專利名稱：一種米力農(nóng)注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米力農(nóng)注射液及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
米力農(nóng)(Milrinone)為一種強(qiáng)心藥，是磷酸二酯酶抑制劑，為氨力農(nóng)的替代品，但其作用較氨力農(nóng)強(qiáng)10 30倍，耐受性較好。米力農(nóng)口服和靜注均有效，但口服時(shí)不良反應(yīng)較重。米力農(nóng)兼有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用。本品正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(CAMP)濃度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加。其血管擴(kuò)張作用可能是直接作用于小動(dòng)脈或所致，從而可降低心臟前、后負(fù)荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數(shù)，但對(duì)平均動(dòng)脈壓和心率無明顯影響。米力農(nóng)的心血管效應(yīng)與劑量有關(guān)，小劑量時(shí)主要表現(xiàn)為正性肌力作用，當(dāng)劑量加大，逐漸達(dá)到穩(wěn)態(tài)的最大正性肌力效應(yīng)時(shí)，其擴(kuò)張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強(qiáng)。米力農(nóng)對(duì)伴有傳導(dǎo)阻滯的患者較安全。中國專利200410030擬6.9公開了一種米力農(nóng)大輸液，實(shí)施例中公開了米力農(nóng)20mg、氯化鈉87aiig、乳酸^mg的制劑處方。該處方屬于大輸液制劑，在實(shí)際應(yīng)用中有以下缺點(diǎn)大輸液溶劑卻為氯化鈉溶液，每IOOml含有872mg氯化鈉，由于大輸液中“額外加入”的鈉鹽所帶來的不良反應(yīng)就給患者帶來了額外的安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)，特別是心功能不全、心力衰竭的病人，其治療原則中有“限制鈉鹽攝入”的規(guī)定，因?yàn)?，心衰的病人普遍有水鈉潴留的臨床表現(xiàn)，而且水腫是隨著心力衰竭的加重而加重。鈉在體內(nèi)潴留越多，水腫則越明顯。大輸液還另外有運(yùn)輸不便、增加藥品的光照程度從而影響藥品穩(wěn)定性等缺點(diǎn)。所以中國專利2004100308 . 9公開的米力農(nóng)大輸液不能夠適應(yīng)并滿足臨床用藥的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的米力農(nóng)注射液及其制備方法。本發(fā)明的米力農(nóng)注射液為小水針(也稱小體積注射液)，穩(wěn)定性好、米力農(nóng)有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))含量低、臨床使用效果好、不增加患者的鈉鹽攝入，可在臨床使用時(shí)根據(jù)患者的具體情況與葡萄糖注射液或氯化鈉注射液配置后靜脈滴注。本發(fā)明米力農(nóng)注射液主要是由米力農(nóng)、氯化鈉、乳酸和注射用水組成。乳酸的作用是用作注射液PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH范圍在2. 8 4. 0之間。氯化鈉的作用是做為滲透壓調(diào)節(jié)劑，用于調(diào)節(jié)注射液的滲透壓與人體滲透壓一致，防止低滲或高滲溶液對(duì)人體的損傷。米力農(nóng)在溶液中的濃度范圍是0. 8-1. 2mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選lmg/ml。氯化鈉在溶液中的濃度范圍是0. 85 0. 92mg/ml。乳酸在溶液中的濃度范圍是0. 96 1. 29mg/mL·本發(fā)明所提供的米力農(nóng)注射液有以下優(yōu)點(diǎn)(1)穩(wěn)定性好，減少了藥品的光照程度，從而增加穩(wěn)定性；(2)與中國專利2004100308 . 9相比，本發(fā)明米力農(nóng)注射劑采用米力農(nóng)lmg/ml的濃度范圍，有關(guān)物質(zhì)含量更低，質(zhì)量更高，穩(wěn)定性更好；(3)避免了由于大輸液中“額外加入”的鈉鹽所帶來的不良反應(yīng)就給患者帶來了額外的安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)于需要米力農(nóng)治療的心功能不全、心力衰竭的病人，符合其治療原則中的“限制鈉鹽攝入”的規(guī)定，避免了由于藥品引起患者水腫程度增加的可能；(4)運(yùn)輸方便；(5)臨床使用治療效果好。本發(fā)明注射液與中國專利2004100308 . 9對(duì)比研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)本發(fā)明注射液與中國專利2004100308 . 9原輔料按處方量配制好后，將各樣品分別在高溫60度和4500LX光照條件下放置10天，分別于0、5、10天測(cè)定各樣品的有關(guān)物質(zhì)含量。測(cè)定方法有關(guān)物質(zhì)測(cè)定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD法)測(cè)定。色譜條件辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸氫二甲溶液(取磷酸氫二鉀2. 7g，加水800ml溶解后，加三乙胺2. 4ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH至7. 5)-乙腈(80 20)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為220nm。有關(guān)物質(zhì)米力農(nóng)有關(guān)物質(zhì)A[1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-(3，4’-二吡啶)-5-酰胺]兩個(gè)處方有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果比較表1 本發(fā)明注射液實(shí)施例1與中國專利200410030擬6. 9權(quán)利要求2(每IOOml注射液含米力農(nóng)20mg、氯化鈉87ang、乳酸28mg)對(duì)比
0天5天光照5大60度10天光照10大60度本發(fā)明注射液雜質(zhì)A0.0390.0410.0410.0520.050其它雜質(zhì)總和0.0150.0200.0210.0310.027
中國專利 200410030826.9雜質(zhì)A0.0390.0420.0430.0970.096其它雜質(zhì)總和0.0160.0290.0330.0900.068 上述試驗(yàn)表明，采用本發(fā)明的米力農(nóng)注射劑處方有關(guān)物質(zhì)含量顯著降低，產(chǎn)品質(zhì)
量顯著提高。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1米力農(nóng)乳酸氯化鈉注射用水
4
10克11. 2 克8. 8克
加至總體積10升
稱取米カ農(nóng)，加入注射用水6升，攪拌，以乳酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 0，繼續(xù)攪拌至 全溶，加入氯化鈉，攪拌至全溶，加注射用水至總體積10升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝2000 瓶,滅菌。實(shí)施例2:米カ農(nóng)10克乳酸9. 6克氯化鈉8. 5克注射用水加至總體積10升稱取米カ農(nóng)，加入注射用水6升，攪拌，以乳酸調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 5，繼續(xù)攪拌至 全溶，加入氯化鈉，攪拌至全溶，加注射用水至總體積10升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝2000 瓶,滅菌。實(shí)施例3 米カ農(nóng)10克乳酸12. 9 克氯化鈉9. 2克注射用水加至總體積10升稱取米カ農(nóng)，加入注射用水6升，攪拌，以乳酸調(diào)節(jié)溶液pH值至2. 8，繼續(xù)攪拌至 全溶，加入氯化鈉，攪拌至全溶，加注射用水至總體積10升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝2000 瓶,滅菌。實(shí)施例4 米カ農(nóng)10克乳酸9. 6克氯化鈉9. 2克注射用水加至總體積10升稱取米カ農(nóng)，加入注射用水6升，攪拌，以乳酸調(diào)節(jié)溶液pH值至4. 0，繼續(xù)攪拌至 全溶，加入氯化鈉，攪拌至全溶，加注射用水至總體積10升，混勻，微孔濾膜過濾，灌裝2000 瓶,滅菌。
權(quán)利要求
1.一種米力農(nóng)注射液，它是由以下組分組成米力農(nóng)、乳酸、氯化鈉、注射用水，其特征在于，所述米力農(nóng)在注射液中的濃度范圍是0. 8 1. 2mg/ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述米力農(nóng)在注射液中的濃度范圍是lmg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述氯化鈉在注射液中的濃度范圍是 0. 85 0. 92mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述乳酸在注射液中的濃度范圍是 0. 96 1. 29mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述注射液為小體積注射液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的米力農(nóng)注射液，其特征在于，所述注射液的pH值范圍是2. 8 4.0。
全文摘要
本發(fā)明提供一種米力農(nóng)注射液及其制備方法。屬于化學(xué)藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的米力農(nóng)注射液穩(wěn)定性好、米力農(nóng)有關(guān)物質(zhì)含量低、臨床使用效果好。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102552121SQ20101061728
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者丁繼軍, 蘭靜 申請(qǐng)人:北大國際醫(yī)院集團(tuán)有限公司, 北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司