一種高純度米力農(nóng)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(I)所示的高純度米力農(nóng)的制備方法。本發(fā)明所述的制備方法包括以下步驟：以1-(4-吡啶基)丙酮為起始原料，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)回流反應，反應結(jié)束后，濃縮，殘余物中加入正己烷析出固體，得中間體1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮。中間體1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙烯基甲基酮與氰乙酰胺在甲醇鈉的存在下于甲醇中回流反應，反應結(jié)束后，調(diào)節(jié)pH值，得到米力農(nóng)粗品。米力農(nóng)粗品經(jīng)甲醇/甲醇鈉、乙醇/水精制，得到質(zhì)量合格的米力農(nóng)產(chǎn)品。整個工藝操作簡單，污染較小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種高純度米力農(nóng)的制備方法 【【技術(shù)領域】】
[0001] 本發(fā)明涉及一種米力農(nóng)（1，6_二氫-2-甲基-6-氧-[3,4_雙吡啶]-5-甲腈）的 一種制備方法，具體的說是一種高純度米力農(nóng)的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 米力農(nóng)（miIrinone，式I)，化學名為1，6- _氧-2-甲基氧-[3,4-雙批 啶]-5-甲腈，分子式為C12H9N30,分子量為211. 22,為白色或類白色結(jié)晶性粉末。
[0003] 米力農(nóng)是一種非洋地黃強心甙、非兒茶酚胺類的正性肌力藥物，它能抑制心臟的 磷酸二酯酶產(chǎn)生正性收縮和外周血管擴張作用，適用于嚴重充血性心力衰竭患者的治療。
[0004] 現(xiàn)有文獻中報道的米力農(nóng)的合成均是以1-(4-吡啶基）丙酮作為起始原料而合成 的，主要有以下兩條合成路線 ：
[0005] 合成路線1 :以1-(4-吡啶基）丙酮作為起始原料，與N，N-二甲基甲酰胺二甲基 縮醛（DMF-DM)縮合，再與氰乙酰胺環(huán)合，得到米力農(nóng)，化學反應式如下所示：
【權(quán)利要求】
1. 一種高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征包括以下步驟： 1) 將式（V)化合物與式（IV)化合物反應，得（III)化合物；
2) 將式（III)化合物與式（II)化合物反應得到式（I)化合物；
3) 將式（I)化合物精制得到高純度的米力農(nóng)。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于：所述制備式（III) 化合物的反應體系中，所用溶劑為乙腈，或者不加入任何溶劑，直接反應。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于：所述制備式（II) 化合物，所用溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或甲醇。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于：所述制備式（II) 化合物的后處理的反應體系中，用鹽酸和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值的方法，pH值區(qū)間為2? 3和6?7。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于：所述制備式（I) 化合物粗品精制的反應體系中，所用溶劑選自乙醇/水、DMF/水或DMF。
6. 如權(quán)利要求1和5所述的一種高純度米力農(nóng)的制備方法，其特征在于：所用溶劑為 乙醇/水。
【文檔編號】C07D213/85GK104326975SQ201410554860
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月20日
【發(fā)明者】閻虎林, 鄧愛相 申請人:鄭州四環(huán)醫(yī)藥用品有限公司