專利名稱：包衣的固體催眠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包衣的固體催眠制劑，具體地說，涉及把苯海拉明或其酸加成鹽作為具有催眠鎮(zhèn)靜作用的藥效成分的穩(wěn)定不變色、掩蓋了服用時(shí)的苦味且起效快的包衣的固體催眠制劑。
背景技術(shù)：
以往，苯海拉明或其酸加成鹽因具有抗組胺作用和中樞作用，而被用作鼻炎、皮膚病、感冒藥及鎮(zhèn)咳祛痰藥的有效成分，但其存在產(chǎn)生困倦副作用的缺點(diǎn)。
例如，眾所周知，鹽酸苯海拉明和枸櫞酸苯海拉明具有與溫和的催眠制劑同等的催眠作用。而且，因?yàn)槠湓谘褐醒杆傧?，又不產(chǎn)生耐受性，在歐美國家，作為相當(dāng)于日本的一般性醫(yī)藥品的非處方催眠藥使用，服用的藥量，按成人每次50mg的劑量使用。
但是，由鹽酸苯海拉明的鎮(zhèn)靜作用產(chǎn)生困意時(shí)血漿中鹽酸苯海拉明的濃度在50ng/ml以上，這個(gè)濃度比其在產(chǎn)生抗組胺作用時(shí)在血漿中的濃度高。另外，口服鹽酸苯海拉明50mg，其在血漿中的濃度隨時(shí)間變化的平均值顯示，服用2-4小時(shí)后才能達(dá)到50ng/ml的濃度(Carruthers等，Clin.Pharmacol，Ther.；23(4)；375-382；1978)。因此，作為口服催眠藥使用時(shí)，根據(jù)服用條件，如果制劑的崩解和溶出變慢，就不能充分發(fā)揮催眠劑的藥效。
另一方面，苯海拉明具有強(qiáng)烈的刺激性苦味，服用時(shí)產(chǎn)生不適感。但是現(xiàn)有的方法是利用含有油脂和不溶性高分子物質(zhì)的薄膜和基質(zhì)減慢苯海拉明的溶出速度并掩蓋味道，因此，存在著催眠藥物不能及時(shí)充分地發(fā)揮藥效的問題。
而且，眾所周知，苯海拉明及其酸加成鹽在光照的條件下會(huì)緩慢變化，分解成二苯酮或二苯基甲醇及β-二甲基胺基乙醇等。
雖然通過遮光箱和包裝容器保管的方法，可以防止這種遇光變色的現(xiàn)象，但是一般來說，讓患者總是把藥物保存在包裝容器中是一件困難的事情。另外，服用和保管時(shí)，也存在制劑受到光照的情況，因此特別希望開發(fā)出作為一般醫(yī)藥品可防止遇光變色的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明目的是提供含有作為具有催眠鎮(zhèn)靜作用藥效成分的苯海拉明或其酸加成鹽，同時(shí)穩(wěn)定不變色、服用時(shí)無苦味且起效迅速確切的制劑。
本發(fā)明者們反復(fù)研究了上述問題，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過用含有遮光性物質(zhì)的水溶性高分子物質(zhì)的薄膜，對(duì)以苯海拉明或其酸加成鹽作為具有催眠鎮(zhèn)靜作用藥效成分的固體藥劑進(jìn)行包衣的方法，制成了不變色、掩蓋了苦味、藥效確切的良好包衣的固體催眠制劑，由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了包衣的固體催眠制劑，其特征在于，用含有遮光性物質(zhì)和水溶性高分子物質(zhì)的薄膜對(duì)含有作為具有催眠鎮(zhèn)靜作用藥效成分的苯海拉明或其酸加成鹽的固體藥劑進(jìn)行包衣。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的包衣的固體催眠制劑是用含有遮光性物質(zhì)和水溶性高分子物質(zhì)的薄膜對(duì)苯海拉明或其酸加成鹽進(jìn)行包衣的制劑。
本發(fā)明中，作為催眠鎮(zhèn)靜作用藥效成分的苯海拉明，可以是其堿的基本形式，也可以是其酸加成鹽的形式。但是，其堿的基本形式是液體，需要用輕質(zhì)二氧化硅等粉狀物使其顆?；３制鋲A的基本形式。因此，制成固體藥劑時(shí)，優(yōu)選為其酸加成鹽。苯海拉明的酸加成鹽可舉出鹽酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、枸櫞酸苯海拉明、丹寧酸苯海拉明，十二烷基硫酸苯海拉明和硫酸苯海拉明，其中，特別優(yōu)選的酸加成鹽為鹽酸苯海拉明和枸櫞酸苯海拉明。
含有上述苯海拉明或其酸加成鹽(以下稱作苯海拉明等)的固體藥劑的劑型可舉出片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑或丸劑等。另外，有時(shí)也可以直接使用苯海拉明酸加成鹽的原粉。對(duì)于固體藥劑的粒徑?jīng)]有特別的限制，一般來說，平均粒徑在50μm-50mm的范圍，優(yōu)選為0.5-30mm，更優(yōu)選為2-30mm。而且，優(yōu)選的固體藥劑為速溶性口服給藥制劑，特別優(yōu)選的劑型為適合口服給藥的片劑。
該固體藥劑中，苯海拉明等的含量，雖然因?yàn)楣腆w藥劑劑型的不同而不能一概而論，但大體在0.1-100重量％的范圍內(nèi)，例如，對(duì)于片劑，含量在2-50重量％范圍內(nèi)。
另一方面，上述固體藥劑是用含有遮光性物質(zhì)和水溶性高分子物質(zhì)的薄膜進(jìn)行包衣的，所以，使用的水溶性高分子物質(zhì)是在酸性-中性的水系環(huán)境下溶解形成薄膜的物質(zhì)(水溶性薄膜物質(zhì))。該水溶性高分子物質(zhì)具體的可舉出，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠等水溶性高分子物質(zhì)，氨基烷基(甲基)丙烯酸共聚物E、聚乙烯二縮醛二乙基氨基乙酸酯(ポリビニルジアセタ一ルジエチルアミノアセテ一ト)等酸可溶性高分子物質(zhì)。這些高分子物質(zhì)也可以使用一種或二種以上混合使用。
該水溶性高分子物質(zhì)優(yōu)選例如羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇，特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素2910和聚乙二醇6000混合使用。該羥丙基甲基纖維素2910和聚乙二醇6000混合使用時(shí)，其優(yōu)選重量混合比為50∶50至95∶5，最優(yōu)選為90∶10至95∶5。另外，水溶性高分子物質(zhì)的添加量通常是薄膜固體總重量的50-95重量％，特別優(yōu)選為總重量的70-90重量％。
另外，在上述水溶性高分子物質(zhì)中，加入遮光物質(zhì)阻止光線進(jìn)入固體藥劑，這種遮光性物質(zhì)如果對(duì)水溶性高分子物質(zhì)薄膜的溶解性沒有很大影響，在使用上就沒有特別的限制。這種遮光物質(zhì)具體可舉出，氧化鈦、滑石粉、碳酸鈣、氧化鎂、瓷土、三氧化二鐵等。這些物質(zhì)可以選擇使用1種或2種以上混合使用。
在本發(fā)明的包衣的固體催眠制劑中，特別優(yōu)選的遮光性物質(zhì)為氧化鈦和滑石粉的混合物。該氧化鈦和滑石粉的重量混合比例優(yōu)選為2∶8至8∶2，特別優(yōu)選為4∶6至6∶4。
該遮光性物質(zhì)的添加量，因薄膜的厚度不同而不同，但是，優(yōu)選為占薄膜固體總重量的5-50重量％，特別優(yōu)選為占總重量的10-30重量％。遮光性物質(zhì)的添加量在總重量的5重量％以下時(shí)，大多不能充分防止變色，而添加量在50重量％以上時(shí)，降低薄膜強(qiáng)度。
用含有上述遮光性物質(zhì)的水溶性高分子物質(zhì)形成薄膜的厚度與固體藥劑的劑型有關(guān)，但平均厚度大約在20-500μm的范圍，優(yōu)選平均厚度為30-80μm。薄膜平均厚度在20μm以下時(shí)，不能充分掩蓋苦味，而薄膜厚度在500μm以上時(shí)，包衣的固體藥劑的崩解時(shí)間變長，也就是說，由于服用條件的限制，催眠藥不能充分地發(fā)揮效果。同時(shí)，在水溶性高分子物質(zhì)中，在不影響薄膜溶解性的前提下，也可以加入增塑劑、防絮凝劑、著色劑、掩蓋劑、潤滑劑等。
本發(fā)明的包衣的固體催眠制劑的具體制造方法如下。即，在苯海拉明等中根據(jù)需要加入制劑添加劑，利用常規(guī)的處理方法，即可完成制劑。制造中可以使用的制劑添加劑可舉出賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、助溶劑、還原劑、緩沖劑、吸附劑、助流劑、抗靜電劑、抗氧化劑、甜味劑、矯味劑、清涼化劑、著色劑、香味劑、香料、芳香劑等一般固體藥劑使用的制劑添加劑。
關(guān)于本發(fā)明的包衣的固體催眠制劑的制造，例如固體藥劑是片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑或丸劑等時(shí)，一般來說，首先，將苯海拉明等和制劑添加劑進(jìn)行造粒。該造粒方法可以采用一般的造粒方法，例如利用含有水或有機(jī)溶劑的溶液或分散液進(jìn)行的噴霧造粒法、攪拌造粒法、流動(dòng)造粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)造粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)流動(dòng)造粒法等濕式造粒法，以及利用粉粒狀粘合劑的壓制造粒法等干式造粒法。
例如，顆粒劑、細(xì)粒劑以至散劑，可以通過上述的顆粒制造方法，調(diào)整顆粒的粒徑，根據(jù)需要，可通過篩子篩出，得到相應(yīng)制劑。另外，片劑是通過粉末劑、細(xì)粒劑、顆粒劑或丸劑與制劑添加劑一起混合，壓縮成型而制成的相應(yīng)制劑。而且，膠囊是把粉末劑、細(xì)粒劑、顆粒劑和小型的片劑等利用膠囊填充機(jī)充填在膠囊中制成的。
上述片劑的制造中，可以適當(dāng)?shù)剡x擇使用結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交叉羧甲基纖維素鈉、麥芽糖糊精、乙基纖維素、乳糖、山梨醇、二氧化硅、硅酸鎂、羥丙基纖維素、硬脂酸、油酸、液體石蠟、磷酸二氫鈣、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、玉米淀粉、淀粉、α-淀粉、明膠、聚維酮、交叉聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐溫-80、蒸餾水、枸櫞酸、乙酰氨基磺酸鉀、阿司巴甜、碳酸鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等制劑添加劑。
可以使用已知方法，將上述方法得到的固體藥劑用含有遮光物質(zhì)的水溶性高分子物質(zhì)(以下稱作薄膜劑)的薄膜進(jìn)行包衣。例如，可以利用鍋包衣法，流動(dòng)層包衣法、轉(zhuǎn)動(dòng)包衣法及這些方法的組合方法。該包衣方法中可以將薄膜劑溶解和/或分散在水或有機(jī)溶劑中并噴涂在固體藥劑上，或?qū)⒈∧┲苯訃姙⒃诠腆w藥劑上，加熱或加壓進(jìn)行干式包衣。
素片的具體包衣方法如下將薄膜劑溶解或分散在水、乙醇、丙酮、二氯甲烷或異丙醇等適當(dāng)?shù)娜軇┲行纬砂乱?，利用通風(fēng)干燥式包衣裝置、鍋包衣裝置等，對(duì)素片進(jìn)行噴涂包衣。其中，用鍋包衣法包衣時(shí)，將素片放入包衣鍋中，旋轉(zhuǎn)包衣鍋，從噴槍噴嘴按適當(dāng)?shù)乃俣葒姵龀赡じ叻肿踊衔锶芤?，噴霧后干燥，進(jìn)行包衣。
上述方法得到的本發(fā)明包衣的固體催眠制劑，因?yàn)槭褂昧撕姓诠庑晕镔|(zhì)的水溶性高分子物質(zhì)的薄膜進(jìn)行包衣，使得苯海拉明等穩(wěn)定不變色，另外，也可以掩蓋服用時(shí)的苦味。而且，包衣用的水溶性高分子薄膜，在服用后迅速溶解，因此能夠迅速發(fā)揮苯海拉明等的藥效。
實(shí)施例下面列舉實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明具體說明，但本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1包衣片劑(1)
把2500g鹽酸苯海拉明，6700g乳糖，2000g玉米淀粉，1000g結(jié)晶纖維素，250g交叉羧甲基纖維素鈉及300g聚乙烯吡咯烷酮，按常規(guī)方法混合，造粒，得到壓片用顆粒。該壓片用顆粒12495g中加入122.5g滑石粉、122.5g硬脂酸鎂，進(jìn)行混合后壓片，制成直徑9mm、厚度4.2mm的每片重量為260mg的素片48000片。
然后，對(duì)該素片3000片用含有75g羥丙基甲基纖維素2910、5g聚乙二醇6000、11g氧化鈦和9g滑石粉的10％水系包衣液，在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后5mg/片的包衣片劑(1)。用掃描型電子顯微鏡測定該包衣片的薄膜厚度，其測定值為41.3μm(n＝20的平均值)。
實(shí)施例2包衣片劑(2)實(shí)施例1中得到的素片3000片，用實(shí)施例1同樣組成的10％的水系包衣液在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后2.5mg/片的包衣片劑(2)。用掃描型電子顯微鏡測定該包衣片的薄膜厚度，其測定值為22.1μm(n＝20的平均值)實(shí)施例3包衣片劑(3)實(shí)施例1中得到的素片3000片，用實(shí)施例1同樣組成的10％的水系包衣液在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后3.8mg/片的包衣片劑(3)。用掃描型電子顯微鏡測定該包衣片的薄膜厚度，其測定值為32.8μm(n＝20的平均值)。
實(shí)施例4包衣片劑(4)實(shí)施例1中得到的素片3000片，用實(shí)施例1同樣組成的10％的水系包衣液在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后10mg/片的包衣片劑(4)。用掃描型電子顯微鏡測定該包衣片的薄膜厚度，其測定值為78.6μm(n＝20的平均值)。
比較例1
比較片劑直接使用實(shí)施例1中制造的素片作為比較片劑。
比較例2比較包衣片劑(1)實(shí)施例1中得到的素片3000片，用實(shí)施例1同樣組成的10％的水系包衣液在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后2mg/片的比較包衣片劑(1)。用掃描型電子顯微鏡測定該包衣片的薄膜厚度，其測定值為16.5μm(n＝20的平均值)。
比較例3比較包衣片劑(2)實(shí)施例1中制造的3000片素片，用含有75g羥丙基甲基纖維素2910和5g聚乙二醇6000的8％水系包衣液，在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后5mg/片的比較包衣片劑(2)。用掃描型電子顯微鏡測定該比較包衣片的薄膜厚度，其測定值為41.2μm(n＝20的平均值)。
比較例4比較包衣片劑(3)實(shí)施例1中制造的3000片素片，用含有75g羥丙基甲基纖維素2910、5g聚乙二醇6000、2g氧化鈦和2g滑石粉的8.4％水系包衣液，在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后2.5mg/片的比較包衣片劑(3)。用掃描型電子顯微鏡測定該比較包衣片的薄膜厚度，其測定值為20.6μm(n＝20的平均值)。
比較例5比較包衣片劑(4)實(shí)施例1中制造的3000片素片，用含有75g羥丙基甲基纖維素2910、5g聚乙二醇6000、3g氧化鈦和5g滑石粉的8.8％水系包衣液，在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后2.5mg/片的比較包衣片劑(4)。用掃描型電子顯微鏡測定該比較包衣片的薄膜厚度，其測定值為20.8μm(n＝20的平均值)。
實(shí)施例5
比較包衣片劑(5)實(shí)施例1中制造的3000片素片，用含有75g羥丙基甲基纖維素2910、5g聚乙二醇6000、6g氧化鈦和5g滑石粉的9.1％水系包衣液，在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后5mg/片的比較包衣片劑(5)。用掃描型電子顯微鏡測定該比較包衣片的薄膜厚度，其測定值為40.7μm(n＝20的平均值)。
實(shí)施例6比較包衣片劑6實(shí)施例1中制造的3000片素片，用含有67g羥丙基甲基纖維素2910、4g聚乙二醇6000、15g氧化鈦和14g滑石粉的10％水系包衣液，在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后5mg/片的比較包衣片劑(6)。用掃描型電子顯微鏡測定該比較包衣片的薄膜厚度，其測定值為41.5μm(n＝20的平均值)。
實(shí)施例7比較包衣片劑(7)實(shí)施例1制造的3000片素片，用含有49g羥丙基甲基纖維素2910、3g聚乙二醇6000、24g氧化鈦和24g滑石粉的10％水系包衣液，在高速包衣機(jī)(フロイント產(chǎn)業(yè))中噴霧包衣，制成干燥后5mg/片的比較包衣片劑(7)。用掃描型電子顯微鏡測定該比較包衣片的薄膜厚度，其測定值為43.6μm(n＝20的平均值)。
試驗(yàn)例1光穩(wěn)定性試驗(yàn)按如下方法對(duì)實(shí)施例1-7及比較例1-5中得到的片劑進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。即，將各試驗(yàn)片劑在25攝氏度下，用1000勒克斯的光每日照射8小時(shí)。光照30日后，各試驗(yàn)片劑的外觀與剛制造后的外觀相比較，研究光穩(wěn)定性，結(jié)果如表1所示。
表1

*外觀變化是指與剛制造后的片劑比較的外觀差異從表1的結(jié)果明顯看出，本發(fā)明的制劑與沒有包衣的素片(比較例1)或沒有加入遮光物質(zhì)的包衣片劑(比較例3)相比，具有良好的光穩(wěn)定性。
試驗(yàn)例2味覺試驗(yàn)按如下方法對(duì)實(shí)施例1-7及比較例1-5中得到的片劑的掩蓋效果進(jìn)行研究。即，各試驗(yàn)片劑分別口含1片，不咀嚼，在口內(nèi)含10秒鐘，然后咽下。對(duì)此時(shí)的味道的掩蓋效果，根據(jù)10名健康成人的評(píng)價(jià)，進(jìn)行苦味的評(píng)價(jià)試驗(yàn)，10人的平均結(jié)果如表2所示。另外，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下所示。
評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2

從該結(jié)果明顯看出，相對(duì)本發(fā)明無苦味或微苦的制劑，沒有包衣的素片(比較例1)及薄膜厚度在20μm以下的片劑(比較例2)，在服用時(shí)有很強(qiáng)的苦味。
試驗(yàn)例3崩解試驗(yàn)研究實(shí)施例1-7中得到的包衣片劑的崩解性，崩解試驗(yàn)參照第14版日本藥局方的崩解試驗(yàn)法，采用崩解試驗(yàn)儀(富山產(chǎn)業(yè)(株)制，NT-2HS型，無盤)用37攝氏度水進(jìn)行測定。6片片劑的崩解時(shí)間范圍如表3所示。
表3

該結(jié)果表明，盡管用水溶性高分子物質(zhì)進(jìn)行包衣，本發(fā)明制劑還是能夠迅速崩解。
含有苯海拉明等具有催眠鎮(zhèn)靜作用藥效成分的本發(fā)明包衣的固體催眠制劑，通過含有遮光物質(zhì)的水溶性高分子物質(zhì)的薄膜，使制劑本身具有遮光性，不僅可以防止片劑在光照下變色，而且掩蓋了服用時(shí)的苦味，使服用更方便。而且，這種水溶性高分子薄膜溶解迅速，可以穩(wěn)定地向血中釋放出足夠的苯海拉明等，達(dá)到催眠鎮(zhèn)靜作用。
因此，苯海拉明等可以作為鎮(zhèn)靜作用藥劑使用。而且，本發(fā)明可以提供包衣的固體催眠制劑，所述包衣的固體催眠制劑對(duì)失眠癥、緊張、亢奮、焦躁等起鎮(zhèn)靜作用，減輕了這些癥狀伴隨的頭重和疲勞困倦并消除了不安感等，能夠迅速起效，且療效確切。
權(quán)利要求
1.包衣的固體催眠制劑，其特征在于，所述制劑含有作為具有催眠和鎮(zhèn)靜作用藥效成分的苯海拉明或其酸加成鹽的固體藥劑，該固體藥劑用含有遮光物質(zhì)和水溶性高分子物質(zhì)的薄膜進(jìn)行包衣。
2.如權(quán)利要求1所述的包衣的固體催眠制劑，其中所述固體藥劑是片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑或丸劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的包衣的固體催眠制劑，其中所述遮光物質(zhì)是氧化鈦、滑石粉、碳酸鈣、氧化鎂、瓷土或三氧化二鐵。
4.如權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的包衣的固體催眠制劑，其中所述水溶性高分子物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠、氨基烷基(甲基)丙烯酸共聚物E或聚乙烯二縮醛二乙基氨基乙酸酯。
5.如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的包衣的固體催眠制劑，其中所述遮光物質(zhì)的添加量是薄膜固體總量的5-50重量％。
6.如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的包衣的固體催眠制劑，其中所述薄膜的平均厚度是20-500μm。
全文摘要
本發(fā)明提供了把苯海拉明或其酸加成鹽作為具有催眠鎮(zhèn)靜作用藥效成分的穩(wěn)定不變色、掩蓋了服用時(shí)的苦味且起效快的包衣的固體催眠制劑。該包衣的固體催眠制劑，其特征在于含有苯海拉明或其酸加成鹽作為具有催眠和鎮(zhèn)靜作用藥效成分的固體藥劑，該固體藥劑用含有遮光物質(zhì)和水溶性高分子物質(zhì)的薄膜進(jìn)行包衣。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1449745SQ0310985
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2003年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月11日
發(fā)明者菅田晴夫, 岡田実, 神戶英芳 申請(qǐng)人:愛詩愛詩制藥株式會(huì)社