專利名稱：制備旋光亞砜衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備具有CCR5拮抗作用的旋光亞砜衍生物或其鹽的工業(yè)有利的方法。
背景技術：
現(xiàn)有技術通常，在制備旋光亞砜衍生物的方法中，除特別情況下，通常采用借助于手性柱的分離方法。然而，由于該方法需要專用設備，例如SMB(模擬移動床)，它在相關工業(yè)中的應用是不太合適的。
現(xiàn)有技術公開與本發(fā)明相關的現(xiàn)有技術文獻如下[專利文獻1]WO96/01267[專利文獻2]WO99/32468[專利文獻3]WO99/32100[專利文獻4]WO00/10965[專利文獻5]WO00/37455[專利文獻6]WO00/68203[專利文獻7]WO00/76993 GB專利1579270[專利文獻9]JP62-265270A[專利文獻10]JP2002-521408A[專利文獻11]WO01/46203A[非專利文獻1]Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，Volume 96，第5698-5703頁(1999年5月)本發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明通過?；诜肿又袔в邪被男鈦嗧垦苌铮灰鸶狈磻?，例如外消旋作用和Pummerer重排，提供工業(yè)有利的制備旋光亞砜衍生物或其鹽的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對具有CCR5拮抗作用的旋光亞砜衍生物或其鹽的制備方法進行了廣泛研究，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)制備旋光亞砜衍生物或其鹽，而不引起副反應，例如外消旋作用和Pummerer重排的工業(yè)有利的方法。
即本發(fā)明涉及(1)制備式(I)表示的旋光化合物或其鹽的方法 其中R1表示表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；芜x酯化的羧基或任選取代的芳基；
R3表示任選取代的5-或6-元環(huán)；R4表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的低級烷氧基或鹵素原子；R5表示氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的磺?；?，酯化或酰氨化羧基或任選取代的?；?；X表示鍵或含有由1-4個原子構成的直鏈部分的二價基團；環(huán)A表示苯環(huán)，它可以被鹵素原子，可以被鹵素原子取代的C1-4烷基或可以被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代；m是1-5的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；p表示0-2的整數(shù)；*1表示手性中心；帶有*1的SO部分表示手性亞砜基團，該方法包括使式(II)表示的旋光化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的，與式(III)表示的化合物或其鹽或其活性衍生物反應 其中每個符號是如上定義的；(2)制備式(I)表示的旋光化合物或其鹽的方法，包括使式(XIa)表示的旋光化合物 其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；
*2表示手性中心；和其他符號是如上定義的，或式(XIb)表示的旋光化合物 其中R7表示氫原子，氯原子或硝基；和其他符號是如上定義的，與式(III)表示的化合物或其鹽或其活性衍生物反應；(3)式(II)表示的旋光化合物或其鹽；(4)上述(3)中所述的旋光化合物或其鹽，其中每個R1和R2表示C1-6烷基，和n表示1或2；(5)上述(3)中所述的旋光化合物或其鹽，其中R1表示C1-6烷基，p表示0；n表示1，和 表示 (6)制備式(II)表示的旋光化合物或其鹽的方法，其包括使用式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物進行復分解反應；(7)式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物；(8)上述(7)所述的旋光化合物，其中每個R1和R2表示C1-6烷基，n表示1或2，和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基；(9)上述(7)所述的旋光化合物，其中R1表示C1-6烷基，p表示0；n表示1； 表示 和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基；(10)制備式(XIa)或式(XIb)表示的旋光化合物的方法，包括使式(IX)表示的化合物或其鹽
其中每個符號是如上定義的，用式(XIIa)或式(XIIb)表示的旋光酸進行旋光拆分 其中每個符號是如上定義的， 其中每個符號是如上定義的；(11)制備式(II)表示的旋光化合物或其鹽的方法，包括在式(XIIa)表示的相對于軸不對稱的旋光酸存在下氧化式(X)表示的化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的，或在式(XIIc)表示的相對于軸不對稱的旋光酸存在下氧化式(X)表示的化合物或其鹽 (12)式(IX)表示的化合物或其鹽；(13)制備式(IX)表示的化合物或其鹽的方法，包括使式(VIII)表示的化合物 其中R8表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任選取代的低級烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基，和其他符號是如上定義的，或其鹽進行脫保護反應；(14)制備式(IX)表示的化合物或其鹽的方法，包括氧化式(X)表示的化合物或其鹽；(15)式(VIII)表示的化合物或其鹽；(16)制備式(VIII)表示的化合物或其鹽的方法，包括氧化式(VII)表示的化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的；(17)式(VII′)表示的化合物或其鹽 其中R2′表示鹵素原子，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的酰基，任選酯化的羧基或任選取代的芳基，和其他符號是如上定義的；(18)制備式(VII)表示的化合物或其鹽的方法，包括使式(V)表示的化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的，與式(VI)表示的化合物或其鹽反應
其中Y表示鹵素原子或式-OSO2-R9表示的基團，其中R9表示低級烷基或任選取代的芳基，和其他符號是如上定義的；(19)式(X′)表示的化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的；和(20)制備式(X)表示的化合物或其鹽的方法，其包括使式(IV)表示的化合物或其鹽 其中環(huán)A是如上定義的，與式(VI)表示的化合物或其鹽反應。
發(fā)明詳述下文將詳細解釋本發(fā)明。
作為環(huán)A取代基的鹵素原子包括，例如氟，氯和溴；可以被鹵素原子取代的C1-4烷基包括，例如，甲基，乙基，三氟甲基和三氟乙基；可以被鹵素原子取代的C1-4烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基和三氟乙氧基。
由R1表示的任選取代的脂族烴基包括任選取代的烷基，任選取代的烯基，任選取代的炔基，任選取代的環(huán)烷基和任選取代的環(huán)烯基。
在任選取代的烷基中的烷基包括直鏈或支鏈C1-10烷基，例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級C1-6烷基；在任選取代的烯基中的烯基包括，例如，包含1-5個雙鍵的直鏈或支鏈C2-10烯基，例如，C1-10烯基，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，異丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基和癸烯基，優(yōu)選低級C1-6烯基；在任選取代的炔基中的炔基包括，例如，包含1-5個三鍵的直鏈或支鏈C2-10炔基，例如，C1-10炔基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基，優(yōu)選低級C1-6炔基。在任選取代的烷基，任選取代的烯基或任選取代的炔基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，任選取代的羥基(例如羥基，C1-4烷氧基等)，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，吡咯烷，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；一酋；?。取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在任選取代的環(huán)烷基中的環(huán)烷基包括，例如，C3-7環(huán)烷基等，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，和在任選取代的環(huán)烯基中的環(huán)烯基包括，例如，C3-7環(huán)烯基等，例如環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。在任選取代的環(huán)烷基和任選取代的環(huán)烯基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；珻2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺?；?例如甲磺酰基，乙磺酰基等)。取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在R1表示的任選取代的芳基中的芳基包括5-或6-元碳環(huán)-或雜環(huán)芳基，例如苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，異噻唑基，異噁唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基和三唑基；和稠合雜環(huán)芳基，例如苯并呋喃，吲哚，苯并噻吩，苯并噁唑，苯并噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，異喹啉，喹喔啉，二氮雜萘，喹唑啉，噌啉，咪唑并吡啶。在芳基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙?；?，丙?；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；?，乙磺?；?。取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
可包含在由R1表示的“任選取代的芳基”的“芳基”中的“取代基”優(yōu)選包括，尤其是，鹵素原子，任選鹵代或低級-(C1-4)烷氧基化低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，可以被羥基或氰基取代的低級(C1-4)烷基(例如，羥基C1-4烷基，氰基C1-4烷基等)，可以被任選酯化或酰氨化的羧基取代的低級(C1-4)烷基(例如，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氨基甲?；鵆1-4烷基，單-C1-4烷基氨基甲?；鵆1-4烷基，二-C1-4烷基氨基甲?；鵆1-4烷基，吡咯烷基羰基C1-4烷基，哌啶子基羰基C1-4烷基，嗎啉代羰基C1-4烷基，硫代嗎啉代羰基C1-4烷基等)，任選鹵代或低級-(C1-4)烷氧基化低級(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，鹵素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基和1或2個低級(C1-4)烷基，和更優(yōu)選任選鹵代的低級(C1-4)烷基。
由R2表示的“任選取代的烷基”，“任選取代的環(huán)烷基”和“任選取代的芳基”如R1所定義。
在由R2表示的任選取代羥基中的取代基包括(1)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(2)可以被取代和可含有雜原子的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基；飽和5-或6-元含有1-2個雜原子的雜環(huán)基團，例如四氫呋喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，四氫吡喃基和四氫硫代吡喃基(優(yōu)選四氫吡喃基等)；等)；(3)任選取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(4)任選取代的環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(5)任選取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，芐基，苯乙基等)等)；(6)甲?；蛉芜x取代的?；?例如，列舉C2-4鏈烷?；缫阴；?，丙?；?，丁酰基和異丁?；虲1-4烷基磺?；缂谆酋；鸵一酋；?；和(7)任選取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在(1)任選取代的烷基，(2)任選取代的環(huán)烷基，(3)任選取代的烯基，(4)任選取代的環(huán)烯基，(5)任選取代的芳烷基，(6)任選取代的?；?，和(7)任選取代的芳基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任選鹵代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等，優(yōu)選任選鹵代的C1-4烷氧基)，甲酰基，C2-4鏈烷?；?例如乙?；?，丙酰基等)和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺?；?，乙磺?；?，可以被取代的5-或6-元芳香雜環(huán)[例如含有1-4個的1-2種選自氮原子，硫原子和氧原子的雜原子的5-或6-元芳香雜環(huán)，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，異噻唑，異噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪和三唑；可包含在雜環(huán)中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，硫羥基，氨基，羧基，任選鹵代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷酰基(例如乙?；；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；一酋；?，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。]在由R2表示的任選取代的硫羥基中的取代基與如上所述的“在任選取代的羥基中的取代基”相同。其中優(yōu)選包括(1)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(2)任選取代的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(3)任選取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，芐基，苯乙基等)等)；和(4)任選取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任選取代的烷基，(2)任選取代的環(huán)烷基，(3)任選取代的芳烷基和(4)任選取代的芳基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4鏈烷?；?例如乙?；?，丙酰基等)和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；一酋；?，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在由R2表示的任選取代的氨基中的取代基包括可含有1-2個與如上所述的在“任選取代的羥基”中的相同取代基的氨基。其中優(yōu)選包括(1)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(2)任選取代的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(3)任選取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(4)任選取代的環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(5)甲?；蛉芜x取代的酰基(例如，列舉C2-4鏈烷?；?，例如乙?；；?，丁酰基和異丁?；?，和C1-4烷基磺?；缂谆酋；鸵一酋；?；和(6)任選取代的芳基(例如，苯基，萘基等)?？砂谌缟纤龅?1)任選取代的烷基，(2)任選取代的環(huán)烷基，(3)任選取代的烯基，(4)任選取代的環(huán)烯基，(5)任選取代的酰基，和(6)任選取代的芳基中的取代基包括，鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-C1-4烷基氨基甲酰基，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙?；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在由R2表示的任選取代的氨基中，氨基的取代基可互相鍵合以形成環(huán)氨基(例如，由構成5-或6-元環(huán)，例如四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑的氮原子除去一個氫原子形成的，在氮原子上有鍵的環(huán)氨基)。環(huán)氨基可帶有取代基，所述取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙?；；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺酰基，乙磺?；?。取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在由R2表示的任選取代的?；?1)氫；(2)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(3)任選取代的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(4)任選取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(5)任選取代的環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(6)任選取代的5-至6-元單環(huán)芳基(例如，苯基，吡啶基等)等與羰基或磺?；I合形成的基團，(例如，乙?；；?，丁?；?，異丁?；?，戊?；?，異戊?；?，新戊?；乎；?，庚?；?，辛酰基，環(huán)丁烷羰基，環(huán)戊烷羰基，環(huán)己烷羰基，環(huán)庚烷羰基，巴豆?；?，2-環(huán)己烯羰基，苯甲?；瑹燉；谆酋；?，乙磺酰基等。)?？砂谌缟纤龅?2)任選取代的烷基，(3)任選取代的環(huán)烷基，(4)任選取代的烯基，(5)任選取代的環(huán)烯基和(6)任選取代的5-或6-元單環(huán)芳基中的取代基包括，鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷酰基(例如乙?；?，丙酰基等)和C1-4烷基磺?；?例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在由R2表示的任選酯化的羧基包括(1)氫；(2)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(3)任選取代的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(4)任選取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(5)任選取代的環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(6)任選取代的芳基(例如苯基，吡啶基等)等與羰基氧基鍵合形成的基團，優(yōu)選包括羧基，低級(C1-6)烷氧基羰基，芳氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基等)?？砂谌缟纤龅?2)任選取代的烷基，(3)任選取代的環(huán)烷基，(4)任選取代的烯基，(5)任選取代的環(huán)烯基和(6)任選取代的芳基中的取代基包括，鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；珻2-4鏈烷?；?例如乙?；?，丙酰基等)和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；?，乙磺?；?，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
R2優(yōu)選包括，尤其是鹵素原子，氰基，羥基，硝基，任選酯化或酰氨化羧基(例如，羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲酰基，吡咯烷基羰基，哌啶子基，嗎啉代羰基，硫代嗎啉代羰基等)，任選鹵代的或低級-(C1-4)烷氧基化低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，t-丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，可被羥基或氰基取代的低級(C1-4)烷基(例如，羥基C1-4烷基，氰基C1-4烷基等)，可被任選酯化或酰氨化羧基取代的低級(C1-4)烷基(例如，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基C1-4烷基，氨基甲酰基C1-4烷基，單-C1-4烷基氨基甲?；鵆1-4烷基，二-C1-4烷基氨基甲?；鵆1-4烷基，吡咯烷基羰基C1-4烷基，哌啶子基羰基C1-4烷基，嗎啉代羰基C1-4烷基，硫代嗎啉代羰基C1-4烷基等)，任選鹵代和低級-(C1-4)烷氧基化低級(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，t-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，鹵素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基，可被1或2個低級(C1-4)烷基，甲酰基或低級(C2-4)鏈烷?；〈陌被?例如，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，甲?；被?，乙酰基氨基等)和5-或6-元環(huán)氨基(例如，1-吡咯烷基，1-哌嗪基，1-哌啶基，4-嗎啉代，4-硫代嗎啉代，1-咪唑基，4-四氫吡喃基等)。對于R2，更尤其優(yōu)選任選鹵代的低級(C1-4)烷基。
R2′表示的每個取代基的定義與R2中的相同。
在由R3表示的“任選取代的5-或6-元環(huán)基”中的“5-或6-元環(huán)”包括通過由6-元芳香烴，例如苯；5-或6-元脂族烴，例如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯和環(huán)己二烯；含有1-4個的1-2種選自氮原子，硫原子和氧原子的雜原子的5-至6元芳香雜環(huán)，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，異噻唑，異噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪和三唑；含有1-4個的1-2種選自氮原子，硫原子和氧原子的雜原子的5-至6元非芳香雜環(huán)，例如四氫呋喃，四氫噻吩，二硫戊環(huán)，氧硫戊環(huán)、吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪，噁嗪，噁二嗪，噻嗪，噻二嗪，嗎啉、硫代嗎啉，吡喃，四氫吡喃和四氫噻喃等除去一個氫原子形成的基團。其中，“5-至6元環(huán)”優(yōu)選是苯，呋喃，噻吩，吡啶，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉，四氫吡喃(優(yōu)選6-元環(huán))等，尤其是苯。
可包含在由R3表示的“任選取代的5-或6-元環(huán)基”中的“5-或6-元環(huán)”中的取代基包括鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的酰基，任選酯化的羧基或任選取代的芳基。
作為R3取代基的鹵素包括氟，氯，溴和碘，尤其優(yōu)選氟和氯。
在作為R3取代基的任選取代的烷基中的烷基包括直鏈或支鏈C1-10烷基，例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級C1-6烷基。在任選取代的烷基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙酰基等)和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；?，乙磺酰基等)。取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在作為R3取代基的任選取代的環(huán)烷基中的環(huán)烷基包括，例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。在任選取代的環(huán)烷基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙?；?，丙?；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；一酋；?。取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在作為R3取代基的任選取代羥基中的取代基包括(1)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(2)可以被取代和可含有雜原子的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基；飽和5-或6-元含有1-2個雜原子的雜環(huán)基團，例如四氫呋喃基，四氫噻吩基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，四氫吡喃基和四氫硫代吡喃基(優(yōu)選四氫吡喃基等)；等)；(3)任選取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(4)任選取代的環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(5)任選取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，芐基，苯乙基等)等)；(6)甲?；蛉芜x取代的?；?例如，列舉C2-4鏈烷酰基，例如乙?；?，丙?；?，丁?；彤惗□；?，和C1-4烷基磺?；缂谆酋；鸵一酋；?；和(7)任選取代的芳基(例如，苯基，萘基等)。可包含在如上所述的(1)任選取代的烷基，(2)任選取代的環(huán)烷基，(3)任選取代的烯基，(4)任選取代的環(huán)烯基，(5)任選取代的芳烷基，(6)任選取代的?；?7)任選取代的芳基的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任選鹵代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等，優(yōu)選任選鹵代的C1-4烷氧基)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙?；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；?，乙磺?；?，可以被取代的5-或6-元芳香雜環(huán)[例如含有1-4個的1-2種選自氮原子，硫原子和氧原子的雜原子的5-或6-元芳香雜環(huán)，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，異噻唑，異噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪和三唑；可包含在雜環(huán)中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，硫羥基，氨基，羧基，任選鹵代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，甲?；珻2-4鏈烷酰基(例如乙?；；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；一酋；?，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3]。取代基的數(shù)目優(yōu)選是1-3。
此外，在作為R3取代基的任選取代的硫羥基中的取代基包括與如上所述的“在作為R1取代基的任選取代的羥基中的取代基”相同的取代基。其中所述取代基優(yōu)選包括(1)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(2)任選取代的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(3)任選取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如，芐基，苯乙基等)等)；和(4)任選取代的芳基(例如，苯基，萘基等)?？砂谌缟纤龅?1)任選取代的烷基，(2)任選取代的環(huán)烷基，(3)任選取代的芳烷基和(4)任選取代的芳基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙?；?和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺?；一酋；?，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
在作為R3取代基的任選取代的氨基中的取代基包括可含有1-2個與如上所述的在“在作為R1取代基的任選取代羥基的取代基”中的相同取代基。其中它優(yōu)選包括(1)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(2)任選取代的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(3)任選取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(4)任選取代的環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(5)甲?；蛉芜x取代的酰基(例如，列舉C2-4鏈烷酰基，例如乙?；?，丙酰基，丁?；彤惗□；?，C1-4烷基磺酰基(例如甲磺?；鸵一酋；?；和(6)任選取代的芳基(例如，苯基，萘基等)?？砂谌缟纤龅?1)任選取代的烷基，(2)任選取代的環(huán)烷基，(3)任選取代的烯基，(4)任選取代的環(huán)烯基，(5)任選取代的?；?，和(6)任選取代的芳基中的取代基包括，鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙?；?，丙酰基等)和C1-4烷基磺?；?例如甲磺酰基，乙磺酰基等)，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
此外，在作為R3取代基的任選取代的氨基中，氨基的取代基可互相鍵合以形成環(huán)氨基(例如，由構成5-或6-元環(huán)，例如四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑的氮原子除去一個氫原子形成的，在氮原子上有鍵的環(huán)氨基)。環(huán)氨基可帶有取代基，所述取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲酰基，C2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙?；?和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺?；?，乙磺酰基等)。取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
作為R3取代基，任選取代的?；?1)氫；(2)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(3)任選取代的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(4)任選取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(5)任選取代的環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(6)5-至6-元單環(huán)芳基(例如，苯基，吡啶基等)等與羰基或磺?；I合形成的基團，(例如，乙?；?，丙?；?，丁酰基，異丁酰基，戊?；?，異戊?；?，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛?；?，環(huán)丁烷羰基，環(huán)戊烷羰基，環(huán)己烷羰基，環(huán)庚烷羰基，巴豆?；?-環(huán)己烯羰基，苯甲?；?，煙酰基，甲磺?；一酋；?。)?？砂谌缟纤龅?2)任選取代的烷基，(3)任選取代的環(huán)烷基，(4)任選取代的烯基，(5)任選取代的環(huán)烯基和(6)任選取代的5-或6-元單環(huán)芳基中的取代基包括，鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲酰基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙?；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；?，乙磺?；?，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
作為R3取代基，任選酯化的羧基包括(1)氫；(2)任選取代的烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；(3)任選取代的環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(4)任選取代的烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(5)任選取代的環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(6)任選取代的5-或6-元芳基(例如苯基，吡啶基等)等與羰基氧基鍵合形成的基團，優(yōu)選包括羧基，低級(C1-6)烷氧基羰基，芳氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基等)?？砂谌缟纤龅?2)任選取代的烷基，(3)任選取代的環(huán)烷基，(4)任選取代的烯基，(5)任選取代的環(huán)烯基和(6)任選取代的芳基中的取代基包括，鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷酰基(例如乙?；；?和C1-4烷基磺酰基(例如甲磺?；一酋；?，取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
作為R3取代基，在任選取代的芳基中的芳基包括5-或6-元碳環(huán)-或雜環(huán)芳基，例如苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，異噻唑基，異噁唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基和三唑基；和稠合雜環(huán)芳基，例如苯并呋喃，吲哚，苯并噻吩，苯并噁唑，苯并噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，異喹啉，喹喔啉，二氮雜萘，喹唑啉，噌啉，咪唑并吡啶。在芳基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基-C1-4烷氧基(例如甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，三氟甲氧基乙氧基，三氟乙氧基乙氧基等)，甲?；?，C2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙?；?和C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；?，乙磺?；?。取代基的數(shù)量優(yōu)選是1-3。
該R3取代基可在相同或不同環(huán)的1-4(優(yōu)選1-2)的任何位置上取代。此外，在R3表示的“任選取代的5-或6-元環(huán)”的“5-或6-元環(huán)”帶有至少2個取代基的情況下，兩個取代基相互可彼此鍵合以形成，例如低級(C1-6)亞烷基(例如，三亞甲基，四亞甲基等)；低級(C1-6)亞烷基氧基(例如，-CH2-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-，-O-C(CH3)(CH3)-CH2-CH2-等)；低級(C1-6)亞烷基硫基(例如，-CH2-S-CH2-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-CH2-，-S-C(CH3)(CH3)-CH2-CH2-等)；低級(C1-6)亞烷基二氧基(例如，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-CH2-O-等)；低級(C1-6)亞烷基二硫基(例如，-S-CH2-S-，-S-CH2-CH2-S-，-S-CH2-CH2-CH2-S-等)；氧基-低級(C1-6)亞烷基氨基(例如，-O-CH2-NH-，-O-CH2-CH2-NH-等)；氧基-低級(C1-6)亞烷基硫基(例如，-O-CH2-S-，-O-CH2-CH2-S-等)；低級(C1-6)亞烷基氨基(例如，-NH-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CH2-等)；低級(C1-6)亞烷基二氨基(例如，-NH-CH2-NH-和-NH-CH2-CH2-NH-)；硫代-低級(C1-6)亞烷基氨基(例如，-S-CH2-NH-，-S-CH2-CH2-NH-等)；低級(C2-6)亞烯基(例如，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-等)和低級(C4-6)亞鏈二烯基(例如，-CH＝CH-CH＝CH-等)。
此外，通過彼此鍵合R3的兩個取代基形成的二價基團可含有與可包含在R3表示的“任選取代的5-或6-元環(huán)”的“5-或6-元環(huán)”中的相同的1-3個取代基[鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺酰基或可被取代的磺?；?，任選取代的氨基，任選取代的?；芜x酯化或酰氨化的羧基或任選取代的芳基]。
可包含在R3表示的“任選取代的5-或6-元環(huán)”的“5-或6-元環(huán)”中的取代基包括，尤其是任選鹵代或低級-(C1-4)烷氧基化的低級(C1-4)烷基(例如，甲基，乙基，t-丁基，三氟甲基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，丁氧基乙基等)，任選鹵代或低級-(C1-4)烷氧基化的低級(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，t-丁氧基，三氟甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，丙氧基甲氧基，丁氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，丙氧基乙氧基，丁氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基丙氧基，丙氧基丙氧基，丁氧基丙氧基等)，鹵素原子(例如，氟，氯等)，硝基，氰基，1或2個低級(C1-4)烷基，可被甲?；虻图?C2-4)鏈烷酰基取代的氨基(例如，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，甲?；被?，乙酰基氨基等)和5-或6-元環(huán)氨基(例如，1-吡咯烷基，1-哌嗪基，1-哌啶基，4-嗎啉代，4-硫代嗎啉代，1-咪唑基，4-四氫吡喃基等)。
X表示的“含有構成直鏈部分1-4個原子的二價基團”包括例如，-(CH2)a′-[a′是1-4的整數(shù)(優(yōu)選1或2)]，-(CH2)b′-X1-[b′是0-3的整數(shù)(優(yōu)選0或1)，X1是任選取代的亞氨基(例如，可以被低級(C1-6)烷基，低級(C3-7)環(huán)烷基，甲?；?，低級(C2-7)鏈烷?；偷图?C1-6)烷氧基羰基取代的亞氨基)，羰基，氧原子或任選氧化的硫原子(例如，-S(O)m-(m是0-2的整數(shù))等)]，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-NH-和-SO2-NH-。該基團可通過在左側(cè)的鍵和在右側(cè)的鍵與稠環(huán)鍵合，但優(yōu)選通過右側(cè)的鍵與稠環(huán)鍵合。
X優(yōu)選是鍵，-(CH2)b′-O-[b′是0，1或2的整數(shù)(優(yōu)選0或1)]和-C≡C-，更優(yōu)選是鍵。
如上所述R4表示的“任選取代的低級烷基”的低級烷基包括，例如，C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基和己基。
如上所述R4表示的“任選取代的低級烷氧基”的低級烷氧基包括C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。
可包含在“任選取代的低級烷基”和“任選取代的低級烷氧基”中的取代基包括，例如，鹵素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羥基，氨基，單-(低級烷基)氨基，二-(低級烷基)氨基和低級鏈烷?；?。
包含在單-(低級烷基)氨基和二-(低級烷基)氨基中的低級烷基包括，例如與如上所述R4表示的“任選取代的低級烷基”中的相同低級烷基。
低級鏈烷?；?，例如C2-6鏈烷?；缫阴；；□；彤惗□；?。
如上所述R4表示的“鹵素原子”包括氟，氯，溴和碘。
其中，R4優(yōu)選是任選取代的低級C1-6烷基，優(yōu)選鹵素原子，和尤其優(yōu)選任選取代的甲基和鹵素原子。
R5表示的“任選取代的烴基”中的“烴基”包括，例如(1)烷基(例如，C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基，優(yōu)選低級(C1-6)烷基，更優(yōu)選低級(C1-4)烷基等)；(2)環(huán)烷基(例如，C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等)；(3)烯基(例如，C2-10烯基，例如烯丙基，丁烯基，2-戊烯基和3-己烯基，優(yōu)選低級(C2-6)烯基等)；(4)環(huán)烯基(例如，C3-7環(huán)烯基，例如2-環(huán)戊烯基，2-環(huán)己烯基，2-環(huán)戊烯基甲基和2-環(huán)己烯基甲基等)；(5)炔基(例如，C2-10炔基，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-戊炔基和3-己炔基，優(yōu)選低級C2-6炔基等)；(6)芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基(例如芐基，苯乙基等)等)；(7)芳基(例如，苯基，萘基等)，和(8)環(huán)烷基-烷基(例如C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基，例如環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基等)。可包含在如上所述(1)烷基，(2)環(huán)烷基，(3)烯基，(4)環(huán)烯基，(5)炔基，(6)芳烷基，(7)芳基和(8)環(huán)烷基-烷基中的取代基包括鹵素原子(例如氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，任選取代的硫羥基(例如硫羥基，C1-4烷硫基等)，任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如，四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)，任選酯化或酰氨化的羧基(例如羧基，C1-4烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-C1-4烷基氨基甲?；?，二-C1-4烷基氨基甲?；?，任選鹵代的C1-4烷基(例如三氟甲基，甲基，乙基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，C1-4亞烷基二氧基(例如，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-等)，任選取代的磺酰胺基[例如通過鍵合任選取代的氨基(例如氨基，單-C1-4烷基氨基，二-C1-4烷基氨基，5-或6-元環(huán)氨基，例如四氫吡咯，哌嗪，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯和咪唑等)和-SO2-形成的基團等]，甲?；珻2-4鏈烷?；?例如乙酰基，丙?；?，C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；一酋；?和任選取代的雜環(huán)基。取代基的數(shù)目優(yōu)選是1-3。
R5表示的“任選取代的雜環(huán)基”包括例如通過由芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)除去一個氫原子形成的基團。芳香雜環(huán)包括含有1-4個的1-2種選自氮原子，硫原子和氧原子的雜原子的5-或6-元芳香雜環(huán)，例如呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，異噻唑，異噁唑，四唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，三唑，噁二唑，噻二唑等；非芳香雜環(huán)包括，例如含有1-4個的1-2種選自氮原子，硫原子和氧原子的雜原子的5-至6元非芳香雜環(huán)，上述芳香雜環(huán)的部分或全部鍵是飽和的，例如四氫呋喃，四氫噻吩，二氧戊環(huán)，二硫戊環(huán)，氧硫戊環(huán)、吡咯烷，吡咯啉，咪唑烷，咪唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪，噁嗪，噁二嗪，噻嗪，噻二嗪，嗎啉、硫代嗎啉，吡喃和四氫吡喃(優(yōu)選芳香雜環(huán)，例如吡唑，噻唑，噁唑和四唑)。
R5表示的“任選取代的磺?；钡娜〈ㄅcR3的取代基所述的“任選取代的硫羥基”中的相同取代基。
R5表示的“任選酯化的羧基”和“任選取代的酰基”包括與R3的取代基所述的相同取代基。
R5的優(yōu)選實例包括氫原子，任選取代的烴基和任選取代的?；?，更優(yōu)選C1-6烷基，C1-4烷基磺?；柞；虲2-5鏈烷?；鼉?yōu)選C1-4烷基，甲?；?，C2-5鏈烷?；?，和還更優(yōu)選丙基或異丁基。
Y表示的鹵素原子包括氯原子和溴原子。在Y表示的-OSO2-R9中的R9表示的低級烷基包括C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，t-丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。在R9表示的任選取代的芳基中的芳基包括，例如，苯基和萘基，在任選取代的芳基中的取代基包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基等)，鹵素原子(例如，氯，溴，碘，氟等)，硝基和氰基。式-OSO2-R9表示的基團的優(yōu)選實例包括甲磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基。
M是1-5的整數(shù)，優(yōu)選2-4。
n是0-3的整數(shù)，優(yōu)選0或1。
*1和*2分別表示連接*1或*2的原子是不對稱原子。
R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基。R7表示氯原子或硝基。
在R8表示的任選取代的低級烷基中的取代基包括例如，鹵素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羥基，氨基，單-(低級烷基)氨基，二-(低級烷基)氨基和低級鏈烷酰基。
在R8表示的任選取代的芳基中的芳基包括C6-10芳基，例如苯基和萘基，在任選取代的芳基中的取代基包括例如，鹵素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羥基，氨基，單-(低級烷基)氨基，二-(低級烷基)氨基和低級鏈烷?；?br> 在R8表示的任選取代的芳烷基中的芳烷基包括C7-10芳烷基，例如芐基和苯乙基，在任選取代的芳烷基中的取代基包括，例如鹵素原子(例如，氟，氯，溴和碘)，羥基，氨基，單-(低級烷基)氨基，二-(低級烷基)氨基和低級鏈烷酰基。
在-OR10中由R10表示的任選取代的低級烷基，任選取代的芳基和任選取代的芳烷基分別包括如R8表示的任選取代的低級烷基，任選取代的芳基和任選取代的芳烷基所述的基團。
實施本發(fā)明的最佳方式下文將詳細描述本發(fā)明的每個反應方法。
此外，如下所述，式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XIa)和(XIb)表示的每個化合物可形成其鹽。所述鹽包括，例如與無機堿的鹽，與有機堿的鹽，與無機酸的鹽，與有機酸的鹽和與堿性或酸性氨基酸的鹽。與無機堿的鹽的優(yōu)選實例包括，例如堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；鋁鹽；和銨鹽。與有機堿的鹽的優(yōu)選實例包括，例如與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺和N，N’-二芐基乙二胺的鹽。與無機酸的鹽的優(yōu)選實例包括與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的鹽。與有機酸的鹽的優(yōu)選實例包括，例如與甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸和對甲苯磺酸的鹽。與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實例包括，例如與精氨酸，賴氨酸和鳥氨酸的鹽，與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實例包括，例如與天冬氨酸和谷氨酸的鹽。
由此得到的化合物(I)可以通過熟知的分離-純化方法分離和純化，例如濃縮，減壓濃縮，溶劑萃取，結(jié)晶，重結(jié)晶，溶液轉(zhuǎn)化和色譜法。
以下，式(I)表示的化合物和其鹽簡稱為化合物(I)。同樣，式(II)表示的化合物，式(III)表示的化合物，式(IV)表示的化合物，式(V)表示的化合物，式(VI)表示的化合物，式(VII)表示的化合物，式(VIII)表示的化合物，式(IX)表示的化合物，式(X)表示的化合物，式(XIa)表示的化合物，式(XIb)表示的化合物，包括它們的鹽，分別簡稱為化合物(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)，(X)，(XIa)和(XIb)。此外，式(XIIa)表示的化合物，式(XIIb)表示的化合物，式(XIIc)表示的化合物也分別稱為化合物(XIIa)，化合物(XIIb)和化合物(XIIc)。
這些化合物可通過在每一方法的反應后通過一般分離-制備方法分離，但它們也可無需分離用于下一步驟反應。
方法1式(V)化合物可通過使化合物(IV)例如與?；噭?例如酰氯，酰溴，混合酸酐和活性酯)反應制備。反應在適當?shù)娜軇┲羞M行。所述溶劑包括，例如芳香烴(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基異丁基酮)、叔胺(例如吡啶)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、鹵代烴(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)和其混合溶劑?；诨衔?IV)，所使用的?；瘎┑臄?shù)量優(yōu)選為約1-5摩爾當量。此外，該反應還可在堿存在下進行。所述堿包括堿金屬鹽(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO))和芳香胺(例如，N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)。該反應通常在-20℃-200℃，優(yōu)選在約-10℃-150℃下進行。
方法2化合物(VII)可通過化合物(V)與化合物(VI)反應制備。該反應在適當?shù)娜軇┲羞M行。所述溶劑包括，例如芳香烴(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基異丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、鹵代烴(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)，水和其混合溶劑。反應還可在堿存在下進行。所述堿包括堿金屬鹽(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉)、金屬氫化物(例如氫化鉀，氫化鈉和氧化鈣)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO))和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)?；诨衔?V)，所使用的化合物(VI)的數(shù)量為約1-5摩爾當量，優(yōu)選約1-3摩爾當量。此外，基于化合物(V)，所使用的堿的數(shù)量優(yōu)選約1-5摩爾當量。反應通過在-20℃-200℃，優(yōu)選在約-10℃-150℃下進行。
方法3
化合物(VIII)可通過氧化化合物(VII)制備。反應在適當?shù)娜軇┲羞M行。溶劑包括，例如碳水化合物(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酯(例如乙酸乙酯)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基異丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、鹵代烴(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷)，有機羧酸(例如甲酸和乙酸)和其混合溶劑。所使用的氧化劑包括，例如有機過氧酸，例如過氧化氫，過甲酸，過乙酸，過三氟乙酸，過苯甲酸，間氯過苯甲酸和單過氧鄰苯二甲酸、N-鹵代甲酰胺，例如枯烯氫過氧化物、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亞胺和N-氯琥珀酰亞胺，和高碘酸鹽，例如次氯酸叔丁基酯，二氧化錳，原高碘酸，偏高碘酸鈉和偏高碘酸鉀。此外，反應可在酸催化劑存在下進行。酸催化劑包括，例如有機酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和無機酸，例如鹽酸，硫酸，硝酸和高氯酸。此外，金屬催化劑包括，例如氧化釩，氧化釩乙酸乙酯，氧化錳，氯化鉬和氯化鎢。所使用的氧化劑的數(shù)量根據(jù)反應條件變化，但基于化合物(VII)，它通常是1-100摩爾當量，優(yōu)選1-20摩爾當量。反應溫度通常是-50℃-200℃，優(yōu)選在約-30℃-150℃?；诨衔?VII)，所使用的酸或所使用的金屬催化劑的數(shù)量是1/1000-100摩爾當量，優(yōu)選1/500-50摩爾當量。
方法4化合物(IX)可通過使化合物(VIII)反應進行脫保護制備。脫保護方法包括水解和氫解。水解通過在溶劑中在酸或堿存在下進行。溶劑包括，例如醚(二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇和叔丁醇)、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮和甲基異丁基酮)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和它們的混合溶劑。在其中使用酸的情況下，酸包括有機酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和無機酸，例如鹽酸，硫酸，硝酸和高氯酸。在其中使用堿的情況下，堿包括堿金屬鹽(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸鈣，碳酸銫，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉)?；诨衔?VIII)，所使用的酸或堿的數(shù)量是0.01-200摩爾當量，優(yōu)選0.1-100摩爾當量，反應溫度為-20-200℃，優(yōu)選-10-100℃。
氫解反應通常在溶劑中在催化劑存在下進行。溶劑包括，例如芳香烴(例如苯，甲苯和二甲苯)、醚(二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷)、酯(例如乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈等)、叔胺(例如吡啶等)、醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇等)、酮(例如丙酮，2-丁酮(MEK)，甲基異丁基酮(MIBK)等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、鹵代烴(例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷等)，水和它們的混合溶劑。作為催化劑，使用鈀，例如氯化鈀，鈀黑和鈀碳，鉑，例如氧化鉑，鉑黑和鉑碳，銠，例如銠碳，阮內(nèi)鎳和阮鈉鈷。作為氫源，使用氫氣，甲酸，甲酸銨，異丙醇等。反應溫度是-70-200℃，優(yōu)選0-100℃。反應壓力是0-10MPa，優(yōu)選0-55Mpa。基于化合物(VIII)，所使用的催化劑數(shù)量是1/10000-100摩爾當量，優(yōu)選1/1000-50摩爾當量。對于氫解反應，如果需要，可加入酸或堿。作為酸，使用有機酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，無機酸，例如鹽酸，硫酸，硝酸和高氯酸，作為堿，使用堿金屬鹽(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉等)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO))，芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，喹啉等)。
方法5使用化合物(IX)和式(XIIa)或(XIIb)表示的旋光酸，經(jīng)非對映體鹽進行旋光拆分。在制備非對映體鹽的方法中，反應在合適溶劑中進行。溶劑包括，例如芳香烴，例如苯，甲苯和二甲苯，醚，例如二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈，酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基異丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和它們的混合溶劑。酸性旋光拆分試劑包括，例如酒石酸和其衍生物[二酰基酒石酸(二乙?；剖?，二苯甲?；剖?，二對甲苯?；剖幔?1-萘甲?；剖岬?等]，氨基酸(焦谷氨酸，天冬氨酸和α-苯基甘氨酸)和它們的衍生物[N-?；被?N-乙?；涟彼幔琋-乙?；i氨酸，N-(3，5-二硝基)苯甲?；交拾彼岬?等]和(+)或(-)膦酸，例如環(huán)磷酸酯衍生物(2，2’-(1，1’-聯(lián)萘基)膦酸和4-苯基-2-羥基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜phosphorinan-2-氧化物。所使用的旋光拆分試劑優(yōu)選是二苯甲?；剖?、二對甲苯酰基酒石酸、二-1-萘甲?；剖岷蚇-(3，5-二硝基)苯甲?；交拾彼?，基于化合物(IX)，其使用量是0.1-10摩爾當量，優(yōu)選0.5-5摩爾當量。反應溫度為-20-200℃，優(yōu)選-10-100℃。
方法6化合物(X)可通過使化合物(IV)與化合物(VI)反應制備。對于該反應，可采用如方法2中的相同條件。
方法7用于由化合物(X)衍生化合物(II)的反應通過使化合物(X)與氧化劑在式(XIIa)或(XIIc)表示的旋光酸存在下反應進行。該反應在合適溶劑中進行。溶劑包括，例如芳香烴，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基異丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷，有機羧酸(例如甲酸，乙酸等)和它們的混合溶劑。所使用的氧化劑包括，例如有機過氧酸，例如過氧化氫，過甲酸，過乙酸，過三氟乙酸，過苯甲酸，間氯過苯甲酸和單過氧鄰苯二甲酸、N-鹵代羧酸，例如枯烯氫過氧化物、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亞胺和N-氯琥珀酰亞胺，和高碘酸鹽，例如次氯酸叔丁基酯，二氧化錳，原高碘酸，偏高碘酸鈉和偏高碘酸鉀。此外，反應可在酸催化劑存在下進行。酸催化劑包括，例如酒石酸衍生物[二?；剖?二苯甲?；剖?，二對甲苯?；剖幔?1-萘甲?；剖岬?等]和(+)或(-)膦酸，例如環(huán)磷酸酯衍生物(2，2’-(1，1’-聯(lián)萘基)膦酸和4-苯基-2-羥基-5，5-二甲基-1，3，2-二氧雜phosphorinan-2-氧化物。優(yōu)選使用二苯甲?；剖?、二對甲苯?；剖帷⒍?1-萘甲?；剖岷?，2’-(1，1’-聯(lián)萘基)膦酸?；?摩爾化合物(X)，所使用的旋光酸的數(shù)量是0.5-10摩爾當量，優(yōu)選0.5-5摩爾當量?；?摩爾化合物(X)，所使用的氧化劑的數(shù)量是1-100摩爾當量，優(yōu)選1-50摩爾當量?；?摩爾化合物(X)，所使用的酸的數(shù)量為0.1-10摩爾當量，優(yōu)選0.5-5摩爾當量。反應溫度是-50-200℃，優(yōu)選-30-50℃。
方法8化合物(IX)可通過氧化化合物(X)制備。對于該反應，可采用如方法3中的相同條件。
方法9化合物(XI)的復分解反應在合適的溶劑中通過使它與酸或堿接觸進行。溶劑包括，例如芳香烴，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，仲丁醇和叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基異丁基酮等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、水、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷和它們的混合溶劑。作為酸，使用有機酸，例如甲酸，乙酸和丙酸，和無機酸，例如鹽酸，硫酸，硝酸和高氯酸，作為堿，使用堿金屬鹽(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)等)和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶，喹啉等)。反應溫度是-30-150℃，優(yōu)選-10-100℃?；?摩爾化合物(XI)，所使用的酸或所使用的堿的數(shù)量是1-200摩爾當量，優(yōu)選1-100摩爾當量。
方法10化合物(I)可通過使化合物(II)與化合物(III)或其活性衍生物反應制備。該反應在溶劑中進行，可使用任何溶劑，只要它不抑制反應即可，但它包括，例如芳香烴，例如苯，甲苯和二甲苯、醚，例如二噁烷，四氫呋喃(THF)和二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、乙腈、酮(例如丙酮，2-丁酮，2-戊酮，3-戊酮，2-己酮，3-己酮，甲基異丁基酮等)、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷，有機羧酸(例如甲酸，乙酸等)和它們的混合溶劑。活性衍生物是指式(III)表示的化合物的羧基的活性衍生物?；钚匝苌锇?，例如在肽領域中熟知的物質(zhì)，例如酰氯，酰溴，混合酸酐和活性酯。此外，在使用活性衍生物的情況下，反應可在堿存在下進行。堿包括堿金屬鹽(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉)、金屬氫化物(例如氫化鉀，氫化鈉和氧化鈣)、胺(例如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)等)和芳香胺(例如N，N-二甲基氨基吡啶，N，N-二乙基氨基吡啶，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲基吡啶和喹啉)?；诨衔?III)或其活性衍生物，所使用的堿的數(shù)量優(yōu)選是1-5摩爾當量。
此外，基于化合物(II)，所使用的化合物(III)或其活性衍生物的數(shù)量優(yōu)選是約1-5摩爾當量。反應溫度通常是-20-150℃，優(yōu)選-10-100℃。反應時間是約1-100小時。
此外，在反應中用作原料的化合物(III)可根據(jù)在WO01-17947(相當于日本專利申請2001-151741號)中描述的方法制備。
實施例和參考實施例本發(fā)明通過如下實施例和參考實施例更詳細地描述，但本發(fā)明不限制于這些實施例和參考實施例。
參考實施例11-叔丁基哌啶-2-酮在50℃或以下，向氫氧化鉀(482g)在甲苯(700ml)中的懸浮液中滴加2-哌啶酮(181g)在甲苯(100ml)中的溶液。隨后，向反應混合物加入四丁基溴化銨(5.88g)，再滴加異丁基溴(500g)在甲苯(100ml)中的溶液。混合物在50-60℃攪拌3小時，隨后在靜置下冷卻到室溫。向反應混合物中加入水(500ml)，得到的溶液在冰冷卻下用濃鹽酸(460ml)中和(pH8)并分層。水層用甲苯(450ml)反萃取，合并有機層，用飽和鹽水洗滌，隨后蒸餾出溶劑。殘余物減壓蒸餾，在8mmHg下收集沸點98℃的餾分得到23.5g(收率83.1％)標題化合物無色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.7Hz)，1.73-1.78(4H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.34-2.38(2H，m)，3.16(2H，d，J＝7.7Hz)，3.20-3.25(2H，m)。
參考實施例28-溴-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸向1-異丁基哌啶-2-酮(10g)中加入甲磺酸(16.7ml)和水(35ml)，混合物回流攪拌24小時以形成5-異丁基氨基戊酸。將反應溶液冷卻到50℃，用碳酸鈉(13.7g)中和。在110-115℃下，將中和的溶液緩慢滴加入2-氟-5-溴苯甲醛(8.2g)，碳酸鈉(11.1g)和DMSO(65ml)的混合物中，混合物在加熱下攪拌，回流4小時。將混合物冷卻到50℃，向其中加入水(30ml)和甲苯(40ml)，得到的溶液用6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3.5。分離出甲苯層，水層用甲苯(40ml)反萃取。合并有機層，用10％鹽水和水洗滌，蒸餾出溶劑得到5-[(40溴-2-甲?；交?(異丁基)氨基]戊酸棕色油狀物。將該化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(24.6ml)中，向溶液中加入碳酸鉀(56.7g)，隨后滴加甲基碘(3ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，向其中加入碳酸二甲酯(49.2ml)，隨后滴加28％甲醇鈉在甲醇中的溶液(15.6g)，混合物在60℃下攪拌1.5小時。向反應溶液中加入水，混合物用甲苯萃取。有機層用10％鹽水，然后用水洗滌。蒸餾出溶劑得到8-溴-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲酯棕色油狀物。
向8-溴-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲酯在四氫呋喃-甲醇(2∶1，45ml)中的溶液中加入含水2N氫氧化鈉(40ml)溶液，反應混合物在60℃下攪拌2.5小時。使混合物冷卻到室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)到pH3.5，混合物用甲苯萃取。有機層用水洗滌，向其中加入活性炭(0.8g)，混合物攪拌10分鐘。過濾出活性炭，蒸餾出溶劑。殘余物在60℃溶解在甲醇(24ml)中，向溶液中滴加水(6ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時并結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用甲醇-水(5∶2)洗滌，隨后在加熱和回流下溶解在甲醇(24ml)中。在相同溫度下向溶液中滴加水(4.8ml)，混合物在室溫下攪拌1小時，并結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用甲醇-水(5∶1)洗滌，在40℃下減壓干燥得到6.2g(收率45％)標題化合物黃色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.97(6H，d，J＝6.7Hz)，1.43-1.47(2H，m)，2.05-2.25(1H，m)，2.45-2.55(2H，m)，3.00(2H，d，J＝7.3Hz)，3.40-3.50(2H，m)，6.63(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.30(2H，m)，7.83(1H，s)。
元素分析值按照C16H20NO2Br
計算值C，56.82；H，5.96；N，4.14；Br，23.62實驗值C，56.63；H，5.88；N，3.92；Br，23.41IR(KBr，cm-1)1664，1604，1494熔點153.3-154.0℃參考實施例38-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸在氬氣氣氛下，向鎂(1.3g)在四氫呋喃(100ml)中的懸浮液中在回流加熱下緩慢滴加三分之一1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(14.2g)在THF(30ml)中的溶液。在確定反應開始后，向溶液中滴加其余的三分之二上述化合物，混合物在回流下攪拌1小時。在保持溫度-10℃或以下時，向混合物中滴加硼酸三甲基酯(5.7ml)在四氫呋喃(30ml)中的溶液，反應混合物攪拌1小時。將反應混合物溫熱到室溫，向其中加入乙酸鈀(20mg)和三苯基膦(93mg)，混合物攪拌30分鐘。向混合物中加入8-溴-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸(10g)，磷酸三鉀(39.3g)和蒸餾水(80ml)，得到的混合物在回流加熱下攪拌3小時。在靜置冷卻混合物后，向其中加入水(100ml)，在冰冷卻下用6N鹽酸調(diào)節(jié)得到的混合物到pH3，分層。水層再用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用飽和鹽水洗滌，向其中加入活性炭(1g)和三丁基膦(1ml)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾出活性炭，蒸餾出溶劑，向殘余物中加入異丙基醚(50ml)，在60℃下在其中溶解?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，隨后在冰冷卻下攪拌1小時，過濾收集結(jié)晶(12.6g)。結(jié)晶在60℃下溶解在異丙醇(55ml)中，向溶液中加入活性炭(1g)，混合物攪拌20分鐘?；旌衔锍脽徇^濾出活性炭，混合物在60℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌1小時，隨后在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶，用冷異丙醇(10ml)洗滌，在40℃下減壓干燥得到5.30g(收率89％)標題化合物黃色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，1.35-1.65(6H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.55-2.60(2H，m)，3.08(2H，d，J＝7.2Hz)，3.45-3.75(4H，m)，3.80-3.85(2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，s)。
元素分析值按照C28H37NO4
計算值C，74.47；H，8.26；N，3.10實驗值C，74.53；H，8.51；N，3.03IR(KBr，cm-1)1666，1604，1494熔點119.6-120.1℃參考實施例48-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸在氮氣氣氛下，向鎂(650mg)在四氫呋喃(50ml)中的懸浮液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.07ml)，反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。向混合物中滴加三分之一的1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(7.08g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液，混合物緩慢溫熱(23℃→32℃)。在約30分鐘內(nèi)通過顏色證實反應開始后，向反應溶液中滴加其余三分之二的上述化合物，在滴加完畢后，混合物在45-50℃下攪拌0.5小時。使混合物冷卻到室溫，在保持溫度為-10℃或以下時，向其中滴加硼酸三甲基酯(2.9ml)在四氫呋喃(15ml)中的溶液，反應混合物攪拌1小時。反應混合物溫熱到室溫，向其中加入乙酸鈀(10mg)和三苯基膦(47mg)，混合物攪拌30分鐘。向混合物中加入8-溴-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5g)，磷酸三鉀(19.63g)和蒸餾水(40ml)，得到的混合物在回流加熱下攪拌2小時。使混合物冷卻，加入水(50ml)，得到的混合物用6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3，并分層。水層用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并有機層，用飽和鹽水洗滌，向其中加入活性炭(0.5g)和三丁基膦(0.5ml)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾出活性炭，蒸餾出溶劑，向殘余物中加入異丙基醚(25ml)，混合物在60℃下加熱，并緩慢恢復到室溫，在室溫下攪拌2小時，隨后在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶(6.0g)，用冷異丙基醚(10ml)洗滌，結(jié)晶在60℃溶解在異丙醇(60ml)中，向溶液中加入活性炭(0.5g)，混合物攪拌20分鐘。過濾出活性炭，蒸餾出溶劑。向殘余物中加入異丙醇(30ml)，在60℃下在其中溶解?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，隨后在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶，用冷異丙醇(10ml)洗滌，在40℃下減壓干燥得到5.38g(收率80.5％)標題化合物黃色粉末。
參考實施例51-異丁基吡咯烷-2-酮向2-吡咯烷酮(60g)在四氫呋喃(300ml)中的溶液中加入氫氧化鉀(59.3g)和四丁基溴化銨(2.5g)，隨后在50℃或以下，滴加異丁基溴(144.9g)。得到的混合物在50-60℃下攪拌3小時，冷卻到室溫，過濾出不溶解的物質(zhì)，用甲苯(300ml)洗滌。濾液用飽和鹽水(150ml)洗滌，隨后蒸餾出溶劑。殘余物減壓蒸餾，在3mmHg下收集沸點97-102℃的餾分得到73g(收率73％)標題化合物無色油狀物。
參考實施例67-溴-1-異丁基-2，3-二氫-1H-1-吖庚因-4-羧酸向1-異丁基吡咯烷-2-酮(28g)中加入水(66ml)和甲磺酸(26ml)，得到的混合物在回流下攪拌24小時。在冷卻混合物后，向其中加入水(30ml)和碳酸鈉(84.8g)(充分起泡)，混合物攪拌1小時。向反應溶液中加入二甲基亞砜(30ml)，滴加5-溴-2-氟苯甲醛(12.2g)在二甲基亞砜(66ml)中的溶液。在添加完畢后，混合物回流加熱9小時。在冷卻后，混合物用6N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3，用乙酸乙酯萃取。有機層用20％鹽水洗滌，產(chǎn)物用含水1N氫氧化鈉(100ml)溶液反萃取。蒸餾出溶劑得到4-[(4-溴-2-甲?；交?(異丁基)氨基]丁酸棕色油狀物。向4-[(4-溴-2-甲?；交?(異丁基)氨基]丁酸在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入碳酸鉀(9.12g)，滴加甲基碘(10.22g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。在室溫攪拌1小時后，向得到的溶液中加入碳酸二甲酯(120ml)，滴加28％甲醇鈉(27.8g)，混合物在60℃下攪拌1小時。在冰冷卻下，混合物用2N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3，隨后混合物用含水6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.5，蒸餾出溶劑。殘余物用甲苯萃取，甲苯層依次用1N氫氧化鈉水溶液，2％鹽水和水洗滌。蒸餾出溶劑得到7-溴-1-異丁基-2，3-二氫-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸甲酯棕色油狀物。
向上述油狀物在四氫呋喃-甲醇(1∶1，190ml)中的溶液中加入1N氫氧化鈉(120ml)水溶液，反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。在蒸餾出約一半數(shù)量的剩余溶劑后，產(chǎn)物用甲苯洗滌。水層用6N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用2％鹽水洗滌，隨后蒸餾出溶劑得到棕色油狀物。油狀物溶解在甲醇(120ml)中，向其中加入活性炭(1.2g)，混合物在60℃攪拌20分鐘。過濾出活性炭，并蒸餾出溶劑。殘余物在60℃下溶解甲醇(45ml)中，向溶液中滴加水(9ml)，結(jié)晶出結(jié)晶。產(chǎn)物在室溫下攪拌8小時，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶，用冷甲醇-水(1∶1，30ml)洗滌，在40℃下減壓干燥得到10.13g(收率52.1％)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.91(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.25(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.12(2H，d，J＝7.4Hz)，3.20-3.30(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.44(1H，s)，7.70(1H，s).
元素分析值按照C15H18NO2Br計算值C，55.57；H，5.60；N，4.32；Br，24.65實驗值C，55.52；H，5.59；N，4.13；Br，24.39IR(KBr，cm-1)1677，1614，1490熔點144.8-145.5℃參考實施例77-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-2，3-二氫-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸在氮氣氣氛下，向鎂(2.25g)在四氫呋喃(140ml)中的溶液中逐漸滴加三分之一的4-(2-丁氧基乙氧基)溴苯(24.6g)在四氫呋喃(40ml)中的溶液。在證實反應開始后(反應溶液是混濁的)，向反應溶液中滴加其余三分之二的所述化合物，混合物回流攪拌1小時。使反應溶液在靜置下冷卻到室溫，在保持溫度為-10℃或以下時，向其中滴加硼酸三甲基酯(10ml)在四氫呋喃(40ml)中的溶液，反應溶液攪拌1小時。反應溶液溫熱到室溫，向其中加入乙酸鈀(27mg)和三苯基膦(126mg)，混合物攪拌30分鐘。向混合物中加入7-溴-1-異丁基-2，3-一氫-1-苯并吖庚因-4-羧酸(19.45g)，磷酸三鉀(79.6g)和蒸餾水(100ml)，得到的溶液在回流加熱下攪拌2小時。使混合物靜置冷卻，加入水(150ml)，得到的溶液用6N鹽酸(150ml)調(diào)節(jié)至pH3，并分層。水層用甲苯(140ml)萃取。有機層依次用1N氫氧化鈉水溶液，1N鹽酸和20％鹽水洗滌，向有機層加入活性炭(2g)和三丁基膦(2ml)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾出活性炭，蒸餾出溶劑，向殘余物中加入異丙基醚(80ml)，隨后加熱?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，隨后在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶。用異丙基醚(30ml)洗滌結(jié)晶，在40℃下減壓干燥得到23.72g(收率90.3％)黃色結(jié)晶。將結(jié)晶(2g)在回流加熱下溶解在異丙醇(10ml)中，向得到溶液中加入三丁基膦(0.2g)，混合物在室溫攪拌2小時，隨后在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集結(jié)晶，用冷異丙醇(5ml)洗滌，在40℃下減壓干燥得到1.92g(收率96.0％)純標題化合物黃色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.90-1.10(9H，m)，1.35-1.50(2H，m)，1.55-1.70(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.20(2H，d，J＝7.3Hz)，3.30-3.35(2H，m)，3.58(2H，d，J＝6.7Hz)，3.80-3.85(2H，m)，4.15-4.20(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.55(4H，m)，7.91(1H，s).
元素分析值按照C27H35NO4計算值C，74.11；H，8.06；N，3.20實驗值C，74.18；H，8.33；N，2.95IR(KBr，cm-1)1668，1608，1500熔點126.4-127.0℃參考實施例81-丙基哌啶-2-酮向甲苯(750ml)中加入氫氧化鉀(254g)，隨后加入四丁基溴化銨(4.87g)，在50-60℃向得到的混合物緩慢滴加2-哌啶酮(150g)在甲苯(150ml)中的溶液。混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下向混合物中滴加丙基溴(371g)?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時，保持溫度在30℃或以下，向其中加入水(450ml)。通過滴加48％氫溴酸調(diào)節(jié)混合物至pH7.2，隨后初步分離出有機層。水層用甲苯(450ml)萃取，合并有機層，減壓濃縮。殘余物減壓蒸餾，在減壓下收集沸點91-93℃的餾分得到169.3g(收率79％)標題化合物無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48-1.61(2H，m)，1.74-2.00(4H，m)，2.33-2.38(2H，m)，3.22-3.33(4H，m)。
參考實施例98-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸將1-丙基哌啶-2-酮(55.6g)加入4N氫氧化鈉(197ml)中，得到的混合物回流4小時?；旌衔锢鋮s到室溫，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.1。向混合物中加入碳酸鈉(83.5g)，水(255ml)，二甲基亞砜(520ml)和5-溴-2-氟苯甲醛(40g)。在回流5小時后，將混合物冷卻到50℃，用6N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3.1。混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用5％鹽水洗滌，用5％碳酸鈉水溶液(440ml)萃取。水層用6N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3.3，用甲苯(400ml)和四氫呋喃(150ml)的混合溶液萃取。有機層依次用5％鹽水和水洗滌，蒸餾出溶劑得到5-[(4-溴-2-甲?；交?(丙基)氨基]戊酸棕色油狀物。將得到的5-[(4-溴-2-甲?；交?(丙基)氨基]戊酸溶解在N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，向其中加入碳酸鉀(30g)，再加入甲基碘(33.6g)，得到的混合物室溫下攪拌2小時。向混合物中加入碳酸二甲酯(240ml)，滴加28％甲醇鈉在甲醇(91.2g)中的溶液，混合物在60℃攪拌1小時。將混合物冷卻到室溫，向其中加入水(400ml)，混合物用甲苯萃取。有機層用5％鹽水洗滌，減壓濃縮得到8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲基酯油狀物。將得到的8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲基酯溶解在四氫呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶液中。向溶液中加入2N氫氧化鈉(197ml)，反應混合物回流1小時?；旌衔锢鋮s到室溫，用6N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3.2。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用5％鹽水洗滌。向產(chǎn)物中加入活性炭(2g)，得到的混合物攪拌30分鐘，隨后過濾，產(chǎn)物用乙酸乙酯(80ml)洗滌。收集濾液，減壓濃縮，向得到的結(jié)晶中加入甲醇(90ml)。得到的溶液回流30分鐘，在室溫下攪拌1小時，在冰冷卻下攪拌2小時。過濾收集得到的結(jié)晶得到29.76g標題化合物(收率47％)。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.49(2H，m)，1.59-1.71(2H，m)，2.53(2H，t，J＝6.0Hz)，3.12(2H，t，J＝7.9Hz)，3.44(2H，t，J＝5.3Hz)，6.56-6.60(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.81(1H，s)。
參考實施例108-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸在氮氣氣氛下，將鎂(675mg)加入四氫呋喃(50ml)中，向得到的溶液中在回流下逐漸滴加1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(7.37g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液，混合物回流1小時。在-15到-10℃下，向混合物中滴加硼酸三甲基酯(2.79g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液，反應溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應溶液溫熱到室溫，向其中加入乙酸鈀(13mg)和三苯基膦(63mg)，混合物在室溫攪拌30分鐘。向混合物中依次加入8-溴-1-丙基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5.0g)，磷酸鉀(20.5g)和蒸餾水(40ml)，得到的溶液回流并攪拌2.5小時。向反應溶液中加入乙酸鈀(13mg)和三苯基膦(63mg)，隨后混合物回流50分鐘。將混合物冷卻到室溫，向其中加入水(50ml)，得到的溶液在冰冷卻下用6N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3.3，分離有機層。水層用甲苯萃取。合并有機層，用水和1N氫氧化鈉洗滌。向有機層加入0.3N鹽酸(120ml)，再加入乙酸乙酯，隨后過濾出不溶解的物質(zhì)，分離出濾液。有機層用水洗滌，向其中加入三丁基膦(0.5ml)和活性炭(0.5g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，減壓濃縮。向得到的結(jié)晶中加入乙酸乙酯(25ml)，產(chǎn)物在回流下攪拌。隨后產(chǎn)物在冰冷卻下攪拌1小時，過濾得到的結(jié)晶，用冰冷卻的乙酸乙酯(10ml)洗滌得到5.63g(收率83％)標題化合物紅黃色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.90-1.01(6H，m)，1.35-1.72(8H，m)，2.57(2H，t，J＝5.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.7Hz)，3.48-3.57(4H，m)，3.80(2H，t，J＝4.9Hz)，4.15(2H，t，J＝4.9Hz)，6.76(1H，d，J＝8.9Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32-7.45(4H，m)，8.00(1H，s)。
參考實施例115-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑單鹽酸鹽在30℃或以下，向1-丁醇(900ml)和乙酸(120ml)的混合物中滴加正丙基胺(103ml)，再滴加甲磺酸(81ml)。使反應混合物恢復到室溫，向其中加入1，3-二羥基丙酮二聚物(90.1g)和硫氰酸鉀(145.8g)，得到的溶液在相同溫度下攪拌24小時。向溶液中加入水(250ml)，反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨后過濾收集沉淀的結(jié)晶。得到的結(jié)晶用水(100ml)洗滌得到(2-巰基-1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇。
將硝酸鈉(1.7g)在水(5ml)中的溶液在20℃或以下逐滴加入5M硝酸(600ml)中，在20℃或以下，向溶液中首先加入所有上述得到的(2-巰基-1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇在3.5N氫氧化鈉水溶液(215ml)中的溶液，混合物隨后在室溫下攪拌2小時。此外，在20℃或以下，向反應混合物中滴加6N氫氧化鈉水溶液(370ml)(pH＝約6.5)，隨后在20℃或以下，滴加2M碳酸鈉水溶液(370ml)(pH＝約9)。產(chǎn)物用乙酸乙酯-異丙醇(2∶1，450ml)萃取，再用乙酸乙酯-異丙醇萃取兩次(3∶1，400ml)。合并有機層，用10％鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸餾出溶劑得到(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇油狀物。
向所有上述(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇中加入DMF(375ml)，減壓蒸餾出其余的乙酸乙酯。隨后向其中加入甲苯(100ml)，混合物減壓蒸餾。在進行此操作兩次后，在30℃或以下，向殘余物中滴加亞磺酰氯(40.1ml)?；旌衔锘謴偷绞覝?，攪拌2小時。向反應混合物中加入甲苯(700ml)，得到的混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用甲苯(100ml)洗滌，在40℃下減壓干燥得到63.7g標題化合物白色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.88(3H，t，J＝7.35Hz)，1.80-2.00(2H，m)，4.21(2H，t，J＝7.35Hz)，5.05(2H，s)，7.83(1H，s)，9.33(1H，s)。
元素分析值按照C7H11ClN2·HCl計算值C，43.10；H，6.20；N，14.36實驗值C，43.12；H，5.95；N，14.28IR(KBr，cm-1)1600熔點164.8-166.4℃實施例12，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺在0-10℃，將三乙胺(27.9ml)滴加至4-氨基苯硫酚(12.5g)在四氫呋喃(180ml)中的溶液中，隨后在0-10℃向反應混合物中滴加三氟乙酐(28.2ml)，反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。向反應溶液中加入水(30ml)，混合物在室溫下攪拌0.5小時。向混合物中加入20w/w％鹽水(30ml)，分離各層。水層用乙酸乙酯(180ml)萃取。合并有機層，向其中加入水(30ml)。得到的溶液通過加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)到約pH9。在分層后，有機層用水(30ml)洗滌，并濃縮。向沉淀的結(jié)晶中加入正己烷(120ml)，得到的溶液在室溫下攪拌17小時。經(jīng)過濾收集結(jié)晶，用正己烷(20ml)洗滌。結(jié)晶減壓干燥得到26.1g2，2，2-三氟-N-(4-巰基苯基)乙酰胺白色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.45(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.4Hz)，7.51(2H，d，J＝9.4Hz)，9.97(1H，brs)在氮氣氣氛下，在冰冷卻的0-10℃下，向如上得到的2，2，2-三氟-N-(4-巰基苯基)乙酰胺(24.8g)在甲醇(99ml)中的溶液中滴加三乙胺(29.0ml)，隨后在0-20℃向反應溶液中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑鹽酸鹽(20.4g)在蒸餾水(21ml)中的溶液，得到的溶液在20-30℃下攪拌0.5小時。向反應溶液中加入乙酸乙酯(200ml)，分離有機層。隨后在用7w/w％碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)洗滌后，濃縮有機層。向沉淀的結(jié)晶中加入二異丙基醚(250ml)，得到的混合物回流加熱下攪拌0.5小時，隨后冷卻至室溫，攪拌3小時。經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶，用二異丙基醚(20ml)洗滌。減壓干燥結(jié)晶得到23.8g(收率73％，由4-氨基苯硫酚的數(shù)量計算)標題化合物白色結(jié)晶。
熔點82-84℃元素分析值按照C15H16N3OSF3·0.5H2O計算值C，51.13；H，4.86；N，11.92實驗值C，51.41；H，4.55；N，11.751H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.67(1H，brs)，1.82-1.94(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，s)，6.67(1H，s)，6.96-7.31(2H，m)，7.47(1H，m)，7.51-7.59(2H，m)IR(KBr，cm-1)1704，1504，1247，1195，1160，1145，1108實施例22，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(一步法)在氮氣氛和0-10℃下，將三乙胺(27.9ml)滴加至4-氨基苯硫酚(12.5g)在四氫呋喃(180ml)中的溶液中，隨后在0-10℃向反應混合物中滴加三氟乙酐(28.2ml)，反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。向反應溶液中加入水(30ml)，混合物在室溫下攪拌1小時。在0-10℃下向溶液中滴加三乙胺(41.8ml)，隨后在0-20℃向反應溶液中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑鹽酸鹽(19.5g)在蒸餾水(19ml)中的溶液，得到的溶液在相同溫度下攪拌1小時。向反應溶液中加入乙酸乙酯(120ml)，分離有機層。隨后在用7w/w％碳酸氫鈉水溶液(60ml)和自來水(60ml)洗滌后，濃縮有機層。向濃縮物中加入二異丙基醚(150ml)，得到的混合物在20-30℃下攪拌2小時。經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶，用二異丙基醚(20ml)洗滌。減壓干燥結(jié)晶得到33.1g(收率96％，由4-氨基苯硫酚的數(shù)量計算)標題化合物白色結(jié)晶。
實施例34-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺酰基}苯胺在20-30℃，將30w/w％過氧化氫(16.4g)加入2，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(33.1g)在乙酸(49.7ml)中的溶液中，反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。向反應溶液中加入乙酸乙酯(330ml)，在0-10℃向其中滴加硫代碳酸鈉五水合物(35.9g)和6N氫氧化鈉溶液水溶液(144.6ml)，反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。向混合物中加入四氫呋喃(330ml)，分離有機層。水層用乙酸乙酯/四氫呋喃(160ml/160ml)萃取。合并有機層，用10w/w％鹽水(80ml×2)洗滌并濃縮。向有機層中加入甲醇(330ml)，有機層在其中溶解，并再次濃縮。
將濃縮物溶解在甲醇(198.6ml)中，在室溫下向其中加入碳酸鉀(40.0g)在水(99.3ml)中的溶液。混合物溫熱到50℃，攪拌2.5小時。在冷卻到20-30℃后，分離有機層，水層用乙酸乙酯(330ml)萃取。合并有機層，用20w/w％鹽水(100ml)洗滌，向其中加入無水硫酸鎂(5g)和活性炭(3g)，混合物在20-30℃攪拌0.5小時，過濾出固體，濾液用乙酸乙酯(64ml)洗滌，濃縮有機層。向濃縮物中加入乙酸乙酯(160ml)，產(chǎn)物再次濃縮。向濃縮物中加入乙酸乙酯(132ml)，混合物在50℃下攪拌1小時，冷卻到20-30℃，在相同溫度下攪拌1小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用乙酸乙酯(33ml)洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)減壓干燥得到18.5g(收率73％)標題化合物白色結(jié)晶。
熔點143℃(分解)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.68-1.78(2H，m)，3.74(2H，t，J＝6.5Hz)，3.95-4.08(4H，m)，6.60(1H，s)，6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，7.17(2H，d，J＝6.8Hz)，7.43(1H，s)IR(KBr，cm-1)3397，3334，3216，1650，1596，1419，1018實施例44-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺(一鍋反應)在20-30℃，將30w/w％過氧化氫(35.4g)加入2，2，2-三氟-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯基)乙酰胺(71.5g)在乙酸(107.3ml)中的溶液中，反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。向反應溶液中加入甲醇(429ml)，在0-10℃向其中滴加硫代碳酸鈉五水合物(77.4g)和6N氫氧化鈉水溶液(312.2ml)，反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。隨后向混合物中加入碳酸鉀(86.2g)，得到的混合物溫熱到50℃，攪拌3小時。在冷卻到20-30℃后，分離有機層，水層用乙酸乙酯(710ml)萃取。有機層用20w/w％鹽水(200ml)洗滌，向其中加入無水硫酸鎂(10g)和活性炭(7.1g)，混合物在20-30℃攪拌0.5小時，過濾出固體，濾液用乙酸乙酯(200ml)洗滌，濃縮有機層。向濃縮物中加入乙酸乙酯(358ml)，混合物在50℃下攪拌2小時，冷卻到20-30℃，在相同溫度下攪拌1小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用乙酸乙酯(72ml)洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)減壓干燥得到36.3g(收率66％)標題化合物白色結(jié)晶。
實施例54-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺在10-30℃下，將5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑鹽酸鹽(10.7g)在蒸餾水(6ml)中的溶液滴加到4-氨基苯硫酚(6.3g)和三乙胺(15.3ml)在2-丙醇(25.2ml)中的混合溶液中，得到的溶液在相同條件下攪拌1小時。向溶液中加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有機層用20w/w％鹽水(20ml)洗滌并濃縮。
在20-30℃下，將濃縮物溶解在乙酸(12.6ml)中，向其中加入30w/w％過氧化氫(8.5g)，得到的混合物在相同溫度下攪拌2小時。在0-10℃向其中滴加硫代硫酸鈉五水合物(9.3g)和6N氫氧化鈉水溶液(36ml)，反應混合物在相同溫度下攪拌1小時?；旌衔镉靡宜嵋阴?2-丙醇(4/1，180ml)萃取。有機層用20w/w％鹽水(30ml)洗滌，向有機層中加入無水硫酸鈉和活性炭(0.6g)，混合物在20-30℃攪拌1小時。過濾出固體，濾液用乙酸乙酯(10ml)洗滌，濃縮有機層。向濃縮物中加入2-丙醇(18ml)，濃縮物溶解在其中，隨后得到的溶液在20-30℃下攪拌0.5小時。隨后向溶液中加入正庚烷(36ml)，混合物在20-30℃溫度下攪拌1小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用2-丙醇/正庚烷(4ml/2ml)洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)減壓干燥得到10.2g(收率73％)標題化合物白色結(jié)晶。
實施例64-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺(一鍋反應)在10-30℃下，將5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑鹽酸鹽(0.78g)在蒸餾水(0.5ml)中的溶液滴加到4-氨基苯硫酚(0.46g)和三乙胺(1.1ml)在甲醇(2ml)中的混合溶液中，得到的溶液在相同條件下攪拌1小時。隨后，在20-30℃下向溶液中加入乙酸(1ml)和30w/w％過氧化氫(0.62g)，得到的混合物在相同溫度下攪拌17小時。在0-10℃向其中滴加亞硫酸鈉(0.69g)和6N氫氧化鈉水溶液(3ml)，反應混合物在相同溫度下攪拌1小時?；旌衔镉靡宜嵋阴?2-丙萃取，有機層用20w/w％鹽水洗滌，向有機層中加入無水硫酸鈉和活性炭(40mg)，產(chǎn)物在20-30℃下攪拌1小時。過濾出固體，濾液用乙酸乙酯(10ml)洗滌，濃縮有機層。向濃縮物中加入乙酸乙酯(4ml)，濃縮物溶解在其中，隨后得到的溶液在20-30℃下攪拌1小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用乙酸乙酯(2ml)洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)減壓干燥得到0.73g(收率71％)標題化合物白色結(jié)晶。
實施例7(-)4-[[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鵠苯胺(2S，3S)-二(1-萘甲?；?酒石酸鹽將4-[[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鵠苯胺外消旋物(50mg)和(2S，3S)-二(1-萘甲?；?酒石酸單水合物(45.2mg)溶解在甲醇(1.0ml)中，得到的溶液在室溫下攪拌過夜。過濾出沉淀物得到56.2mg結(jié)晶。經(jīng)HPLC分析，非對映體的過量比率是88％de.。該結(jié)晶(55mg)在乙醇(1.5ml)中回流加熱0.5小時，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀物得到48.1mg結(jié)晶，經(jīng)HPLC分析，非對映體的過量比率是95％de。該結(jié)晶(47mg)在甲醇(2ml)和水(1ml)中回流加熱0.5小時，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀物得到41.8mg結(jié)晶。經(jīng)HPLC分析，非對映體的過量比率為99％de。
比旋光度；[α]27D＝-45.5(c＝0.2MeOH)熔點178℃(分解)元素分析值按照C13H17N3OS·C26H18O8計算值C，64.90；H，4.89；N，5.84；S，4.44實驗值C，64.65；H，4.63；N，5.65；S，4.31實施例8(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺將(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺外消旋物(200mg)和(2S，3S)-二(1-萘甲?；?酒石酸單水合物(180.8mg)在乙酸乙酯(1.5ml)和甲醇(4ml)中回流加熱約0.5小時，使由此得到的溶液在室溫下靜置。過濾沉淀物得到223.6mg結(jié)晶。經(jīng)HPLC分析，非對映體的過量比率是92％de。將該結(jié)晶(223mg)在甲醇(13ml)中回流加熱0.5小時，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾出沉淀物得到188.1mg結(jié)晶。經(jīng)HPLC分析，非對映體的過量比率是99％de。該結(jié)晶(187mg)在飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)和水(5ml)中復分解，混合物用氯仿萃取三次(約15ml)。氯仿層用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到62.4mg(收率31％)結(jié)晶。經(jīng)HPLC分析，非對映體的過量比率是99％ee。
H1-NMR(DMSO-d6)δ；0.78-0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.67(2H，m)，3.72-3.76(2H，t，J＝7.0Hz)，4.05-4.14(2H，m)，5.71(2H，s)，6.54(1H，s)，6.61-6.63(2H，d，J＝7.6Hz)，7.14-7.16(2H，d，J＝7.6Hz)，7.59(1H，s)熔點137-138℃實施例9(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺酰基}苯胺·二-對甲苯?；?D-酒石酸鹽單水合物向(2S，3S)-2，3-二[(4-甲基苯甲?；?氧基]丁烷二羧酸(15.1g)和4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-yl)甲基]亞磺?；鶀苯胺(10.3g)在1，2-二甲氧基乙烷(90ml)中的混合溶液中滴加水(90ml)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用50v/v％含水1，2-二甲氧基乙烷(30ml)洗滌，減壓干燥。在70℃下加熱，將結(jié)晶溶解在50v/v％含水乙腈(84ml)中。在保持相同溫度的條件下，向其中加入水(42ml)。使混合物冷卻到室溫，在室溫下攪拌過夜，隨后在0℃下攪拌1小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用冷卻到0℃的75％含水乙腈(30ml)洗滌。得到的結(jié)晶經(jīng)減壓干燥得到10.9g(收率41.6％，99.6％de)標題化合物白色結(jié)晶。
熔點134-136℃元素分析值按照C33H35N3O9S·1H2O理論值C，59.36；H，5.59；N，6.29；S，4.80分析值C，59.26；H，5.67；N，6.18；S，4.77實施例10
(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺將(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺酰基}苯胺·二-對甲苯?；?D-酒石酸鹽單水合物(5g)溶解在3N鹽酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中，分離出水層。水層用6N氫氧化鈉水溶液(5ml)調(diào)節(jié)到pH9，加入晶種結(jié)晶，混合物在室溫下攪拌。過濾收集結(jié)晶得到1.88g(收率95.4％)標題化合物白色粉末。
實施例11(-)-4-{[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺和(R)-N-(3，5-二硝基苯甲?；?苯基甘氨酸鹽將4-[[(1-丙基-1-H-咪唑-5-基)甲基]亞磺酰基]苯胺外消旋物(50mg)和(R)-N-(3，5-二硝基苯甲?；?苯基甘氨酸(65.6mg)溶解在甲醇(1.0ml)中，得到的溶液在室溫下靜置過夜。過濾沉淀物得到57.9mg結(jié)晶。經(jīng)HPLC分析，非對映體的過量比率是51％de。該結(jié)晶(57mg)溶解在乙醇(1.5ml)中，產(chǎn)物在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀物得到27.9mg結(jié)晶。經(jīng)HPLC分析，非對映體的過量比率是80％de。
實施例12(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯硫基}苯胺·二-對甲苯?；?D-酒石酸單水合物將4-氨基苯硫酚(2.5g)溶解在水(2.5ml)和異丙醇(10ml)中，向得到的溶液中加入三乙胺(5.5ml)，混合物冷卻到-15至-10℃。
在-15至-10℃下，向混合物中滴加5-(氯甲基)-1-丙基-1H-咪唑鹽酸鹽(3.9g)在水(2.5ml)中的溶液，得到的混合物在相同溫度下攪拌1小時。減壓蒸餾出異丙醇，向殘余物中加入甲基異丁基酮(25ml)，有機層用水洗滌。向有機層中加入活性炭(0.1g)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。濃縮有機層，將濃縮物溶解在甲基異丁基酮(30ml)中。
單獨地將二對甲苯酰基-(D)-酒石酸(7.7g)溶解在甲苯(90ml)和甲基異丁基酮(60ml)的混合溶液中，向得到的溶液中加入水(3.6ml)。隨后在2小時內(nèi)向得到的溶液中緩慢滴加上述甲基異丁基酮溶液。在攪拌1小時后，向混合物中加入30％過氧化氫(6.8g)，得到的混合物在室溫下攪拌24小時。向混合物中加入甲醇(30ml)，得到的溶液在50℃下攪拌8小時。向溶液中加入水(30ml)，得到的混合物在室溫下攪拌5小時。經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶，用水(30ml)洗滌得到7.1g(收率53％)標題化合物。
實施例13(-)-7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-2，3-二氫-1H-1-苯并吖庚因-4-甲酰胺將(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺酰基}苯胺·二-對甲苯?；?D-酒石酸鹽單水合物(5g)溶解在1N鹽酸(25ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物中，分離出水層。通過加入25％碳酸鉀水溶液(25ml)調(diào)節(jié)水層至pH9，用乙酸乙酯-2-丙醇(4∶1)(25ml)萃取三次。有機層用飽和鹽水(25ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸餾出溶劑得到(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺。
單獨地向7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-2，3-二氫-1H-1-苯并吖庚因-4-羧酸(2.56g)在四氫呋喃(7.5ml)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在室溫下滴加草酰氯(0.56ml)，得到的溶液攪拌1小時以制備酰氯。
向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺在四氫呋喃(17.5ml)中的溶液中加入三乙胺(2.85ml)(該溶液幾乎是透明的)，在室溫下滴加酰氯溶液，得到的溶液攪拌1小時。向溶液中加入水(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用10％乙酸水溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和10％鹽水洗滌，向其中加入堿性硅膠(4g)，活性炭(0.4g)和硫酸鈉(2g)，混合物攪拌10分鐘，并過濾，蒸餾出溶劑。向殘余物中加入異丁基甲基醚(20ml)和加入水(4ml)，得到的混合物在室溫下攪拌1小時。經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶得到標題化合物的叔丁基甲基醚溶劑化物(3.62g，80.3％)。向得到的產(chǎn)物中加入乙醇(3.5ml)，在40℃下溶解于其中，向其中加入叔丁基甲基醚(31.5ml)，混合物在室溫下攪拌14小時，在冰冷卻下攪拌1小時。經(jīng)過濾收集結(jié)晶得到標題化合物的叔丁基甲基醚溶劑化物(3.52g，78％，99％ee)黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ；標題化合物∶叔-丁基甲基醚＝1∶0.94；標題化合物0.84-0.97(12H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.53-1.75(4H，m)2.02-2.11(1H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.33-3.37(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71-3.81(4H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.13-4.16(2H，m)，6.55(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43-7.47(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，s)，NH未檢測到。叔-丁基甲基醚1.19(9H，s)，3.21(3H，s)。
實施例14(-)-7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-2，3-二氫-1H-1-苯并吖庚因-4-甲酰胺向7-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-2，3-二氫-1H-1-苯并吖庚因4-羧酸(2.56g)在四氫呋喃(8ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在冰冷卻下滴加草酰氯(0.56ml)，得到的溶液攪拌1小時以制備酰氯。
向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺在四氫呋喃(18ml)中的溶液中加入二異丙基乙胺(3.5ml)，在10℃或以下滴加酰氯溶液，得到的溶液攪拌1小時。向溶液中加入水(15ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層依次用10％乙酸水溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和10％鹽水洗滌，向其中加入堿性硅膠(4g)，活性炭(0.4g)和硫酸鈉(2g)，混合物攪拌10分鐘，并過濾，蒸餾出溶劑。向殘余物中加入乙酸異丙酯(15ml)，在40C攪拌下，殘余物溶解在其中，得到的溶液在室溫下攪拌14小時。向溶液中加入庚烷(15ml)，混合物在室溫下攪拌1小時，隨后用冰冷卻。經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶得到標題化合物的乙酸異丙酯溶劑化物(2.93g)。隨后向其中加入乙酸異丙酯(10ml)，在40℃溶解后，溶液在室溫下攪拌4小時，在冰冷卻下攪拌1小時。經(jīng)過濾收集結(jié)晶，用乙酸異丙酯(15ml)洗滌，減壓干燥得到標題化合物的乙酸異丙酯溶劑化物(3.52g，78％，99％ee)黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ；標題化合物∶乙酸異丙酯＝1∶0.80；標題化合物0.84-0.97(12H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.53-1.75(4H，m)2.02-2.11(1H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.33-3.37(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71-3.81(4H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.13-4.16(2H，m)，6.55(1H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43-7.47(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，s)，乙酸異丙酯1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，2.06(3H，s)，4.99-5.08(1H，m)。
實施例15(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸鹽將8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸(986mg)溶解在四氫呋喃(3ml)中，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，隨后在冰冷卻下向得到的溶液中滴加草酰氯(0.2ml，2.29mmol)，混合物在冰冷卻下攪拌80分鐘以制備酰氯。
單獨地將(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺酰基}苯胺(689mg)加入四氫呋喃(7ml)中，得到的溶液冷卻至5℃。向溶液中滴加吡啶(0.62ml)，再在3-5℃下滴加酰氯溶液，混合物在冰冷卻下攪拌2小時。在10℃或以下，向混合物中加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，減壓濃縮。向其中加入甲苯，將混合物減壓濃縮。向其中加入乙腈，混合物減壓濃縮。殘余物溶解在乙腈(7ml)和丙酮(7ml)中，向其中滴加甲磺酸(209mg)，加入晶種，混合物在室溫下攪拌100分鐘。隨后，向混合物中加入丙酮-乙腈(1∶1，5ml)。在室溫下攪拌過夜后，混合物在冰冷卻下攪拌2.5小時，經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶，用冰冷卻的丙酮(9ml)洗滌。結(jié)晶在40℃下減壓干燥得到1.51g(收率87％)標題化合物黃色結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.78-0.96(12H，m)，1.25-1.40(2H，m)，1.41-1.51(4H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.30(3H，s)，2.35-2.50(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.30-3.55(4H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.30(1H，d，J＝14.73Hz)，4.65(1H，d，J＝14.73Hz)，6.85(1H，d，J＝8.97Hz)，6.97(1H，d，J＝8.79Hz)，7.17(1H，s)，7.35-7.75(6H，m)，7.92(2H，d，J＝8.79Hz)，9.08(1H，s)，10.15(1H，s)。
元素分析值按照C41H52N4O4S·CH4SO3計算值C，63.61；H，7.12；N，7.06；S，8.09實驗值C，63.65；H，7.23；N，7.05；S，8.08實施例16(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)]苯基]-1-異丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸鹽向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸(5g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，在冰冷卻下滴加草酰氯(1.1ml)，混合物攪拌1小時以制備酰氯。
單獨地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺(3.22g)在四氫呋喃(35ml)中的溶液中加入二異丙基乙胺(6.7ml)，在10℃或以下，滴加酰氯溶液，得到的混合物攪拌1小時。向混合物中加入水(50ml)和甲苯(50ml)，混合物通過加入乙酸(約8ml)調(diào)節(jié)至約pH4，分層。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌以調(diào)節(jié)至pH7-8，用10％鹽水洗滌，隨后向其中加入堿性硅膠(4g)，活性炭(0.5g)和硫酸鈉(2g)，混合物攪拌10分鐘，過濾，用甲苯(20ml)洗滌。蒸餾出溶劑，殘余物溶解在甲基異丁基酮(15ml)中，向其中加入甲磺酸(0.65ml)，加入晶種(80mg)，混合物攪拌16小時。向混合物中加入甲基異丁基酮-乙酸乙酯(1∶1，50ml)，得到的混合物在冰冷卻下攪拌2小時。經(jīng)過濾收集結(jié)晶，在40℃下減壓干燥得到6.62g黃色粉末。將該結(jié)晶懸浮在甲基異丁基酮(40ml)中，懸浮液攪拌16小時，隨后向其中加入乙酸乙酯(40ml)，得到的溶液在室溫下攪拌1小時，在冰冷卻下攪拌2小時。經(jīng)過濾收集結(jié)晶得到6.05g(收率68.7％)標題化合物黃色粉末。
實施例17(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺·二-對甲苯甲?；?D-酒石酸鹽單水合物向二-對甲苯甲酰基-D-酒石酸(1.9g)在甲苯(15ml)和甲基異丁基酮(30ml)中的溶液中加入4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯胺(1.2g)在甲基異丁基酮(15ml)中的溶液。隨后向得到的混合物中加入30％過氧化氫(1.7g)，混合物在室溫下攪拌3周。過濾收集沉淀的結(jié)晶，干燥得到的結(jié)晶直至它們恒重得到2.9g(收率87％，82.7％de)標題化合物。將結(jié)晶加入乙腈/水(9ml/9ml)中，混合物在60℃下攪拌0.5小時，向其中滴加水(9ml)。混合物在相同溫度下攪拌0.5小時，在室溫下攪拌1小時，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集沉淀的結(jié)晶，用冰冷卻的乙腈/水(4ml/2ml)洗滌，干燥得到的結(jié)晶至恒重得到2.4g(收率72％，98.1％de)標題化合物。
實施例18(+)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺向4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫代}苯胺(0.99g)和磷酸氫(R)-(-)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二基酯(0.14g)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入30％過氧化氫(0.14g)，混合物在室溫下攪拌6小時。取樣部分反應溶液，用高效液相色譜(HPLC)分析。轉(zhuǎn)化率52％，旋光純度35.0％ee。
HPLC條件柱Chiralcel(Daicel)OD移動相己烷-乙醇(85∶15)流速1ml/min溫度35℃(+)-異構體21min，(-)-異構體27min實施例19(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸鹽向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸(90g)在四氫呋喃(7.5ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(460mg)，隨后在10-15℃下滴加磺酰氯(24.9g)，得到的溶液在相同溫度下攪拌40分鐘以制備酰氯。
單獨地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺在四氫呋喃(540ml)中的溶液中加入吡啶(55.18g)，將得到的溶液調(diào)節(jié)到5℃或以下，在5℃或以下，向其中滴加酰氯溶液，得到的溶液在相同溫度下攪拌2.8小時。向混合物中加入水(540ml)和20％檸檬酸水溶液(360ml)，減壓蒸餾出四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，隨后蒸餾出溶劑。向殘余物中加入乙腈(720ml)和乙酸乙酯(720ml)，滴加甲磺酸(18.2g)，得到的混合物在室溫下攪拌1小時。經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶得到141.8g(收率94.4％)標題化合物黃色結(jié)晶。
實施例20(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺·甲磺酸鹽根據(jù)與實施例15中所述的類似方法，由8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-丙基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸和(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺制備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ，300MHz)0.88-1.01(9H，m)，1.37-1.42(2H，m)，1.57-1.80(8H，m)，2.63(2H，br)，2.77(3H，s)，3.27(2H，br)，3.51-3.57(4H，m)，3.77-3.86(4H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，4.25(1H，d，J＝14.6Hz)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40-7.48(4H，m)，7.61(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.7Hz)，8.65(1H，s)，9.27(1H，br)元素分析值按照C41H54N4O7S2計算值C，63.21；H，6.99；N，7.19；S，8.23分析值C，63.00；H，7.09；N，7.41；S，8.25實施例21(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺向8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酸(45g)在四氫呋喃(135ml)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(230mg)，在10-15℃下滴加亞磺酰氯(12.45g)，得到的溶液在相同溫度下攪拌40分鐘以制備酰氯。
單獨地向(-)-4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯胺在四氫呋喃(270ml)中的溶液中加入吡啶(27.59g)，將得到的溶液調(diào)節(jié)到5℃或以下，在5℃或以下，向其中滴加酰氯溶液，得到的溶液在相同溫度下攪拌2小時。向混合物中加入水(270ml)和20％檸檬酸水溶液(180ml)，減壓蒸餾出四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，隨后蒸餾出溶劑。向殘余物中加入乙腈(360ml)和乙酸乙酯(360ml)，在40℃下加入庚烷(360ml)，加入(-)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-1，2，3，4-四氫-1-苯并吖辛因-5-甲酰胺晶種(10mg)，混合物在25℃下攪拌2小時，在5℃下攪拌1小時。經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶得到63.97g(收率92.1％)標題化合物黃色結(jié)晶。熔點120-122℃。
元素分析值按照C41H52N4O4S計算值C，70.66；H，7.52；N，8.04分析值C，70.42；H，7.52；N，8.01
工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，可制備具有CCR5拮抗作用的旋光亞砜衍生物或其中間體化合物，而不引起副反應，例如外消旋作用和Pummerer重排。方法7尤其是工業(yè)有利的，因為它可通過在旋光酸存在下的不對稱氧化制備旋光化合物(II)。
權利要求
1.制備式(I)表示的旋光化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺酰基或可被取代的磺?；?，任選取代的氨基，任選取代的?；芜x酯化的羧基或任選取代的芳基；R3表示任選取代的5-或6-元環(huán)；R4表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的低級烷氧基或鹵素原子；R5表示氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的磺?；?，酯化或酰氨化的羧基或任選取代的?；?；X表示表示鍵或含有由1-4個原子組成的直鏈部分的二價基團；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；m是1-5的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；p表示0-2的整數(shù)；和*1表示不對稱中心，該方法包括使式(II)表示的旋光化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的，與式(III)表示的化合物或其鹽或其活性衍生物反應 其中每個符號是如上定義的。
2.制備式(I)表示的旋光化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；芜x酯化的羧基或任選取代的芳基；R3表示任選取代的5-或6-元環(huán)；R4表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的低級烷氧基或鹵素原子；R5表示氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的磺?；?，酯化或酰氨化的羧基或任選取代的?；?；X表示鍵或含有由1-4個原子組成的直鏈部分的二價基團；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；m是1-5的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；p表示0-2的整數(shù)；和*1表示不對稱中心，該方法包括使式(XIa)表示的旋光化合物 其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；*2表示不對稱中心；和其他符號是如上定義的，或式(XIb)表示的旋光化合物 其中R7表示氫原子，氯原子或硝基；和其他符號是如上定義的，與式(III)表示的化合物或其鹽或其活性衍生物反應 其中每個符號是如上定義的。
3.式(II)表示的旋光化合物或其鹽 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；?，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；環(huán)A表示表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；p表示0-2的整數(shù)；和*1表示不對稱中心。
4.權利要求3的旋光化合物或其鹽，其中每個R1和R2表示aC1-6烷基；和n表示1或2。
5.權利要求3的旋光化合物或其鹽，其中R1表示C1-6烷基；p表示0；n表示1；和 表示
6.制備式(II)表示的旋光化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；?，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；p表示0-2的整數(shù)；和*1表示不對稱中心，該方法包括使式(XIa)表示的旋光化合物 其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；*2表示不對稱中心；和其它符號是如上定義的，或式(XIb)表示的旋光化合物 其中R7表示氫原子，氯原子或硝基；和其他符號是如上定義的，進行復分解反應。
7.式(XIa)表示的旋光化合物 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的酰基，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；p表示0-2的整數(shù)；和*1和*2分別表示不對稱中心，或式(XIb)表示的旋光化合物 其中R7表示氫原子，氯原子或硝基；和其他符號是如上定義的。
8.權利要求7的旋光化合物，其中R1和R2分別表示aC1-6烷基；n表示1或2；和R6表示a4-甲基苯基或R7表示硝基。
9.權利要求7的旋光化合物，其中R1表示C1-6烷基；p表示0；n表示1； 表表 和R6表示4-甲基苯基或R7表示硝基。
10.制備式(XIa)表示的旋光化合物 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；?，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；p表示0-2的整數(shù)；和*1和*2分別表示不對稱中心，或式(XIb)表示的旋光化合物的方法 其中R7表示氫原子，氯原子或硝基；和其他符號是如上定義的，該方法包括使式(IX)表示的化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的，用式(XIIa)表示的旋光化合物 其中每個符號是如上定義的，或用式(XIIb)表示的旋光酸進行旋光拆分 其中每個符號是如上定義的。
11.制備式(II)表示的旋光化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；芜x酯化的羧基或任選取代的芳基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；p表示0-2的整數(shù)；和*1表示不對稱中心，該方法包括將式(X)表示的化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的，在如下式(XIIa)表示的旋光化合物 其中R6表示甲基，苯基，4-甲基苯基或α-萘基；和*2表示不對稱中心，或在式(XIIc)表示的相對于軸不對稱的旋光酸存在下氧化
12.式(IX′)表示的化合物或其鹽 其中R1′表示任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；芜x酯化的羧基或任選取代的芳基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)。
13.制備式(IX)表示的化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺酰基或可被取代的磺?；?，任選取代的氨基，任選取代的酰基，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)，該方法包括使式(VIII)表示的化合物或其鹽 其中R8表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任選取代的低級烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；和其他符號是如上定義的，進行脫保護反應。
14.制備式(IX)表示的化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的酰基，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；環(huán)A表示表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)，該方法包括式(X)表示的化合物或其鹽被氧化 其中每個符號是如上定義的。
15.式(VIII)表示的化合物或其鹽 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；?，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；R8表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任選取代的低級烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)。
16.制備式(VIII)表示的化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的酰基，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；R8表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任選取代的低級烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；環(huán)A表示表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)，該方法包括氧化式(VII)表示的化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的。
17.式(VII′)表示的化合物或其鹽 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2′表示鹵素原子，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；芜x酯化的羧基或任選取代的芳基；R8表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任選取代的低級烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)。
18.制備式(VII)表示的化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；?，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；R8表示氫原子，任選取代的低級烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳烷基或-OR10，其中R10表示任選取代的低級烷基，任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)，該方法包括使式(V)表示的化合物或其鹽 其中每個符號是如上定義的，與式(VI)表示的化合物或其鹽反應 其中Y表示鹵素原子或式-OSO2-R9表示的基團，其中R9表示低級烷基或任選取代的芳基；和其他符號是如上定義的。
19.式(X′)表示的化合物或其鹽 其中R1′表示任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2′表示鹵素原子，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺酰基或可被取代的磺?；?，任選取代的氨基，任選取代的酰基，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；環(huán)A表示表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)。
20.制備式(X)表示的化合物或其鹽的方法 其中R1表示氫原子，任選取代的脂族烴基或任選取代的芳基；R2表示鹵素原子，硝基，氰基，任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基(硫原子可被氧化形成可被取代的亞磺?；蚩杀蝗〈幕酋；?，任選取代的氨基，任選取代的?；?，任選酯化的羧基或任選取代的芳基；環(huán)A表示可被鹵素原子、可被鹵素原子取代的C1-4烷基或可被鹵素原子取代的C1-4烷氧基取代的苯環(huán)；n表示0-3的整數(shù)；和p表示0-2的整數(shù)，該方法包括使式(IV)表示的化合物或其鹽 其中環(huán)A是如上定義的，與式(VI)表示的化合物或其鹽反應 其中Y表示鹵素原子或式-OSO2-R9表示的基團，其中R9表示a低級烷基或任選取代的芳基；和其他符號是如上定義的。
全文摘要
制備具有CCR5拮抗活性而不引起副反應的旋光亞砜衍生物(I)的方法，例如外消旋和Pummerer重排的方法，其包括如以下方案所示使化合物(II)與化合物(III)反應。(II)+(III)→(I)，在方案中，R
文檔編號A61P43/00GK1649847SQ0380985
公開日2005年8月3日 申請日期2003年3月11日 優(yōu)先權日2002年3月12日
發(fā)明者多和田纮之, 池本朋已, 西口敦子, 伊藤達也, 安達萬里 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社