苯并噁嗪酮衍生的化合物、它們的制備方法和作為藥物的用途的制作方法

文檔序號：970733閱讀：222來源：國知局

專利名稱：苯并噁嗪酮衍生的化合物、它們的制備方法和作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及它們用于制備用于人體或動物治療的藥物的用途。
最初在豬腦提取物中分離的神經肽Y(NPY)(Tatemoto等，Nature1982，296，659)是屬于胰腺多肽族的36-氨基酸肽，是在大腦和中樞神經系統(tǒng)中的最豐富的肽之一。此外，NPY還分布于末梢神經系統(tǒng)的若干部分。
若干研究提出了NPY在食物攝取調節(jié)中的重要作用，尤其是在食物功能紊亂，如肥胖、厭食和易餓癥中。具體地說，NPY是食物攝取的有力刺激物。因此，當將NPY直接注射到吃飽的小鼠的CNS中時，食欲明顯增加(Clark J.T等，Endocrinology 1984，115，427；LevineA.S.等，Peptides 1984，5，1025；Stanley B.G.等，Life Sci.1984，35，2635；Stanley B.G.等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA1985，82，3940)。另一方面，NPY在認知功能調節(jié)，例如記憶中發(fā)揮作用(Flood J.F.等，Brain Res.1987，421，280；Redrobe J.P.等，Brain Res.1999，848，153)，并且在焦慮(Heilig M.等，Reg.Peptides 1992，41，61)和壓抑(Heilig M.等，Eur.J.Pharmacol.1988，147，465)過程中是活潑的。
NPY還分布于末梢系統(tǒng)中，某些研究提出它可能包含在高血壓(Michal M.C等，J.Hypertens.1995，13，153)和止痛(GehlertD.R.Life Sci.1994，55，551)過程中。
構成NPY結合受體的內生蛋白質被廣泛研究，某些已被克隆和表達，目前已認可了6種不同受體亞型，稱為Y1-Y6(Hispkind P.A.等，Annu.Rep.Med.Chem.1996，31，1；Grunemar L.等，TIPSReviews.，15，153)。每種NPY受體亞型通常與不同的生物活性相關聯，例如Y2受體包含在大鼠的驚厥誘發(fā)過程中(Dumont Y.等，Brit.J.Pharmacol.2000，129，1075)。
最近確定的受體是Y5(Hu等，J.Biol.Chem.1996，271，26315)，現已證實，與其它受體亞型相比，Y5受體具有與食物攝取相關的獨特藥理學分布圖。[D-Trp32]NPY肽，一種沒有Y1受體親和力的選擇性Y5受體激動劑刺激大鼠食物攝取的事實(Gerald C.等，Nature，1996，382，168)支持了Y5受體與夸大的食物攝取有關的假設。因此，拮抗Y5受體的化合物將有效抑制食物攝取，非常有用于控制疾病，如肥胖或食物攝取疾病，優(yōu)選厭食或易餓病，或糖尿病、關節(jié)炎或癲癇癥。
若干NPY5非肽拮抗劑已被公開，因此，已制備了2-氨基喹唑啉衍生物[PCT國際申請WO 9720823，1997(Novartis AG)]、磺酰胺[PCT國際申請WO 9719682，1997(Synaptic Pharmaceutical Corp.)]、吡唑[PCT國際申請WO 9824768，1998(Banyu Pharmaceutical Co.，Ltd)]、氨基吡啶[PCT國際申請WO 9840356，1998(BanyuPharmaceutical Co.，Ltd)]、N-芳烷基-2-四氫萘胺[PCT國際申請WO 0020376，2000(Ortho McNeil Pharmaceutical Inc.)]、若干酰胺[PCT國際申請WO 9835957，1998(Bayer Corp.)]、吡啶和嘧啶衍生物[PCT國際申請WO 9940091，1999(Amgen Inc.)]、咔唑[PCT國際申請WO 0107409，2001(Astra Zeneca AB.)]和螺異喹啉酮[PCT國際申請WO 0113917，2001(Bristol-Myers Squibb Co.)]。
在現有技術中未公開具有與NPY受體相關的生物活性的苯并噁嗪酮衍生物，具有生物活性的苯并噁嗪酮衍生物的僅有背景涉及P2X7-受體拮抗劑，用于治療炎癥、免疫或心血管疾病[PCT國際申請WO01044213，2001(Astrazeneca AB)]、涉及催產素受體拮抗劑，用于產科學[PCT Int.Appl.WO 9725992，1997(Merck Co.，Inc.)]、涉及α1c腎上腺素受體拮抗劑[PCT國際申請WO 9528397，1955(MerckCo.，Inc.)]或涉及pharnesil蛋白質轉移酶酶抑制劑[PCT國際申請WO 9738665，1997(Merck Co.，Inc.)]。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供新的化合物，它尤其適合用作藥物中的活性物質，優(yōu)選用于調節(jié)神經肽Y受體，尤其優(yōu)選神經肽Y5(NPY5)受體的藥物，用于調節(jié)食物攝取，優(yōu)選用于預防和/或治療食物攝取疾病，優(yōu)選肥胖、厭食、易餓病或糖尿病的藥物，用于預防和/或治療末梢神經系統(tǒng)疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病、焦慮、壓抑、認知疾病，優(yōu)選記憶疾病、心血管疾病、疼痛、癲癇癥、關節(jié)炎、高血壓綜合癥、炎性疾病、免疫疾病和哺乳動物，包括人的其它NPY5傳遞的疾病的藥物。
所述目的通過提供通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物實現其中R1、R2、R3、R4分別選自氫、鹵素、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合、任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合、硝基、氰基、-OR12、-OC(＝O)R13、-SR14、-SOR14、-SO2R14、-NH-SO2R14、-SO2NH2和-NR15R16基團；R5表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團或飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團；R6、R7、R8、R9分別選自氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團、氰基和-COOR17基團；A表示橋單元-CHR18-或-CHR18-CH2-；R10表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R11表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；或R10和R11與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，它可含有至少一個其它雜原子作為環(huán)單元和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R12表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R13表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R14表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R15和R16分別選自氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；或R15和R16與橋氮原子一起形成飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，它可以是至少單取代的和/或可含有至少一個其它雜原子作為環(huán)單元；R17表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R18表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的單-或多環(huán)環(huán)系是指單-或多環(huán)烴環(huán)系，它可以是飽和、不飽和或芳香的，如果環(huán)系是多環(huán)的，其每個不同環(huán)可顯示不同的飽和程度，即可以是飽和、不飽和或芳香的。任選單-或多環(huán)環(huán)系的每個環(huán)可含有一個或多個雜原子作為環(huán)單元，它們可以是相同或不同的，可優(yōu)選選自N、O、S和P，更優(yōu)選選自N、O和S。優(yōu)選多環(huán)環(huán)系可含有稠合的兩個環(huán)，單-或多環(huán)環(huán)系的環(huán)優(yōu)選是5-或6-元的。
如果基團R1-R18的一個或多個表示脂族基團，它可被一個或多個取代基取代，除非另有說明，每個取代基可優(yōu)選選自羥基、鹵素、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基在每種情況下可以是支鏈或非支鏈、未取代或至少單取代的苯基或萘基和未取代或至少單取代的呋喃基-、噻吩基-、吡咯基-、咪唑基-、吡唑基-、吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-和異喹啉基，更優(yōu)選選自羥基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、CF3和未取代的苯基。如果任何一個上述取代基本身是至少單取代的，則所述取代基可優(yōu)選選自氟、氯、甲基和甲氧基。
如果基團R1-R18的一個或多個表示環(huán)脂族基團，它可被一個或多個取代基取代，除非另有說明，每個取代基可優(yōu)選選自羥基、鹵素、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、苯氧基、苯甲?；h(huán)己基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、-NRARB，其中RA、RB分別選自H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-CO-OC1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基在每種情況下可以是支鏈或非支鏈、未取代或至少單取代的苯基或萘基和未取代或至少單取代的呋喃基-、噻吩基-、吡咯基-、咪唑基-、吡唑基-、吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-和異喹啉基，更優(yōu)選選自羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯甲?；⒈窖趸?、環(huán)己基、-CF3、-CO-CH3、-CO-OCH3、-NRARB，其中RA、RB分別選自H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基，和未取代的苯基。如果任何一個上述取代基本身是至少單取代的，則所述取代基可優(yōu)選選自氟、氯、甲基和甲氧基。
如果基團R1-R4和R10-R18的一個或多個包含烯基，它可被一個或多個取代基取代，除非另有說明，每個取代基可優(yōu)選選自羥基、鹵素、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以是支鏈或非支鏈、未取代或至少單取代的苯基或萘基和未取代或至少單取代的呋喃基-、噻吩基-、吡咯基-、咪唑基-、吡唑基-、吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-和異喹啉基，更優(yōu)選選自羥基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、CF3和未取代的苯基。如果任何一個上述取代基本身是至少單取代的，則所述取代基可優(yōu)選選自氟、氯、甲基和甲氧基。
如果基團R1-R4和R10-R18的一個或多個包含單-或多環(huán)環(huán)系，它可被一個或多個取代基取代，除非另有說明，每個取代基可優(yōu)選選自羥基、鹵素、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、酰氨基、氰基、酮基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以是支鏈或非支鏈、未取代或至少單取代的苯基或萘基和未取代或至少單取代的呋喃基-、噻吩基-、吡咯基-、咪唑基-、吡唑基-、吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-和異喹啉基，更優(yōu)選選自羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、酮基、氰基和未取代的苯基。如果任何一個上述取代基本身是至少單取代的，則所述取代基可優(yōu)選選自氟、氯、甲基和甲氧基。
如果基團R1-R4和R10-R18的一個或多個表示或包含芳基，它可被一個或多個取代基取代，除非另有說明，每個取代基可優(yōu)選選自羥基、鹵素、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、未取代或至少單-取代的苯氧基、未取代或至少單-取代的苯甲酰基、環(huán)己基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、NRARB，其中RA、RB分別選自H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基、羧基、酰氨基、氰基、-CH(OH)(苯基)、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-CO-OC1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以是支鏈或非支鏈、未取代或至少單取代的苯基或萘基和未取代或至少單取代的呋喃基-、噻吩基-、吡咯基-、咪唑基-、吡唑基-、吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-和異喹啉基，更優(yōu)選選自羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、-CH(OH)(苯基)、甲氧基、乙氧基、未取代或至少單-取代的苯甲?；⑽慈〈蛑辽賳?取代的苯氧基、環(huán)己基、-CF3、-CO-CH3、-CO-OCH3、-NRARB，其中RA、RB分別選自H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基，和未取代的苯基。如果任何一個上述取代基本身是至少單取代的，則所述取代基可優(yōu)選選自氟、氯、甲基和甲氧基。
如果基團R1-R4和R10-R18的一個或多個表示或包含雜芳基，它可被一個或多個取代基取代，除非另有說明，每個取代基可優(yōu)選選自羥基、鹵素、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、未取代或至少單-取代的苯氧基、未取代或至少單-取代的苯甲酰基、環(huán)己基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、NRARB，其中RA、RB分別選自H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-CH(OH)(苯基)、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-CO-OC1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以是支鏈或非支鏈、未取代或至少單取代的苯基或萘基和未取代或至少單取代的呋喃基-、噻吩基-、吡咯基-、咪唑基-、吡唑基-、吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-和異喹啉基，更優(yōu)選選自羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、氰基、甲氧基、乙氧基、未取代或至少單-取代的苯甲?；⑽慈〈蛑辽賳?取代的苯氧基、環(huán)己基、CF3、-CH(OH)(苯基)、-CO-CH3、-CO-OCH3、-NRARB，其中RA、RB分別選自H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和苯基，和未取代的苯基。如果任何一個上述取代基本身是至少單取代的，則所述取代基可優(yōu)選選自氟、氯、甲基和甲氧基。
如果R10和R11和/或R15和R16形成雜環(huán)，它可被一個或多個取代基取代，除非另有說明，每個取代基可優(yōu)選選自羥基、鹵素、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以是支鏈或非支鏈、未取代或至少單取代的苯基或萘基和未取代或至少單取代的呋喃基-、噻吩基-、吡咯基-、咪唑基-、吡唑基-、吡啶基-、嘧啶基-、喹啉基-和異喹啉基，更優(yōu)選選自羥基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、-CF3和未取代的苯基。如果任何一個上述取代基本身是至少單取代的，則所述取代基可優(yōu)選選自氟、氯、甲基和甲氧基。
如果R10和R11和/或R15和R16形成雜環(huán)，它含有一個或多個其它雜原子作為環(huán)單元，除非另有說明，每個雜原子可優(yōu)選選自N、O和S，更優(yōu)選選自N和O。
如果一個或多個基團R1-R18表示含有一個或多個其它雜原子作為環(huán)單元的環(huán)脂族基團，除非另有說明，每個雜原子可優(yōu)選選自N、O、S和P，更優(yōu)選選自N、O和S。
如果一個或多個基團R1-R4和R10-R18表示或含有雜芳基，它含有一個或多個其它雜原子作為環(huán)單元，除非另有說明，每個雜原子可優(yōu)選選自N、O、S和P，更優(yōu)選選自N、O和S。
通式(I)的優(yōu)選化合物是，其中R1、R2、R3、R4分別選自氫、氟、氯、溴、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合、任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合、硝基、氰基、-OR12、-OC(＝O)R13、-SR14、-SOR14、-SO2R14、-NH-SO2R14、-SO2NH2和-NR15R16基團；R5表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團或飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團；R6、R7、R8、R9分別選自氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團、氰基和-COOR17基團；A表示橋單元-CHR18-或-CHR18-CH2-；R10表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R11表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；或R10和R11與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香5-或6-元雜環(huán)，它可含有至少一個其它雜原子作為環(huán)單元和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R12表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R13表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R14表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R15和R16分別表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；或R15和R16與橋氮原子一起形成飽和、不飽和或芳香5-或6-元雜環(huán)，它可以是至少單-取代的和/或含有至少一個其它雜原子作為環(huán)單元；R17表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R18表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4分別選自氫、氟、氯、溴、飽和，支鏈或非支鏈，任選至少單取代的C1-3-脂族基團、飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C5-或C6-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-或C2-烯基鍵合、硝基、氰基、-OR12、-OC(＝O)R13、-SR14和-NR15R16基團，優(yōu)選選自H、氟、氯、CH3、CH2CH3、CF3、CF2CF3、環(huán)戊基、環(huán)己基、硝基、氰基或-OR12，和其余基團R5-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R5表示氫或支鏈或非支鏈C1-3-烷基，優(yōu)選H、CH3或CH2CH3，和其余基團R6-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R6、R7、R8、R9分別選自氫、支鏈或非支鏈C1-3-烷基、氰基和-COOR17基團，優(yōu)選選自H、CH3、CH2CH3和氰基，和其余基團R10-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R10表示氫或支鏈或非支鏈C1-4-烷基，和其余基團R11-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R11選自未取代的苯基、任選至少單取代的苯基，所述取代基選自支鏈或非支鏈的C1-4-烷基、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、氟、氯、溴、環(huán)己基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、氰基、-C(C＝O)C1-2-烷基、-C(C＝O)C1-2-烷基、-羧基、-CH(OH)(苯基)、-NRARB，其中RA、RB分別選自H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和未取代的苯基，未取代噻唑基，通式(A)基團，其中n是1或2，X表示CH或N，Y表示CH2、O、N-RC、CH-OH或C(＝O)，RC是H或支鏈或非支鏈C1-4-烷基，式(B)的基團，
式(C)的基團，通式(D)的基團，其中RD是H或支鏈或非支鏈C1-4-烷基，和通式(E)的基團，其中RE表示H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基或支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基，
W表示在兩個芳香環(huán)之間的鍵、CH2、CH-OH或C(＝O)，Z表示CH2、O、S、CH-OH、C(＝O)或N-RF，其中RF表示H或支鏈或非支鏈C1-4-烷基，和其余基團R12-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R10和R11與橋氮原子一起形成飽和，6-元雜環(huán)，它至少被甲基單取代和/或與未取代或至少單取代的苯基-或環(huán)己基稠合，所述苯基-或環(huán)己基優(yōu)選是至少被F和/OCH3單取代，和其余基團R12-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R12表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基或苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5或苯基，和其余基團R13-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R13表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基或苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5或苯基，和其余基團R14-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R14表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基或苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5或苯基，和其余基團R15-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R15和R16分別表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基和苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5和苯基，和其余基團R17和R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R17表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基或苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5或苯基，和其余基團R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
同樣尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R18表示氫、C1-4-烷基或苯基，優(yōu)選H、CH3或苯基，和其余基團R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
更尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中基團R1、R2、R3、R4的至少兩個，優(yōu)選R2和R3不表示氫，其余基團R1、R2、R3、R4不表示氫，和其余基團R5-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
更尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物，其中R5表示CH3或CH2CH3，和其余基團R1-R4和R6-R18和A具有如上給出的含義，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
最優(yōu)選的是如下通式(I)的苯并噁嗪衍生的化合物[1]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-乙酰胺，[2]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺)，2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[4]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[5]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[6]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[7]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-4-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[8]N-(3-苯甲?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[9]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-二氫化茚-5-基)-乙酰胺，[10]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-二氫化茚-5-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[11]N-二氫化茚-5-基-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[12]N-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽)，[13]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[14]1-{1-[2-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基}-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮鹽酸鹽，[15]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，[16]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽，[17]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[18]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[20]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[21]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[22]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[23]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺乙酰胺，[24]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[25]N-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[26]N-(9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[27]N-[4-(乙基-苯基-氨基)-苯基]-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[28]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽，[29]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-[4-苯氧基-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽，[30]N-[4-(異丙基-苯基-氨基)-苯基]-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[31]3-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽，[32]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[33]N-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[34]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[36]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[37]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[38]N-(9-羥基-9H-芴-2-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[39]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[40]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[41]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[42]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，[43]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[44]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，[45]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[46]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，[47]N-(4-氯-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[48]N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[49]N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[50]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，N-(4-乙?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[52]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[53]N-(4-乙?；?苯基)-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[54]N-(4-乙?；?苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[55]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[56]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[57]N-(4-苯甲酰基-苯基)-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[58]N-(2-氯-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[59]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，[60]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙酰胺，[61]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[62]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-環(huán)己基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[63]N-(2-苯甲?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[64]N-(2-苯甲?；?苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[65]N-(2-苯甲?；?苯基)-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[66]N-(2-苯甲?；?苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[68]N-(4-乙?；?苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[69]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[70]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[71]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[72]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[73]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[74]N-(9-羥基-9H-芴-2-基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[75]N-(9-羥基-9H-芴-2-基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[76]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[77]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[78]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(5-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[79]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[80]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(7-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[81]2-[4-(5-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)乙酰胺鹽酸鹽，[82]2-[4-(5-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[84]N-二苯并呋喃-2-基-2-[4-(8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[85]2-[4-(7-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-二苯并呋喃-2-基-乙酰胺，[86]2-[4-(6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[87]2-[4-(7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[88]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(5-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[89]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(5-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[90]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[91]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(5-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺.2-[4-(5-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[93]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(7-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[94]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[95]N-二苯并呋喃-2-基-2-[4-(5-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[96]N-[4-(乙基-苯基-氨基)-苯基]-2-[4-(7-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[97]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(8-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[98]N-[4-(乙基-苯基-氨基)]-2-[4-(8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，N-(9-羥基-9H-芴-4-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[100]N-[4-(羥基-苯基-甲基)]-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[101]N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲?；?-苯基]-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[102]N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲酰基)-苯基]-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[103]N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲?；?-苯基]-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[104]N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲?；?-苯基]-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[105]2-[4-(7-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，[106]2-[4-(6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，[107]N-二苯并噻吩-2-基-2-[4-(5-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[108]2-[4-(7-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-二苯并噻吩-2-基-乙酰胺，[109]2-[4-(5-羥基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[110]1-{1-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮鹽酸鹽，[111]2-[4-(6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺，[112]2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺，[113]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺，[114]2-[4-(6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺，2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺，[116]2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺，[117]N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[118]N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[119]N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[120]N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[121]N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[122]N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[123]N-(4-二乙基氨基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[124]2-{2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙?；被鶀-苯甲酸甲酯，[125]2-{2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，[126]N-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[127]N-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[128]2-{2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙?；被鶀-苯甲酸甲酯，[129]2-{2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，[130]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-二乙基氨基-苯基)-乙酰胺二鹽酸鹽，2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}乙酰胺二鹽酸鹽，[132]N-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[133]N-(4-二乙基氨基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[134]N-(4-二乙基氨基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[135]N-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[136]N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[137]N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[138]N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[139]N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[140]N-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[141]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺二鹽酸鹽，[142]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[143]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[144]2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[145]2-{2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸，[146]1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，6-氯-1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[148]1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-6-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[149]1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-8-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[150]1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[151]6-氯-1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[152]1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-8-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[153]1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-6-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[154]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[155]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[156]2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[157]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[158]2-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[159]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[160]2-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[161]2-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-乙酰胺，[162]2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[163]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺。
在另一方面，本發(fā)明還提供制備通式(I)苯并噁嗪酮衍生的化合物的方法，其中R1-R11和A具有如上給出的含義，根據此方法，通式(II)的至少一種化合物其中R10-R11具有如上給出的含義，在合適的反應介質中和在至少一種堿和/或至少一種輔助試劑存在下與通式(III)的至少一種化合物反應其中A具有如上給出的含義，F表示鹵素、羥基或O-?；?，G表示鹵素，優(yōu)選氯，使所得到的通式(IV)化合物其中A、G、R10和R11具有如上給出的定義，在合適的反應介質中，任選在至少一種堿和/或至少一種輔助試劑存在下，與通式(V)的至少一種哌啶化合物和/或其鹽，優(yōu)選鹽酸鹽反應其中R1-R9具有如上給出的含義。
根據本發(fā)明，方法可用如下反應方案1舉例說明
其中R1-R11和A具有如上給出的定義。
合適的反應溶劑是例如包括有機溶劑，例如丁烷，優(yōu)選乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲基乙二醇醚或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇或烴，優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、石油或鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和/或其它溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷?；谝环N或多種上述溶劑的混合物也可以使用。
可用于本發(fā)明方法的堿通常是有機或無機堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或由其它金屬得到，例如氫氧化鋇或不同的碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣或醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機胺，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺或雜環(huán)，例如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二氨基吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或嗎啉。也可以使用堿金屬，例如鈉或其氫化物，例如氫化鈉，也可以使用基于上述堿的一種或多種的混合物。
如果需要，上述堿可作為輔助試劑用于方法中。用于上述反應的其它合適的輔助試劑是，例如脫水劑，如碳化二亞胺，例如二異丙基碳化二亞胺、環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或羰基化合物，例如羰基聯咪唑或化合物，如乙酰基氯甲酸酯或甲磺酰氯。這些試劑通常以相對于1mol相應反應物0.5-5mol的數量使用，這些堿通常以相對于1mol相應反應物0.05-10mol的數量使用。
在部分上述合成反應中或在制備通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)時，試劑的敏感基團的保護是必需和/或需要的，這可通過使用常規(guī)保護基團，如在文獻中描述的保護基團進行[Protective groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicChemistry，JohnWiley & sons，1991]。所述文獻的描述作為公開內容部分列入本文用作參考。保護基團也可通過本領域技術人員已知的方法方便地除去。
通式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物是商業(yè)上可獲得的或可根據本領域技術人員已知的方法制備。通式(IV)和(V)化合物得到通式(I)苯并噁嗪酮衍生的化合物的反應也可通過本領域技術員已知的常規(guī)方法進行。
其中R5表示H的通式(V)的取代的苯并噁嗪酮化合物優(yōu)選由取代的鄰氨基苯甲酸或相應的酯經相應取代的芐醇合成(參見方案2，方法A)。通過用1-Boc-(叔丁氧基羰基)還原胺化，在取代的芐醇中引入Boc-哌啶部分，苯并噁嗪酮環(huán)通過用三光氣環(huán)化形成。根據Williamsetal.，J.Med.Chem.1995 38，4634 and later by Bell etal.，J.Med.Chem.，1998，41，2146中描述的方法，通過在酸性介質中處理除去Boc-保護基團，該文獻列為本文參考文獻，構成部分公開內容。通過使通式(V)的取代苯并噁嗪酮化合物與通式(IV)的鹵代酰胺反應，得到通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物。
通過用本領域技術人員已知的常規(guī)方法還原相應的酮，例如通過用硼氫化鈉還原(參見方案2，方法B，R5＝Z)，可得到其中R5表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團或飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團(在方法B中由Z表示)的通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物。
方案2 通式(IV)化合物是商業(yè)上可獲得的或可根據方案1用本領域技術人員已知的常規(guī)方法制備。本質上，通式(II)的各自化合物與氯乙酰氯或通式(III)的各自化合物在有機反應介質，優(yōu)選二氯甲烷和堿，優(yōu)選三乙胺和/或二異丙基乙胺存在下反應。
本發(fā)明還提供的新中間體，即如下通式(V)的化合物[1]6-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[2]7-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[3]8-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[4]5-氯-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[5]6-氯-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[6]8-氯-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[7]6-氟-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[8]7-氟-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[9]5-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，6-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[11]5-羥基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[12]6-羥基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[13]8-羥基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[14]6，7-二氟-1-哌啶-4-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，和[15]1-哌啶-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，任選其鹽的形式。
另一方面，本發(fā)明還提供制備通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物的鹽的方法，其中至少一種帶有至少一個堿性基團的通式(I)化合物與無機或有機酸，優(yōu)選在合適反應介質存在下反應，合適的反應介質是如上給出的一種。合適的無機酸是例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，合適的有機酸是例如檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸或它們的衍生物，例如對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸。
在另一方面，本發(fā)明還提供制備通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物的鹽的方法，其中帶有至少一個酸性基團的通式(I)的至少一種化合物與一種或多種合適的堿，優(yōu)選在合適反應介質存在下反應。合適的堿是，例如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽，其包括由堿金屬、堿土金屬衍生的合適的陽離子或有機陽離子，例如[NHnR4-n]+，其中n是0、1、2、3或4，R表示支鏈或非支鏈C1-4-烷基。
通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物的溶劑化物，優(yōu)選水合物也可用本領域技術人員已知的標準方法得到。
如果通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物以立體異構體，尤其是對映體或非對映體的混合物形式得到，所述混合物可用本領域技術人員已知的標準方法分離，例如色譜方法或使用手性試劑的結晶方法。
通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物或相應立體異構體或各自鹽或溶劑化物的純化和分離，如果需要，可用本領域技術人員已知的常規(guī)方法進行，例如色譜方法或結晶方法。
通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物，它們的立體異構體或各自的鹽或溶劑化物是毒理學上可接受的，因此合適用作制備藥物的制藥活性物質。
因此，本發(fā)明還提供藥物，其含有至少一種通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物，和任選一種或多種可藥用的輔料。
此外，本發(fā)明還提供藥物組合物，其含有至少一種通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物，和任選一種或多種可藥用的輔料，它還未配制成藥物。
藥物優(yōu)選適用于調節(jié)神經肽Y受體，優(yōu)選神經肽Y5(NPY5)受體、用于調節(jié)食物攝取，優(yōu)選用于預防和/或治療食物攝取疾病，優(yōu)選肥胖、厭食或易餓病、用于預防和/或治療末梢神經系統(tǒng)疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病、糖尿病、關節(jié)炎、癲癇癥、焦慮、壓抑、認知疾病，優(yōu)選記憶疾病、心血管疾病、疼痛、高血壓綜合癥、炎性疾病或免疫疾病。
本發(fā)明還提供至少一種通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于調節(jié)神經肽Y受體，優(yōu)選神經肽Y5(NPY5)受體、用于調節(jié)食物攝取，優(yōu)選用于預防和/或治療食物攝取疾病，優(yōu)選肥胖、厭食或易餓病、用于預防和/或治療末梢神經系統(tǒng)疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病、糖尿病、關節(jié)炎、癲癇癥、焦慮、壓抑、認知疾病，優(yōu)選記憶疾病、心血管疾病、疼痛、高血壓綜合癥、炎性疾病或免疫疾病的藥物的用途。
藥物可以是適合施用于人體和/或動物的任何形式，可用本領域技術人員已知的標準方法制備，藥物組分可根據給藥途徑變化。
本發(fā)明的藥物可例如與常規(guī)可注射液體載體，例如水或合適的醇混合腸胃外給藥，用于注射的常規(guī)制藥輔料，例如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑可包括在該可注射組合物中。這些藥物可肌內、腹腔內或靜脈內注射。
本發(fā)明的藥物還可配制成可口服給藥的含有一種或多種生理學可接受的載體或賦形劑的固體或液體形式的組合物。這些組合物可含有常規(guī)組分，粘合劑、填料、潤滑劑和可接受的增濕劑。組合物可以采用任何方便形式，例如用于立即或可控釋放的片劑、丸劑、膠囊、錠劑、含水或含油溶液、懸浮液、乳液或適用于用水或其它合適液體介質在使用前重新構成的干粉形式。
用于給藥的液體口服形式還可含有某些添加劑，例如增甜劑、香料、防腐劑和乳化劑，也可配制用于口服給藥的含有食用油的非水溶液組合物，該液體組合物要方便地以單位劑量數量包膠囊在例如明膠膠囊中。
本發(fā)明的組合物還可局部或用栓劑給藥。
上述組合物優(yōu)選含有按重量計1-60％一種或多種通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物，和按重量計40-99％的合適制藥載體。
用于人體和動物的日劑量可根據各自物質中的主要成分的因素或其它因素，例如年齡、體重或疾病程度等變化。用于人體的日劑量通常在1mg-500mg給藥物質范圍內，分一次或幾次服用。
藥理學方法神經肽Y5受體結合研究方法(I)實驗辦法遵循M.Gobbi等在M.Gobbi，T.Mennini，A.VezzaniAutoradio-graphic Reevaluation of the Binding Properties of[125I][Leu31，Pro34]Peptide YY and[125I]Peptide YY3-36toNeuropeptide Y Receptor Subtypes in Rat Forebrain，The Journalof Neurochemistry，1999，72，1663-1670中描述的方法，其列入本文作為參考，部分內容被改進。雄性Wistar大鼠經斬首殺死，迅速取出它們的大腦，切開皮層。在冷條件下在緩沖液120mM NaCl，4.7mMKCl，2.2mMCaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，25mM NaHCO3，5.5mM葡萄糖，pH 7.4中通過UltraTurrax均化器以13,500rpm均化15秒進行均化。新鮮組織重量與緩沖液體積之間的比率為20倍，放棄上清液，將菌絲球洗滌、重新懸浮和重新離心三次以上。膜以48,000g離心10分鐘，放棄上清液，將菌絲球洗滌、重新懸浮和重新離心三次以上。最終膜以新鮮組織20ml/g的比率重新懸浮在緩沖液120mMNaCl，4.7mMKCl，2.2mMCaCl2，1.2mMKH2PO4，1.2mM MgSO4，25mM NaHCO3，5.5mM葡萄糖，0.1％ BSA，0.05％桿菌肽，pH 7.4中。所使用的放射配位體是濃度為28pM的[125I]-PYY3-36，培養(yǎng)體積為500μL。向培養(yǎng)介質中加入1μM濃度的BIBP 3226以飽和受體Y，培養(yǎng)在25℃下進行120分鐘，通過在Harvester Brandel Cell中流經用0.5％聚乙烯亞胺預處理的品牌為Schleicher & Schuell GF 3362的纖維玻璃過濾器迅速過濾結束。過濾器用2ml與用于均化相同的緩沖液冷洗滌三次，過濾器轉移到小瓶中，在每個小瓶中加入5ml EcoscintH液體閃爍雞尾酒。小瓶達到靜置狀態(tài)幾小時，隨后用WallacWinspectral 1414閃爍計數器計數。在1μM pNPY(豬神經肽Y)存在下測定非特異結合，試驗重復三次。
方法(II)用于膜制備和結合的方法與Y.Hu，B.T.Bloomquist等在Y.Hu，B.T.Bloomquist等The Journal of Biological Chemistry，1996，271，26315-26319中描述的方法類似，有改進。所述文獻的描述列入本文作為參考，構成部分公開內容。細胞C6用大鼠Y5受體轉染，細胞在標準培養(yǎng)條件下在150cm2器皿中生長，使用橡膠刮刀和10mlPBS收獲。收集來自5個器皿的細胞，以2.500g離心5分鐘(4℃)。通過懸浮在3ml緩沖液(Tris-HCI 10mM，pH 7.4)中洗滌菌絲球，用Potter S均化器均化，在600rpm下10沖程，以48000g離心5分鐘(4℃)。將菌絲球重新懸浮在8ml膜緩沖液(Tris-HCl 25mM，NaCl120mM，KCl 5mM，KH2PO41.2mM，CaCl22.5mM，MgSO41.2mM，BSA0.15mg/ml，桿菌肽0.5mg/ml，pH 7.4)，用Potter S重新均化，在600rpm下10沖程，在培養(yǎng)物中的蛋白質濃度為40μg/ml，放射配位體是[125I]-PYY(100pM)，總培養(yǎng)體積為200μL。在25℃培養(yǎng)2小時后，通過加入5ml冰冷的緩沖液(Tris-HCl 25mM，NaCl 120mM，KCl5mM，KH2PO41.2mM，CaCl22.5mM，MgSO41.2mM，pH 7.4)停止反應，在Harvester Brandell Cell中用0.5％聚乙烯亞胺預處理2小時的過濾器(Schleicher & Schuell GF 3362)迅速過濾。過濾器用5ml冰冷的緩沖液洗滌一次，隨后放置在塑料閃爍小瓶中，加入5mL閃爍雞尾酒Ecoscint H。在Wallac Winspectral 1414計數器中測定放射性數量，非特異結合在1μM de pNPY存在下測定，所有結合試劑重復三次。
方法(III)與神經肽Y2的結合實驗方法遵循Y.Dumont等在Y.Dumont，A.Fournier，S.St-Pierre，R.QuirionCharacterization of Neuropeptide YBinding Sites in Rat Brain Preparations Using[125I][Leu31，Pro34]Peptide YY and[125I]Peptide YY3-36as Selective Y1 and Y2Radioligands，The Journal of Pharmacology and Experi-mentalTherapeutics，1995，272，673-680中描述的方法進行，略有改進。其列入本文作為參考，形成部分公開內容。
雄性Wistar大鼠經斬首殺死，迅速取出它們的大腦，切開hypoccampus。在冷條件下在緩沖液120mM NaCl，4.7mM KCl，2.2mMCaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，25mM NaHCO3，5.5mM葡萄糖，pH 7.4中用UltraTurrax均化器以13,500rpm均化15秒進行均化。新鮮組織重量與緩沖液體積之間的比率為10倍，膜以48,000g離心10分鐘，放棄上清液，將菌絲球洗滌、重新懸浮和重新離心二次以上。最終膜以新鮮組織90ml/g的比率重新懸浮在緩沖液120mMNaCl，4.7mMKCl，2.2mMCaCl2，1.2mMKH2PO4，1.2mMMgSO4，25mMNaHCO3，5.5mM葡萄糖，0.1％ BSA，0.05％桿菌肽，pH 7.4中。所使用的放射配位體是濃度為28pM的[125I]-PYY3-36，培養(yǎng)體積為500μL。培養(yǎng)在25℃下進行150分鐘，通過在Harvester Brandel Cell中流經用0.5％聚乙烯亞胺預處理的品牌為Schleicher & Schuell GF3362的纖維玻璃過濾器迅速過濾而結束。過濾器用3ml與用于均化相同的緩沖液冷洗滌三次，過濾器轉移到小瓶中，在每個小瓶中加入5mlEcoscint H液體閃爍雞尾酒。小瓶達到靜置狀態(tài)幾小時，隨后用WallacWinspectral 1414閃爍計數器計數。在1μM pNPY(豬神經肽Y)存在下測定非特異結合，試驗重復三次。
動作模型(食物攝取測量)在兩種試驗中，使用動物大鼠(雄性W，200-270g，由Harlan，S.A獲得)。在進行任何實驗過程前大鼠適應動物實驗室至少5天。在此期間，在半透明籠中動物5個一組，隨意供給食物和飲水。在試驗前至少24小時，動物調整到單住條件。
夜間進食食物攝取在家庭式籠子中進行以最小化由于居住條件改變而產生的對食物攝取的非特異壓力效果。隨意供給食物和飲水，在關燈前，將大鼠稱重，隨機和給藥(口服或腹膜內)載體或選擇的通式(I)苯并噁嗪化合物。隨后，大鼠送回居住的籠子，測量留置在頂蓋上的食物，第二天早晨測量剩余的食物和動物體重。
上述方法在Ants Kask等，Europan Journal of Pharmacology414(2001)215-224和Turnbull等，Diabetes，Vol.51，August 2002中描述，列入本文作為參考，形成部分公開內容。
在禁食大鼠中選擇的化合物對食物攝取的急性效果大鼠在居住的籠子內禁食23小時，隨后給藥(口服或腹膜內)載體或選擇的通式(I)苯并噁嗪化合物。1小時后，在頂蓋上入放置預稱重的食物，在1、2、4和6小時后，測量累積的食物攝取。
上述方法在Ants Kask等，Europan Journal of Pharmacology414(2001)215-224和Turnbull等，Diabetes，Vol.51，August 2002中描述，列入本文作為參考，形成部分公開內容。
給出如下實施例用于舉例說明本發(fā)明，但它們不限制本發(fā)明的范圍。
實施例通式(IV)和(V)的中間體通過本領域技術人員已知的常規(guī)有機化學方法制備，如下說明部分通式(IV)和(V)的中間體的制備方法實施例A通式(IV)化合物的合成2-氯-N-(4-苯氧基苯基)乙酰胺向4-苯氧基苯胺(1,85g，10mmoles)和三乙胺(2,07ml，15mmoles)在25ml無水二氯甲烷中的溶液中滴加氯乙酰氯(1,18g，10,5mmoles)在10ml無水二氯甲烷中的溶液，得到的反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨后，所述反應混合物用2×30ml HCl(2N)和1×30ml水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑。得到2.48g(收率95％)2-氯-N-(4-苯氧基苯基)乙酰胺。
IR cm-1(KBr)3270，1660，1506，1490，1236，843，752，691。
實施例B通式(V)的化合物的合成6-氯-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽的制備 a)1-(叔丁氧基羰基)-4-[4-氯-(2-羥基甲基苯基胺)]哌啶將1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(20g，0.10mol)、2-氨基-5-氯苯甲醇(17.34g，0.11mol)和乙酸(14mL，0.22mol)在無水甲苯(500mL)中的溶液在回流溫度下加熱6小時，用Dean-Stark進行共沸蒸餾除去水。隨后冷卻混合物，真空濃縮至一半體積，向得到的溶液中加入NaBH3CN(20g，0.32mol)和無水THF(300mL)，隨后滴加1小時乙酸(10mL，0.17mol)，反應物在室溫下攪拌24小時。真空濃縮混合物，殘余物溶解在乙酸乙酯(750mL)中，用NaHCO3飽和溶液(4×250mL)和氯化鈉飽和溶液(250mL)洗滌，干燥和蒸發(fā)至干。殘余物經快速色譜法純化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)混合物洗脫，于是得到所需的產物油狀物(32.7g，96％)。1H NMR(CDCl3)1.32(d，J＝11.2Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.92(d，J＝11.2Hz，2H)，2.92(t，J＝12.0Hz，1H)，3.10(s，1H)，3.37(m，1H)，3.88(d，J＝13.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.75(s，1H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)。
b.)1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-氯-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮將N，N-二異丙基乙胺(DIEA)(43ml，0.25mol)和三光氣(8.65g，29.2mmol)加入冷卻至0℃的1-(叔丁氧基羰基)-4-[4-氯-(2-羥基甲基苯基胺)]哌啶(27.0g，79mmol)在無水TFH(250ml)中的溶液。反應物在0℃攪拌1小時，在室溫下72小時。加入乙醚，混合物在0℃冷卻3小時，隨后過濾出DIEA鹽酸鹽。將過濾的溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶解在乙酸乙酯(750ml)中，用5％檸檬酸溶液(2×500ml)、水(250ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(2×250ml)洗滌。殘余物與乙醚加熱到沸騰直至固體溶解，隨后冷卻過夜得到結晶形式的所需產物(28.9g，67％)。
熔點177-179℃1H NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，1.79(d，J＝10.1Hz，1H)，2.54(m，2H)，2.78(m，2H)，3.96(m，1H)，4.28(m，2H)，5.02(s，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7Hz，J＝2.4Hz，1H).
c.)6-氯-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽將1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-6-氯-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(24g，65mmol)在乙酸乙酯(500ml)中的溶液冷卻到0℃，加入鹽酸在乙酸乙酯中的5M溶液(500ml)，得到的混合物在0℃攪拌4小時。過濾收集形成的沉淀，用醚洗滌，真空干燥得到固體所需產物(16.95g，97％)。
熔點254-257℃1H NMR(CD3OD)2.13(d，J＝12.2Hz，2H)，2.88(m，2H)，3.20(m，2H)，3.53(d，J＝12.8Hz，2H)，4.24(m，1H)，5.16(s，2H)，7.31(m，2H)，7.41(dd，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz，1H)。
采用本領域技術人員已知的方法，通過用氫化鋰鋁和其它已知還原劑還原各自取代的氨基苯甲酸，經各自取代的芐醇制備若干取代的3，1-苯并噁嗪-2-酮化合物，例如por ejemplo 6-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，7-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，8-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，5-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，6-氟-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，8-甲氧基-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，7-氟-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，5-氟-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，6-甲氧基-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，5-氯-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，7-氯-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，8-氯-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮等等。根據常規(guī)方法，例如在惰性有機溶劑中的BBr3，各自的5-甲氧基-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮、8-甲氧基-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮和6-甲氧基-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮化合物的反應得到各自的5-羥基-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮、8-羥基-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮和6-羥基-1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮化合物。未取代的苯并噁嗪-2-酮1-(哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮根據在J.Med.Chem.1995，38，4634和J.Med.Chem.1998，41，2146中描述的方法制備，所述文獻列入本文作為參考，形成部分公開內容。
取代的氨基苯甲酸用本領域技術人員已知的常規(guī)方法還原，例如在惰性氣體氣氛，例如氬氣或氮氣，使用在無水THF中的LiAIH4作為還原劑，該方法是非常有效的，在大多數情況下，以非常好的收率得到各自的2-氨基芐醇。
用于還原取代的氨基苯甲酸的一般指示向裝有機械攪拌器和氮氣入口的三頸燒瓶中加入100ml無水THF和116.6mmol LiAlH4，將得到的懸浮液冷卻到0℃，在加入在150ml無水THF中的58.3mmol各自取代的氨基苯甲酸后，得到的反應混合物溫熱到室溫，攪拌約1小時。在冷卻到0℃后，向混合物仔細加入4.7ml水、4.7mlNaOH 15wt-％和最終14ml水，過濾得到的懸浮液，用乙酸乙酯洗滌。
有機相用水洗滌，干燥和蒸發(fā)溶劑，在大多數情況下，得到的產物無需進一步純化而使用。
實施例1
1-{1-[N-(9-氧代-9H-芴-2-基)氨基羰基甲基]-4-(哌啶基)}-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽的制備將1-(4-哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪酮鹽酸鹽(2.68g，10mmol)，N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-2-氯乙酰胺(2.99g，11mmol)和K2CO3(5.53g，40mmol)在DMF(40mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。隨后加入水(100mL)，過濾收集形成的沉淀，將固體溶解在熱乙酸乙酯中，用水洗滌，傾析、干燥和蒸發(fā)至干。溶解在乙醇中的殘余物用1M鹽酸在乙醇中的溶液調節(jié)至pH＝3，過濾得到所需的鹽酸鹽結晶(3.73g，74％)。
實施例104N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲?；?-苯基]-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基]-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽的制備將1-(4-哌啶基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪酮鹽酸鹽(161mg，0，60mmol)，2-(2-氯乙酰胺)-2’，5-二氯二苯酮(226mg，0，66mmol)和K2CO3(330mg，2.40mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。隨后加入水(15mL)，過濾分離形成的沉淀，固體溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，干燥和蒸發(fā)溶劑。所得到的殘余物溶解在乙醇中，在加入0.22ml的鹽酸在無水乙醇中的2.8M溶液，鹽酸鹽結晶，將其過濾，干燥得到209mg白色固體(收率61％)。
IR(cm-1)KBr3398，2860，1702，1493，1295，1246，1202，1042，946，758。
1H-NMR1.9(d，J＝12.9Hz，2H)2.9(m，2H)3.2(m，2H)3.5(d，J＝11.2Hz，2H)4.0(s，2H)4.2(m，1H)5.0(s，2H)7.3(m，4H)7.4(m，1H)7.5(m，2H)7.5(m，1H)7.6(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)7.8(d.J＝8.5Hz，1H)10.2(s，1H)10.9(s，1H)(DMSO-d6)。
熔點201-204℃用于鑒定以類似于實施例1和104中描述的方法制備的部分通式(I)苯并噁嗪酮衍生的化合物的熔點和光譜數據在如下表格中顯示在實施例1-100的化合物中，取代基R1、R2、R3和R4的三個以及取代基R5-R8均表示H，因此通式(I)可寫成如下給出的簡化形式(Ia)，其中RX表示各自的取代基R1-R4。

實施例142N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
實施例143N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)哌啶-1-基]-乙酰胺。
實施例1442-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基苯基)-乙酰胺。
實施例1452-{2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸。
實施例1461-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。
實施例1476-氯-1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。
實施例1481-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-6-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。
實施例1491-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-8-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。
實施例1501-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。
實施例1516-氯-1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。
實施例1521-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-8-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。
實施例1531-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基}-6-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。
實施例154N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
實施例155N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
實施例1562-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺。
實施例157N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
實施例1582-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-乙酰胺。
實施例159N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
實施例1602-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺。
實施例1612-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-乙酰胺。
實施例1622-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺。
實施例1632-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(3-二甲基氨基苯基)-乙酰胺。
實施例164每個片劑配方的實施例實施例18的化合物5mg乳糖60mg結晶纖維素 25mg聚乙烯基吡咯烷酮K90 5mg預凝膠化淀粉3mg膠體二氧化硅1mg硬脂酸鎂1mg每片總重量 100mg將上述組分混合，用本領域技術人員已知的常規(guī)方法壓制成片劑。
藥理學數據(a)根據方法I和III，測定某些通式(I)苯并噁嗪酮衍生的化合物的神經肽Y5和Y2結合，部分數值在如下表1中給出。
表1
(b)根據方法II，測定通式(I)苯并噁嗪酮衍生的化合物的神經肽Y5結合，部分數值在如下表2中給出。
表2
(c)根據上述夜間進食試驗，測定本發(fā)明的通式(I)苯并噁嗪酮衍生的化合物對食物攝取的效果，部分結果在表3中給出。
表權利要求
1.通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物其中R1、R2、R3、R4分別選自氫、鹵素、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合、任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合、硝基、氰基、-OR12、-OC(＝O)R13、-SR14、-SOR14、-SO2R14、-NH-SO2R14、-SO2NH2和-NR15R16基團；R5表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團或飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團；R6、R7、R8、R9分別選自氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團、氰基和-COOR17基團；A表示橋單元-CHR18-或-CHR18-CH2-；R10表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R11表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；或R10和R11與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，它可含有至少一個其它雜原子作為環(huán)單元和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R12表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R13表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R14表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R15和R16分別選自氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；或R15和R16與橋氮原子一起形成飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，它可以是至少單取代的和/或可含有至少一個其它雜原子作為環(huán)單元；R17表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R18表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的環(huán)脂族基團或任選至少單取代的芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體的，以任何混合比率的至少兩種的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物。
2.權利要求1的化合物，其特征在于其中R1、R2、R3、R4分別選自氫、氟、氯、溴、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合、任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合、硝基、氰基、-OR12、-OC(＝O)R13、-SR14、-SOR14、-SO2R14、-NH-SO2R14、-SO2NH2和-NR15R16基團；R5表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團或飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團；R6、R7、R8、R9分別選自氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團、氰基和-COOR17基團；A表示橋單元-CHR18-或-CHR18-CH2-；R10表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R11表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；或R10和R11與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和、不飽和或芳香5-或6-元雜環(huán)，它可含有至少一個其它雜原子作為環(huán)單元和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R12表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R13表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R14表示非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R15和R16分別表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合，或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；或R15和R16與橋氮原子一起形成飽和、不飽和或芳香5-或6-元雜環(huán)，它可以是至少單-取代的和/或含有至少一個其它雜原子作為環(huán)單元；R17表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合；R18表示氫、非支鏈或支鏈，飽和或不飽和，任選至少單取代的C1-6-脂族基團、飽和或不飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C3-8-環(huán)脂族基團或任選至少單取代的5-或6-元芳基-或雜芳基，它可經任選至少單取代的C1-6-烯基鍵合和/或可與任選至少單取代的單-或多環(huán)環(huán)系稠合。
3.權利要求1或2的化合物，其特征在于其中R1、R2、R3、R4分別選自氫、氟、氯、溴、飽和，支鏈或非支鏈，任選至少單取代的C1-3-脂族基團、飽和，任選至少單取代的，任選含有至少一個雜原子作為環(huán)原子的C5-或C6-環(huán)脂族基團，它可經任選至少單取代的C1-或C2-烯基鍵合、硝基、氰基、-OR12、-OC(＝O)R13、-SR14和-NR15R16基團，優(yōu)選選自H、氟、氯、CH3、CH2CH3、CF3、CF2CF3、環(huán)戊基、環(huán)己基、硝基、氰基或-OR12。
4.權利要求1-3的任何之一的化合物，其特征在于其中R5表示氫或支鏈或非支鏈C1-3-烷基，優(yōu)選H、CH3或CH2CH3。
5.權利要求1-4的任何之一的化合物，其特征在于其中R6、R7、R8、R9分別選自氫、支鏈或非支鏈C1-3-烷基、氰基和-COOR17基團，優(yōu)選選自H、CH3、CH2CH3和氰基。
6.權利要求1-5的任何之一的化合物，其特征在于其中R10表示氫或支鏈或非支鏈C1-4-烷基。
7.權利要求1-6的任何之一的化合物，其特征在于其中R11選自未取代的苯基、任選至少單取代的苯基，所述取代基選自支鏈或非支鏈的C1-4-烷基、支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷基、支鏈或非支鏈C1-4-全氟烷氧基、氟、氯、溴、環(huán)己基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲?；⑶杌?、-C(C＝O)C1-2-烷基、-C(C＝O)C1-2-烷基、-羧基、-CH(OH)(苯基)、-NRARB，其中RA、RB分別選自H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基、-CH2-CH2-OH和未取代的苯基，未取代噻唑基，通式(A)基團，其中n是1或2，X表示CH或N，Y表示CH2、O、N-RC、CH-OH或C(＝O)，RC是H或支鏈或非支鏈C1-4-烷基，式(B)的基團，式(C)的基團，通式(D)的基團，其中RD是H或支鏈或非支鏈C1-4-烷基，和通式(E)的基團，其中RE表示H、支鏈或非支鏈C1-4-烷基或支鏈或非支鏈C1-4-烷氧基，W表示在兩個芳香環(huán)之間的鍵、CH2、CH-OH或C(＝O)，Z表示CH2、O、S、CH-OH、C(＝O)或N-RF，其中RF表示H或支鏈或非支鏈C1-4-烷基。
8.權利要求1-5的任何之一的化合物，其特征在于其中R10和R11與橋氮原子一起形成飽和，6-元雜環(huán)，它至少被甲基單取代和/或與未取代或至少單取代的苯基-或環(huán)己基稠合，所述苯基-或環(huán)己基優(yōu)選是至少被F和/或OCH3單取代。
9.權利要求1-8的任何之一的化合物，其特征在于其中R12表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基或苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5或苯基。
10.權利要求1-9的任何之一的化合物，其特征在于其中R13表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基或苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5或苯基。
11.權利要求1-10的任何之一的化合物，其特征在于其中R14表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基或苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5或苯基。
12.權利要求1-11的任何之一的化合物，其特征在于其中R15和R16分別表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基和苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5和苯基。
13.權利要求1-12的任何之一的化合物，其特征在于其中R17表示氫、C1-4-烷基、環(huán)己基或苯基，優(yōu)選H、CH3、C2H5或苯基。
14.權利要求1-13的任何之一的化合物，其特征在于其中R18表示氫、C1-4-烷基或苯基，優(yōu)選H、CH3或苯基。
15.權利要求1-14的任何之一的化合物，其特征在于其中基團R1、R2、R3、R4的至少兩個，優(yōu)選R2和R3不表示氫。
16.權利要求1-15的任何之一的化合物，其特征在于其中R5表示CH3或CH2CH5。
17.權利要求1-16的一個或多個化合物[1]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-乙酰胺，[2]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺)，[3]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[4]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[5]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[6]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[7]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-4-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[8]N-(3-苯甲?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[9]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-二氫化茚-5-基)-乙酰胺，[10]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(1-氧代-二氫化茚-5-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[11]N-二氫化茚-5-基-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[12] N-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽)，[13]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[14]1-{1-[2-(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基}-1，4-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮鹽酸鹽，[15]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-2-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，[16]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽，[17]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[18]N-(9-乙基-9 H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[19]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4 H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[20]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[21]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[22]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[23]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺乙酰胺，[24]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[25]N-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[26]N-(9，10-二氧代-9，10-二氫蒽-2-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[27]N-[4-(乙基-苯基-氨基)-苯基]-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[28]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽，[29]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-[4-苯氧基-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽，[30]N-[4-(異丙基-苯基-氨基)-苯基]-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[31]3-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽，[32]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[33]N-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[34]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[35]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4 H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[36]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[37]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[38]N-(9-羥基-9H-芴-2-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[39]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[40]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[41]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4 H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[42]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，[43]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[44]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，[45]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[46]2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙酰胺鹽酸鹽，[47]N-(4-氯-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[48]N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[49]N-(4-氰基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[50]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-氰基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[51]N-(4-乙?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[52]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[53]N-(4-乙酰基-苯基)-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[54]N-(4-乙?；?苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[55]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[56]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[57]N-(4-苯甲?；?苯基)-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[58]N-(2-氯-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[59]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，[60]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-苯基-乙酰胺，[61]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[62]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d[1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-環(huán)己基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[63]N-(2-苯甲?；?苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[64]N-(2-苯甲?；?苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[65]N-(2-苯甲酰基-苯基)-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[66]N-(2-苯甲?；?苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[67]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[68]N-(4-乙?；?苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[69]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[70]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[71]2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[72]2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[73]2-[4-(6-氯-2-氧代-4 H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-2-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[74]N-(9-羥基-9 H-芴-2-基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[75]N-(9-羥基-9H-芴-2-基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[76]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[77]N-(4-環(huán)己基-苯基)-2-[4-(7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[78]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(5-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[79]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[80]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(7-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[81]2-[4-(5-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)乙酰胺鹽酸鹽，[82]2-[4-(5-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽，[83]2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[84]N-二苯并呋喃-2-基-2-[4-(8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[85]2-[4-(7-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-二苯并呋喃-2-基-乙酰胺，[86]2-[4-(6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[87]2-[4-(7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-乙酰胺，。[88]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(5-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[89]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(5-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[90]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[91]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(5-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。[92]2-[4-(5-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[93]N-(9-羥基-9 H-芴-3-基)-2-[4-(7-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[94]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[95]N-二苯并呋喃-2-基-2-[4-(5-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[96]N-[4-(乙基-苯基-氨基)-苯基]-2-[4-(7-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[97]N-(9 H-咔唑-3-基)-2-[4-(8-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[98]N-[4-(乙基-苯基-氨基)]-2-[4-(8-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[99]N-(9-羥基-9H-芴-4-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[100]N-[4-(羥基-苯基-甲基)]-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[101]N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲?；?-苯基]-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[102]N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲酰基)-苯基]-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[103]N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲酰基)-苯基]-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[104]N-[4-氯-2-(2-氯-苯甲?；?-苯基]-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[105]2-[4-(7-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，[106]2-[4-(6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺，[107]N-二苯并噻吩-2-基-2-[4-(5-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[108]2-[4-(7-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-二苯并噻吩-2-基-乙酰胺，[109]2-[4-(5-羥基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[110]1-{1-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮鹽酸鹽，[111]2-[4-(6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺，[112]2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺，[113]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺，[114]2-[4-(6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺，[115]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺，[116]2-[4-(6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-乙酰胺，[117]N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[118]N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[119]N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[120]N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[121]N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[122]N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[123]N-(4-二乙基氨基-苯基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[124]2-{2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙?；被鶀-苯甲酸甲酯，[125]2-{2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰基氨基}-苯甲酸甲酯，[126]N-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基)-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺鹽酸鹽，[127]N-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(2-甲氧基-二苯并呋喃-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽，[128]2-{2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙?；被鶀-苯甲酸甲酯，[129]2-{2-[4-(6-甲基-2-氧代-4 H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙?；被鶀-苯甲酸甲酯，[130]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-二乙基氨基-苯基)-乙酰胺二鹽酸鹽，[131]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}乙酰胺二鹽酸鹽，[132]N-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[133]N-(4-二乙基氨基-苯基)-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[134]N-(4-二乙基氨基-苯基)-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[135]N-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[136]N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[137]N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-[4-(6-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[138]N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[139]N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-[4-(8-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[140]N-{4-[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-苯基}-2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺二鹽酸鹽，[141]2-[4-(6-氯-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺二鹽酸鹽，[142]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[143]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[144]2-[4-(4-甲基-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[145]2-{2-[4-(2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙?；被鶀-苯甲酸，[146]1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[147]6-氯-1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[148]1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-6-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[149]1-{1-[2-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-8-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[150]1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[151]6-氯-1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[152]1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-8-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[153]1-{1-[2-(6-甲氧基-2，2，4-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-6-甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，[154]N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[155]N-(9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[156]2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[157]N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-[4-(2-氧代-7-三氟甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[158]2-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-羥基-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[159]N-(9 H-咔唑-3-基)-2-[4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酰胺，[160]2-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(4-苯氧基-苯基)-乙酰胺，[161]2-4-(6，7-二氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-乙酰胺，[162]2-[4-(4-甲基-2-氧代-4 H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(9-氧代-9H-芴-3-基)-乙酰胺，[163]2-[4-(6-氯-2-氧代-4 H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)-哌啶-1-基]-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺。
18.制備權利要求1-17的苯并噁嗪酮衍生的化合物的方法，其特征在于使通式(II)的至少一種化合物其中R10和R11具有權利要求1中給出的含義，在合適的反應介質中和在至少一種堿和/或至少一種輔助試劑存在下與通式(III)的至少一種化合物反應其中A具有權利要求1中給出的含義，F表示鹵素、羥基或O-?；?，G表示鹵素，優(yōu)選氯，使所得到的通式(IV)化合物其中A、G、R10和R11具有如上給出的定義，在合適的反應介質中，任選在至少一種堿和/或至少一種輔助試劑存在下，與通式(V)的至少一種哌啶化合物和/或其鹽，優(yōu)選鹽酸鹽反應其中R1-R9具有權利要求1中給出的含義。
19.制備權利要求1-17的苯并噁嗪酮衍生的化合物生物學可接受的鹽的方法，其特征在于使至少一種帶有至少一個堿性基團的通式(I)化合物與至少一種酸，優(yōu)選無機或有機酸，優(yōu)選在合適反應介質存在下反應。
20.制備權利要求1-17的苯并噁嗪酮衍生的化合物生物學可接受的鹽的方法，其特征在于使至少一種帶有至少一個酸性基團的通式(I)的化合物與至少一種堿，優(yōu)選在合適反應介質存在下反應。
21.權利要求18的通式(V)化合物[1]6-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[2]7-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[3]8-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[4]5-氯-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[5]6-氯-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[6]8-氯-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[7]6-氟-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[8]7-氟-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[9]5-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[10]6-甲氧基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[11]5-羥基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[12]6-羥基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[13]8-羥基-1-(哌啶-4-基)-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，[14]6，7-二氟-1-哌啶-4-基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，和[15]1-哌啶-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，任選其鹽的形式。
22.藥物，其含有至少一種權利要求1-17的任何之一的苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物，和任選一種或多種可藥用的輔料。
23.權利要求22的藥物，用于調節(jié)神經肽Y受體，優(yōu)選神經肽Y5(NPY5)受體、用于調節(jié)食物攝取，優(yōu)選用于預防和/或治療食物攝取疾病，優(yōu)選肥胖、厭食或易餓病、用于預防和/或治療末梢神經系統(tǒng)疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病、糖尿病、關節(jié)炎、癲癇癥、焦慮、壓抑、認知疾病，優(yōu)選記憶疾病、心血管疾病、疼痛、高血壓綜合癥、炎性疾病或免疫疾病。
24.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于調節(jié)神經肽Y受體，優(yōu)選神經肽Y5(NPY5)受體的藥物的用途。
25.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備具有神經肽Y5(NPY5)受體拮抗性質的藥物的用途。
26.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療食物攝取疾病，優(yōu)選肥胖、厭食或易餓病的藥物的用途。
27.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療末梢神經系統(tǒng)疾病的藥物的用途。
28.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療中樞神經系統(tǒng)疾病的藥物的用途。
29.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療焦慮的藥物的用途。
30.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療壓抑的藥物的用途。
31.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療認知疾病，優(yōu)選記憶疾病的藥物的用途。
32.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療心血管疾病的藥物的用途。
33.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療疼痛的藥物的用途。
34.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療高血壓綜合癥的藥物的用途。
35.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療炎性疾病的藥物的用途。
36.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療免疫疾病的藥物的用途。
37.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療糖尿病的藥物的用途。
38.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療癲癇癥的藥物的用途。
39.權利要求1-17的任何之一的至少一種苯并噁嗪酮衍生的化合物，任選以其立體異構體，優(yōu)選對映體或非對映體之一的形式，它們的外消旋體或以其任何混合比率的至少兩種立體異構體的混合物形式，或其各自生理學可接受的鹽或溶劑化物用于制備用于預防和/或治療關節(jié)炎的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的苯并噁嗪酮衍生的化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及它們用于制備用于人體或動物治療的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/22GK1659164SQ03812885
公開日2005年8月24日申請日期2003年4月8日優(yōu)先權日2002年4月9日
發(fā)明者A·托倫斯喬維, J·奧雷里奧卡斯特里爾洛佩, J·弗里戈拉康斯坦薩, J·馬斯普里奧, A·多爾達祖拉斯, M·安格勒斯菲薩斯埃斯卡桑申請人:埃斯特韋實驗室有限公司

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