烯醇等。在此所用的載體摻合量能夠根據(jù)藥物苦味的程度、或流動性的程度適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，相對于一般藥物，載體摻合量是5-300w/w％，較好的是10-100w/w％，更好的是20～100w/w％。當(dāng)藥物是法莫替丁情況時(shí)，相對于法莫替丁，載體摻合量是20～100w/w％，較好的是30～50w/w％。并且，在發(fā)明適用于希望緩釋化的藥物情況下，較好是通過本身眾所周知的方法，進(jìn)行適當(dāng)?shù)木忈尰幚?例如參照特公平7-72129號公報(bào))，制成藥物釋放得到控制的顆粒。再有，本發(fā)明片劑因?yàn)樵诳谇粌?nèi)崩解溶解，在具有口腔粘膜吸附性藥物的情況下，也能使藥物口腔吸收。
作為本發(fā)明所用的稀釋劑，只要是與本發(fā)明所用的形成熔融固化物的糖類相比是熔點(diǎn)相對高的物質(zhì)，并且將該稀釋劑成形處理、制成片劑時(shí)，可在口腔內(nèi)迅速崩解的物質(zhì)，則對稀釋劑沒有特別限制，例如有與本發(fā)明所用的糖類相比熔點(diǎn)相對高的糖類、無水磷酸鈣、沉淀的碳酸鈣、硅酸鈣等無機(jī)物，結(jié)晶纖維素(例如，商品名Avicel，旭化成工業(yè)社制)等。滿意的是熔點(diǎn)高的糖類。本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)高的糖類”是與本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類相比，熔點(diǎn)的溫度差在10℃以上的糖類，更滿意的是熔點(diǎn)的溫度差在20℃以上的糖類。如果考慮到在加熱裝置的設(shè)定溫度和加熱對象的片劑溫度之間的差別，則較好是選擇熔點(diǎn)差較大的糖類。
作為本發(fā)明所用的稀釋劑的摻合量，按藥物的用量及/或片劑的大小進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，只要是通過本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”在藥物及/或稀釋劑顆粒間形成交聯(lián)，維持由藥物和稀釋劑制成的片劑形狀所需的量，則沒有特別限制。關(guān)于這樣的摻合量，藥物用量小時(shí)，摻合量增多，藥物用量大時(shí)，摻合量減少等，根據(jù)所希望片劑的大小作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，但通常片劑每1片是20～1000mg，滿意的是50～500mg，更滿意是100～400mg。相對于片劑重量，摻和量是10～99.5w/w％，滿意的是20～95w/w％。再有，相對于本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類，本發(fā)明所用的稀釋劑的摻合比例滿意的是99.5∶0.5～75∶25，更滿意的是98∶2～80∶20。
作為本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類(以下記述為“糖類”)，只要是醫(yī)藥上所允許的、與本發(fā)明所用的藥物和稀釋劑相比熔點(diǎn)相對低的且可熔融固化、維持片劑形狀的糖類，則沒有特別限制，滿意的是熔點(diǎn)約80～約180℃的糖類，更滿意的是約90～150℃的糖類。作為這樣的糖類，例如有葡萄糖(一水合物、熔點(diǎn)83℃)、木糖醇(熔點(diǎn)93℃)、海藻糖(二水合物、熔點(diǎn)97℃)、山梨糖醇(水合物、熔點(diǎn)100℃不到)、麥芽糖(熔點(diǎn)102℃)、山梨糖醇(熔點(diǎn)110℃)、赤蘚醇(熔點(diǎn)122℃)、葡萄糖(熔點(diǎn)146℃)、麥芽糖醇(熔點(diǎn)150℃)、甘露糖醇(熔點(diǎn)166℃)、蔗糖(熔點(diǎn)約170℃)等。作為這樣的糖類，是由葡萄糖、木糖醇、海藻糖、山梨糖醇、麥芽糖、赤蘚醇、麥芽糖醇及其水合物中所選擇的1種或多種糖類。由于糖類本身難以吸濕，最適合的是容易處理的海藻糖、麥芽糖、赤蘚醇、或麥芽糖醇，尤其是海藻糖及/或赤蘚醇。本發(fā)明的糖類，考慮到所適用的藥物的化學(xué)特性，即藥物對溫度的穩(wěn)定性，能夠進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。并且，這樣的糖類可1種或多種組合使用。另外，這些糖類也可以作水合物使用。在水合物和無水合物是熔點(diǎn)不同的糖類時(shí)，可以相應(yīng)地設(shè)定適宜的加熱溫度。
在本發(fā)明所用的糖類“熔點(diǎn)低的糖類”的摻合量，按照藥物的用量及/或片劑的大小作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，只要是通過熔點(diǎn)低的糖類的熔融固化物，形成藥物及/或稀釋劑顆粒間的交聯(lián)，從而可維持含有藥物和稀釋劑的片劑形狀的量，則沒有特別的限制。這樣的摻合量，藥物用量小的時(shí)候，本發(fā)明所用的稀釋劑增多，而藥物用量大時(shí)，本發(fā)明所用的稀釋劑的摻合量減少等，如要制成所希望的片劑大小就作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。因此，通常相對于藥物及/或本發(fā)明使用的稀釋劑的重量，本發(fā)明使用的“熔點(diǎn)低的糖類”的摻合量是0.5～25w/w％，滿意的是2～20w/w％，更滿意的是5～10w/w％，或者是制劑全部的2～20w/w％。
作為比本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類相對“熔點(diǎn)高的糖類”，例如有木糖醇(熔點(diǎn)93℃)、海藻糖(二水合物、熔點(diǎn)97℃)、山梨糖醇(水合物、熔點(diǎn)100℃不到)，麥芽糖(熔點(diǎn)102℃)、山梨糖醇(熔點(diǎn)110℃)、赤蘚醇(熔點(diǎn)122℃)、葡萄糖(熔點(diǎn)146℃)、麥芽糖醇(熔點(diǎn)150℃)、甘露糖醇(熔點(diǎn)166℃)、蔗糖(熔點(diǎn)約170℃)、乳糖(熔點(diǎn)202℃)等。作為這樣的糖類，是由木糖醇、海藻糖、山梨糖醇水合物、麥芽糖、山梨糖醇、赤獲糖醇、葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖及其水合物中選擇1種或多種糖類。如以具體實(shí)例說明，例如作為本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”使用葡萄糖(一水合物、熔點(diǎn)83℃)時(shí)，作為“熔點(diǎn)高的糖類”，能夠使用木糖醇、海藻糖、山梨糖醇、赤蘚醇、葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖或其水合物。并且，作為本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”使用木糖醇(熔點(diǎn)93℃)、海藻糖(二水合物，97℃)時(shí)，作為“熔點(diǎn)高的糖類”能夠使用山梨糖醇、赤蘚醇、葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、或其水合物、另外，作為本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”使用赤蘚醇(熔點(diǎn)122℃時(shí))，作為“熔點(diǎn)高的糖類”能夠使用葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖或乳糖。再有，作為本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”使用麥芽糖醇(熔點(diǎn)150℃)時(shí)，作為“熔點(diǎn)高的糖類”能夠使用甘露糖醇、蔗糖或乳糖。另外，作為本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”使用蔗糖(熔點(diǎn)約170℃)時(shí)，作為“熔點(diǎn)高的糖類”能夠使用乳糖。如例示，“熔點(diǎn)高的糖類”按照所使用糖類種類適當(dāng)決定。在選擇熔點(diǎn)差大的糖類時(shí)，作為這樣的“熔點(diǎn)高的糖類”，滿意的是從葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖和乳糖中選擇1種或多種糖類，更滿意是麥芽糖醇、蔗糖和乳糖。這些糖類1種或2種以上混合，適當(dāng)?shù)剡m量使用。在“熔點(diǎn)高的糖類”熔點(diǎn)的溫度差小時(shí)，片劑中本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”和“熔點(diǎn)高的糖類”一起熔融固化，由于在片劑中所含的糖類形成顆粒間交聯(lián)，片劑強(qiáng)度增加超過必需值，也可能出現(xiàn)在口腔內(nèi)不能迅速崩解的問題。因此，選擇熔點(diǎn)的溫度差較大的糖類，在制造口腔內(nèi)迅速崩解性片劑上是適合的。作為熔點(diǎn)的差，滿意的是10℃以上，更滿意的是20℃以上。
將藥物、稀釋劑、“熔點(diǎn)低的糖類”及所希望的其他醫(yī)藥賦形劑造粒，只要可得到在壓片時(shí)沒有浸漬(picking)或粘結(jié)現(xiàn)象的有一定的顆粒強(qiáng)度、成形性得到提高的片劑，則對粘合劑沒有特別的限制。作為這樣的粘合劑，例如有“成形性高的糖類”或水溶性高分子。在這里所述的“成形性高的糖類”是指用直徑8mm杵，壓片壓力10乃至50kg/cm2下壓片糖類150mg時(shí)，片劑的硬度表示為硬度2kg以上的片劑(參照WO95/20380(相應(yīng)美國專利US5，576，014，日本特許第3122141)。作為這樣的糖類，有麥芽糖、麥芽糖醇、山梨醇等。滿意的是經(jīng)加熱熔融也為結(jié)晶性的麥芽糖醇。作為水溶性高分子例如有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯酮(copolyvidone)、聚乙烯醇等?？紤]到作為原材料和制劑保管時(shí)的環(huán)境，滿意的是，吸濕性低的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或共聚乙烯吡咯酮，最適的是共聚乙烯吡咯酮。
對于“熔點(diǎn)低的糖類”中所摻合的“成形性高的糖類”或水溶性高分子的摻合量，只要是將藥物、“熔點(diǎn)低的糖類”及粘合劑以外的所希望的醫(yī)藥賦形劑造粒、壓片時(shí)沒有浸漬(picking)或粘結(jié)現(xiàn)象的有一定的顆粒強(qiáng)度，成形性得到提高的量，則沒有特別限制。這樣的摻合量每片劑通常是0.5～20w/w％。作為“成形性高的糖類”的摻合量，滿意的是2-20w/w％，更滿意的是2-10w/w％。作為水溶性高分子的摻合量，滿意的是0.5～5w/w％，更滿意是0.5～3w/w％。
在本發(fā)明的“熔點(diǎn)低的糖類”、“熔點(diǎn)高的糖類”和粘合劑的組合物中，較好是選擇赤蘚醇作為“熔點(diǎn)低的糖類”，選擇乳糖及/或甘露糖醇作為“熔點(diǎn)高的糖類”，再選擇麥芽糖醇作為粘合劑(“成形性高的糖類”)，或者，選擇赤蘚醇作為本發(fā)明的“熔點(diǎn)低的糖類”，選擇乳糖及/或甘露糖醇作為“熔點(diǎn)高的糖類”，再選擇共聚乙烯吡咯酮作為粘合劑(“水溶性高分子”)。
作為在本發(fā)明所用的稀釋劑、粘合劑以外的醫(yī)藥賦形劑，只要是醫(yī)藥上所允許的，可作為添加物使用的各種賦形劑，則沒有特別的限制。作為這樣的醫(yī)藥賦形劑，例如有崩解劑、酸味調(diào)料、發(fā)泡劑、人工甜味劑、香料、潤滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑等。這樣的賦形劑可使用1種或多種組合使用。
在崩解劑中，例如有玉米淀粉、淀粉、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、聚乙烯醇等。在酸味料中，例如有檸檬酸、灑石酸、蘋果酸等。在發(fā)泡劑中，例如有小蘇打等。作為人工甜味劑，例如有糖精鈉、甘草甜素二鉀、阿司帕坦、ステビア(stevia)、甜葉菊苷元(sormatin)等。在香料中，例如有檸檬、酸橙、柑橘、薄荷醇等。作為潤滑劑，例如有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸等。在著色劑中，例如有食用黃色5號、食用紅色2號、食用青色2號等食用色素，食用色淀色素，紅氧化鐵等。穩(wěn)定劑可在藥物上進(jìn)行各種研究來選擇。這些醫(yī)藥添加劑能夠適當(dāng)?shù)剡m量添加，使某1種和2種以上組合使用。醫(yī)藥賦形劑的摻合量。通常只要在本行從業(yè)者使用的范圍內(nèi)，則沒有特別的限制。
以下，在本發(fā)明的口腔口迅速崩解性片劑制造方法，有關(guān)這樣的工序、特別是制造條件將作詳細(xì)地說明。
本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑制造方法是由，(a)含有藥物、稀釋劑及與藥物和稀釋劑相比相對“熔點(diǎn)低的糖類”的片劑原料，為維持片劑的形狀在必要的低壓下成形的工序，(b)將工序(a)所得的成形物加熱至該熔點(diǎn)低的糖類的熔融溫度以上的工序，(c)將工序(b)所得的成形物冷卻至熔融的熔點(diǎn)低的糖類的固化溫度以下的工序構(gòu)成的。
工序(a)成形工序?qū)τ诒景l(fā)明的片劑原料，只要是藥物，稀釋劑及與藥物和稀釋劑相比相對熔點(diǎn)低的糖類在制藥上呈均一地分散的狀態(tài)，則沒有特別的限制。這樣的“片劑原料”，例如，能夠采用物理混合、噴霧干燥法、或、流化床造粒、攪拌造粒法、轉(zhuǎn)動造粒法等各種造粒法調(diào)制，其中從生產(chǎn)性方面來看，流化床造粒法是滿意的。在流化床造粒法中，例如有將熔點(diǎn)低的糖類溶解及/或懸濁于制藥上所允許的溶劑中，作為粘合劑噴霧、包衣及/或造粒，調(diào)制“片劑原料”的方法。此外還有將“熔點(diǎn)低的糖類”以顆粒及/或粉末的形式與藥物及/或稀釋劑混合，用“成形性高的糖類”或水溶性高分子的溶液造粒，調(diào)制片劑原料的方法。這時(shí)藥物的摻合，例如能用含有本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”而成的造粒產(chǎn)品通過制藥上均一地混合，制造“片劑原料”的工序，或者，對藥物和稀釋劑而言，本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”作為粘合劑，溶解及/或懸濁于制藥上所允許的溶媒中，該溶液噴霧包衣及/或造粒，制造“片劑原料”的工序等進(jìn)行。而且提出“熔點(diǎn)低的糖類”作為顆粒及/或粉末與藥物和稀釋劑混合，采用“成形性高的糖類”或水溶性高分子的溶液造粒，制造“片劑原料”的方法。另外，藥物可采用在國際公開專利小冊子WO02/02083A1(US專利申請系列號No.90/898,820優(yōu)先權(quán)US臨時(shí)專利申請系列號No.60/215,292)記載的方法，通過噴霧干燥法制造出改善流動性的藥物顆粒，或者遮蔽苦味的顆粒。
在本發(fā)明“成形”用本身眾所周知的方法進(jìn)行，為使片劑的形狀維持，在必需的最低壓力限度以上，如有維持片劑形狀的方法就沒有特別的限制。這樣的“成形”，預(yù)先在片劑原料摻合潤滑劑后，例如能夠采用單發(fā)壓片機(jī)械或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)等通常的壓片機(jī)進(jìn)行。此時(shí)壓片壓力通常是25-800kg/杵，滿意的是50-500kg/杵，更滿意的是50-300kg/杵。
工序(b)加熱工序在本發(fā)明的“加熱”，用本身眾所周知的方法進(jìn)行，用工序(a)所得的成形物，只要有能在本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”的熔點(diǎn)以上的溫度進(jìn)行的方法就沒有特別的限制。并且，本發(fā)明所用的糖類的一部分使其熔解、熔融的內(nèi)容也包含在本發(fā)明內(nèi)。這樣的“加熱”工序，例如能夠采用通風(fēng)爐進(jìn)行。溫度條件根據(jù)本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”的種類適當(dāng)?shù)貨Q定的，只要在通常本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”的熔點(diǎn)以上，稀釋劑的熔點(diǎn)以下就沒有特別的限制。在本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”使用時(shí)，熔點(diǎn)是約80～約180℃，滿意的是約90～約150℃。時(shí)間條件根據(jù)所用糖類的種類、所希望的片劑強(qiáng)度、口腔內(nèi)崩解性來適當(dāng)?shù)貨Q定，通常是0.5～120分，滿意的是1～60分，更滿意的是2～30分。另外，“加熱”和“冷卻”工序也能夠在以下所示的“加濕”和“干燥”工序后實(shí)施。
工序(c)冷卻工序在本發(fā)明所謂“冷卻”，用本身眾所周知的方法進(jìn)行，只要是本發(fā)明所用的熔點(diǎn)代的糖類熔融后固化的方法就沒有特別的限制。這樣的“冷卻”，例如能夠采用在室溫下放置和冷藏庫等低溫環(huán)境下保存來進(jìn)行。
在本發(fā)明，經(jīng)冷卻工序，熔融固化的于本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類成為非晶體，由于吸濕降低片劑強(qiáng)度時(shí)，即作為本發(fā)明所用的糖類，使用葡萄糖、山梨糖醇、麥芽糖或海藻糖時(shí)，希望采用以下的加濕干燥工序。通過采用加濕干燥的工序，由于因加熱非晶化的糖類使其結(jié)晶化，就能夠得到穩(wěn)定的片劑。并且，能夠穩(wěn)定地維持非晶化狀態(tài)的方法，例如通過由非通濕材料制成的密封在適當(dāng)?shù)陌b材料內(nèi)，也能夠得到穩(wěn)定的制劑。
在本發(fā)明的“加濕”，實(shí)施加濕工序使其與之后的工序干燥工序組合時(shí)，只要是本發(fā)明所用的糖類從非晶化結(jié)晶化的方法，就沒有特別的限制。這樣的“加濕”方法，通過含有藥物、本發(fā)明所用的熔點(diǎn)低的糖類、和本發(fā)明所用的稀釋劑的混合物的表現(xiàn)臨界相對濕度來決定，通常這樣的混合物加濕在臨界相對溫度以上。例如，作為濕度，是30～100RH％，滿意的是50-90RH％。此時(shí)的溫度是15～50℃，滿意的是20～40℃。處理時(shí)間是1-36小時(shí)，滿意的是12-24小時(shí)。
在本發(fā)明的“干燥”，只要是去除因加濕而吸收的水分的方法，就沒有特別的限制。作為這樣的“干燥”工序，通常是10-100℃，滿意的是20-60℃，更滿意的是25-40℃。處理時(shí)間是0.5-5小時(shí)，滿意的是1-3小時(shí)。
這樣所得的本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑就具有多孔性結(jié)構(gòu)。這里所謂多孔性結(jié)構(gòu)，通常孔隙率是約20～約80％，滿意的是約20～約50％，更滿意的是約30～約50％的意思。本發(fā)明的片劑，由于依靠糖類的熔融固化物形成交聯(lián)，維持多孔性結(jié)構(gòu)并在口腔內(nèi)維持迅速的崩解性上，能夠有在自動包裝機(jī)上可經(jīng)得住的片劑硬度和磨損度。
附圖的簡單說明圖1是表示在本發(fā)明片劑的加熱處理前后糖類的狀態(tài)的示意圖，但本發(fā)明并不限于這些圖。
圖1-(a)是表示“熔點(diǎn)低的糖類”(低熔點(diǎn)的糖類)，例如與“熔點(diǎn)高的糖類”(高熔點(diǎn)的糖)等的稀釋劑一起在片劑中均一地?fù)胶稀⒓訜崽幚砬暗臓顟B(tài)的示意圖。
圖1-(B)是表示加熱處理后的狀態(tài)的示意圖，熔融/固化的本發(fā)明的“熔點(diǎn)低的糖類”(低熔點(diǎn)的糖類)，例如使“熔點(diǎn)高的糖類”(高熔點(diǎn)的糖)等稀釋劑的顆粒間粘合，作為其結(jié)果是使物理的強(qiáng)度改進(jìn)。當(dāng)這種狀態(tài)可采用到全體片劑時(shí)，體現(xiàn)片劑強(qiáng)度的改進(jìn)。此處均一地?fù)胶弦馑际?，在顆粒水平上觀察時(shí)，各成分以粒子的形式存在，即使看上去不是均勻的存在狀態(tài)，但作為片劑整體，各成分是平均分散的存在狀態(tài)。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下舉實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。而且，在有關(guān)本發(fā)明的以下實(shí)施例，評價(jià)了片劑強(qiáng)度、磨損度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間，由于這些評價(jià)項(xiàng)目可認(rèn)為是藥物添加的影響小，因此，也有不包含藥物的片劑。
評價(jià)方法以下對有關(guān)本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的評價(jià)方法進(jìn)行說明。
采用Schleuniger片劑硬度計(jì)(Schleuniger公司制)測定。試驗(yàn)用5片進(jìn)行，表示它的平均值。片劑的硬度，用破碎片劑所需要的力(單位Kp)表達(dá)，數(shù)值越大片劑越強(qiáng)。
〔磨損度〕采用磨損試驗(yàn)器(型號PTER-A，PHARMA TEST公司制)測定。磨損度，取6克的片劑，用以25rpm的旋轉(zhuǎn)速度100轉(zhuǎn)后的片劑重量損失的百分率表達(dá)，其值越小片劑表面越強(qiáng)。
〔口腔內(nèi)崩解試驗(yàn)〕在健康成為男子的口腔內(nèi)即口內(nèi)不含有水分的口腔內(nèi)使其含有本發(fā)明片劑，片劑只用唾液完全崩解、直至溶解的時(shí)間進(jìn)行測定。
〔孔隙率〕片劑的孔隙率通過以下的計(jì)算式(I)計(jì)算出，記載5片的平均值。 式(I)(v片劑的體積w片劑的重量ρ構(gòu)成片劑的粉體的比重)〔試驗(yàn)例1〕通過糖類的加熱處理進(jìn)行熔融的確認(rèn)及其結(jié)晶形變化的確認(rèn)。
(方法)作為糖類海藻糖(林原商事(株)制)、麥芽糖(商品名Sunmalt-s、林原商事(株)制)、山梨糖醇、蔗糖、麥芽糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)、赤蘚醇(林原商事(株)制)、木糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)在乳缽充分粉碎后，移至玻璃皿，用程度爐(型號MOV-112P、三洋社制)在140℃加熱處理5分鐘。
糖類的熔解以目視確認(rèn)。熔解的糖類自然冷卻至室溫，再用乳缽粉碎，用示差掃描熱量分析裝置(以下簡稱DSC)進(jìn)行測定，用示差掃描熱量分析裝置(以下簡稱DSC)進(jìn)行測定，評價(jià)結(jié)晶形。
麥芽糖進(jìn)一步用恒溫恒濕機(jī)(タバイエスペツケ(株)制PR-35C)在25℃75％RH條件下一夜加濕處理后，進(jìn)行DSC測定。進(jìn)一步調(diào)制甘露糖醇/麥芽糖(9/1)、甘露糖醇/海藻糖(9/1)的物理混合物，對進(jìn)行加熱處理前、加熱處理后、加熱處理后加濕處理的混合物，分別進(jìn)行DSC測定，評價(jià)結(jié)晶形。
(結(jié)果)通過加熱處理，海藻糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇的熔解已被確認(rèn)。另一方面，蔗糖、麥芽糖醇的熔解未被確認(rèn)。關(guān)于熔融的糖類，赤蘚醇、麥芽糖結(jié)晶由來的吸熱峰消失，確認(rèn)已非晶化。并且，非晶化的糖通過加濕處理，也確認(rèn)了非晶化糖的再結(jié)晶化。與此相反、木糖醇、赤蘚醇由于存在著與加熱前大致相同的吸熱峰，確認(rèn)已結(jié)晶化。關(guān)于甘露糖醇/麥芽糖、甘露糖醇/海藻糖的物理混合物，只有本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”的峰都消失，確認(rèn)已非晶化。而且，加濕處理后，出現(xiàn)本發(fā)明所用的“熔點(diǎn)低的糖類”的峰，確認(rèn)已再結(jié)晶化。
(討論)對本試驗(yàn)例所使用的糖類在140℃加熱處理之際的熔融性進(jìn)行了評價(jià)。其結(jié)果是，“熔點(diǎn)低的糖類”其熔解得到了確認(rèn)，“熔點(diǎn)高的糖類”從外觀上看沒有任何變化。而且，通過加熱處理物理混合物，因?yàn)橹挥小叭埸c(diǎn)低的糖類”的吸熱峰消失，因此認(rèn)為只有“熔點(diǎn)低的糖類”熔解。即認(rèn)為是在這些混合物中，可僅使“熔點(diǎn)低的糖類”熔解，而使“熔點(diǎn)高的糖類”顆粒粘合。再有，通過熔融糖類非晶化時(shí)，很清楚由于加濕處理而發(fā)生了再結(jié)晶。因此，擔(dān)心熔點(diǎn)低的糖類非晶化，保存時(shí)由于吸濕等降低硬度等，該情況下，可通過結(jié)晶化來提高穩(wěn)定性。
〔試驗(yàn)例2〕有關(guān)提高樣品片劑(甘露糖醇麥芽糖)硬度的研究(方法)樣品片劑A(以下稱片劑A)制造如下。甘露糖醇450g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩，麥芽糖水溶液(20w/w％)250g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)造粒。添加0.5％w/w硬脂酸鎂到這造粒物中，混合后用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制造每1片約200mg的片劑。壓片壓力以片劑的硬度約為1kp作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，大約是0.1t/沖孔。片劑A加熱/加濕處理如下(1組只加熱處理，2組加熱處理后，加濕處理，3加濕處理后，加熱處理，再一次加濕處理)。各工序的處理?xiàng)l件加熱處理是用程度爐(型號MOV-112P三洋社制)在140℃加熱5分鐘，加濕處理是用恒溫恒濕機(jī)(タバイエスペツケ(株)制PR-35C)在25℃75％RH條件下18小時(shí)加濕后，在30℃ 40％RH條件下干燥3小時(shí)。而且，在各工序進(jìn)行適當(dāng)?shù)腄SC測定，評價(jià)結(jié)晶形態(tài)。再有，對1組在25℃60％RH條件下評價(jià)穩(wěn)定性。
(結(jié)果)在片劑A，只加熱處理(1組)確認(rèn)硬度上升約4倍，但在其后的穩(wěn)定性評價(jià)(25℃ 60％RH條件)上，觀察到硬度下降(表1)。對加熱處理后的片劑A進(jìn)行測定DSC時(shí)，確認(rèn)了麥芽糖的非晶化，可認(rèn)為是非晶體麥芽糖的吸濕而引起的強(qiáng)度的下降。為了使非晶化的麥芽糖結(jié)晶化，對實(shí)施了加濕處理的片劑(2組)進(jìn)行DSC測定，確認(rèn)沒有結(jié)晶化，再有，對3組，經(jīng)第1次的加濕處理，確認(rèn)了麥芽糖的結(jié)晶化。將其進(jìn)行加熱處理，由麥芽糖結(jié)晶產(chǎn)生的峰消失，由此確認(rèn)了片劑中的麥芽糖熔融的發(fā)生。即使將其再一次加濕處理也不再發(fā)生麥芽糖的結(jié)晶化。
表1本發(fā)明片劑的硬度變化(Kp)

(討論)片劑A通過加熱處理確認(rèn)了硬度上升。這種硬度上升可認(rèn)為是“熔點(diǎn)低的糖類”的熔融，引起“熔點(diǎn)高的糖類”顆粒的牢固的粘合，從而表現(xiàn)為在DSC測定中，結(jié)晶麥芽糖的峰消失。
由于擔(dān)心非晶化的麥芽糖，其臨界相對濕度低，因吸濕而降低硬度，因此，在25℃ 60％RH條件下對其穩(wěn)定性進(jìn)行了確認(rèn)。其結(jié)果是，觀察到片劑A(1組)的硬度下降。為了提高臨界相對濕度，改進(jìn)穩(wěn)定性，用使麥芽糖結(jié)晶化方法，試圖加濕處理已加熱處理的片劑(2組)。但是，確認(rèn)了沒有麥芽糖結(jié)晶由來的峰，基本上不引起結(jié)晶化，如試驗(yàn)例1所示，認(rèn)為在物理混合物中看到結(jié)晶化，在片劑中表面積相對減小而延遲了結(jié)晶化。因此，采用麥芽糖作為本發(fā)明的糖類時(shí)，例如假定密封在非透濕性包裝材料內(nèi)，就能夠提供維持上升的片劑強(qiáng)度的制劑。
〔試驗(yàn)例3〕有關(guān)樣品片劑(甘露糖醇/海藻糖、甘露糖醇/赤蘚醇)的硬度上升的研究(方法)樣品片劑B和C制造如下。甘露糖醇450g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩，海藻糖水溶液(樣品片劑B，以下稱片劑B)或赤蘚醇水溶液(樣品片劑C，以下稱片劑C)(20w/w％)250g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)造粒。添加0.5％w/w硬脂酸鎂到這造粒物中，混合后用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制造每1片約200mg的片劑。壓片壓力以片劑的硬度約為1kp作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，片劑B大約是0.1t/沖孔，片劑C大約是0.25t/沖孔。樣品片劑加熱/加濕處理如下(1組只加熱處理，2組加熱處理后、加濕處理，3組加濕處理)。還有，片劑B的加熱處理?xiàng)l件是140℃9分，片劑C的加熱處理?xiàng)l件是140℃5分，加濕處理?xiàng)l件與試驗(yàn)例2相同。這些片劑放置在25℃60％RH條件下，至24小時(shí)評價(jià)硬度、磨損度和口腔內(nèi)崩解時(shí)間的穩(wěn)定性。另外，在各工序進(jìn)行適當(dāng)?shù)腄SC測定，評價(jià)結(jié)晶形態(tài)。
(結(jié)果)片劑B和C通過加熱處理，觀察到硬度上升2.5～8倍(表2，3)。在此時(shí)刻，用DSC評價(jià)結(jié)晶形態(tài)，片劑B的海藻糖是非晶體，片劑C的赤蘚醇是結(jié)晶。片劑B在25℃60％RH條件下廉價(jià)其穩(wěn)定性時(shí)，在片劑B認(rèn)為由于吸濕觀察到一時(shí)性的硬度下降(表2、1組)。但是，這種硬度下降在24小時(shí)內(nèi)基本恢復(fù)。用DSC也確認(rèn)了隨之發(fā)生的海藻糖的結(jié)晶化。關(guān)于加熱處理后，試圖以促進(jìn)結(jié)晶化為目的、進(jìn)行了加濕處理的2組，顯示出基本上不引起硬度下降，是穩(wěn)定的。再有，關(guān)于2組的結(jié)晶化，是傳統(tǒng)的制造方法，與只用加濕處理作成的3組大致相同。因而，在片劑B，用加熱處理/加濕處理，與單一加濕處理相比，可得到特性優(yōu)良的片劑。在片劑C，由于赤蘚醇是結(jié)晶，基本上不引起吸濕，在25℃60％RH條件下顯示出大致是穩(wěn)定的(表3)。因而沒有進(jìn)行加熱后的加濕處理(2組)。由于赤蘚醇是結(jié)晶性的糖，用單一的加濕處理基本上不引起硬度上升(表3、3組)。
表2 本發(fā)明片劑(片劑B)的特性值↓

表3 本發(fā)明片劑(片劑C)的特性值

(討論)海藻糖是成形性高、成為非晶體的糖類。本試驗(yàn)例的結(jié)果，海藻糖在25℃60％RH條件和傳統(tǒng)的加濕干燥條件下，很明顯容易結(jié)晶化。而且、海藻糖使其結(jié)晶化后，在25℃60％RH條件下是穩(wěn)定的。因此，在用加熱處理制造口腔內(nèi)迅速崩解性片劑時(shí)，海藻糖顯示出是一種有用的糖類。
赤蘚醇是成形性低并且是結(jié)晶性的糖，在傳統(tǒng)的方法中，是不具有作為粘合劑功能的糖類，但在本發(fā)明中，由于熔點(diǎn)低、發(fā)生熔融，從而成功地使片劑強(qiáng)度上升。由于原來的性質(zhì)是結(jié)晶性的糖，不需要通過加濕處理的結(jié)晶化操作，因此，在生產(chǎn)性改進(jìn)上也是有用的。
實(shí)施例1(上述試驗(yàn)例3、片劑B、1組)甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)450g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，海藻糖(林原商事(株)制)水溶液(20w/v％)250g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片壓力約0.1t/杵制造每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.8kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐型號MOV-112P，三洋社制)，在140℃加熱9分鐘，之后在室溫放置30分鐘，這時(shí)，用DSC確認(rèn)海藻糖結(jié)晶由來的吸熱峰消失，確認(rèn)海藻糖是非結(jié)晶。然后，本片劑用恒溫恒混機(jī)(タバイエスペツケ(株)制、PR-35C)在25℃/75％RH的加溫、加濕下保存18小時(shí)。其后，在30℃(濕度40％)干燥3小時(shí)。得到本發(fā)明片劑。所得的片劑表示硬度6.4kp(n＝5)、磨損度0.66％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間20秒(n＝1)、孔隙率30.6％。而且，在所得的片劑，用DSC測定的結(jié)果看到海藻糖由來的吸熱峰，確認(rèn)海藻糖結(jié)晶化。
比較例1(上述試驗(yàn)例3，片劑B、3組)與實(shí)施例1同樣地造粒、壓片制成的片劑不加熱，用恒溫恒濕機(jī)(タバイエスペツケ(株)制、PR-35C)在25℃/75％RH的加溫、加濕下保存18小時(shí)。其后，在30℃(濕度40％)干燥3小時(shí)。所得的片劑表示硬度3.2kp(n＝5)、磨損度1.53％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間17秒(n＝1)、孔隙率30.6％。從其結(jié)果看，本發(fā)明片劑，與用只加濕干燥制成的片劑相比，很明顯仍舊維持迅速在口腔崩解的時(shí)間，在硬度、磨損度方面具有優(yōu)良的性質(zhì)。
實(shí)施例2(上述試驗(yàn)例3，片劑C，1組)甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)450g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，赤蘚醇(林原商事(株)制)水溶液(20w/v％)250g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片壓力約0.25t/杵制造每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度1.0kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐在140℃加熱2分鐘，在室溫放置30分鐘，得到本發(fā)明片劑。所得的片劑表示硬度5.2kp(n＝5)、磨損度0.81％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間30秒(n＝1)、孔隙率25.5％。
比較例2 (試驗(yàn)例3、片劑C、3組)與實(shí)施例2同樣地造粒、壓片制成的片劑不加熱，用恒溫恒濕機(jī)(タバイエスペツケ(株)制、PR-35C)在25℃/75％RH的加溫、加濕下保存18小時(shí)。其后，在30℃(濕度40％)干燥3小時(shí)。所得的片劑表示硬度2.3kp(n＝5)、磨損度1.03％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間32秒(n＝1)、孔隙率25.5％。從這結(jié)果看，本發(fā)明片劑，與只用加濕干燥制成的片劑相比，很明顯仍舊維持迅速在口腔崩解的時(shí)間，在硬度、磨損度方面具有優(yōu)良的性質(zhì)。
實(shí)施例3將法莫替丁1500g、アクアコ—ト(Aquacoat)(商品名、旭化成制)2000g、三乙酸甘油酯150g和精制水700g混合，制備成懸濁液。這懸濁液在噴霧干燥機(jī)(大川原化工機(jī)制，L-8)，以噴霧液量30g/min、吸氣溫度120℃、轉(zhuǎn)盤旋轉(zhuǎn)數(shù)8000rpm噴霧干燥，得到法莫替丁顆粒。這時(shí)，平均顆粒直徑是91μm。另外、甘露糖醇(東和化成工業(yè)制)4578.6g、阿司帕坦(味の素制)60g，薄荷調(diào)料粉末(長谷川香料制)165.2g在流化床造粒機(jī)(フロイソト產(chǎn)業(yè)制、FLO-5)中，用含有244.2g麥芽糖的15％w/w水溶液造粒。這造粒品3385.2g與所得的法莫替丁574.8g及硬脂酸鈣40g混合后，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成每1片含20mg法莫替丁的片劑200mg。接著，這些片劑用恒溫恒濕機(jī)(タバイエスペツケ(株)制、PR-35C)在25℃/25％RH的加溫、加濕下保存24小時(shí)。之后，在30℃40％RH干燥3小時(shí)。所得的片劑用程度爐(型號MOV-112P、三洋社制)，在140℃加熱2分鐘，之后在室溫放置30分鐘，得到本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度5.9kp(n＝5)、磨損度0.14％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間15秒(n＝1)、孔隙率25.5％。
比較例3與實(shí)例3同樣的造粒、壓片、加濕干燥，得到片劑。不進(jìn)行加熱所得片劑表示硬度3.7kp(n＝5)、磨損度0.38％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間15秒(n＝1)、孔隙率25.5％。從這結(jié)果看，本發(fā)明片劑，與只加濕干燥制成的片劑相比，很明顯仍舊維持迅速在口腔崩解的時(shí)間，在硬度、磨損度方面具有優(yōu)良的性質(zhì)。
實(shí)施例4甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)450g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，麥芽糖(商品名Sunmalt-s，林原商事(株)制)水溶液(20w/w％)250g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片壓力約0.15t/杵制造每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度1.2kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P，三洋社制)，在140℃加熱5分鐘，之后在室溫放置30分鐘，得到本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度6.9kp(n＝5)、磨損度0.39％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間22秒(n＝1)、孔隙率35.6％。
實(shí)施例5甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)475g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，麥芽糖(商品名Sunmalt-s，林原商事(株)制)水溶液(20w/w％)125g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)以壓片壓力約0.1t/杵制造每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度1.0kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P，三洋社制)，在140℃加熱5分鐘，之后在室溫放置30分鐘，得到本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度7.8kp(n＝5)、磨損度0.67％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間23秒(n＝1)、孔隙率33.2％。
實(shí)施例6甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)400g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，麥芽糖(商品名Sunmalt-s，林原商事(株)制)水溶液(20w/w％)500g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)以壓片壓力約0.03t/杵制造每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.9kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P，三洋社制)，在140℃加熱5分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得到本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度4.4kp(n＝5)、口腔內(nèi)崩解時(shí)間20秒(n＝1)、孔隙率42.7％。
實(shí)施例7甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)490g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，麥芽糖(商品名Sunmalt-s，林原商事(株)制)水溶液(15w/w％)67g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)以壓片壓力約0.1t/杵制造每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.8kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P，三洋社制)，在140℃加熱10分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得到本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度3.9kp(n＝5)、口腔內(nèi)崩解時(shí)間20秒(n＝1)、孔隙率29.3％。
實(shí)施例8甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)450g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，赤蘚醇(林原商事(株)制)及麥芽糖醇(林原商事(株)制)水溶液(各7.5w/v％、全體為15w/v％)333g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)以壓片壓力約0.04t/杵制造每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.9kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P，三洋社制)，在120℃加熱10分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得到本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度4.8kp(n＝5)、磨損度0.3％以下(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間20秒(n＝1)、孔隙率32.2％。
實(shí)施例9乳糖(Freund Indnstry(株)制)450g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，麥芽糖醇(林原商事(株)制)水溶液(20w/v％)250g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)以壓片壓力約0.03t/杵制成每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.9kp(n＝5))。接著，這片劑用程序爐(型號MOV-112P、三洋社制)，在160℃加熱2.5分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度5.6kp(n＝5)、磨損度0.3％以下(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間27秒(n＝1)、孔隙率42.1％。
實(shí)施例10甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)900g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，赤蘚醇(林原商事(株)制)水溶液(20w/v％)400g和麥芽糖醇(林原商事(株)制)水溶液(15w/v％)133.3g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將蔗糖脂肪酸酯(三菱化學(xué)フ—ズ(株)制)1％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成每1片200mg的片劑((8.5mm、9.0mmR)，片劑硬度0.4kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P、三洋社制)按表4所示的各條件加熱，之后，在室溫放置30分鐘，得本發(fā)明片劑(孔隙率34.1％)。所得片劑的特性值也在表4中表示。
表 4實(shí)施例10中的加熱處理?xiàng)l件和片劑特性值

實(shí)施例11撲熱息痛(吉富フアインケミカル (株)制)250g和甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)200g經(jīng)篩網(wǎng)(24目)過篩后，赤蘚醇(林原商事(株)制)水溶液(20w/v％)200g和麥芽糖醇(林原商事(株)制)水溶液(15w/v％)66.7g作為粘合劑噴霧，用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將蔗糖脂肪酸酯(三菱化學(xué)フ—ズ(株)制)1％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成每1片200mg的片劑((8.5mm、9.0mmR)，片劑硬度0.4kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P、三洋社制)、在120℃加熱10分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度6.9kp(n＝5)、磨損度0.23％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間26秒(n＝1)、孔隙率29.6％。
實(shí)施例12碳酸鈣(日東粉化工業(yè)(株)社制)250g和甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)200g經(jīng)篩網(wǎng)(24目)過篩后，裝入立式混合器，加水40g混合。將它經(jīng)篩網(wǎng)(16目)過篩后，赤蘚醇(林原商事(株)制)水溶液(20w/v％)200g和麥芽糖醇(林原商事(株)制)水溶液(15w/v％)66.7g作結(jié)合劑噴霧，用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將蔗糖脂肪酸酯(三菱化學(xué)フ—ズ(株)制)1％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成每1片400mg的片劑((8.5mm、11.4mmR)，片劑硬度0.4kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P、三洋社制)、在130℃加熱10分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度4.6kp(n＝5)、磨損度0.48％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間25秒(n＝1)、孔隙率44.9％。
實(shí)施例13甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)450g和赤蘚醇(林原商事(株)制)40g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，水溶液(50w/v％)200g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.6kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P、三洋社制)，在120℃加熱10分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度7.3kp(n＝5)，磨損度0.20％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間18秒(n＝1)、孔隙率36.9％。
實(shí)施例14甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)475g和赤蘚醇(林原商事(株)制)15g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，共聚乙烯吡咯酮(Kollidon VA64、BASF社制)水溶液(5w/v％)200g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.7kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P、三洋社制)，在120℃加熱10分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度6.2kp(n＝5)，磨損度0.37％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間15秒(n＝1)、孔隙率36.7％。
實(shí)施例15
撲熱息痛(吉富フアインケミカル(株)制)350g和甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)100g和赤蘚醇(林原商事(株)制)40g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，共聚乙烯吡咯酮(Kollodon VA64、BASF社制)水溶液(5w/v％)200g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.8kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐(型號MOV-112P、三洋社制)，在120℃加熱10分鐘，之后，在室溫放置30分鐘，得本發(fā)明片劑。所得片劑表示硬度8.3kp(n＝5)，磨損度0.36％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間31秒(n＝1)、孔隙率31.0％。
比較例4甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)360g篩網(wǎng)(20目)過篩后，麥芽糖醇(林原商事(株)制)水溶液(20w/v％)200g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成以壓片壓力約0.1t/杵制成每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度4.6kp(n＝5))、孔隙率33.2％，通過麥芽糖醇熔點(diǎn)(150℃)以下的加熱處理沒有看到硬度上升。
比較例5對于甘露糖醇800g，用水50g，以立式造粒機(jī)造粒。造粒物干燥后，PEG600015g、硬脂酸鎂0.3g摻合到284.7g造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，以片壓壓力0.1t/杵制造每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.4kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐型號MOV-112P，三洋社制)，在70℃加熱11小時(shí)，之后，在室溫放置30分鐘。所得片劑表示硬度5.1kp(n＝5)、磨損度0.37％(100轉(zhuǎn))、口腔內(nèi)崩解時(shí)間60秒(n＝1)、孔隙率28.8％。從結(jié)果看，在以PEG6000為粘合劑，熔融制成的片劑，與本發(fā)明品有同等硬度的情況下，很明顯大大地延遲口腔內(nèi)崩解時(shí)間，不具有迅速崩解性片劑性質(zhì)。
比較例6甘露糖醇(東和化成工業(yè)(株)制)490g經(jīng)篩網(wǎng)(20目)過篩后，共聚乙烯吡咯酮(Kollidin VA64、BASF制)水溶液(5w/v％)200g作為粘合劑用流化床造粒機(jī)(大川原制作所制)造粒。將硬脂酸鎂0.5％摻合到這造粒物中，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制成每1片200mg的片劑((8.5mm、10.2mmR)，片劑硬度0.8kp(n＝5))。接著，這片劑用程度爐型號MOV-112P，三洋社制)，在120℃加熱20分鐘，之后，在室溫自然冷卻30分鐘，所得片劑顯示硬度1.1kp(n＝5)、孔隙率36.5％，看到在不含有赤蘚醇的片劑通過加熱處理硬度不上升。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，與傳統(tǒng)的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑相比，沒有延長在內(nèi)的崩解時(shí)間，提高片劑強(qiáng)度、特別阻止磨損度下降，由于兼?zhèn)渑c通常的口服醫(yī)藥用片劑大致相同的特性，就能夠適用于自動分裝機(jī)。而且，本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，能夠適用于用量大的藥物。還有，本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，與通常的口服醫(yī)藥用片劑同樣，能夠不使其在口腔內(nèi)崩解服用，也可與水一起服用。另外，本發(fā)明的片劑放入杯子等中，溶解于水等中也能夠服用。
本發(fā)明的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑及其制造方法，由于能夠通過通常的壓片機(jī)制造，適用于各種的藥用，是通用性的高制劑技術(shù)。
權(quán)利要求
1.口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類，該熔點(diǎn)低的糖類被均勻地?fù)胶显谄瑒┲?，通過該熔點(diǎn)低的糖類的熔融固化物使上述藥物及/或上述稀釋劑顆粒形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，熔點(diǎn)低的糖類是比藥物和稀釋劑熔點(diǎn)低10℃以上的糖類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，熔點(diǎn)低的糖類是選自木糖醇、海藻糖、麥芽糖、山梨糖醇、赤蘚醇、葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖及其水合物的1種或多種糖類。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，相對于藥物及/或稀釋劑，熔點(diǎn)低的糖類的摻合量是0.5～25w/w％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，還摻和有粘合劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，與權(quán)利要求1～4中所述的熔點(diǎn)低的糖類相比，稀釋劑是熔點(diǎn)相對高的糖類。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，權(quán)利要求6中所述的熔點(diǎn)高的糖類是選自木糖醇、海藻糖、麥芽糖、山梨糖醇、赤蘚醇、葡萄糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖及其水合物的1種或多種糖類。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，權(quán)利要求7中所述的熔點(diǎn)高的糖類是選自甘露糖醇、蔗糖、乳糖及其水合物的1種或多種糖類。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，熔點(diǎn)低的糖類是海藻糖及/或赤蘚醇，且熔點(diǎn)高的糖類是甘露糖醇及/或乳糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，熔點(diǎn)低的糖類是赤蘚醇，且熔點(diǎn)高的糖類是甘露糖醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，作為粘合劑的一部分是成形性高的糖類及/或水溶性高分子。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，粘合劑是麥芽糖醇及/或共聚乙烯吡咯酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，孔隙率是10～80％。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，孔隙率是20～50％。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，片劑硬度在3kp以上，且磨損度在1％以下。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，片劑硬度在4kp以上，且磨損度在0.8％以下。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，磨損度在0.5％以下。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～17所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑，其特征在于，相對于片劑重量，藥物的摻合量在治療的有效劑量以上、80w/w％以下。
19.口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，所述方法是含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類的片劑的制造方法，其特征在于，包括工序(a)為了將含有藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類的片劑原料維持片劑的形狀，在必要的低壓下成形的工序，(b)將由工序(a)得到的成形物加熱到該熔點(diǎn)低的糖類的熔融溫度以上的工序，(c)將由工序(b)得到的成形物冷卻到熔融狀態(tài)的熔點(diǎn)低的糖類的固化溫度以下的工序。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，在權(quán)利要求19所述的工序(a)中，將藥物、稀釋劑及比上述藥物和上述稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類進(jìn)行物理混合，調(diào)制片劑原料。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，在權(quán)利要求19所述的工序(a)中，熔點(diǎn)低的糖類溶解及/或懸濁于制藥上所允許的溶劑中，作為粘合劑噴霧、包衣及/或造粒，調(diào)制片劑原料。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，在權(quán)利要求19所述的工序(a)中，熔點(diǎn)低的糖類以顆粒及/或粉末的狀態(tài)與藥物和稀釋劑混合，用粘合劑溶液造粒，調(diào)制片劑原料。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，在權(quán)利要求19所述的工序(a)中，片劑原料在壓片壓力25～800公斤/杵下成形。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，在權(quán)利要求19所述的工序(b)中，以熔點(diǎn)低的糖類的熔點(diǎn)以上、藥物和稀釋劑的熔點(diǎn)以下的溫度加熱。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，還包括(d)加濕干燥成形物的工序。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑的制造方法，其特征在于，權(quán)利要求25所述的工序(d)在工序(a)和工序(b)之間，或在工序(c)之后進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于含有藥物、稀釋劑及比藥物、和稀釋劑熔點(diǎn)相對低的糖類、熔點(diǎn)低的糖類均一地?fù)胶显谄瑒┲?，在藥物?或稀釋劑的顆粒間，通過熔點(diǎn)低的糖類熔融固化物形成交聯(lián)構(gòu)成的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑及其制造方法。本發(fā)明與傳統(tǒng)的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑相比，不延長在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間，提供了提高片劑強(qiáng)度，改善磨損度的口腔內(nèi)迅速崩解性片劑及其制造方法。
文檔編號A61J1/03GK1473036SQ02802887
公開日2004年2月4日 申請日期2002年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月10日
發(fā)明者高石勇希, 水本隆雄, 雄, 典, 增田義典 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社