專利名稱：改善的卡法根內(nèi)酯分布的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡法根的加工方法，從而制得具有特定卡法根內(nèi)酯濃度分布的卡法根萃取物，一種加工過的卡法根產(chǎn)品，例如一種干燥可流動(dòng)的卡法根萃取粉末，和這種粉末在快速溶解的口服片劑中的用途。另外，本申請(qǐng)涉及特別的卡法根內(nèi)酯濃度分布。
背景卡法根植物，為一種還被稱為醉椒的胡椒植物，通常可在波利尼西亞、美拉尼西亞和密克羅尼西亞找到。這種卡法根植物含有高濃度的卡法根內(nèi)酯(有時(shí)稱之為卡法根吡喃酮)，包括醉椒素、麻醉椒苦素、羊高寧、二氫麻醉椒苦素、去甲氧基羊高寧和二氫醉椒素，并用作草藥。卡法根植物的有價(jià)值部分是其根部，這是由于它含有最高濃度的活性卡法根內(nèi)酯?？ǚǜ鶅?nèi)酯還發(fā)現(xiàn)于該植物的其它部分。關(guān)于卡法根植物的一般信息可以在Vincent Lebot等人的“kava The Pacific Elixir，TheDefinitive Guide to its Ethnobotany.History，and Chemistry”，Inner Traditions Intl.Ltd.(1997年3月)。
卡法根植物在收獲之后，根通常經(jīng)過加工得到可食用的產(chǎn)品。在傳統(tǒng)和歷史方法中，將根干燥并粉碎粉狀末。這種粉末不僅含有卡法根內(nèi)酯，而且含有植物油、樹脂和其它物質(zhì)。該粉末可以與水混合形成一種飲料。該樹脂類粉碎干燥的根也可以包裝成膠囊或其它遞送形式。
攝取卡法根萃取物的效果因人而異。一般效果包括一種松弛狀態(tài)和降低肌肉緊張?？ǚǜ€用于幫助失眠癥患者。它也可以產(chǎn)生一種欣快的輕松狀態(tài)。這種食用產(chǎn)品中各種卡法根內(nèi)酯的比例對(duì)使用者產(chǎn)生的效果有很大的影響。
存在大量不同的卡法根栽培品種，它們各自具有不同比例的不同卡法根內(nèi)酯。在所有歷史知識(shí)和實(shí)踐中，各種卡法根栽培品種都是按照其效果分類的，例如“日用”或者“一天”、“習(xí)慣”、“兩天”、“藥用”、和“非飲用”。“日用”卡法根栽培品種通常每天食用，并且具有相對(duì)短的效果?！傲?xí)慣”卡法根栽培品種趨于用于儀式和正式目的。“兩天”卡法根栽培品種趨于具有明顯的生理效果并稱之為“兩天”，這是由于飲用者經(jīng)常持續(xù)2天受影響?！八幱谩笨ǚǜ耘嗥贩N具體是治療諸如風(fēng)濕病的疾病?！胺秋嬘谩笨ǚǜ耘嗥贩N由于易于誘導(dǎo)惡心和其它不希望的效果，因此不推薦食用。
最近，一直關(guān)注卡法根造成肝損害，盡管這些報(bào)道主要是軼事的。在二十世紀(jì)七十年代和八十年代進(jìn)行的研究已發(fā)現(xiàn)“兩天”卡法根栽培品種尤其具有高濃度的麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素。這些卡法根內(nèi)酯含有亞甲基二氧基苯基官能團(tuán)，當(dāng)經(jīng)代謝活性激活時(shí)，該基團(tuán)形成可以使許多P450酶失活的中間化合物。有一些建議是抑制P450酶會(huì)干擾許多藥物的代謝?，F(xiàn)有技術(shù)提出的解決方法是開發(fā)新的卡法根栽培品種，它具有減少量的麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素，并且醉椒素含量增加。
最有價(jià)值的卡法根栽培品種之一是一天栽培品種，它生長(zhǎng)在瓦努阿圖。相對(duì)于其它栽培品種，該栽培品種天然具有低的麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素，并且按比例地具有較高濃度的醉椒素。然而，該栽培品種生長(zhǎng)或者可以獲得的范圍不是太廣，并且大多數(shù)可商購(gòu)獲得的栽培品種具有增加水平的麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素以及降低濃度的醉椒素。盡管有可能培育可廣泛生長(zhǎng)并且具有降低濃度的麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素以及增加濃度的醉椒素的新栽培品種，但是它是一個(gè)耗時(shí)的過程并且不敢確保成功。此外，當(dāng)人食用時(shí)懷疑產(chǎn)生毒性的這些卡法根內(nèi)酯對(duì)各種昆蟲和微生物，例如真菌，也有毒性。因此，最難的栽培品種通常是很少適合人食用的那些。
在卡法根萃取過程中，各種卡法根內(nèi)酯組分的萃取率隨所用的萃取溶劑和萃取條件而不同。然而，卡法根萃取物通常以總卡法根內(nèi)酯含量為基礎(chǔ)銷售。因此，常規(guī)工業(yè)萃取工藝集中在從該根源萃取盡可能多的卡法根內(nèi)酯含量，并且使用對(duì)不同卡法根內(nèi)酯具有不同萃取率的知識(shí)調(diào)整萃取方法或者選擇適宜萃取步驟，從而提供最大的總卡法根內(nèi)酯萃取。
已使用各種萃取工藝加工卡法根。這些工藝包括使用超臨界二氧化碳(CO2)萃取、碳氟化合物萃取和使用各種其它有機(jī)和無機(jī)溶劑除去干根內(nèi)的卡法根內(nèi)酯。所得的散裝萃取物為糊劑形式。
已發(fā)現(xiàn)超臨界CO2法從根內(nèi)萃取了最大量的卡法根內(nèi)酯，因此在制備卡法根萃取物中，傳統(tǒng)實(shí)踐已集中在使用超臨界CO2萃取根內(nèi)的所有卡法根內(nèi)酯。正如所了解的，根內(nèi)的幾乎所有的卡法根內(nèi)酯的散裝萃取物通常含有與根源中存在的相同或者幾乎相同比例的卡法根內(nèi)酯。由于不同栽培品種的卡法根內(nèi)酯比例的變化產(chǎn)生不同的效果，因此為了生產(chǎn)產(chǎn)生所需效果的卡法根產(chǎn)品，這些卡法根產(chǎn)品的生產(chǎn)者限于作為原料的特定卡法根栽培品種。
到了關(guān)注萃取物內(nèi)各種卡法根內(nèi)酯的分布圖譜的程度，傳統(tǒng)實(shí)踐是使用附加加工步驟，例如高壓液相色譜(HPLC)，萃取各個(gè)卡法根內(nèi)酯。例如，HPLC和其它色譜工藝，例如“閃蒸”色譜，已用于加工散裝卡法根萃取物以分離各個(gè)卡法根內(nèi)酯。該方法實(shí)施起來麻煩并且需要使用龐大且昂貴的機(jī)械。萃取和提純卡法根的方法，包括超臨界CO2萃取和色譜，已在Martin等人的題為“從天然源萃取的生物活性物質(zhì)的藥劑”的PCT公開號(hào)WO 00/72861中討論過。
提供一種卡法根的加工方法以提供糊劑、粉劑或其它形式的卡法根萃取物，并且在加工期間能夠改變卡法根內(nèi)酯分布，從而具有降低量的麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素以及增加量的醉椒素和二氫醉椒素，是有益的并且是本發(fā)明的目的。如果這些工藝能夠使用不太理想的栽培品種的卡法根原料制備卡法根內(nèi)酯分布與來自瓦努阿圖的最優(yōu)選的“一天”栽培品種的相似(或者高于它)的加工過的卡法根產(chǎn)品，也是有益的。如果這種分布改變的卡法根產(chǎn)品能夠使用最少量的加工步驟并且不需要其它加工，例如經(jīng)過色譜，而將每一單個(gè)卡法根內(nèi)酯從萃取物中分離，然后適當(dāng)重組這些分離的卡法根內(nèi)酯，更將是有益的。還希望的益處是人工生產(chǎn)具有所需的卡法根內(nèi)酯分布的材料。
已廣泛使用散裝卡法根糊劑萃取物作為膳食補(bǔ)充物，例如混合于飲料中或者包裝到膠囊內(nèi)。由于卡法根糊劑不是總適合加工成可食用的形式，或者例如作為膳食補(bǔ)充物銷售，因此制成干燥可流動(dòng)的卡法根粉劑也是有益的。該粉劑本身可以銷售，或者可以進(jìn)一步加工成例如卡法根片劑。
食用時(shí)，通常是將卡法根吞咽。這些卡法根內(nèi)酯然后通過胃和腸，被吸收到血流中。身體處理卡法根可能需要花費(fèi)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，隨著這些化合物被肝處理，進(jìn)一步將該消化過的卡法根內(nèi)酯的影響減小。因此以快速溶解的片劑的形式遞送卡法根也是有益的，這樣能夠經(jīng)口吸收這些卡法根內(nèi)酯。
發(fā)明概述這些和其它目的是使用本發(fā)明的卡法根加工方法制備卡法根產(chǎn)品，例如適用于快速溶解的片劑和其它應(yīng)用的糊劑、樹脂、油、或粉劑，并且卡法根內(nèi)酯分布隨卡法根原料的分布而改變來滿足的。本方法還能夠改變或調(diào)整卡法根內(nèi)酯的分布以獲得特定的卡法根內(nèi)酯分布，其中可以提高卡法根的效力或者降低其副作用。還提供了各種其它新型的卡法根萃取組合物。
優(yōu)選，使用兩階段法。首先，從卡法根原料萃取卡法根內(nèi)酯以形成卡法根糊劑。優(yōu)選，該糊劑是使用液體CO2萃取工藝產(chǎn)生的。然而，在一些條件下，可以使用超臨界CO2萃取工藝。在加工期間，還可以包括一最初的加壓/減壓步驟以增加可以從根原料中萃取卡法根內(nèi)酯的比率。第一個(gè)加工步驟的產(chǎn)品是粘的糊劑、油、和/或樹脂。
然后可以將該糊劑經(jīng)過第二或者進(jìn)一步的精制階段，如果需要的話，將這些卡法根內(nèi)酯進(jìn)一步提純并制得高度精制的糊劑萃取物。優(yōu)選，第二個(gè)加工階段的參數(shù)(并且也可以是第一階段的)經(jīng)過選擇以改變?cè)现械目ǚǜ鶅?nèi)酯分布，以便獲得預(yù)定分布和濃度的各種卡法根內(nèi)酯，并且不需要色譜或其它常用于萃取單個(gè)卡法根內(nèi)酯的工藝。
有益地，使用本發(fā)明各個(gè)實(shí)施方式的萃取工藝因此能夠由卡法根原料，例如干燥粉碎的根(具有不理想的卡法根內(nèi)酯分布)容易且經(jīng)濟(jì)地制得具有所需分布的高質(zhì)量卡法根內(nèi)酯，例如降低量的麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素以及增加量的醉椒素和二氫醉椒素。在一個(gè)特定實(shí)例中，不理想的卡法根原料，例如“兩天”或“非飲用”栽培品種，可以經(jīng)過加工制得卡法根內(nèi)酯分布圖譜可以與最理想的“一天”瓦努阿圖栽培品種相比的卡法根萃取物。
例如，使用CO2在1100psi或更大的壓力以及大于31℃的溫度下使得CO2處于超臨界狀態(tài)來加工卡法根，將以該源內(nèi)80％-100％卡法根內(nèi)酯的數(shù)量級(jí)萃取。然而，各種卡法根內(nèi)酯的萃取率非常相似，并且所得萃取物具有與原料相似(即使不相同)的卡法根內(nèi)酯分布。(然而，隨著小心控制萃取參數(shù)，使用超臨界CO2萃取可以使卡法根內(nèi)酯分布產(chǎn)生微小的變化。)相反，已發(fā)現(xiàn)使用液體CO2在約1100psi-約1800psi的壓力和約0℃-約25℃的溫度下加工卡法根原料產(chǎn)生優(yōu)選的萃取，其中麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素以比其它卡法根內(nèi)酯慢得多的率萃取。還發(fā)現(xiàn)相對(duì)于萃取物中的其它卡法根內(nèi)酯，在約1100-約1500psi和約5℃-約10℃的溫度下加工也產(chǎn)生相對(duì)濃度增加的醉椒素和二氫醉椒素。
通過使用本工藝，可以制得卡法根內(nèi)酯分布與天然發(fā)現(xiàn)的不同的卡法根萃取物，并且可以將該分布加以定制以滿足特定的設(shè)計(jì)考慮。優(yōu)選，該卡法根產(chǎn)品具有這樣經(jīng)過選擇的卡法根內(nèi)酯性能麻醉椒苦素(M)和二氫麻醉椒苦素(DHM)的混合重量百分比低，去甲氧基羊高寧(DMY)和羊高寧(Y)的混合重量百分比低，并且醉椒素(K)和二氫醉椒素(DHK)的混合重量百分比高。該優(yōu)選的卡法根產(chǎn)品可以根據(jù)以下一種或多種屬性表征(a)6個(gè)主要的卡法根內(nèi)酯-麻醉椒苦素(M)、二氫麻醉椒苦素(DHM)、羊高寧(Y)、去甲氧基羊高寧(DMY)、醉椒素(K)和二氫醉椒素(DHK)的混合重量百分比在約20％-最大約90％之間；(b)M和DHM的混合重量百分比在約5-15％-約29％之間；(c)Y與DMY的重量比為約-1至約2，以對(duì)數(shù)函數(shù)10*LOG10(Y/DMY)表示，單位為dB；(d)DHK與K的重量比為約-4至約1，以對(duì)數(shù)函數(shù)10*LOG10(DHK/K)表示，單位為dB；(e)Y和DMY的混合重量百分比在約5％-約20-25％，并且(f)黃素醉椒素A和黃素醉椒素B的混合重量百分比在約0.3％-約3％。
或者，可以通過以所需重量比混合特定的卡法根內(nèi)酯來合成卡法根產(chǎn)品。所需的材料優(yōu)選具有至少以下特征之一的卡法根內(nèi)酯分布a)M和DHM混合的重量百分比小于分布的總重量的約15％；b)DMY和Y的混合重量百分比小于分布的總重量的約8％；c)K和DHK的混合重量百分比大于卡法根內(nèi)酯分布的總重量的約70％；一旦提供合適的卡法根糊劑、樹脂、或油，那么可以針對(duì)各種用途加工。就直接攝取而言，例如，可以使糊劑加甜和著色。此外或者替代地，可以將糊劑與其它膳食補(bǔ)充物，例如味道非常甜的草藥甜菊素，或者其它草藥或非草藥組分混合。
卡法根糊劑也可以進(jìn)一步加工制得高質(zhì)量干燥可流動(dòng)的粉劑，它可用于例如制備一可攝取的卡法根片劑。在第一個(gè)實(shí)施方式中，將卡法根糊劑與載體，例如麥芽糖糊精、葡萄糖、或淀粉混合，并與合適溶劑，例如乙醇或水混合。然后將該混合物噴霧干燥制得包括卡法根萃取物和載體的顆粒的粉劑。在第二個(gè)實(shí)施方式中，在水或乙醇中使用例如碳酸鎂、碳酸鎂+二氧化硅(至多約2％重量)、乳清蛋白、麥芽糖糊精、羧甲基纖維素和/或其它合適物料形成卡法根糊劑的乳劑。然后將該乳劑干燥并制成粉狀。在第三個(gè)實(shí)施方式中，將該萃取物用超臨界CO2和載體，例如麥芽糖糊精、葡萄糖或淀粉處理，然后將該超臨界液體快速減壓。隨著液體蒸發(fā)，萃取物和卡法根以微粒沉積。
所得粉劑，優(yōu)選具有預(yù)選比例的卡法根內(nèi)酯，然后可以形成為片劑，當(dāng)將其放入嘴中時(shí)，它在約5-約180秒鐘內(nèi)，并優(yōu)選在約15-約60秒鐘內(nèi)快速溶解。將約25％-約60％重量的粉狀的卡法根萃取物與約30％-約60％重量的干燥水溶性吸收劑如碳酸鎂或稀釋劑如乳糖混合可以形成一成片的粉劑。也可以向該成片的粉劑中加入其它干燥片劑添加劑，例如一種或多種的甜味劑、調(diào)味和/或著色劑、粘合劑，例如金合歡膠或阿拉伯膠，潤(rùn)滑劑、崩解劑和緩沖劑。優(yōu)選，將這些干燥組分篩選至約80-約100目的粒徑。
為了形成片劑，將該成片的粉劑用溶劑，例如醇或水濕潤(rùn)，直到它達(dá)到面團(tuán)稠度。然后將該糊劑模壓成片劑，將其干燥并包裝。這些片劑可以具有任意合適的大小、形狀和重量。優(yōu)選，將這些片劑形成直徑為約1/8-約1/2英寸，厚度為約0.08-約0.2英寸和重量為約50mg-約1000mg的圓盤或圓片。這些片劑優(yōu)選是均勻的。然而，可以根據(jù)需要，它們也可以由卡法根萃取組合物的區(qū)域與非卡法根萃取物區(qū)域以周期或非周期順序分離地形成。
附圖簡(jiǎn)述參照下面的附圖將更好地理解下面詳細(xì)描述的優(yōu)選實(shí)施方式，其中

圖1是對(duì)5個(gè)使用分類日用、習(xí)慣、兩天、藥用和非飲用的瓦努阿圖卡法根栽培品種的側(cè)根內(nèi)，測(cè)定的總卡法根內(nèi)酯重量百分比的圖；圖2是對(duì)5個(gè)使用分類的瓦努阿圖卡法根栽培品種側(cè)根內(nèi)測(cè)定的麻醉椒苦素+二氫麻醉椒苦素重量百分比的圖；圖3是對(duì)各種卡法根栽培品種側(cè)根內(nèi)和萃取物測(cè)定的平均二氫醉椒素+醉椒素相對(duì)羊高寧+去甲氧基羊高寧卡法根內(nèi)酯濃度的圖；和圖4-7顯示了不同卡法根栽培品種的相對(duì)卡法根內(nèi)酯濃度的圖，并顯示了在本發(fā)明的加工期間加入的卡法根內(nèi)酯分布的變化。
優(yōu)選實(shí)施方式的描述為了更好地理解本發(fā)明的功用，呈現(xiàn)各種卡法根栽培品種內(nèi)的各種卡法根內(nèi)酯的總量與相對(duì)量之間的差異的數(shù)據(jù)是有用的?？ǚǜ耘嗥贩N的HPLC測(cè)定參見V.Lebot和J.Levsque在Allertonia(1989)內(nèi)的論文，題目是“On The Origin And Distribution Of Kava(Pipermethysticum forst.F.，piperaceae)A Phytochemical Approach”。Lebot和Levesque的萃取過程以及卡法根栽培品種的總卡法根內(nèi)酯重量百分比和卡法根內(nèi)酯濃度譜的分析由以下步驟組成首先，僅選擇達(dá)到2歲齡的卡法根植物的側(cè)根。接下來，將側(cè)根在60-80℃的爐中干燥8小時(shí)，然后將這些根粉碎粉狀劑。然后，使用氯仿作為溶劑對(duì)粉狀的根進(jìn)行6小時(shí)Soxhlet萃取。最后，使用HPLC分析該氯仿萃取物。
注意，Lebot和Levesque僅僅使用側(cè)根測(cè)定了給出的卡法根栽培品種的卡法根內(nèi)酯濃度譜。由于卡法根植物的不同部分(例如，根莖、干莖、葉)具有不同的卡法根內(nèi)酯濃度譜，以及不同的總卡法根內(nèi)酯重量百分比，因此這是重要的。在側(cè)根內(nèi)總卡法根內(nèi)酯重量百分比最高，朝向植物的空中部分降低(第67頁，Lebot、Merlin、Lindstrom，Kava-The Pacific Elixir，1997)。Lebot(1988)分析在瓦努阿圖卡法根栽培品種中當(dāng)側(cè)根內(nèi)總卡法根內(nèi)酯重量百分比是約15％時(shí)，在根莖和基本干莖內(nèi)分別降至約10％和5％。Lebot等人(1997)在第74-75頁報(bào)道了K和DMY是根莖內(nèi)的主要卡法根內(nèi)酯，而在葉內(nèi)DHK和DHM是最高濃度的卡法根內(nèi)酯?？傊?，給定的卡法根栽培品種的卡法根內(nèi)酯濃度譜和總卡法根內(nèi)酯重量百分比可以由許多因素決定，包括植物的年齡、萃取方法、以及植物的部分。
分析了在Lebot和Levesque(1989)的表2中鑒定的67種瓦努阿圖栽培品種的66種(33種日用、11種習(xí)慣、14種兩天、4種藥用和4種非飲用栽培品種)。還分析了Lebot和Levesque(1989)的表6中的27種Fijian卡法根栽培品種中的26種。Lebot和Levesque未按照上面所述的體系將這些栽培品種分類。使用HPLC測(cè)定各種樣品的總卡法根內(nèi)酯重量百分比和卡法根內(nèi)酯濃度譜。
圖1是由Lebot和Levesque(1989)測(cè)定的5個(gè)應(yīng)用類的瓦努阿圖卡法根栽培品種日用(D)、習(xí)慣(C)、兩天(T)、藥用(M)和非飲用(N)的側(cè)根內(nèi)的總卡法根內(nèi)酯重量百分比的圖。正如所理解的，總卡法根內(nèi)酯重量百分比不僅僅鑒定卡法根栽培品種的類型，例如有幾個(gè)D、C、T和M卡法根栽培品種的總卡法根內(nèi)酯重量百分比在11-12％的范圍內(nèi)。圖1還顯示了選擇總卡法根內(nèi)酯比率非常低的卡法根栽培品種并不意味著它具有最小的影響，這是由于非飲用卡法根栽培品種類具有最低的平均總卡法根內(nèi)酯濃度。因此，所需卡法根內(nèi)酯濃度高的卡法根栽培品種也可能含有高濃度的不需要的卡法根內(nèi)酯，使這些栽培品種在沒有首先改變卡法根內(nèi)酯的分布的情況下不適合用于制備可食用的卡法根產(chǎn)品。
圖2描繪出了瓦努阿圖卡法根栽培品種的數(shù)量相對(duì)經(jīng)Lebot和Levesque(1989)測(cè)定的圖1所述的D、C、T、M和N類卡法根栽培品種的側(cè)根內(nèi)的混合M+DHM重量百分比的棒形圖。下表1匯總了5個(gè)應(yīng)用類的M％+DHM％平均值表1
圖2和表1說明卡法根栽培品種的使用頻率與M％+DHM％成比例，日用卡法根具有最低平均值是25±4％，兩天卡法根是39±6％，高出14％，非飲用卡法根具有最高的M％+DHM％，為57±10％。因此，瓦努阿圖卡法根栽培品種的M％+DHM％越高，其使用頻率越小。
而且，已發(fā)現(xiàn)M％+DHM％與誘導(dǎo)的惡心度成正比，這可能幫助解釋使用頻率為什么隨著M％+DHM％增加而降低的原因。具體地說，Lebot等人(1997)在第78頁報(bào)道了DHM是兩天(或tudei)卡法根的主要組分，它經(jīng)常產(chǎn)生惡心。根據(jù)Freiburg的Meyer組的工作，這些M和DHM卡法根內(nèi)酯在胃腸道吸收最慢。M和DHM的強(qiáng)抗驚厥和肌肉松弛作用(參見Meyer組工作)并結(jié)合M和DHM長(zhǎng)期留在胃腸道的事實(shí)與由含有高百分比的M和DHM的卡法根制品導(dǎo)致的誘導(dǎo)惡心一致。
M％+DHM％與上面圖2和表1呈現(xiàn)的瓦努阿圖卡法根栽培品種應(yīng)用之間的關(guān)系是將瓦努阿圖卡法根栽培品種分類的重要步驟，并且也可用于分類其它卡法根制品和產(chǎn)品。然而，這種分類不會(huì)有助于區(qū)分不同卡法根栽培品種的神經(jīng)活性影響。為了更好地區(qū)分卡法根產(chǎn)品的神經(jīng)活性影響，呈現(xiàn)二維對(duì)數(shù)坐標(biāo)體系，它描繪了最快通過血-腦屏障的K、DHK、Y和DMY內(nèi)的神經(jīng)活性卡法根內(nèi)酯的濃度。Y/DMY比例定義該坐標(biāo)體系的“X-軸”，DHK/K比例定義為“Y-軸”。該坐標(biāo)體系的對(duì)數(shù)性質(zhì)來自DHK/K和Y/DMY濃度比例以dB計(jì)的事實(shí)，它是指10*LOG10(DHK/K)和10*LOG10(Y/DMY)。集中在原點(diǎn)(0，0)的點(diǎn)預(yù)示DHK/K和Y/DMY比例都是1。正值反映比例大于1，負(fù)值相應(yīng)于比例小于1。
圖3是平均DHK/K相對(duì)Y/DMY濃度比例(以dB計(jì))的圖1)是5種不同應(yīng)用類的瓦努阿圖卡法根栽培品種的側(cè)根，2)是26個(gè)Fijian卡法根栽培品種的側(cè)根，3)是瓦努阿圖卡法根的卡法根(或EoK)萃取物的Alden Botanica′s Essence，4)是Schwabe′s Laitan卡法根萃取物。圖3的DHK/K對(duì)Y/DMY圖有效地將5類瓦努阿圖卡法根栽培品種、Fijian卡法根栽培品種、EoK和Laitan分開。Fijian卡法根的平均值落入第四象限(DHK＜1和Y/DMY＞1)，與D、C、M和T瓦努阿圖卡法根栽培品種(在第一象限(DHK＞1和Y/DMY＞1))相反，并且N瓦努阿圖卡法根栽培品種的平均值在第二象限(DHK＞1和Y/DMY＜1)。盡管EoK是由瓦努阿圖卡法根制成的，但是其組成是約20％側(cè)根和80％根莖。EoK中高比率的根莖可以解釋其DHK/K比例小于1的原因，這是由于根莖內(nèi)的K趨于占主導(dǎo)地位。EoK的M％+DHM％是21％，這是瓦努阿圖日用卡法根的特征。Laitan的側(cè)根和根莖組成不清楚，因此難以提出其DHK/K相對(duì)Y/DMY作圖的理由。然而，其M％+DHM％為34％，接近瓦努阿圖習(xí)慣、藥用和/或兩天卡法根栽培品種的平均M％+DHM％以及Fijian卡法根栽培品種的平均值。相對(duì)于EoK，高M(jìn)％+DHM％的Laitan暗示Laitan將具有較大的肌肉松弛效果和較高的誘導(dǎo)惡心的可能性。
正如所理解的，有許多卡法根栽培品種含有卡法根內(nèi)酯分布，它們不太適合食用。為了生產(chǎn)卡法根產(chǎn)品，例如糊劑或干燥可流動(dòng)的粉劑用于快速溶解的片劑和其它應(yīng)用，將原料卡法根加工以制成卡法根糊劑、油或樹脂(本文總稱為“糊劑”)，它含有所需比例的卡法根內(nèi)酯，例如相應(yīng)于最優(yōu)選瓦努阿圖一天栽培品種的分布圖譜。然后可以將該糊劑進(jìn)一步加工，例如，加工成精制的糊劑和/或可流動(dòng)的粉劑。下面討論優(yōu)選工藝。這些產(chǎn)品通?？梢苑Q之為加工過的卡法根產(chǎn)品。
作為第一步，必需將卡法根本身收獲，干燥和粉碎成一定大小。這些活性卡法根內(nèi)酯普遍存在于該植物的側(cè)根內(nèi)。通常使用各種不同栽培品種，包括但不限于Isa、Mahakea、Moi、Papa Eleele、Borogu、Ahine、Kelai、Palisi、Puna Green、Hanakapiai、Hiwa、Spotted Hiwa、Nene、SIG、Apu Awa、Alia、Melomelo和Pia。每一栽培品種具有典型濃度的各種卡法根內(nèi)酯，使得攝取該根或根萃取物之后效果不同。收獲的這些根優(yōu)選干燥至水分含量為3％-10％，最優(yōu)選約為5％，然后粉碎至適合接下來加工的粒徑。典型粒徑是約60目-約300目，它分別相當(dāng)于約250μ-約50μ，并優(yōu)選約100μ-約75μ。
然后使用下面所述的工藝將該粉狀的卡法根加工制成卡法根糊劑。在一優(yōu)選工藝中，使用液相CO2對(duì)該卡法根加工，但是可以使用超臨界相CO2萃取。可以加入溶劑改進(jìn)劑，例如乙醇或制冷化學(xué)物質(zhì)。優(yōu)選，在該主要萃取步驟之前，將該原料經(jīng)過高壓二氧化碳環(huán)境，然后快速減壓進(jìn)行最初加工。該加壓-減壓過程有利地使卡法根內(nèi)酯產(chǎn)率大大高于沒有減壓步驟獲得的產(chǎn)率。
然后可以將該糊劑進(jìn)一步加工成可流動(dòng)的粉劑。盡管優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明制得的糊劑，但是也可以使用由各種其它工藝制得的卡法根糊劑。這些方法包括Martin等人的題為“從天然源萃取的生物活性物質(zhì)的藥用制品”的公開PCT申請(qǐng)WO00/72861和Wilde的題為“香精萃取”的美國(guó)專利5,512,285公開的那些方法，將這兩篇文獻(xiàn)的整個(gè)內(nèi)容都解釋性地加入本文作為參考。
在卡法根糊劑的制備方法的一個(gè)具體實(shí)例中，將該粉狀的干燥根放入一不銹鋼容器內(nèi)，在約10℃-約60℃并優(yōu)選約15℃-約20℃的溫度下通過用CO2對(duì)容器加壓至約1100psi-約4500psi，優(yōu)選至少約1800psi對(duì)其預(yù)處理。在此期間不需要壓力達(dá)到CO2的臨界點(diǎn)(1100psi和31℃)。在達(dá)到所需壓力并保持一段時(shí)間之后，該時(shí)間是從連續(xù)流動(dòng)到充滿并保持，其中保持時(shí)間可以在約5分鐘-約60分鐘變化，快速且大大降低萃取容器內(nèi)的壓力，優(yōu)選降低至大氣壓或接近大氣壓的水平。該預(yù)處理(盡管不是必需的)使得接下來的加工步驟的效率較高。
如上所述，可以使用各種萃取步驟由原料制備精制的卡法根糊劑。所用的具體工藝和溶劑經(jīng)過選擇，在一定程度上，以原料內(nèi)含有的水分含量以及使用者愛好為基礎(chǔ)。應(yīng)考慮的具體因素是最終產(chǎn)品所需的各種卡法根內(nèi)酯的相對(duì)濃度。例如，可以有益地大大降低萃取物內(nèi)可能引起與各種處方藥相互作用或者引起各種副作用的特定卡法根內(nèi)酯的量，同時(shí)保留相對(duì)高比率的其它卡法根內(nèi)酯。
在進(jìn)行優(yōu)選的減壓加工步驟之后，將不銹鋼容器內(nèi)所含的根加工成卡法根萃取糊劑?？梢詢?yōu)選使用各種萃取方法(有或者沒有減壓預(yù)處理)，最優(yōu)選的工藝是液體CO2。該方法優(yōu)選交替使用，但是如果需要的話可以將兩種或多種方法結(jié)合。該方法是(1)超臨界液相CO2。
(2)液相CO2。
(3)超臨界相CO2結(jié)合加入的乙醇作為改進(jìn)劑，以總量計(jì)該改進(jìn)劑的加入量在2％-15％的范圍內(nèi)，優(yōu)選2％-10％。
(4)液相CO2結(jié)合乙醇作為改進(jìn)劑，以總量計(jì)該改進(jìn)劑的加入量在2％-15％的范圍內(nèi)，和優(yōu)選2％-10％。
(5)制冷化學(xué)物質(zhì)如碳?xì)浞衔?HFCs)、碳?xì)渎确衔?HCFCs)、和/或碳氯氟化合物(CFCs)，例如HFC-23、HFC-32、HFC-125、HFC-134a、HFC-143a、HFC-152a、R-404a、R-407c、R-410a、HCFC-22、HCFC-123、HCFC-141b、HCFC142b、R-502、R-11、R-12和R-113。適宜制冷化學(xué)物質(zhì)的更完整的列表在表2。這些制冷劑可以從各種化學(xué)生產(chǎn)者和銷售商廣泛地得到。
一個(gè)萃取方法相對(duì)另一個(gè)方法的選擇取決于萃取的目的、原料的卡法根內(nèi)酯濃度分布和萃取最終產(chǎn)品的所需濃度分布。為了將聚集體中的最大量的卡法根內(nèi)酯萃取出，超臨界CO2萃取通常獲得最好結(jié)果。為了改變或調(diào)整卡法根內(nèi)酯分布，液體CO2萃取工藝更適合。然而，也可以使用一種仔細(xì)控制的超臨界CO2方法。在一定環(huán)境下氣態(tài)CO2方法也可以適合。
例如，如果卡法根原料具有這樣的卡法根內(nèi)酯濃度分布(指定為單個(gè)卡法根內(nèi)酯的重量百分比)(K+DHK)較低并且(M+DHM)和(DMY+Y)都較高，并且希望卡法根產(chǎn)品中的(K+DHK)較高，(M+DHM)和(DMY+Y)都較低，那么該液相CO2萃取成為優(yōu)選方法。下面討論的圖描述了液體CO2萃取任何轉(zhuǎn)化原料的卡法根內(nèi)酯濃度分布?？傊厦娴妮腿〔襟E在用任意卡法根原料開始時(shí)提供了最大靈活性，從而獲得并萃取具有特定卡法根內(nèi)酯濃度分布的最終產(chǎn)品。
在該方法的第一個(gè)實(shí)施方式中，將CO2以超臨界相使用以進(jìn)行萃取步驟。壓力和溫度分別保持在約1100psi-約8000psi和約31℃-約80℃。在此期間將可萃取的物料收集在一不銹鋼收集容器(可以與第一個(gè)“低壓”萃取步驟的相同)內(nèi)，并且可以將該超臨界CO2循環(huán)下次使用或者排放到大氣中。溶劑與原料的比例隨超臨界CO2的壓力和溫度降低而增加。已發(fā)現(xiàn)當(dāng)在約8000psi的壓力和約80℃的溫度下加工該物料時(shí)，在溶劑與原料的比例達(dá)到8之后獲得所有可萃取的物料。
在第二個(gè)(最優(yōu)選)實(shí)施方式中，使用液相CO2進(jìn)行萃取步驟。由于該CO2為液相，因此萃取溫度不能超過約31℃，然而壓力可以升高至約8000psi。相反，該壓力可以保持在低于約1100psi，并且溫度可以在約5℃至至多約70℃之間變化。在此期間，將可萃取的物料收集到不銹鋼收集容器內(nèi)(可以與第一個(gè)低壓“萃取”步驟所用的相同)。該液體CO2可以循環(huán)下次使用，或者可以排放到大氣中。
在液體CO2萃取和分餾的一個(gè)具體實(shí)例中，在約5℃-約20℃的溫度下使用壓力為約1100-約1800psi的CO2。經(jīng)由與夾套萃取器垂直的再循環(huán)冷卻器控制萃取期間的低溫，并經(jīng)由反壓調(diào)節(jié)器控制萃取容器內(nèi)的壓力。由于優(yōu)先吸收并且如下面參照?qǐng)D4-7更詳細(xì)討論的，溶解的卡法根的卡法根內(nèi)酯分布與該源卡法根的分別相差很大。
然后將從萃取器排出的帶有萃取物的流體收集?？梢允褂脝我坏氖占萜?，或者使用多個(gè)收集容器對(duì)流體連續(xù)加工，從而使該卡法根萃取物進(jìn)一步精制。在一個(gè)具體實(shí)例中，首先將該液體加熱，例如通過使用熱交換器，加熱至約30℃-約37℃的溫度。存放該流體的容器也可以保持在該相同溫度下。一個(gè)閥，例如一反壓調(diào)節(jié)器，就安裝在收集容器的上游，它可用于在設(shè)定壓力下使流體流入容器。在第一個(gè)收集容器的出口放置的另一反壓調(diào)節(jié)器可用于將第一個(gè)收集容器保持在低于加入的流體的壓力下。
將第一個(gè)收集容器保持在約1000-約1200psi的壓力下使得該收集容器相對(duì)加入該收集容器的流體有100psi to 800psi的壓力下降。升高溫度并減少壓力產(chǎn)生不利于保留卡法根內(nèi)酯，特別是醉椒素和二氫醉椒素溶液的條件。結(jié)果，在收集容器中卡法根內(nèi)酯從溶液中沉淀出并可以收集。
第二個(gè)和第三個(gè)收集容器可以與第一個(gè)收集容器串聯(lián)放置，以便在這兩個(gè)容器內(nèi)保持約1000psi-約1200psi的通常恒定的壓力。然而升高每個(gè)收集容器的溫度，使得例如第二個(gè)收集容器保持在高于第一個(gè)收集容器的溫度下，例如在約35℃-約45℃下，并將第三個(gè)收集容器保持在高于第二個(gè)收集容器的溫度下，例如在約40℃-約50℃之間。
在第三個(gè)實(shí)施方式中，使用超臨界相的CO2進(jìn)行第二個(gè)萃取步驟，同時(shí)加入乙醇作為溶劑改進(jìn)劑。保持與(1)中所述相同的條件，乙醇的加入量是約2％-約15％，優(yōu)選是總量的約2％-約10％的乙醇含量。在該方法期間，將可萃取的物料收集到不銹鋼收集容器(它可以與第一個(gè)“低壓”預(yù)處理步驟所用的容器相同)，并且該超臨界CO2可以再循環(huán)下次使用，或者可以排放到大氣中。在該實(shí)施方式中，萃取物中將含有可以在接下來的加工步驟中除去的乙醇。相對(duì)該原材料中的其它卡法根內(nèi)酯，乙醇的加入增加了溶劑的極性，使得對(duì)極性較高的卡法根內(nèi)酯，例如麻醉椒苦素和二氫麻醉椒苦素的萃取提高。
在第四個(gè)實(shí)施方式中，條件通常與第三個(gè)實(shí)施方式中的相同，但是使用液體CO2代替超臨界CO2。
在第五個(gè)實(shí)施方式中，使用液相制冷化學(xué)物質(zhì)，例如HFCs、HCFCs和CFCs，進(jìn)行萃取步驟。合適的HFCs、HCFCs和CFCs的選擇示于表2。在該萃取期間，制冷化學(xué)物質(zhì)保持為液態(tài)，并且壓力保持在約400psi以下。由于壓力相對(duì)較低，因此主要通過溫度改變萃取。優(yōu)選，溫度保持在約20℃-約70℃，并且為了確保合適的控制和可預(yù)測(cè)性，在目標(biāo)溫度的約±0.1℃內(nèi)。制冷化學(xué)物質(zhì)通過含有粉狀根物料的不銹鋼萃取容器，并且?guī)в休腿∥锏囊后w沉積到不銹鋼收集容器中(該容器可以與預(yù)處理步驟中所用的相同)。選擇的制冷化學(xué)物質(zhì)可以通過收集氣態(tài)的制冷化學(xué)物質(zhì)接著加壓成液態(tài)來回收。實(shí)際上，這是一蒸餾過程，它留下根萃取物，同時(shí)以液體回收制冷化學(xué)物質(zhì)。然后將該制冷化學(xué)物質(zhì)再次通過相同的粉狀根物料以重復(fù)該過程，直到從該粉狀根中取出所有可萃取的物料，或者改變溫度和萃取溶劑，直到萃取物具有所需的卡法根內(nèi)酯濃度。
上面討論的加工步驟將制得卡法根萃取物粘性油、樹脂或糊劑。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，針對(duì)不同溶劑和萃取方法的原料中各種卡法根內(nèi)酯的優(yōu)先和/或不同的萃取率可以經(jīng)過平衡，從而得到具有滿足預(yù)定規(guī)格的相對(duì)卡法根內(nèi)酯濃度的最終精制卡法根產(chǎn)品，即使這些規(guī)格可能與加入的卡法根原料中的濃度有很大的差異。
可以進(jìn)行多個(gè)萃取步驟。此外，盡管不是必需，也可以在加壓-減壓預(yù)處理步驟期間進(jìn)行萃取，從而選擇性地改變各種卡法根內(nèi)酯濃度。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定方面，通過進(jìn)行另一萃取步驟可以制得改進(jìn)的糊劑萃取物，該步驟包括使用超臨界CO2作為移動(dòng)相，并結(jié)合吸收劑材料如用于固相萃取(SPE)的和/或硅藻土。用作二氧化硅吸收劑的粘合材料包括但不限于C18(十八烷基)、C8(辛基)、C2(乙基)、CH(環(huán)己基)、PH(苯基)和CN(端封的氰基丙基)。操作時(shí)，通過最初加工，例如經(jīng)過上面討論的方法獲得的萃取糊劑物料，與SPE結(jié)合相以約5∶1-約1∶1(SPE結(jié)合相比根萃取物)的質(zhì)量比混合，制得一面團(tuán)稠度的混合物。然后將該混合物放入一萃取容器中。然后通過將容器加壓至約1100psi-約8000psi和約31℃-約80℃的溫度收集一段時(shí)間的餾分。使用多個(gè)不銹鋼收集容器將從該分餾洗脫的物料與每一個(gè)其它物料分離。每一餾分通常具有不同比率的卡法根內(nèi)酯以及與最初根物料中看到的不同的獨(dú)特的卡法根內(nèi)酯分布。通常，相對(duì)萃取物中的其它卡法根內(nèi)酯，醉椒素和二氫醉椒素的比率增加。
正如所理解的，由于，例如，如果經(jīng)過足夠的時(shí)間的話，甚至萃取特定卡法根內(nèi)酯的溶劑慢慢地最終可以萃取所有卡法根內(nèi)酯，因此使溶劑流過卡法根原料的時(shí)間也可以影響最終產(chǎn)品的比例。在由溶劑萃取溶解的物料開始之前溶劑操作的特定時(shí)間取決于原料的卡法根內(nèi)酯分布、溶劑萃取每一卡法根內(nèi)酯的不同率以及卡法根萃取物的所需卡法根內(nèi)酯分布。按照本文給出信息，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，僅使用常規(guī)經(jīng)驗(yàn)，就能選擇結(jié)束萃取過程的適宜時(shí)間。
可以以各種方式描述卡法根產(chǎn)品的組成。根據(jù)本發(fā)明，定義幾個(gè)參數(shù)，它們可用于描述卡法根萃取物的組成1)如下6個(gè)主要α-吡喃酮的混合重量百分比麻醉椒苦素(M)、二氫麻醉椒苦素(DHM)、羊高寧(Y)、去甲氧基羊高寧(DMY)、醉椒素(K)和二氫醉椒素(DHK)；2)M和DHM的混合重量百分比；3)DHK和K的混合重量百分比；4)Y和DMY的混合重量百分比；5)Y和DMY的重量百分比的比例，即Y/DMY；
6)DHK和K的重量百分比的比例，即DHK/K；7)黃素醉椒素A和黃素醉椒素B的混合重量百分比。
第一性能是萃取物的效能的常規(guī)指示劑，例如，如果萃取物具有0％總卡法根內(nèi)酯，那么它沒有效能，如果它有100％總卡法根內(nèi)酯，那么它有非常高的效能。
性能2-6結(jié)合可定義卡法根萃取物是否可以分類為“日用”或“非-日用”類，例如“兩天”和“非飲用”。性能7是萃取物內(nèi)黃素醉椒素的量的指示劑，黃素醉椒素是卡法根植物特有的黃烷類。黃烷類通常是抗氧化劑。
卡法根萃取物，例如用于口服的卡法根糊劑或干燥可流動(dòng)的粉劑的最優(yōu)選的卡法根內(nèi)酯分布具有以下的混合性能1)M+DHM+Y+DMY+DHK+K的總重量百分比在最小約20％-最大約90％的范圍內(nèi)；2)M+DHM的混合重量百分比在最小約15％或低于最大約29％的范圍內(nèi)；3)DHK和K的混合重量百分比在最小約50％-最大約70％-80％的范圍內(nèi)；4)Y和DMY的混合重量百分比在最小約5％-最大約25％的范圍內(nèi)；5)Y重量百分比與DMY重量百分比的比例，以對(duì)數(shù)函數(shù)10*LOG10(Y/DMY)(單位為dB)表示，在最小約-1至最大約2的范圍內(nèi)；6)DHK重量百分比與K重量百分比的比例，以對(duì)數(shù)函數(shù)10*LOG)10(DHK/K)(單位為dB)表示，在最小約-4至最大約1的范圍內(nèi)；并且7)黃素醉椒素A和黃素醉椒素B的的混合重量百分比在最小約0.3％-最大約3％的范圍內(nèi)。
加工過的卡法根產(chǎn)品樣品的這些性能值可以使用常規(guī)分析工藝測(cè)定，例如HPLC-UV-S(帶紫外線檢測(cè)(254nm)的高效液相色譜以及化學(xué)標(biāo)準(zhǔn))或HPLC-電噴射-質(zhì)譜法。
性能1說明，為了具有一有效的產(chǎn)品，例如片劑，它應(yīng)具有最小約20％重量的卡法根內(nèi)酯和最大約90％重量的卡法根內(nèi)酯。性能7說明黃素醉椒素的重量百分比應(yīng)在約0.3％-約3％，這些值對(duì)未加工過的卡法根是常見的。然而，在常規(guī)加工過的卡法根萃取物中，易于將黃素醉椒素除去，或者是故意或者是由于加工作用。
性能2-4結(jié)合定義萃取物具有在瓦努阿圖中發(fā)現(xiàn)的“日用”卡法根栽培品種典型的卡法根內(nèi)酯分布。性能2、5和6也結(jié)合定義了萃取物具有在瓦努阿圖中發(fā)現(xiàn)的“日用”卡法根栽培品種的典型卡法根內(nèi)酯分布。性能2-7的范圍是對(duì)瓦努阿圖中發(fā)現(xiàn)的“日用”卡法根栽培品種測(cè)定的值獲得的。
根據(jù)一優(yōu)選的特定實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明制得的加工過的卡法根產(chǎn)品包含小于約15％的混合的麻醉椒苦素和脫氫麻醉椒苦素、小于約8％的混合的羊高寧和脫甲氧基羊高寧和大于約70％的混合的醉椒素和二氫醉椒素。一種類似的卡法根內(nèi)酯組合物包含至多約7％麻醉椒苦素、至多約5％脫氫麻醉椒苦素、至多約1％羊高寧、至多約4％脫甲氧基羊高寧和大于約38％醉椒素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，產(chǎn)品不限于這里討論的生產(chǎn)方法。例如，可以通過以它們所需的重量比將各個(gè)卡法根內(nèi)酯混合來合成產(chǎn)品。在該實(shí)施方案中，所需的材料優(yōu)選具有至少以下特征之一的卡法根內(nèi)酯分布a)M和DHM混合的重量百分比小于分布的總重量的約15％；b)DMY和Y的混合重量百分比小于分布的總重量的約8％；c)K和DHK的混合重量百分比大于卡法根內(nèi)酯分布的總重量的約70％；在該方案中，M小于卡法根內(nèi)酯分布重量的大約7％，DHM小于卡法根內(nèi)酯分布重量的大約5％，DMY小于卡法根內(nèi)酯分布重量的大約4％，Y小于卡法根內(nèi)酯分布重量的大約1％，DHK大于卡法根內(nèi)酯分布重量的大約50％，或者K大于卡法根內(nèi)酯分布重量的大約38％。具體說，a)M為卡法根內(nèi)酯分布重量的大約2.6-4.8％，b)DHM為卡法根內(nèi)酯分布重量的大約8.7-13％，c)K為卡法根內(nèi)酯分布重量的大約28-39％，d)DHK為卡法根內(nèi)酯分布重量的大約30-52.4％，e)Y為卡法根內(nèi)酯分布重量的大約0-1.4％，以及DMY為卡法根內(nèi)酯分布重量的大約8.4-11.8％.另外，該材料可以具有DHK/K重量比小于大約-4dB或Y/DMY重量比小于大約-5dB的卡法根內(nèi)酯分布。
這里描述的材料也可以被表征為具有如下特征的卡法根內(nèi)酯分布a)M和DHM混合的重量百分比小于卡法根內(nèi)酯分布的總重量的約20％；Y和DMY的混合重量百分比小于約56％，且DMY和Y混合的重量百分?jǐn)?shù)等于M和DHM混合重量的重量百分?jǐn)?shù)乘以-2.78再加上大約56％；b)M和DHM混合重量百分比小于卡法根內(nèi)酯分布的總重量的約60％，Y和DMY的混和重量小于13％，且DMY和Y混合的重量百分?jǐn)?shù)等于M和DHM混合重量的重量百分?jǐn)?shù)乘以-0.22再加上大約60％；或者，c)M和DHM混合的重量百分比小于卡法根內(nèi)酯分布的總重量的約64％；K和DHK的混合重量百分比小于約79％，且K和DHK混合的重量百分?jǐn)?shù)等于M和DHM混合重量的重量百分?jǐn)?shù)乘以-1.23再加上大約79％。最后，這里描述的材料可以被表征為卡法根內(nèi)酯分布中K/DHK的重量比小于大約Y/DMY的重量比乘以-4.313再減去大約10dB。
在上面討論的萃取方法中，所需的卡法根內(nèi)酯是從原料萃取的，例如碎卡法根或預(yù)加工過的卡法根糊劑和含有不需要的物料的剩余物。也可以使用相反工藝。具體地說，卡法根原料可以使用優(yōu)先萃取不需要的卡法根內(nèi)酯，例如麻醉椒苦素和脫氫麻醉椒苦素且比其它更需要的卡法根內(nèi)酯的萃取要快的溶劑加工。然后收集留在萃取容器中的物料，冷卻，具有所需的改變的卡法根內(nèi)酯分布。已測(cè)定麻醉椒苦素和脫氫麻醉椒苦素的萃取率隨萃取物的極性增加而增加，并且某些制冷溶劑，例如R22，可以比剩余卡法根內(nèi)酯萃取大得多的率萃取這些不需要的卡法根內(nèi)酯，這樣能夠使用另一精制工藝。特定的萃取環(huán)境、萃取率和所用的溶劑取決于原料的最初分布以及所需的分布改變度。特定的溶劑和環(huán)境屬性可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用不超過常規(guī)經(jīng)驗(yàn)(通常用于調(diào)整一方法以解釋，例如，待加工的原料屬性改變以制得經(jīng)驗(yàn)特定屬性的產(chǎn)品的)確定。
一卡法根糊劑萃取物，例如上面討論的，可以經(jīng)過加工制得可食用的產(chǎn)品，例如，通過將其混合到一食品中或者一膠囊中或者提供糊劑本身以用作膳食補(bǔ)充物，可以適當(dāng)加入甜味劑和風(fēng)味劑。然而，這類糊劑萃取物可能難以加工，這是由于它流動(dòng)不太好，因此可能不太適合通過各種高速機(jī)械加工。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，上面討論的卡法根糊劑萃取物(或者使用其它工藝制得的卡法根糊劑)還可以進(jìn)一步加工制得一干燥、可流動(dòng)的卡法根粉劑。該粉劑可用作膳食補(bǔ)充物，可以加入到各種食用品中。該粉劑也適合用于快速溶解的片劑中。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定方面，該卡法根萃取粉末經(jīng)過制備具有特別適合在人的口腔內(nèi)遞送的卡法根內(nèi)酯分布，例如，通過一快速溶解的片劑。優(yōu)選，所需的分布性能是通過調(diào)整萃取方法以根據(jù)所用的萃取方法的類型和操作參數(shù)利用各種卡法根內(nèi)酯的不同萃取率獲得的。盡管該工藝不能獲得含有幾乎所有樣品內(nèi)的卡法根內(nèi)酯的萃取物(是常規(guī)萃取方法的目標(biāo))，但在不必進(jìn)行單個(gè)卡法根內(nèi)酯的萃取，例如通過色譜然后將單個(gè)萃取物重組的情況下，可以獲得所需比例。
在制備卡法根粉劑的方法的一個(gè)實(shí)施方式中，將該萃取物糊劑與合適溶劑，例如乙醇或水混合，并與合適的食品級(jí)載體材料一起，例如麥芽糖糊精、葡萄糖或淀粉混合，然后使用常規(guī)工藝將該混合物噴霧干燥，制得一帶有食品級(jí)載體材料的非常小的卡法根萃取物顆粒的粉劑。
在一特定實(shí)例中，將卡法根萃取物糊劑，優(yōu)選約60％-約80％重量的總卡法根內(nèi)酯，與約2倍其重量的食品級(jí)載體，例如平均粒徑為約100-約150微米的麥芽糖糊精，以及乙醇溶劑使用高剪切混合器混合?？梢约尤攵栊暂d體，例如二氧化硅，優(yōu)選平均粒徑在約1-約50微米的數(shù)量級(jí)，從而提高混合物的流動(dòng)性。優(yōu)選，這些的加入量至多混合物的約2％重量。乙醇的使用量?jī)?yōu)選最少需要形成經(jīng)驗(yàn)適合噴霧干燥的粘性的溶液。典型量在約5-約10升/千克的糊劑的范圍內(nèi)。將該卡法根萃取物、麥芽糖糊精和乙醇溶液噴霧干燥，得到一平均粒徑可與最初載體材料相比的粉劑并且卡法根內(nèi)酯含量為約20％-約35％重量。
在第二個(gè)實(shí)施方式中，將卡法根萃取物糊劑和食品級(jí)載體，例如碳酸鎂、乳清蛋白或麥芽糖糊精，干混，接著在含有一合適溶劑，例如乙醇或水的高剪切混合器中混合。然后將該混合物經(jīng)冷凍干燥或折射窗干燥。在一具體實(shí)例中，將含有約60％-約80％總卡法根內(nèi)酯重量數(shù)量級(jí)的卡法根萃取物糊劑與約1倍或半倍重量糊劑的食品級(jí)載體，例如碳酸鎂(平均粒徑為約20-約100微米)混合?？梢约尤攵栊暂d體，例如二氧化硅并且優(yōu)選平均粒徑為約1-約50微米，優(yōu)選以至多2％重量混合物的量加入，從而提高混合物的流動(dòng)性。然后將該碳酸鎂和二氧化硅在一高速混合器(與食品處理器型的混合器類似，在100rpm下操作)內(nèi)干混。然后將該卡法根萃取物糊劑加熱，直到其象重油一樣操作。優(yōu)選，將其加熱至至少約50℃。將該加熱的卡法根糊劑/油加入到正在混合器內(nèi)混合的碳酸鎂和二氧化硅粉劑混合物中。
優(yōu)選將卡法根糊劑/油和碳酸鎂和二氧化硅連續(xù)混合直到粒徑在約250微米-約1mm的范圍內(nèi)。向一高剪切混合器中加入每千克糊劑約2-10升的冷水(優(yōu)選約4℃)。將該卡法根萃取物糊劑、碳酸鎂和二氧化硅的混合物慢慢加入到該高剪切混合器中，同時(shí)混合。如果需要的話也可以向混合物中加入一乳化劑，例如羧甲基纖維素。如果需要的話在該階段也可以加入甜味劑，例如至多約5％重量。另外，可以加入Steviarebaudiana的萃取物，一種非常甜的膳食補(bǔ)充物，代替特定的甜味劑或者與其結(jié)合使用。(為了簡(jiǎn)單起見，本文將甜菊素稱之為甜味劑。)在結(jié)束混合之后，使用冷凍干燥或折射窗干燥將混合物干燥。所得卡法根萃取物、碳酸鎂、二氧化硅和任選的乳化劑和任選的甜味劑的干燥可流動(dòng)的粉劑的平均粒徑可與原料載體的相比，并且卡法根內(nèi)酯含量是約20％-約35％重量。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，數(shù)量級(jí)為約60％-約80％重量總卡法根內(nèi)酯的卡法根萃取物糊劑與適量的食品級(jí)載體，例如乳清蛋白(優(yōu)選平均粒徑為約200-約1000微米)混合?？梢约尤攵栊暂d體，例如二氧化硅(優(yōu)選平均粒徑為約1-約50微米)或羧甲基纖維素(優(yōu)選平均粒徑為約10-約100微米)以提高混合物的流動(dòng)性。優(yōu)選，其加入不超過混合物的約2％重量。
然后在100rpm下操作的食品加工型混合器中將該乳清蛋白和惰性組分干混。將該卡法根萃取物糊劑加熱直到其流動(dòng)似重油。優(yōu)選，將其加熱至至少50℃。然后將該加熱的卡法根糊劑/油加入到正在食品加工型混合器中混合的乳清蛋白和惰性載體中。將該卡法根糊劑/油以及乳清蛋白和惰性載體連續(xù)混合直到粒徑在約250微米-約1mm的范圍內(nèi)。接下來，向一高剪切混合器中加入每千克糊劑2-10升的冷水(優(yōu)選約4℃)。將卡法根萃取物糊劑、乳清蛋白和惰性載體的混合物優(yōu)選慢慢加入到該高剪切混合器中，同時(shí)混合。如果需要的話，可以在該階段加入至多約5％重量的甜味劑或其它甜味添加劑，例如甜菊素。
混合結(jié)束之后，使用冷凍干燥或折射窗干燥將該混合物干燥。所得卡法根萃取物、乳清蛋白、惰性載體和任選的甜味劑的干燥可流動(dòng)的粉劑的平均粒徑是約150-約700微米，并且卡法根內(nèi)酯含量是約20％-約35％重量。
在第三個(gè)實(shí)施方式中，將該卡法根萃取物糊劑溶解在一超臨界流體中，然后將其吸收到一合適的食品級(jí)載體，例如麥芽糖糊精、葡萄糖或淀粉上。優(yōu)選，使用超臨界CO2作為溶劑。具體實(shí)例包括用數(shù)量級(jí)為約60％-約80％重量的總卡法根內(nèi)酯的卡法根萃取物糊劑為原料并加入1倍至1.5倍糊劑重量且平均粒徑為約100-約150微米的食品級(jí)載體，例如麥芽糖糊精。將該混合物放入一含有混合槳并且可以加壓和加熱的室內(nèi)。該室用CO2加壓至約1100-約8000psi的壓力并將溫度調(diào)整至約20-約100℃。選擇萃取溫度和壓力以使CO2處于超臨界流體狀態(tài)。
一旦室內(nèi)的CO2處于超臨界狀態(tài)，將卡法根萃取物糊劑溶解。該混合槳將載體粉劑攪拌以便它與含有溶解的卡法根萃取物糊劑的超臨界CO2密切接觸。然后將該超臨界CO2、溶解的卡法根萃取物糊劑和載體粉劑的混合物經(jīng)該室的一孔口排出，以便它經(jīng)過爆發(fā)性降壓進(jìn)入到處于不支持CO2的超臨界狀態(tài)的壓力和溫度的收集容器中。因此CO2消失。收集容器內(nèi)所得的粉劑是滲入有卡法根萃取物糊劑的載體粉劑。該粉劑的平均粒徑可以與原料載體相比，并且卡法根內(nèi)酯含量在約20％-約40％重量之間。所得粉劑是干的并且可流動(dòng)。如果需要的話，通過向原料載體粉劑中加入如上面討論的至多約2％重量的惰性組分，例如二氧化硅，可以提高其流動(dòng)特性。
一旦獲得干的卡法根粉劑，例如通過本文討論的方法，它可以銷售使用，例如作為膳食補(bǔ)充物或者其它用途。在一具體實(shí)施方式
中，將該粉劑與其它組分混合形粉狀劑的成片組合物，然后將其形成為片劑。在一具體實(shí)施方式
中，首先用一溶劑(包括醇、醇和水或其它合適溶劑)將該成片的粉劑濕潤(rùn)，溶劑量足夠形成一稠密的面團(tuán)稠度。合適的醇包括，但不限于，乙醇、異丙醇、含有異丙醇的改性乙醇、丙酮和含有丙酮的改性乙醇。然后將所得糊劑壓入片劑模具中?？梢允褂靡蛔詣?dòng)模壓系統(tǒng)，例如美國(guó)專利號(hào)5,407,339中所述的。然后從該模具中取出片劑并干燥，優(yōu)選通過風(fēng)干至少幾小時(shí)，其溫度足夠驅(qū)除用于濕潤(rùn)成片的粉劑混合物所用的溶劑，典型地在約70°-約85°F之間。然后將這些片劑包裝銷售。
可以制成各種片劑制品。優(yōu)選，該片劑的配方使得在口腔內(nèi)快速溶解或崩解。該片劑優(yōu)選為在口腔內(nèi)快速溶解或崩解的均勻組合物，以在約2秒鐘或更低-約60秒鐘或更高，優(yōu)選約3-約45秒鐘，最優(yōu)選約5-約15秒鐘的時(shí)間內(nèi)釋放卡法根萃取物含量。
可以使用本領(lǐng)域已知的各種快速溶解的片劑制品。代表性的制品公開在美國(guó)專利號(hào)5,464,632、6,106,861和6,221,392中，將其全部?jī)?nèi)容解釋性地加入本文作為參考。特別優(yōu)選的成片組合物或粉劑含有約10％-約60％重量的卡法根萃取粉末和約30％-約60％的水溶性稀釋劑。合適的稀釋劑包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和其它類似的組合物。乳糖是優(yōu)選的稀釋劑，但是甘露糖醇在口中賦予一令人愉快的涼爽感覺并加入了甜味?？梢允褂靡环N以上的稀釋劑。也可以包括甜味劑，其量?jī)?yōu)選為約3％-約40％重量，這取決于所需的甜度。盡管可以使用其它甜味劑，優(yōu)選的甜味物質(zhì)包括食糖、糖精、環(huán)己氨基磺酸鈉、天冬甜素和甜菊素萃取物，單個(gè)使用或者混合使用。也可以包括風(fēng)味劑，例如薄荷、肉桂、柑橘(例如，檸檬或橙子)，其量?jī)?yōu)選為約0.001％-約1％重量。
通常，加入到片劑中的卡法根萃取物為金色，并且不需要考慮加入其它著色劑。然而，如果需要著色劑的話，可以加入天然和/或合成的著色劑，其量?jī)?yōu)選為約0.5％-約2％重量。
通常，該成片的組合物不使用粘合劑就能保持其形狀。然而，如果需要的話，各種粘合劑是合適的并且可以根據(jù)需要加入約5％-約15％。優(yōu)選的粘合劑是金合歡膠或阿拉伯膠。其它粘合劑包括海藻酸鈉、角叉菜的萃取物、panwar gum、印度膠、isapol皮的粘液、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁(可從R.TVanderbilt Co.，Inc.of Norwalk，CT獲得)、落葉松阿半乳聚糖、明膠、κ卡拉膠、馬來酸酐與乙烯或乙烯基甲基醚的共聚物。
本發(fā)明這一方面的片劑通常不需要潤(rùn)滑劑提高片劑加工時(shí)粉劑的流動(dòng)性。然而，如果需要這樣的話，優(yōu)選的潤(rùn)滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油和碳蠟，其量為約2％-約10％重量。
類似地，崩解劑也不是使用本片劑組合物制備快速溶解的片劑所必需的。然而，可以包括崩解劑以增加所得片劑在嘴中的溶解率。如果需要的話，可以加入約0.5％-約1％重量的崩解劑。優(yōu)選的崩解劑包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠、交聯(lián)聚合物(包括croscarmelose、交聚維酮和淀粉乙醇酸鈉)、硅酸鎂鋁HV、瓊脂、膨潤(rùn)土、天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑橘果肉、十二烷基硫酸鈉，其量為片劑總重量的約0.5％-約1％。
通常認(rèn)為也不需要緩沖該片劑組合物。然而，緩沖劑在特定制品中可能是有益的。優(yōu)選的緩沖劑包括磷酸和硼酸的一鈉和二鈉、堿性碳酸鎂和氫氧化鎂和氫氧化鋁的組合。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該成片的粉劑是通過以干粉形式將上面所述的各種組分，例如，活性組分(卡法根萃取物)、稀釋劑、甜味添加劑和風(fēng)味劑混合制得的?？梢约尤脒^量約10％-約15％的該活性萃取物的活性組分以補(bǔ)償接下來片劑加工過程中的損失。然后將該混合物通過目數(shù)優(yōu)選為約80目-約100目的篩以確保總的均勻組成的顆粒。
該片劑可以任意所需的大小、形狀、重量或一致性。干燥可流動(dòng)的粉劑形式的卡法根萃取物在單一口服劑型中的總重量通常為約80mg-約600mg。重點(diǎn)考慮的是片劑將要在嘴中溶解，因此應(yīng)不是鼓勵(lì)片劑吞咽的形狀。片劑越大，偶然會(huì)吞咽的可能性就越小，但是溶解或崩解所需的時(shí)間越長(zhǎng)。在一優(yōu)選形式中，片劑是直徑為約1/8英寸-約1/2英寸，厚度為約0.2英寸-0.08英寸，重量為約160mg-約1,200mg的圓盤或圓片。除了圓盤、圓片或硬幣狀之外，該片劑可以為圓柱形、球形、立方體或其它形狀。例如，可以將該片劑形成為卡法根植物葉的常規(guī)形狀。盡管優(yōu)選片劑是均勻的，但是該片劑也可以包含與非卡法根萃取物區(qū)域周期性或非周期性分開的粉狀卡法根萃取組合物區(qū)域，這樣可以賦予片劑伴有卡法根萃取物區(qū)域和非-卡法根萃取物區(qū)域的不同顏色或顏色陰影的斑點(diǎn)外觀。
一個(gè)例證的250mg片劑含有約125.0mg粉狀卡法根萃取物、約12.5mg甜菊素萃取物、約35.5mg羧甲基纖維素和約77.0mg乳糖。一個(gè)例證的350mg片劑含有約160.0mg粉狀卡法根萃取物、約15.0mg甜菊素萃取物、約15.0mg金合歡膠和約160.0mg乳糖。也可以是其它配方。
盡管本文根據(jù)卡法根討論了萃取工藝，但是應(yīng)理解的是公開的工藝可以適用于形成一萃取物，以干燥可流動(dòng)的粉劑的形式或另一形式并含有從其它植物產(chǎn)品，例如人參、櫻桃、萵苣、松果菊、冬青荼和檳榔萃取的組合物。此外，盡管本文在卡法根萃取物的上下文中討論了優(yōu)選的快速溶解制品，但是該制品也可用于提供一含有另外或其它可以粉劑形式提供的活性組分的快速溶解片劑，例如各種人參、櫻桃、萵苣、松果菊、冬青茶和檳榔。
實(shí)施例以下實(shí)施例描述了本發(fā)明的性質(zhì)，但不應(yīng)認(rèn)為限于此。
實(shí)施例1本實(shí)施例描述了具有圖1-4所示性能(即得自瓦努阿圖的“日用”卡法根栽培品種的典型性能)的卡法根萃取物的制備。該方法可以根據(jù)需要以及根據(jù)源卡法根的分布和萃取物所需的卡法根分布來改變。
將約30Ibs.切碎的卡法根的側(cè)根加入到32L萃取容器中。將預(yù)冷卻的液體二氧化碳(加壓液體二氧化碳通過保持在0℃的熱交換器)以1800psi的壓力泵送通過該容器。二氧化碳膨脹并閃蒸成氣體，因此將側(cè)根冷卻至約10℃。從萃取容器流出的流出物的最終平衡溫度在5℃-20℃之間。在壓力下將約500Ibs.的液體二氧化碳通過這些側(cè)根，但是低于超臨界溫度。該萃取是高壓液體萃取。將帶有液體二氧化碳的該萃取物收集到為大氣壓的容器中。
圖1-4分別是(DHK％+K％)對(duì)(M％+DHM％)、(DMY％+Y％)對(duì)(M％DHM％)、(DMY％+Y％)對(duì)(DHK％+K％)、和10*LOG10(DHK/K)對(duì)10*LOG10(Y/DMY)的圖，這些適當(dāng)值都是對(duì)來自瓦努阿圖的“日用”、“兩天”和“非飲用”卡法根栽培品種測(cè)定的。這些圖顯示了按照本發(fā)明在加工期間加入的卡法根內(nèi)酯分布的變化。這些圖顯示了加工過的產(chǎn)品的卡法根內(nèi)酯分布是如何從不希望的分布偏移到更需要的分布的。
一般說來，圖1-4顯示了具有通常不是優(yōu)選“日用”卡法根的卡法根內(nèi)酯分布的原卡法根產(chǎn)品如何能夠經(jīng)過加工得到具有“日用”卡法根更典型的卡法根內(nèi)酯分布的萃取物。注意該加工方法同時(shí)改變了上面討論的所有性能2-6，并增加了總卡法根內(nèi)酯重量百分比。在一任選步驟中，將帶有液體二氧化碳的萃取物收集到保持在不同溫度和壓力下的三個(gè)不同的級(jí)聯(lián)容器中，以便進(jìn)一步改變收集在每一容器內(nèi)的萃取物的卡法根內(nèi)酯分布。
實(shí)施例2將普通卡法根原料加工并通過含有不同溫度和壓力環(huán)境的連續(xù)相連的收集容器，從而得到不同的萃取條件。具體地說，使用的3個(gè)容器分別含有液體、超臨界和氣態(tài)CO2。將加工的每一階段的卡法根萃取物的分布與原料的分布相比。第一個(gè)收集容器用于液體CO2萃取。將該容器加壓至1150psi并保持在26.2℃。該萃取在1200psi和7℃下進(jìn)行。第二個(gè)收集容器用于超臨界CO2萃取。將該容器加壓至1150psi并保持在33.5℃。第三個(gè)收集器用于氣態(tài)CO2收集。將該收集容器加壓至850psi并保持在20℃-30℃之間。
下表3顯示了原料的分布和萃取物的分布的比較
表3
發(fā)生了3個(gè)戲劇性的變化。首先，M+DHM的混合含量從29.9％降至11.3％。其次，K+DHK的混合含量從35.2％增加至80.4％。第3個(gè)是，羊高寧含量從22.7％降至不能檢出的水平，實(shí)際上為0.0％。正如所理解的，仔細(xì)選擇各收集器的溫度和壓力將獲得控制且優(yōu)選的卡法根內(nèi)酯分布。
表2-制冷化學(xué)物質(zhì)
1-CHF2CF3/CH3CF3/CH2FCF3(44/52/4質(zhì)量％)
2-CH2F2/CHF2CF3/CH2FCF3(23/25/52質(zhì)量％)3-CH2F2/CHF2CF3(50/50質(zhì)量％)4-CHClF2/CC1F2CF3(48.8/51.2質(zhì)量％)
權(quán)利要求
1.一種具有卡法根內(nèi)酯分布的材料，其中所述卡法根內(nèi)酯分布包括麻醉椒苦素成分、二氫麻醉椒苦素成分、去甲氧基羊高寧、羊高寧成分、二氫醉椒素和醉椒素成分；和至少下列組合之一第一組合，包括麻醉椒苦素成分和二氫麻醉椒苦素成分，其中所述第一組合小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約15％；第二組合，包括去甲氧基羊高寧成分和羊高寧成分，其中所述第二組合小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約8％；第三組合，包括醉椒素成分和二氫醉椒素成分，其中所述第三組合大于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約70％；
2.權(quán)利要求1的材料，其中所述麻醉椒苦素成分小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約7％。
3.權(quán)利要求1的材料，其中所述二氫麻醉椒苦素成分小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約5％。
4.權(quán)利要求1的材料，其中所述去甲氧基羊高寧成分小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約4％。
5.權(quán)利要求1的材料，其中所述羊高寧成分小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約1％。
6.權(quán)利要求1的材料，其中所述二氫醉椒素成分大于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約50％。
7.權(quán)利要求1的材料，其中醉椒素成分大于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約38％。
8.權(quán)利要求1的材料，其中所述卡法根內(nèi)酯分布中所述二氫醉椒素成分和醉椒素成分的重量比小于大約-4dB。
9.權(quán)利要求1的材料，其中所述卡法根內(nèi)酯分布中所述羊高寧成分和去甲氧基羊高寧成分的混合重量比小于大約-5dB。
10.權(quán)利要求1的材料，其中a)所述麻醉椒苦素成分占卡法根內(nèi)酯分布的重量百分比為大約2.6-4.8％；b)所述二氫麻醉椒苦素成分占卡法根內(nèi)酯分布的重量百分比為大約8.7-13％；c)所述醉椒素成分占卡法根內(nèi)酯分布的重量百分比為大約28-39％；d)所述二氫醉椒素成分占卡法根內(nèi)酯分布的重量百分比為大約30-52.4％；e)所述羊高寧成分占卡法根內(nèi)酯分布的重量百分比為大約0-1.4％；f)所述去甲氧基羊高寧成分占卡法根內(nèi)酯分布的重量百分比為大約8.4-11.8％；
11.具有卡法根內(nèi)酯分布的材料，其包含第一組合，包括麻醉椒苦素成分和二氫麻醉椒苦素成分；第二組合，包括去甲氧基羊高寧成分和羊高寧成分；和第三組合，包括醉椒素成分和二氫醉椒素成分； 其中所述第一組合小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約20％，且所述第二組合小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約56％；和所述第二組合的重量百分?jǐn)?shù)等于第一組合的重量百分?jǐn)?shù)乘以-2.78，加上56％。
12.具有卡法根內(nèi)酯分布的材料，其包含第一組合，包括麻醉椒苦素成分和二氫麻醉椒苦素成分；第二組合，包括去甲氧基羊高寧成分和羊高寧成分；和第三組合，包括醉椒素成分和二氫醉椒素成分；其中所述第一組合小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約60％，且所述第二組合小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約13％；和所述第二組合的重量百分?jǐn)?shù)等于第一組合的重量百分?jǐn)?shù)乘以-0.22，加上60％。
13.具有卡法根內(nèi)酯分布的材料，其包含第一組合，包括麻醉椒苦素成分和二氫麻醉椒苦素成分；第二組合，包括去甲氧基羊高寧成分和羊高寧成分；和第三組合，包括醉椒素成分和二氫醉椒素成分；其中所述第一組合小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約64％；所述第三組合小于所述卡法根內(nèi)酯分布重量的大約79％；和所述第三組合的重量百分?jǐn)?shù)等于第一組合的重量百分?jǐn)?shù)乘以-1.23，加上79％。
14.權(quán)利要求1的材料，其中所述卡法根內(nèi)酯分布中醉椒素成分與所述二氫醉椒素成分的重量比小于所述羊高寧成分與所述去甲氧基羊高寧成分的重量比乘以-4.313再減去10dB。
全文摘要
一種加工過的卡法根產(chǎn)品的制備方法，包括使用萃取溶劑，例如液體CO
文檔編號(hào)A61K36/48GK1625408SQ02828866
公開日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2002年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月3日
發(fā)明者羅伯特·高, 約翰·皮爾斯, 布萊恩·皮爾斯, 威廉·伯索爾 申請(qǐng)人:草本制藥科學(xué)有限責(zé)任公司