專利名稱：含有米力農(nóng)的肺部給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥的新型給藥技術(shù)。
背景技術(shù)：
肺動(dòng)脈高壓(PH)是一種發(fā)病率很低的疾病，但由于發(fā)病隱匿、病情進(jìn)展迅速、至今沒有十分有效的治療手段，預(yù)后不良，死亡率較高。近年來對(duì)PH的研究取得了多方面的進(jìn)展，但這一領(lǐng)域的研究中尚有一些關(guān)鍵問題需要解決。
造成肺動(dòng)脈高壓的原因很多，包括原發(fā)性和繼發(fā)性等情況。肺動(dòng)脈高壓的治療除一般性治療如病因治療、減肥、瓣膜外科手術(shù)和治療伴發(fā)疾病(心力衰竭和高血壓等)之外，還包括以下一些特異性的藥物治療措施。
鈣離子拮抗劑如氨氯地平，但僅對(duì)10％的肺動(dòng)脈高壓病例治療有效。
前列環(huán)素前列環(huán)素很早就用于肺動(dòng)脈高壓的治療。目前開發(fā)成功的新的前列環(huán)素制劑依前列醇，已經(jīng)成為治療肺動(dòng)脈高壓的“金方法”，尤其適用于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，效果顯著，對(duì)于其他原因引起者效果一般。但依前列醇的臨床應(yīng)用還存在一些問題，除必須中心導(dǎo)管給藥和留置導(dǎo)管外，還有一些藥物不良反應(yīng)，如不可處理的腹瀉、下頜疼痛、血小板減少、系統(tǒng)性高血壓、臉紅等。此外，該藥的價(jià)格亦非常昂貴。
內(nèi)皮素受體阻滯劑如波生坦，其改善肺動(dòng)脈高壓的能力不如依前列醇，且亦有一些不良反應(yīng)，如30％的患者出現(xiàn)肝毒性、貧血等。
米力農(nóng)是一種磷酸二脂酶III(PDEIII)抑制劑，作為一種非兒茶酚胺、非洋地黃類的正性肌力藥，在治療充血性心力衰竭(CHF)和擴(kuò)張血管等方面發(fā)揮了越來越重要的作用。在美國(guó)等多國(guó)，靜脈注射米力農(nóng)已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能。磷酸二脂酶(PDE)是一組廣泛存在于心血管系統(tǒng)，具有反應(yīng)特異性和作用底物特異性的酶。PDE通過催化環(huán)核苷酸(例如環(huán)磷酸腺苷，cAMP)的水解而終止其作用。PDE抑制劑通過抑制PDE的功能而提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸的濃度，以第二信使產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。心肌中有幾種PDE，包括一種鈣調(diào)節(jié)蛋白激活型PDE，一種環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)激動(dòng)型PDE，一種cAMP抑制型PDE(即PDEIII)。米力農(nóng)是一種PDEIII抑制劑，通過與PDEIII的特定部位結(jié)合而抑制此酶，促使心肌cAMP水解減慢，cAMP濃度提高，繼而激活蛋白激酶，使更多鈣通道開放，Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)增多，產(chǎn)生正性變力作用。血管平滑肌的PDEIII受抑制后引起cAMP積聚，平滑肌細(xì)胞Ca2+外流增加，引起動(dòng)靜脈血管松弛擴(kuò)張。
在臨床使用的過程中，發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)注射液對(duì)肺動(dòng)脈高壓具有一定的療效。近幾年來有文獻(xiàn)報(bào)道，使用米力農(nóng)注射液對(duì)心臟移植患者手術(shù)過程中或手術(shù)后出現(xiàn)的肺動(dòng)脈高壓有一定的預(yù)防治療作用。
吸入給藥是近幾年來發(fā)展起來的一中較為簡(jiǎn)單有效的給藥途徑。肺部具有巨大的吸收面積，肺上皮細(xì)胞極薄并具有良好的通透性，對(duì)于一些大分子也具有透過性，下呼吸道的的清除作用較緩慢，大分子在肺內(nèi)較長(zhǎng)的滯留時(shí)間可以增大其在肺泡中的吸收，不用促透劑，大分子藥物就能夠被吸收進(jìn)入血流，通過吸入給藥也能發(fā)揮全身作用。巨大的吸收面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的跨粘膜距離，決定了肺部給藥的吸收迅速，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝臟首過效應(yīng)。
呼吸道上皮細(xì)胞為類脂細(xì)胞。分子量小于1000的藥物、脂溶性藥物容易被吸收，而且本發(fā)明的藥物為脂溶性藥物，因此，通過肺部給藥可達(dá)到吸收速度快、生物利用度高的目的。

發(fā)明內(nèi)容
我們魯南制藥集團(tuán)股份有限公司緊跟米力農(nóng)臨床應(yīng)用的前沿，創(chuàng)造性地提出將我公司生產(chǎn)的米力農(nóng)注射液改變給藥途徑做成肺部給藥制劑，用于肺動(dòng)脈高壓的治療。我們將米力農(nóng)制備成肺部給藥制劑以便于患者用藥，并進(jìn)行了初步的動(dòng)物試驗(yàn)，取得了理想的效果。本發(fā)明通過藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，米力農(nóng)通過肺部給藥，在顯著降低給藥劑量的情況下(與灌胃給藥相比較)，對(duì)野百合堿或低氧引起的肺動(dòng)脈高壓有著極為顯著的療效，而且其降低肺動(dòng)脈壓力和預(yù)防右心肥厚的效果要顯著優(yōu)于灌胃給藥組。米力農(nóng)肺部給藥制劑如氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、微球制劑或脂質(zhì)體制劑使用方便，直接到達(dá)肺部，具有十分明顯的速效作用與定位作用。
我們根據(jù)米力農(nóng)原料藥的理化性質(zhì)特點(diǎn)，將其制備成氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、微球制劑或脂質(zhì)體制劑，在氣霧劑或噴霧劑的制備過程中，我們發(fā)現(xiàn)乙醇、聚乙二醇、異丙醇、丙二醇、甘油、油醇、乙酸乙酯、丙酮、維生素C、芳香油、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸鈉、卵磷脂或其衍生物、肉豆蔻異丙酯、礦物油、烷基苯氧基乙醇、脂肪酸山梨坦、三乙醇胺硬脂酸酯、三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、三氟一氟乙烷、七氟丙烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷、一氟二氟甲烷、異丁烷、丙烷、正丁烷或二甲醚等輔料具有較好的效果。在粉霧劑的制備過程中，我們發(fā)現(xiàn)乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇、阿拉伯膠、硬脂酸鎂或膠體二氧化硅等輔料效果較好。在微球的制備過程中，我們發(fā)現(xiàn)明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、蛋白類、淀粉、葡聚糖、羧甲基纖維素、纖維醋酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羧丙甲纖維素、聚脂、聚合酸酐或水凝膠材料等輔料效果較好。在脂質(zhì)體的制備過程中，我們發(fā)現(xiàn)豆磷脂、膽固醇、腦磷脂、膽固醇乙酰脂、β-谷固醇、牛膽酸鈉、蛋磷脂酰膽堿、合成二棕櫚-L-α-磷脂酰膽堿、合成磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鯨蠟磷酸酯或二肉豆蔻酰卵磷脂等輔料效果較好。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1米力農(nóng)肺部給藥制劑對(duì)野百合堿(MCT)誘發(fā)大鼠肺動(dòng)脈高壓的治療作用試驗(yàn)?zāi)康睦脺y(cè)定大鼠右心室和肺動(dòng)脈血壓來考察米力農(nóng)肺部給藥制劑對(duì)野百合堿(MCT)誘發(fā)肺心病肺動(dòng)脈高壓的作用。
受試藥物硝苯地平，米力農(nóng)。
組別設(shè)置正常對(duì)照組、肺動(dòng)脈高壓模型組、硝苯地平組、米力農(nóng)灌胃給藥組，米力農(nóng)肺部給藥組。硝苯地平組灌胃給予硝苯地平20mg·kg-1·d-1。米力農(nóng)灌胃給藥組給予米力農(nóng)10mg·kg-1·d-1，米力農(nóng)肺部給藥制劑分別設(shè)高、中、低劑量組，通過超聲霧化方式給藥，根據(jù)推算，高、中、低劑量組的米力農(nóng)給藥量大約依次為1000μg·kg-1·d-1、400μg·kg-1·d-1和160μg·kg-1·d-1。
操作步驟根據(jù)文獻(xiàn)復(fù)制野百合堿所致的慢性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型。選用體重180-220g的雄性SD大鼠70只，按體重隨即分為正常對(duì)照組、肺動(dòng)脈高壓模型組、普通口服制劑組、米力農(nóng)灌胃給藥組和米力農(nóng)肺部給藥制劑組。除正常對(duì)照組外，其余各組大鼠每只均按60mg·kg-1·d-1皮下注射野百合堿一次，常規(guī)飼養(yǎng)大鼠，一周后即可得到慢性肺動(dòng)脈高壓大鼠。
正常對(duì)照組和肺動(dòng)脈高壓模型組連續(xù)灌胃給予生理鹽水21d。普通制劑組灌胃給予硝苯地平，劑量為20mg·kg-1·d-1，連續(xù)給藥21d。米力農(nóng)灌胃給藥組灌胃給予米力農(nóng)，10mg·kg-1·d-1，連續(xù)給藥21d。米力農(nóng)肺部給藥組用生理鹽水分別配制成2.0mg·ml-1、0.8mg·ml-1、0.32mg·ml-1、的米力農(nóng)溶液，每天霧化吸入5min，連續(xù)21d。
將大鼠用10％烏拉坦(1ml/100g體重)腹腔注射麻醉。仰臥固定在解剖臺(tái)上進(jìn)行氣管插管術(shù)，將小動(dòng)物呼吸機(jī)直接與氣管相連，調(diào)整控制呼吸頻率60次/min，吸入峰壓0.9kPa，呼出末壓0.25kPa，然后沿胸骨正中打開胸腔，用充滿肝素化生理鹽水的7號(hào)針頭從右心室上角插入右心室和肺動(dòng)脈，肉眼可以直接看到針頭的位置。針頭的另一端用導(dǎo)管與壓力換能器相連并將壓力變化記錄在記錄以上。用水銀血壓計(jì)對(duì)記錄儀進(jìn)行校正。
大鼠肺動(dòng)脈壓直接測(cè)定用小動(dòng)物人工呼吸機(jī)與大鼠氣管，模擬生理?xiàng)l件下的呼吸通氣量，然后打開胸腔，用充滿肝素化的生理鹽水的7號(hào)針頭插入右心室和肺動(dòng)脈，通過壓力換能器與生理記錄儀相連，直接觀察和記錄大鼠右心室壓和肺動(dòng)脈壓力。
處死大鼠后，分離心臟以及右心室自由壁，稱右心室自由壁(RV)重和左心室加室間隔(LV+S)重，計(jì)算右心肥厚指數(shù)(RV/LV+S)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果研究表明選用SD大鼠應(yīng)用MCT造成肺動(dòng)脈高壓模型效果確切，米力農(nóng)肺部給藥制劑確有降低肺動(dòng)脈高壓大鼠的右心室壓和肺動(dòng)脈壓的作用。米力農(nóng)肺部給藥顯著地降低了肺動(dòng)脈高壓大鼠的RV/LV+S比值，提示該肺部給藥具有有效地減輕MCT引起的大鼠右心室肥大的作用。陽性對(duì)照藥硝苯地平也能有效地減小RV/LV+S比值，但其作用效果要明顯低于米力農(nóng)肺部給藥。米力農(nóng)肺部給藥治療MCT引起肺動(dòng)脈高壓也取得了意想不到的效果，且呈明顯的劑量依賴性。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1.米力農(nóng)肺部給藥制劑對(duì)野百合堿(MCT)誘發(fā)大鼠肺動(dòng)脈高壓的治療作用

△與模型對(duì)照組相比P＜0.05，△△與模型對(duì)照組相比P＜0.01.
▲與硝苯地平相比P＜0.05，▲▲與硝苯地平相比P＜0.01.
★與米力農(nóng)灌胃組相比P＜0.05，★★與米力農(nóng)灌胃組相比P＜0.01.
實(shí)施例2米力農(nóng)肺部給藥對(duì)大鼠低氧性肺動(dòng)脈高壓的治療作用試驗(yàn)?zāi)康挠^察米力農(nóng)肺部給藥對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓的治療作用。
受試藥物米力農(nóng)，硝苯地平。
組別設(shè)置正常對(duì)照組、低氧性肺動(dòng)脈高壓模型組、陽性藥對(duì)照組、米力農(nóng)灌胃給藥組、米力農(nóng)肺部給藥的高、中、低劑量組。陽性藥對(duì)照組灌胃給予硝苯地平20mg·kg-1·d-1。米力農(nóng)灌胃給藥組灌胃給予米力農(nóng)10mg·kg-1·d-1，米力農(nóng)肺部給藥的高、中、低劑量組，經(jīng)過粗略推算，米力農(nóng)給藥量大約依次為1000μg·kg-1·d-1、400μg·kg-1·d-1和160μg·kg-1·d-1。
操作步驟1.缺氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型的建立將健康SD大鼠70只，雌雄均有，體重150-200g，按體重隨即分為正常對(duì)照組(A)、肺動(dòng)脈高壓模型組(B)、米力農(nóng)肺部給藥制劑溶劑組(C)、普通口服制劑組(D)、米力農(nóng)灌胃給藥組(E)和米力農(nóng)肺部給藥制劑組(F-H)，每組10只。除正常對(duì)照組外，造模開始將大鼠置于常壓缺氧艙內(nèi)，用測(cè)氧儀動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，使艙內(nèi)保持10％O2，90％N2，箱內(nèi)的水蒸氣分別用鈉石灰、無水氯化鈣吸收，每天缺氧8小時(shí)，每周6天，連續(xù)3周。各組大鼠均自由飲水和攝食，并分別于每周第1天和第4天缺氧后予溫水擦洗尾部并常規(guī)消毒，經(jīng)尾靜脈緩慢注射0.6％FeCI3(0.2ml/100g)，正常對(duì)照組同時(shí)經(jīng)尾靜脈注入等體積生理鹽水。
同時(shí)C-H組大鼠每次缺氧前進(jìn)行以下操作C組大鼠每天超聲霧化吸入米力農(nóng)肺部給藥制劑溶劑，每天5min。D組和E組分別灌胃給予硝苯地平(20mg·kg-1·d-1)和米力農(nóng)(10mg·kg-1·d-1)，連續(xù)7天。對(duì)F-H組大鼠每天超聲霧化器給予相應(yīng)制劑，米力農(nóng)肺部給藥制劑劑量分別為(相當(dāng)于原料藥)1000μg·kg-1·d-1、400μg·kg-1·d-1、160μg·kg-1·d-1。
2.制備大鼠肺動(dòng)脈導(dǎo)管取長(zhǎng)度約15cmPV21管，在其末端1cm處用火焰加熱。待導(dǎo)管遇熱開始軟化時(shí)，使其末端在重力作用下逐漸彎曲，形成半徑為3mm左右的圓滑弧型。該P(yáng)V21導(dǎo)管末端的弧度應(yīng)盡量與右室壁和肺動(dòng)脈所形成的弧度相似?；《冗^大或過小，插管均易在右心室內(nèi)形成折返，而不易進(jìn)入肺動(dòng)脈。插管制備成后，在距離末端3～4cm處做標(biāo)記，作為插管時(shí)判斷導(dǎo)管位置之用。
3.肺動(dòng)脈插管戊巴比妥鈉45mg/kg麻醉大鼠。仰位固定于手術(shù)板上，正中切開頸部皮膚，鈍性分離皮下組織及肌層，剝離頸動(dòng)脈及右頸外靜脈。將與壓力換能器連接并充滿肝素鹽水的PE250管插入頸動(dòng)脈。壓力換能器通過載波放大器與多導(dǎo)生理記錄儀相連。所記錄壓力代表系統(tǒng)循環(huán)血壓。將上述制備的肺動(dòng)脈插管內(nèi)充滿肝素鹽水，插入右側(cè)頸外靜脈。插入過程中，保持PV21導(dǎo)管的弧向下方，并根據(jù)插管的標(biāo)記判斷到達(dá)心臟部位時(shí)，將插管左旋并向前推進(jìn)。此時(shí)密切觀察生理記錄儀顯示屏。當(dāng)壓力基線上升并出現(xiàn)肺動(dòng)脈波形時(shí)，立即將PV21導(dǎo)管固定，并開始描記肺動(dòng)脈高壓。如果插管失敗，可將導(dǎo)管回拉1cm左右，再次向前推進(jìn)，直到出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓波形。插管過程中，大鼠由于麻醉可出現(xiàn)分泌物阻塞氣道現(xiàn)象，此時(shí)可進(jìn)行氣管插管，吸出分泌物。呼吸道通暢后，再行肺動(dòng)脈插管。插管時(shí)，應(yīng)注意觀察主動(dòng)脈壓波形。若反復(fù)刺激會(huì)出現(xiàn)心率失常，應(yīng)停止操作，當(dāng)其恢復(fù)后，再繼續(xù)進(jìn)行。
4.右心肥厚指數(shù)的測(cè)量肺動(dòng)脈壓力檢測(cè)完畢后，開胸取出心臟。將心臟分離為右心室自由壁(RV)和左心室加室間隔(LV+S)，用濾紙吸除血液并分別稱重，計(jì)算右心肥厚指數(shù)。
右心肥厚指數(shù)＝RV/(LV+S)5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果表明，選用SD大鼠應(yīng)用常壓低氧肺動(dòng)脈高壓模型造模成功。經(jīng)方差分析，米力農(nóng)肺部給藥各個(gè)劑量組大鼠右心肥厚指數(shù)、右心室壓以及肺動(dòng)脈壓與模型組相比較有顯著性差異(P＜0.01)，米力農(nóng)肺部給藥治療低氧引起肺動(dòng)脈高壓存在明顯的劑量依賴性，而且肺部給藥高劑量組的效果要顯著優(yōu)于硝苯地平組。具體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2米力農(nóng)肺部給藥對(duì)大鼠低氧性肺動(dòng)脈高壓的治療作用

△與模型對(duì)照組相比P＜0.05，△△與模型對(duì)照組相比P＜0.01.
▲與硝苯地平相比P＜0.05，▲▲與硝苯地平相比P＜0.01.
★與米力農(nóng)灌胃組相比P＜0.05，★★與米力農(nóng)灌胃組相比P＜0.01.
實(shí)施例3米力農(nóng)氣霧劑1.處方米力農(nóng) 175-800g月桂醇硫酸鈉 20g
脂肪酸山梨坦80 35g純化水 1400ml聚山梨酯80 30g甘油 250ml二氯二氟甲烷 適量2.制備工藝將米力農(nóng)與乳化劑等混合均勻，在攪拌條件下加水乳化，分裝于耐壓容器中，安裝閥門系統(tǒng)后每瓶壓入5.5g二氯二氟甲烷，即得。
實(shí)施例4米力農(nóng)噴霧劑處方及制備工藝米力農(nóng)100-1000g、聚山梨酯80適量、水適量制成1000瓶將米力農(nóng)用適當(dāng)方法制成細(xì)粉，加入表面活性劑混合均勻，再加入到含防腐劑和增粘劑的水溶液中，分散均勻即得。
實(shí)施例5米力農(nóng)粉霧劑處方及制備工藝將米力農(nóng)20g用適當(dāng)方法制成極細(xì)的粉末，與20g乳糖充分混合均勻，分裝到空心膠囊中，使每粒含米力農(nóng)20mg，平均分裝于耐壓容器中，安裝閥門系統(tǒng)后即得。
實(shí)施例6米力農(nóng)微球處方及制備工藝取含有3g卡波姆與乙基纖維素混合物的無水乙醇溶液50ml，混懸入0.5～2.0g米力農(nóng)后，加入到含司盤80 10g的400ml輕質(zhì)液體石蠟中，室溫條件下，600r·min-1攪拌蒸發(fā)16h。砂芯漏斗抽濾，收集微球，石油醚洗滌(50ml×3)，室溫真空干燥24h。根據(jù)不同需要，以50目不銹鋼篩篩分得到米力農(nóng)微球制劑，分裝于耐壓容器中，安裝閥門系統(tǒng)后即得。
實(shí)施例7米力農(nóng)脂質(zhì)體處方及制備工藝300-1000ml米力農(nóng)(4mg/ml)液，300mg/ml卵磷脂乙醇液450g，二氯二氟甲烷混合成有機(jī)相，與4000ml 5％乙醇液的水相充分混合均勻，分裝于耐壓容器中，安裝閥門系統(tǒng)后即得。
以上實(shí)施例所制備的米力農(nóng)肺部給藥制劑均經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓模型大鼠有理想的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種含有米力農(nóng)用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物組合物，其特征在于它是一種肺部給藥制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的肺部給藥制劑，其特征在于它包括氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、微球制劑或脂質(zhì)體制劑。
3.如權(quán)利要求2所述的氣霧劑或噴霧劑，其特征在于它含有下列輔料中的一種或多種，乙醇、聚乙二醇、異丙醇、丙二醇、甘油、油醇、乙酸乙酯、丙酮、維生素C、芳香油、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸鈉、卵磷脂或其衍生物、肉豆蔻異丙酯、礦物油、烷基苯氧基乙醇、脂肪酸山梨坦、三乙醇胺硬脂酸酯、三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、三氟一氟乙烷、七氟丙烷、一氯二氟乙烷、二氟乙烷、一氟二氟甲烷、異丁烷、丙烷、正丁烷或二甲醚。
4.如權(quán)利要求2所述的粉霧劑，其特征在于它含有乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇、阿拉伯膠、硬脂酸鎂或膠體二氧化硅。
5.如權(quán)利要求2所述的微球制劑，其特征在于它含有明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、蛋白類、淀粉、葡聚糖、羧甲基纖維素鹽、纖維醋法酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羧丙甲纖維素、聚脂、聚合酸酐或水凝膠材料。
6.如權(quán)利要求2所述得脂質(zhì)體制劑，其特征在于它含有豆磷脂、膽固醇、腦磷脂、膽固醇乙酰脂、β-谷固醇、牛膽酸鈉、蛋磷脂酰膽堿、合成二棕櫚-L-α-磷脂酰膽堿、合成磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鯨蠟磷酸酯或二肉豆蔻酰卵磷脂。
全文摘要
肺動(dòng)脈高壓由于發(fā)病隱匿、病情進(jìn)展迅速、至今沒有十分有效的治療手段，預(yù)后不良，死亡率較高。對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療也是肺源性心臟病治療的中心環(huán)節(jié)。本發(fā)明通過藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，米力農(nóng)通過肺部給藥，顯著降低了給藥劑量，同時(shí)對(duì)野百合堿或低氧引起的肺動(dòng)脈高壓取得了極為顯著的療效，顯著優(yōu)于灌胃給藥的效果。米力農(nóng)肺部給藥制劑如氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、微球制劑或脂質(zhì)體制劑使用方便，直接到達(dá)肺部，具有十分明顯的速效作用與定位作用。
文檔編號(hào)A61K9/10GK101028266SQ20061004440
公開日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2006年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司