專利名稱：米力農(nóng)注射用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑領(lǐng)域，更具體地涉及米力農(nóng)注射用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
米力農(nóng)屬磷酸二酯酶抑制劑，適用于對(duì)洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑治療無(wú)效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭。由于米力農(nóng)難溶于水，所以臨床應(yīng)用的米力農(nóng)注射液濃度較小，僅為1mg/ml，常用規(guī)格為5ml∶5mg和10ml∶10mg，注射給藥溶液體積較大。國(guó)內(nèi)外尚無(wú)米力農(nóng)注射用粉針劑的研制報(bào)道。
因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)米力農(nóng)濃度更高的注射劑及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種米力農(nóng)濃度更高的注射劑、凍干粉針劑及其制備方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種米力農(nóng)注射劑，它含有以下組分(a)2-10mg/ml的米力農(nóng)，按溶解后注射劑的總體積計(jì)；(b)藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)，酸性物質(zhì)與米力農(nóng)的重量比為0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、或其組合；(c)藥學(xué)上可接受的載體；和(d)藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的稀釋劑是水。
在另一優(yōu)選例中，所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的注射劑的pH值為2.5-5。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種米力農(nóng)凍干粉針劑，含有以下組分(a)2-10重量份米力農(nóng)；(b)藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)，酸性物質(zhì)與米力農(nóng)的重量比為0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、或其組合；(c)15-100重量份藥學(xué)可接受的載體，其中，所述的凍干粉針劑溶于水，形成米力農(nóng)濃度為2-10mg/ml的注射劑。
在另一優(yōu)選例中，所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、或其組合。更佳地，所述的酸性物質(zhì)是L-天冬氨酸或酒石酸。
在另一優(yōu)選例中，所述的載體選自甘露醇、乳糖、或其組合。
在另一優(yōu)選例中的制備方法，該方法包括以下步驟(a)混合2-10重量份米力農(nóng)、藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)和500-1000重量份水性溶劑，使米力農(nóng)溶解形成溶液，其中酸性物質(zhì)與米力農(nóng)的重量比為0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、或其組合；(b)將15-100重量份藥學(xué)上可接受的載體加入到步驟(a)的溶液中，攪拌溶解；(c)對(duì)步驟(b)的溶液進(jìn)行去除熱原和滅菌；(d)對(duì)步驟(c)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得米力農(nóng)凍干粉針劑。
在另一優(yōu)選例中，步驟(c)中滅菌是通過(guò)0.22微米的纖維素酯微過(guò)濾膜過(guò)濾；或者步驟(a)中是將藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)先溶于水中，然后再加入米力農(nóng)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)，目前的米力農(nóng)制劑雖然采用乳酸作為其助溶劑，然而助溶效果差，市售米力農(nóng)注射液濃度低(1mg/ml)，因此經(jīng)過(guò)大量摸索，發(fā)現(xiàn)某些藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)(例如L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸等)非常適合作為米力農(nóng)的助溶劑，通過(guò)加入這些特定的酸性物質(zhì)作為助溶劑，可以獲得濃度大大提高(如2-10mg/ml)的米力農(nóng)注射劑。
一方面，本發(fā)明藥物組合物含有(a)2-10mg/ml米力農(nóng)，以組合物溶解后的總體積計(jì)；(b)藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)，米力農(nóng)和酸性物質(zhì)的重量比為0.25∶1-1∶0.25；(c)藥學(xué)可接受的載體；和(d)溶劑。
本發(fā)明所使用的酸性物質(zhì)宜選用制藥領(lǐng)域常用的酸性物質(zhì)。代表性的例子包括L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸或其組合。優(yōu)選例子為L(zhǎng)-天冬氨酸(L-天冬氨酸是一種藥學(xué)允許的可靜脈注射的氨基酸，收載于中國(guó)藥典及其他各國(guó)藥典)、酒石酸或其組合。試驗(yàn)表明，L-天冬氨酸和酒石酸能顯著增加米力農(nóng)在水中的溶解度，且使pH值達(dá)到2.5-5.0的酸性范圍。
此外，與使用乳酸相比，由于乳酸是液體成分，因此在冷凍干燥時(shí)難以完全除去。與此相反，L-天冬氨酸、檸檬酸、酒石酸等都是固體酸，因此在凍干時(shí)非常簡(jiǎn)便，并且有助于顯著提高固體組合物的穩(wěn)定性。
本發(fā)明中酸性物質(zhì)的量為使米力農(nóng)溶解達(dá)到臨床所要求的藥物濃度，如2-10mg/ml或更高。通常，米力農(nóng)和酸性物質(zhì)的重量比為0.25∶1至1∶0.25，較佳地0.5∶1-1∶0.5，更佳地為0.8∶1-1∶0.8。
本發(fā)明的藥物組合物還可含有藥物學(xué)常用的各種添加劑，只要該添加劑不阻礙米力農(nóng)的功能。代表性的添加劑包括(但并不限于)支架劑、抗氧化劑、pH添加劑等。
通常，本發(fā)明組合物溶解后的pH值為2.5-5.0，更佳地為3.0-3.5。
本發(fā)明上述液態(tài)組合物可用常規(guī)的干燥方法(如冷凍干燥、真空干燥等)制成凍干粉針劑。
通常，本發(fā)明制備米力農(nóng)凍干粉針劑的方法包括以下步驟(a)混合2-10重量份米力農(nóng)、藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)和500-1000重量份水性溶劑，使米力農(nóng)溶解形成溶液，其中酸性物質(zhì)與米力農(nóng)的重量比為0.25∶1至1∶0.25；(b)將15-100重量份藥學(xué)上可接受的載體加入到步驟(a)的溶液中，攪拌溶解；(c)對(duì)步驟(b)的溶液進(jìn)行去除熱原和滅菌；(d)對(duì)步驟(c)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得米力農(nóng)凍干粉針劑。通常為白色結(jié)晶塊狀物。
在另一優(yōu)選例中，可先將藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)和米力農(nóng)溶于注射用水中，形成溶液；然后，加入藥學(xué)允許的載體上述步驟形成的溶液中。
目前臨床上需要采用5-10ml方可完成5-10mg米力農(nóng)的靜脈注射給藥，而本發(fā)明凍干粉針劑由于快速溶解后米力農(nóng)濃度高，僅需1-2.5ml以下即可完成靜脈給藥，因此與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的凍干粉針劑有以下主要的有益效果(a)可減小注射用藥體積；(b)便于凍干，且穩(wěn)定性更好；(c)有效期更長(zhǎng)；(d)方便臨床用藥與藥品的貯存和運(yùn)輸。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
實(shí)施例1在潔凈的條件下，將2g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中攪拌溶解，冷卻至室溫，加入2g米力農(nóng)攪拌約30分鐘使之全溶，投入40g甘露醇溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過(guò)濾脫炭，加水至足量，經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾，得到2mg/ml米力農(nóng)溶液。分裝2.5ml于西林瓶中，冷凍干燥72小時(shí)制成無(wú)菌凍干粉針劑。規(guī)格為5mg/瓶。
實(shí)施例2
在潔凈的配液器具，將2g酒石酸溶于800ml注射用水中攪拌溶解，加入2g米力農(nóng)攪拌約1小時(shí)使之全溶，投入20g乳糖攪拌溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過(guò)濾脫炭，加水至足量，經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾，得到2mg/ml米力農(nóng)溶液。分裝2.5ml于西林瓶中，冷凍干燥72小時(shí)制成無(wú)菌凍干粉針劑。規(guī)格為5mg/瓶。
實(shí)施例3在潔凈的條件下，將2.5g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中攪拌溶解，冷卻至室溫，加入2.5g米力農(nóng)攪拌約30分鐘使之全溶，投入50g甘露醇溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過(guò)濾脫炭，加水至足量，經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾，得到2.5mg/ml米力農(nóng)溶液。分裝2ml于西林瓶中，冷凍干燥72小時(shí)制成無(wú)菌凍干粉針劑。規(guī)格為5mg/瓶。
實(shí)施例4在潔凈的條件下，將4g L-天冬氨酸加入至配液器具中，加入注射用水750ml中攪拌溶解，冷卻至室溫，加入4g米力農(nóng)攪拌約30分鐘使之全溶，投入35g甘露醇溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過(guò)濾脫炭，加水至足量，經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾，得到4mg/ml米力農(nóng)溶液。分裝2.5ml于10ml西林瓶中，冷凍干燥72小時(shí)制成無(wú)菌凍干粉針劑。規(guī)格為10mg/瓶。
實(shí)施例5在潔凈的條件下，將15g檸檬酸加入至配液器具中，加入注射用水800ml中攪拌溶解，冷卻至室溫，加入10g米力農(nóng)攪拌約30分鐘使之全溶，投入30g甘露醇溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過(guò)濾脫炭，加水至足量，經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾，得到10mg/ml米力農(nóng)溶液。分裝1.0ml于10ml西林瓶中，冷凍干燥36小時(shí)制成無(wú)菌凍干粉針劑。規(guī)格為10mg/瓶。
實(shí)施例6性能測(cè)試
(a)穩(wěn)定性結(jié)果采用實(shí)施例1樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)(40℃、75％RH)六個(gè)月，結(jié)果與0月相比，含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)及其他指標(biāo)均無(wú)顯著變化。
(b)過(guò)敏性、溶血性、血管刺激性試驗(yàn)結(jié)果向10mg/1ml規(guī)格本發(fā)明注射劑(實(shí)施例5)添加1ml注射用水后，注射于施用于兔(總劑量分別為10mg和20mg)。同時(shí)，將5mg/5ml的對(duì)照注射劑注射于施用于兔(總劑量分別為10mg和20mg)，然后觀察兔子的反應(yīng)。
結(jié)果表明10mg/1ml的本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)兔股四頭肌刺激的平均反應(yīng)級(jí)為0～1級(jí)，且無(wú)過(guò)敏性、溶血性，而且兔的疼痛表現(xiàn)明顯少于對(duì)照組。
對(duì)實(shí)施例1-4的各凍干粉針劑，用相同方法添加1ml注射用水后，也注射于施用于兔(總劑量為10mg)，結(jié)果與實(shí)施例5的凍干粉針劑相同，對(duì)兔股四頭肌刺激的平均反應(yīng)級(jí)為0～1級(jí)，且無(wú)過(guò)敏性、溶血性，而且兔的疼痛表現(xiàn)明顯少于對(duì)照組。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種米力農(nóng)注射劑，其特征在于，含有以下組分(a)2-10mg/ml的米力農(nóng)，按溶解后注射劑的總體積計(jì)；(b)藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)，酸性物質(zhì)與米力農(nóng)的重量比為0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、或其組合；(c)藥學(xué)上可接受的載體；和(d)藥學(xué)上可接受的稀釋劑。
2.如權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)注射劑，其特征在于，所述的稀釋劑是水。
3.如權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)注射劑，其特征在于，所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、或其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)注射劑，其特征在于，所述的注射劑的pH值為2.5-5。
5.一種用于米力農(nóng)凍干粉針劑，其特征在于，含有以下組分(a)2-10重量份米力農(nóng)；(b)藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)，酸性物質(zhì)與米力農(nóng)的重量比為0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、檸檬酸、谷氨酸、酒石酸、或其組合；(c)15-100重量份藥學(xué)可接受的載體，其中，所述的凍干粉針劑溶于水，形成米力農(nóng)濃度為2-10mg/ml的注射劑。
6.如權(quán)利要求5所述的米力農(nóng)凍干粉針劑，其特征在于，所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、檸檬酸、酒石酸、或其組合。
7.如權(quán)利要求6所述的米力農(nóng)凍干粉針劑，其特征在于，所述的酸性物質(zhì)是L-天冬氨酸或酒石酸。
8.如權(quán)利要求5所述的米力農(nóng)凍干粉針劑，其特征在于，所述的載體選自甘露醇、乳糖、或其組合。
9.如權(quán)利要求5所述的米力農(nóng)凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(a)混合2-10重量份米力農(nóng)、藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)和500-1000重量份水性溶劑，使米力農(nóng)溶解形成溶液，其中酸性物質(zhì)與米力農(nóng)的重量比為0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物質(zhì)選自L-天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、或其組合；(b)將15-100重量份藥學(xué)上可接受的載體加入到步驟(a)的溶液中，攪拌溶解；(c)對(duì)步驟(b)的溶液進(jìn)行去除熱原和滅菌；(d)對(duì)步驟(c)的溶液進(jìn)行冷凍干燥，獲得米力農(nóng)凍干粉針劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，步驟(c)中滅菌是通過(guò)0.22微米的纖維素酯微過(guò)濾膜過(guò)濾；或者步驟(a)中是將藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)先溶于水中，然后再加入米力農(nóng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種高濃度米力農(nóng)注射用凍干粉針劑及其制備方法。該凍干粉針劑含有以下組分(a)2－10重量份米力農(nóng)；(b)藥學(xué)上可接受的酸性物質(zhì)，酸性物質(zhì)與米力農(nóng)的重量比為0.25∶1至1∶0.25，并且所述的酸性物質(zhì)選自L－天冬氨酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、或其組合；(c)15－100重量份藥學(xué)可接受的載體。所述的凍干粉針劑溶于水，可形成米力農(nóng)濃度為2－10mg/ml的注射劑，從而可減小注射用藥體積，并且穩(wěn)定性更好，方便臨床用藥與藥品的貯存和運(yùn)輸。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1739512SQ20041005398
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月25日
發(fā)明者任秉鈞, 張建軍, 章明鵲, 徐小佩 申請(qǐng)人:浙江震元制藥有限公司