專利名稱：使用交聯(lián)的非熱塑性載體制備固體蓋倫制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)快速釋放的固體劑型的方法。
通過熔體擠出的方式生產(chǎn)固體劑型的方法是已知的，在該方法中將聚合物粘合劑與活性成分的熔體擠出，并且將擠出物成型為所需藥品形式，例如參見EP-A240904、EP-A240906、EP-A337256和EP-A358105。該方法能夠制備固溶體形式的微溶性活性成分?；钚猿煞衷诠倘荏w中以無定形的狀態(tài)存在，并且因此比結(jié)晶的活性成分更容易被吸收。但是，這種劑型的溶解以及活性成分的釋放僅發(fā)生在該劑型的表面，而在許多情況下希望劑型快速崩解。
EP-B0078430公開了一種生產(chǎn)快速釋放的藥用制劑的方法，該制劑包含二氫化吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮以及不可溶的載體，例如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，其中將活性成分和聚乙烯基吡咯烷酮溶解在有機溶劑中，并將該溶液使用該載體造粒。然而，該方法不能直接應用于其他微溶性活性成分，因為對于所有的活性成分并不都存在合適的生理學上耐受的溶劑，和/或因為溶劑的完全除去是不可能的或者僅以麻煩的方式才可能。
GB2153676建議將活性成分負載于水不溶性聚合物如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮上，這通過將該聚合物與該活性成分混合并且加熱到活性成分的熔點來實現(xiàn)。該方法的缺點是許多活性成分不能在不發(fā)生分解的情況下熔融。
EP-A0446753公開了將活性成分負載于交聯(lián)聚合物上，這通過用活性成分的溶液處理聚合物或者用高能量輸入研磨聚合物和活性成分來實現(xiàn)。該方法的缺點是不能連續(xù)進行。
DE-A4413350描述了緩釋的基質(zhì)丸劑，其包括活性成分、5-50％重量的水不溶性聚合物如乙基纖維素、5-45％重量的親油成分、3-40％重量的凝膠形成劑如羥丙基纖維素，以及合適的話還有配制助劑。這種緩釋的基質(zhì)丸劑可以通過熔體擠出制得。
本發(fā)明的目的是指出一種通用的方法，該方法能夠生產(chǎn)特別是微溶性活性成分能快速釋放的劑型，而不需要使用有機溶劑或者熔融活性成分。
本發(fā)明因此涉及一種生產(chǎn)固體劑型的方法，其中形成包含如下組分的可模壓組合物a)50-99.4％重量，優(yōu)選60-80％重量的至少一種交聯(lián)的非熱塑性載體，b)0.5-30％重量，優(yōu)選5-20％重量的至少一種選自熱塑性聚合物、類脂類、糖醇、糖醇衍生物和加溶劑的助劑，和c)0.1-49.5％重量，優(yōu)選5-25％重量的至少一種活性成分，所述組合物的形成在助劑的軟化點或高于該軟化點，但至少為70℃的溫度下，優(yōu)選在100-180℃的溫度下進行，并隨后冷卻。
在優(yōu)選的實施方案中，該組合物包含a)50-90％重量，優(yōu)選60-80％重量的至少一種交聯(lián)的非熱塑性載體，b1)5-30％重量，優(yōu)選7-15％重量的至少一種熱塑性聚合物，b2)0.5-20％重量，優(yōu)選5-10％重量的至少一種加溶劑，c)0.1-45.5％重量，優(yōu)選5-25％重量的至少一種活性成分。
該交聯(lián)的非熱塑性載體用作崩解劑，使所得劑型在含水環(huán)境如胃液中產(chǎn)生快速崩解。令人驚訝的是如果另外使用特別的助劑，可以在不存在溶劑的情況下利用類似于熔體擠出的方法生產(chǎn)包含主要比例的交聯(lián)非熱塑性載體的劑型?！爸鷦北硎敬媪粼趧┬椭胁⑶也粌H是在生產(chǎn)過程中加入而且在隨后的加工步驟中再次除去的賦形劑。
劑型表示適合用作藥物的所有形式，特別是口服用藥、植物處理組合物、動物飼料和食物補充劑。這些形式包括例如各種形狀的片劑、丸劑或顆粒。
交聯(lián)非熱塑性載體是天然的、半合成的或全合成的聚合物，該聚合物交聯(lián)到不具有熱塑性的交聯(lián)程度。該交聯(lián)非熱塑性載體通常不溶于水，但可以在水中溶脹。該交聯(lián)非熱塑性載體優(yōu)選選自交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮是最優(yōu)選的。合適的產(chǎn)品例如描述于美國藥典(USP NF)中。
除了活性成分和交聯(lián)非熱塑性載體以外，還在本發(fā)明的方法中使用至少一種選自熱塑性聚合物、類脂類、糖醇、糖醇衍生物和加溶劑的助劑。
合適的熱塑性聚合物的例子有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸羥烷基酯、聚甲基丙烯酸羥烷基酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit類型)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物、聚乙二醇、烷基纖維素(特別是甲基纖維素和乙基纖維素)、羥烷基纖維素(特別是羥丙基纖維素(HPC))、羥烷基烷基纖維素(特別是羥丙基甲基纖維素(HPMC))、纖維素酯如鄰苯二甲酸纖維素(特別是乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。其中，特別優(yōu)選乙烯基吡咯烷酮的共聚物或均聚物，例如Fikentscher K值為12-100，優(yōu)選17-30的聚乙烯基吡咯烷酮，或者由30-70％重量的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70-30％重量的乙酸乙烯酯(VA)形成的共聚物，例如由60％重量的VP和40％重量的VA形成的共聚物。
本發(fā)明的熱塑性聚合物優(yōu)選具有60-180℃，特別是70-130℃的軟化溫度。
合適的糖醇為山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇；合適的糖醇衍生物為異麥芽酮糖醇(isomalt)。
合適的類脂類為脂肪酸如硬脂酸；脂肪醇如十六烷醇或十八烷醇；脂肪如動物或植物脂肪；蠟如巴西棕櫚蠟；或者甘油單酯和/或甘油雙酯或磷脂，特別是卵磷脂。所述的脂肪優(yōu)選具有至少50℃的熔點。優(yōu)選C12、C14、C16、C18脂肪酸的甘油三酯。
加溶劑表示藥物上可接受的非離子型表面活性化合物。合適的加溶劑包括脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪酸酯(例如聚烷氧基化甘油酯、聚烷氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯或者聚亞烷基二醇的脂肪酸酯)；或者脂肪醇的聚烷氧基化醚。在這些化合物中的脂肪酸鏈通常包含8-22個碳原子。這些聚烯化氧嵌段每分子包括平均4-50個烯化氧單元，優(yōu)選氧化乙烯單元。
合適的脫水山梨糖醇脂肪酸酯為脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯或脫水山梨糖醇單油酸酯。
合適的聚烷氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯的例子有聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單油酸酯。
合適的聚烷氧基化甘油酯例如通過天然或氫化甘油酯的烷氧基化或者通過天然或氫化甘油酯與聚亞烷基二醇的酯交換反應得到?？梢再徺I的例子有聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯35、聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯40(CremophorRH40，BASF AG)和可由Gattefosse以專有名Gelucire和Labrafil得到的聚烷氧基化甘油酯，例如Gelucire44/14(通過氫化棕櫚仁油與PEG 1500發(fā)生酯交換反應制得的月桂酰聚乙二醇32甘油酯)、Gelucire50/13(通過氫化棕櫚油與PEG 1500發(fā)生酯交換反應制得的硬脂酰聚乙二醇32甘油酯)或者Labrafil M1944 CS(通過杏仁油與PEG 300發(fā)生酯交換反應制得的油酰聚乙二醇6甘油酯)。
聚亞烷基二醇的合適脂肪酸酯有例如PEG 660羥基硬脂酸(12-羥基硬脂酸(70mol％)與30mol％乙二醇形成的聚乙二醇酯)。
脂肪醇的合適聚烷氧基化醚為例如聚乙二醇6十六烷基硬脂基醚或聚乙二醇25十六烷基硬脂基醚。
除此之外，還可以另外使用傳統(tǒng)的藥用賦形劑，其總量基于該劑型至多可以為20％重量。這些賦形劑包括補充劑或填充劑，例如乳糖、纖維素、硅酸鹽或二氧化硅，潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉，色素，例如偶氮染料、有機或無機顏料或天然色素，穩(wěn)定劑，例如抗氧化劑、抗光劑、氫過氧化物消除劑、自由基清除劑、抵抗微生物進攻的穩(wěn)定劑。
活性成分對本發(fā)明而言是指對人體或動物體或植物具有所需生理學作用的所有物質(zhì)。它們特別是活性藥用成分。每劑量單位的活性成分量可在寬范圍內(nèi)變化。通常選擇足以實現(xiàn)所需效果的用量。也可以采用活性成分的結(jié)合。用于本發(fā)明的活性成分也可以是維生素和礦物質(zhì)。維生素包括A類維生素或B類維生素，其中B類維生素除了表示B1、B2、B6和B12以及煙酸和煙酰胺以外還表示具有維生素B性質(zhì)的化合物，例如腺嘌呤、膽堿、泛酸、生物素、腺苷酸、葉酸、乳清酸、潘氨酸、肉堿、對氨基苯甲酸、肌醇和硫辛酸，以及維生素C，D類、E類、F類、H類、I和J類、K類和P類維生素。用于本發(fā)明的活性成分還包括肽類治療劑和蛋白質(zhì)。植物處理試劑包括例如烯菌酮、氧唑菌和喹草酸。
本發(fā)明的方法例如適于加工下列活性成分醋丁洛爾、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、阿普唑侖(albrazolam)、阿發(fā)骨化醇、尿囊素、別嘌醇、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、甘氨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨芐西林、抗壞血酸、阿斯帕坦、阿司咪唑、阿替洛爾、丙酸倍氯米松、芐絲肼、苯扎氯銨、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯扎貝特、生物素、比哌立登、比索洛爾、溴西泮、溴己新、溴隱亭、布地奈德、丁苯羥酸、丁咯地爾、丁螺環(huán)酮、咖啡因、樟腦、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡鉑、頭孢克洛、頭孢氨芐、cefatroxil、頭孢唑林、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、celedilin、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、膽堿、環(huán)孢素、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙沙星、西沙必利、順鉑、克拉霉素、clevulanic acid、clomibramine、氯硝西泮、可樂定、克霉唑、可待因、考來烯胺、色甘酸、維生素B12、環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、雙氫可待因、雙氫麥角胺、氫化麥角堿、地爾硫、苯海拉明、雙嘧達莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西環(huán)素、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、維生素D2、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、藍桉(Eucalyptus Globululs)、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、非諾貝酸、非諾特羅、芬太尼、黃素單核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、呋塞米、戈洛帕米、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏(Gingko biloba)、格列本脲、格列吡嗪、氯氮平、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明質(zhì)酸、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、異丙托氫氧化銨、布洛芬、亞胺培南、吲哚美辛、胰島素、碘海醇、碘帕醇、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、異維A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、labatalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔諾孕酮、左甲狀腺素、利多卡因、脂肪霉、lipramine、賴諾普利、洛哌丁胺、勞拉西泮、洛伐他汀、甲羥孕酮、薄荷腦、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美托洛爾、咪康唑、咪達唑侖、二甲胺四環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、嗎啡、復合維生素混合物或組合物與礦物鹽、N-甲麻黃堿、萘呋胺、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麥角林、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼扎替丁、炔諾酮、諾氟沙星、諾炔孕酮、去甲替林、制霉菌素、氧氟沙星、奧美拉唑、昂丹司瓊、胰霉、泛醇、泛酸、對乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、phenoxifylline、苯氧基甲基青霉素、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、吡羅昔康、多粘菌素B、聚維酮碘、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、promocriptine、普羅帕酮、普萘洛爾、丙羥茶堿、偽麻黃堿、維生素B6、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利舍平、維生素A、維生素B2、利福平、蘆丁、糖精、沙丁胺醇、沙卡托寧、水楊酸、辛伐他汀、生長激素、索他洛爾、螺內(nèi)酯、硫糖鋁、舒巴坦、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替加氟、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、四環(huán)素、茶堿、硫胺素、噻氯匹定、噻嗎洛爾、氨甲環(huán)酸、維A酸、曲安耐德、氨苯蝶啶、甲氧芐啶、曲克蘆丁、尿嘧啶、丙戊酸、萬古霉素、維拉帕米、維生素E、volinic acid、齊多夫定。
本發(fā)明的方法特別適用于25℃下在水中的溶解度小于1mg/ml的活性成分。這類活性成分根據(jù)USP XXII，第8頁也稱為微溶或?qū)嶋H上不溶的物質(zhì)。
通過在升高的溫度下，即在助劑的軟化點或高于軟化點但至少為70℃的溫度下生產(chǎn)各組分的可模壓粘合組合物，然后合適的話在成型步驟之后進行冷卻而生產(chǎn)本發(fā)明的固體劑型。各組分暴露于升高的溫度的時間優(yōu)選小于5分鐘，尤其小于3分鐘，對每一組分而言。
各組分的混合和可模壓組合物的形成能以各種方式完成。盡管在不存在組合物的熱塑性組分時不便加熱交聯(lián)的非熱塑性載體，但可以在加熱組合物的一種或所有組分之前、之中和/或之后進行混合。例如，各組分可首先進行混合，然后加熱形成可模壓組合物。但是，這些組分還可以同時混合和加熱。可模壓組合物通常還進行均化處理以實現(xiàn)活性成分的高度分散。在敏感活性成分的情況下，優(yōu)選首先將助劑在非熱塑性載體存在下熔融，然后再混入活性成分。
加熱在通常用于此目的的設(shè)備中進行?？杉訜岬臄D出機或捏合機特別適用，例如混合器/捏合機反應器(如List提供的ORP、CRP、AP、DTB，或者Krauss-Maffei提供的Reactotherm，或者Buss提供的共捏合機)、槽式混合器和密閉式混合器或轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)(如IKA提供的Dispax)。組合物在擠出機中的停留時間優(yōu)選小于5分鐘，特別小于3分鐘。
可以采用的擠出機為單螺桿擠出機、嚙合螺桿擠出機或多螺桿擠出機，特別是同步旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機，適當?shù)脑掃€配有捏合盤。特別優(yōu)選來自Werner & Pfleiderer的ZSK系列雙螺桿擠出機。
根據(jù)擠出機或捏合機的設(shè)計以傳統(tǒng)方式對擠出機或捏合機進行連續(xù)裝料或分批裝料。粉末狀的組分可以自由供入，例如通過定量供給裝置。塑性組合物可以直接由擠出機供入或者通過齒輪泵供入，后者對于高粘度和高壓力特別有利。液體介質(zhì)可以通過合適的泵送單元計量加入。
所得的組合物是面團狀的或糊狀的。通常將其成型。通過這種方式可能產(chǎn)生許多的形狀，這取決于工具和成型方式。例如，在使用擠出機的情況下，擠出物可以在皮帶和輥之間、兩條皮帶之間或者兩個輥之間成型，如EP-A-358105所述，或者在壓延機中用兩個模壓輥進行壓延，例如參見EP-A-240904。小顆粒的藥?？梢酝ㄟ^例如擠出和擠出物的熱切割或冷切割制得。然后還可以將冷卻的組合物研磨成粉末并隨后以傳統(tǒng)的方式壓成片劑。在這種情況下還可以采用壓片助劑，例如膠態(tài)二氧化硅、磷酸氫鈣、乳糖、微晶纖維素、淀粉或硬脂酸鎂。
通過下列實施例更加詳細地說明本發(fā)明。
實施例實施例1將20.83％重量的活性成分(洛匹那韋)、68.17％重量的交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL)、7.00％重量的聚氧乙烯甘油三(羥基硬脂酸酯)40(CremophorRH-40)和1.00重量的Aerosil 200的混合物在雙螺桿擠出機(18mm螺桿直徑)中在120℃的物料溫度下加工。CremophorRH-40已經(jīng)事先在室溫下與粉末狀的Kollidon CL在攪拌或捏合下進行了混合，得到自由流動的顆粒，隨后向該混合物中混入活性成分和Aerosil 200。然后將1.5kg/h的該混合物通過定量供給裝置送入擠出機。熱的可模壓組合物以白色擠出物形式從擠出機機頭擠出，并且在冷卻后硬化。該冷卻的擠出物(厚度大約為10mm)在水中幾分鐘內(nèi)發(fā)生崩解。
實施例2將在實施例1中制得的擠出物片在實驗室磨機(來自Retsch)中磨碎，并且在加入12％重量的磷酸氫鈣和1％重量的Aerosil 200(膠態(tài)二氧化硅)之后，在偏心式壓機(Fette E1)中壓成橢圓形片劑。這些片劑在37℃下在0.1M的鹽酸中進行崩解試驗(遵照DAB)，顯示出幾分鐘的崩解時間。
實施例3(對比實施例)重復實施例1，但采用由60％重量的N-乙烯基吡咯烷酮和40％重量的乙酸乙烯酯形成的共聚物(Kollidon VA-64)，而不是Kollidon CL。從擠出機機頭擠出半透明的擠出物，并且在冷卻后形成硬脆組合物。該擠出物只是在幾個小時后才溶于水中。
實施例4(對比實施例)將在實施例3中獲得的擠出物片以類似于實施例2的方式磨碎，并且與所述的賦形劑一起壓成橢圓形片劑。這些片劑在崩解測試(遵照DAB)中的崩解時間大于3小時。
實施例5將20.83％重量的活性成分(洛匹那韋)、61.17％重量的交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL)、10.00％重量的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的60/40共聚物(Kollidon VA-64)、7.00％重量的Cremophor RH-40和1.00重量的Aerosil 200的混合物以類似于實施例1的方式進行加工。熱的可模壓組合物以白色擠出物形式從擠出機機頭擠出，并且在冷卻后硬化。該冷卻的擠出物在水中幾分鐘內(nèi)崩解。
實施例6將20.83％重量的活性成分(洛匹那韋)、51.17％重量的交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL)、20.00％重量的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的60/40共聚物(Kollidon VA-64)、7.00％重量的Cremophor RH-40和1.00重量的Aerosil 200的混合物以類似于實施例1的方式進行加工。熱的可模壓組合物以黃白色擠出物形式從擠出機機頭擠出，并且在冷卻后硬化。該冷卻的擠出物在水中幾分鐘內(nèi)崩解。
實施例7將20.83％重量的活性成分(洛匹那韋)、61.17％重量的交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL)、10.00％重量的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的60/40共聚物(Kollidon VA-64)、7.00％重量的脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Span 40)和1.00重量的Aerosil 200的混合物以類似于實施例1的方式進行加工。熱的可模壓組合物以黃白色擠出物形式從擠出機機頭擠出，并且在冷卻后硬化。該冷卻的擠出物在水中幾分鐘內(nèi)崩解。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)固體劑型的方法，其中形成包含如下組分的可模壓組合物a)50-99.4％重量的至少一種交聯(lián)的非熱塑性載體，b)0.5-30％重量的至少一種選自熱塑性聚合物、類脂類、糖醇、糖醇衍生物和加溶劑的助劑，和c)0.1-49.5％重量的至少一種活性成分，所述組合物的形成在助劑的軟化點或高于該軟化點，但至少為70℃的溫度下進行，并隨后冷卻。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中組合物包括a)50-90％重量的至少一種交聯(lián)的非熱塑性載體，b1)5-30％重量的至少一種熱塑性聚合物，b2)0.5-20％重量的至少一種加溶劑，c)0.1-45.5％重量的至少一種活性成分。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中交聯(lián)的非熱塑性載體選自交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。
4.如前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述熱塑性聚合物為乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
5.如前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其中糖醇選自山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇和糖醇衍生物異麥芽酮糖醇。
6.如前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其中類脂類選自脂肪酸、脂肪醇、脂肪、蠟、甘油單酯、甘油雙酯和磷脂。
7.如前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述加溶劑選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪酸酯和脂肪醇的聚烷氧基化醚。
8.如前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述活性成分在25℃下在水中的溶解度小于1mg/ml。
9.如前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其中將所述冷卻的組合物粉碎并且壓縮成劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)固體蓋倫制劑的方法，該方法包括形成一種可加工的糊狀物，其含有a)50－99.4％重量的至少一種非熱塑性載體，b)0.5－30％重量的至少一種選自熱塑性聚合物、類脂類、糖醇和加溶劑的助劑，和c)0.1－49.5％重量的至少一種活性成分，所述糊狀物的形成在不低于助劑的軟化溫度，但至少為70℃的溫度下進行；然后冷卻所得的糊狀物。所得的固體蓋倫制劑在含水介質(zhì)中迅速崩解。
文檔編號A61K31/513GK1703202SQ200380100979
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月9日
發(fā)明者J·羅森波格, G·貝恩德爾, M·梅格萊因 申請人:阿伯特有限及兩合公司