專利名稱：一種含有結合雌激素的組合物藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及結合雌激素和米索前列醇以及人體可接受的基質組成的藥物制劑，包括栓劑、乳膏劑或軟膏劑，同時還涉及其制備方法。該結合雌激素和米索前列醇組成的藥物制劑，可在預防和治療女性生理或人工絕經出現(xiàn)的更年期綜合癥、預防和治療骨質疏松癥與冠心病的同時，降低由于補充雌激素而引起子宮內膜脫落所造成的子宮出血傾向。
背景技術：
1932年，Geict和Sielmen首次提出使用雌激素進行對癥治療，1939年，人類從妊娠母馬尿中提取出結合雌激素，雌激素替代療法才真正開始，20世紀50年代，美國最先開始了雌激素替代治療產品的商品化生產。結合雌激素主要有天然類和合成類兩種，其主要成分為馬烯雌酮硫酸鈉、雌酮硫酸鈉等十種以上硫酸酯鈉鹽結合存在的雌激素。在美國藥典中，控制10種結合雌激素組分，分別為雌酮硫酸鈉，馬烯雌酮硫酸鈉，17 α -雌二醇硫酸鈉，17 β -雌二醇硫酸鈉，17 α - 二氫馬烯雌酮硫酸鈉，17 β - 二氫馬烯雌酮硫酸鈉，17 α - 二氫馬萘雌酮硫酸鈉，17 β - 二氫馬萘雌酮硫酸鈉，馬萘雌酮硫酸鈉，8，9_脫氫雌酮硫酸鈉。 目前認為，補充雌激素對于預防和治療女性生理或人工絕經出現(xiàn)的更年期綜合癥、提高生活質量、預防和治療骨質疏松癥與冠心病等均有作用。米索前列醇主要用于預防和治療由非甾體抗炎藥引發(fā)的十二指腸損傷；另外，也可用于產后出血等治療，具有宮頸軟化，增強子宮張力及宮內壓的作用，達到止血目的。Pickar等(世界專利200170208)公開了結合雌激素和安宮黃體酮組合物的制備方法，用于激素替代療法，對女性生理或人工絕經后出現(xiàn)的更年期綜合征進行連續(xù)給藥。Pickar等(美國專利2003216367)公開了結合雌激素和曲美孕酮組合物的制備方法，用于激素替代療法，對女性生理或人工絕經后出現(xiàn)的更年期綜合征進行連續(xù)給藥。Ahmed等(美國專利2006040904)公開了結合雌激素和穩(wěn)定劑組成的陰道乳膏，還包括應用此劑型對女性更年期綜合癥的治療方法。Ahmed等(世界專利2007076144)公開了結合雌激素和親水或親油輔料組合物，包括包含此組合的藥物在試劑盒和噴頭上面的應用，還包括應用此組合藥物對女性更年期綜合癥的治療方法。Ahmed等(美國專利2007071814)公開了米索前列醇和一種對pH值敏感的親水性纖維素材料組成的陰道片劑，該陰道片不包含親水性的緩釋材料，米索前列醇與對PH值敏感的親水性纖維素材料用量比為1 5(Tl 800，該片劑不會改變陰道內的pH值。Darwish等(世界專利200612Μ50)公開了米索前列醇栓劑，該制劑可大大方便人們對于產后或流產后出血的治療。Mahashabde等(世界專利2006133048)公開了米索前列醇、多元醇和纖維素衍生物組成的凝膠。婦女按照激素替代療法補充雌激素，但由于個體的差異以及雌激素類產品規(guī)格的不同，往往會隨著雌激素的補充，體內雌激素過高，刺激子宮內膜脫落，造成子宮出血，出現(xiàn)
3長時間出血性傾向。目前為止，國內外已公開的專利中，沒有由結合雌激素和米索前列醇組成的藥物制劑，也沒有由含結合雌激素的組合物藥物制劑應用于降低激素替代療法中出血性風險的相關專利。

發(fā)明內容
技術問題本發(fā)明為一種含有結合雌激素的組合物藥物制劑，屬陰道局部用藥，分別為為栓劑、乳膏劑或軟膏劑，本發(fā)明降低了由于補充雌激素而引起子宮內膜脫落所造成的子宮出血風險，從而提高了結合雌激素用藥的安全性和依從性。技術方案本發(fā)明的含有結合雌激素的組合物藥物制劑為栓劑或乳膏劑或軟膏劑，其中各組分重量百分為
結合雌激素0.0廣4%，
米索前列醇0. οΓο. 1%，
穩(wěn)定劑或抑菌劑0. 0廣5%，
緩沖劑或乳化劑0.『4%,
人體可接受的基質84. 9^99. 17%。
所述的藥物制劑中結合雌激素為天然雌激素或合成雌激素。人體可接受的基質包括水、甘油、明膠、凡士林、羊毛脂、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、 丙二醇硬脂酸酯、液狀石蠟、蜂蠟、β-環(huán)糊精、十六醇、礦物油中的一種或其中二種或多種的任意組合。所述的穩(wěn)定劑或抑菌劑為甘露醇、乳糖、海藻糖或葡萄糖、羥苯乙酯、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀中的一種或二種以上的任意組合。所述的緩沖劑或乳化劑為磷酸鹽、枸櫞酸鹽或檸檬酸、十二烷基硫酸鈉中的一種或二種以上的任意組合。
本發(fā)明的含有結合雌激素的組合物藥物制劑的栓劑的制備工藝為將明膠與等量水混合，浸漬1小時后置水浴中加熱至80°c溶解，再加入一定量的甘油，攪拌，蒸去多余的水分， 在基質中加入穩(wěn)定劑、緩沖劑、環(huán)糊精，攪勻，溫度控制在37、0°C，加入結合雌激素和米索前列醇，攪勻后在37、0°C灌入已滅菌并涂有潤滑劑的栓模中，冷卻至通常室溫，溫度控制在15 25°C下，削去?？谝绯霾糠?，脫模，密封，得栓劑成品。本發(fā)明的含有結合雌激素的組合物藥物制劑的乳膏劑的制備工藝為取液體石蠟、白峰蠟、硬脂酸、礦物油、單硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、羥苯乙酯、十六醇混合置容器內，在水浴上加熱融化至5(T10(TC，制成油相，另取十二烷基硫酸鈉、水、甘油、結合雌激素及米索前列醇，加熱至5(T10(TC，制成水相，將油相加入水相，邊加邊攪拌，至乳化完全， 放冷即得；所制得乳膏劑PH值為Γ8。本發(fā)明的含有結合雌激素的組合物藥物制劑的軟膏劑的制備工藝為取液體石蠟、白峰蠟、硬脂酸甲酯、礦物油、單硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、羥苯乙酯、十六醇混合置容器內，在水浴上加熱融化至5(T10(TC，制成油相，另取十二烷基硫酸鈉、水、甘油、結合雌激素及米索前列醇，加熱至5(T10(TC，制成水相，將油相加入水相，邊加邊攪拌，至乳化完全，放冷即得所述的軟膏劑。有益效果①結合雌激素米索前列醇栓劑、乳膏劑或軟膏劑，可在預防和治療女性生理或人工絕經出現(xiàn)的更年期綜合癥、預防和治療骨質疏松癥與冠心病的同時，降低由于補充雌激素而引起子宮內膜脫落所造成的子宮出血傾向。②結合雌激素米索前列醇栓劑、乳膏劑或軟膏劑為外用制劑，給藥方便，無痛苦， 且吸收效果不受影響。③結合雌激素米索前列醇栓劑、乳膏劑或軟膏劑對人體毒副作用小，基本無刺激性，使用安全，效果良好。
具體實施例方式
下面將描述本發(fā)明的實施例，但本發(fā)明的內容完全不限于此。
實施例1 結合雌激素米索前列醇栓劑
權利要求
1. 一種含有結合雌激素的組合物藥物制劑，其特征在于該制劑為栓劑或乳膏劑或軟膏劑，其中各組分重量百分為
2.按權利要求1所述的一種含有結合雌激素的組合物藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑中結合雌激素為天然雌激素或合成雌激素。
3.按權利要求1所述的一種含有結合雌激素的組合物藥物制劑，其特征在于人體可接受的基質包括水、甘油、明膠、凡士林、羊毛脂、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、液狀石蠟、蜂蠟、環(huán)糊精、十六醇、礦物油中的一種或其中二種或多種的任意組合。
4.按權利要求1所述的一種含有結合雌激素的組合物藥物制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑或抑菌劑為甘露醇、乳糖、海藻糖或葡萄糖、羥苯乙酯、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀中的一種或二種以上的任意組合。
5.按權利要求1所述的一種含有結合雌激素的組合物藥物制劑，其特征在于所述的緩沖劑或乳化劑為磷酸鹽、枸櫞酸鹽或檸檬酸、十二烷基硫酸鈉中的一種或二種以上的任思組合。
6.一種如權利要求1所述的含有結合雌激素的組合物藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的栓劑的制備工藝為將明膠與等量水混合，浸漬1小時后置水浴中加熱至80°C溶解，再加入一定量的甘油，攪拌，蒸去多余的水分，在基質中加入穩(wěn)定劑、緩沖劑、β -環(huán)糊精，攪勻，溫度控制在37、0°C，加入結合雌激素和米索前列醇，攪勻后在37、0°C灌入已滅菌并涂有潤滑劑的栓模中，冷卻至通常室溫，溫度控制在15 25°C下，削去?？谝绯霾糠?，脫模，密封，得栓劑成品。
7.—種如權利要求1所述的含有結合雌激素的組合物藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的乳膏劑的制備工藝為取液體石蠟、白峰蠟、硬脂酸、礦物油、單硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、羥苯乙酯、十六醇混合置容器內，在水浴上加熱融化至5(T10(TC，制成油相， 另取十二烷基硫酸鈉、水、甘油、結合雌激素及米索前列醇，加熱至5(TlO(rC，制成水相，將油相加入水相，邊加邊攪拌，至乳化完全，放冷即得；所制得乳膏劑PH值為Γ8。
8.—種如權利要求1所述的含有結合雌激素的組合物藥物制劑的制備方法，其特征在于所述的軟膏劑的制備工藝為取液體石蠟、白峰蠟、硬脂酸甲酯、礦物油、單硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、羥苯乙酯、十六醇混合置容器內，在水浴上加熱融化至5(T10(TC，制成油相，另取十二烷基硫酸鈉、水、甘油、結合雌激素及米索前列醇，加熱至5(TlO(rC，制成水相，將油相加入水相，邊加邊攪拌，至乳化完全，放冷即得所述的軟膏劑。結合雌激素米索前列醇0. 01 4%,ο. οΓο. 1%， 0. 0Γ5%, 0. 8 4%，穩(wěn)定劑或抑菌劑緩沖劑或乳化劑人體可接受的基質84. 9 99. 17%ο
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有結合雌激素的組合物藥物制劑，該制劑為栓劑或乳膏劑或軟膏劑，其中各組分重量百分為結合雌激素0.01～4%，米索前列醇0.01～0.1%，穩(wěn)定劑或抑菌劑0.01～5%，緩沖劑或乳化劑0.8～4%，人體可接受的基質84.9～99.17%。 該結合雌激素和米索前列醇組成的藥物制劑，可在預防和治療女性生理或人工絕經出現(xiàn)的更年期綜合癥、預防和治療骨質疏松癥與冠心病的同時，降低由于補充雌激素而引起子宮內膜脫落所造成的子宮出血傾向。
文檔編號A61P9/10GK102335181SQ20111020819
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月25日 優(yōu)先權日2011年7月25日
發(fā)明者何秀麗, 夏秋月, 孫柏旺, 朱懷柏, 李述彬, 溫天文, 陶亮 申請人:南京特豐藥業(yè)股份有限公司