專利名稱：ω－3－脂肪酸在治療糖尿病患者中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物在患有糖尿病的患者中的應(yīng)用，所述的藥物組合物含有來源于魚油的必需脂肪酸乙酯類，特別是高濃度的(205ω3)二十碳五烯酸(EPA)和(226ω3)二十二碳六烯酸(DHA)的乙酯類的混合物。
背景技術(shù)：
眾所周知魚油中含有的某些必需脂肪酸在預(yù)防和治療心血管疾病，諸如在治療高血壓、血栓形成、高膽固醇血癥、動脈硬化、腦梗死；預(yù)防心肌梗死后患者的猝死；改善內(nèi)皮功能和高脂血癥中具有治療作用。
可以引用美國專利US 5,502,077、US 5,656,667和US 5,698,594作為實(shí)例。心血管疾病，尤其是已經(jīng)在急性心肌梗死(AMI)住院期存活的患者死亡率的預(yù)防描述在國際專利申請WO 00/48592中。
上述現(xiàn)有技術(shù)中特別提供了有關(guān)屬于ω-3族的脂肪酸，更具體的說為(205ω3)二十碳五烯酸(EPA)和(226ω3)二十二碳六烯酸(DHA)在治療上述疾病中的應(yīng)用。
作為PGI 3和TxA3前體的脂肪酸EPA產(chǎn)生預(yù)防可以歸因于環(huán)加氧酶抑制(與阿司匹林相似的作用)和/或與花生四烯酸競爭這種酶的血小板聚集作用和抗凝血作用，隨后作為眾所周知的血小板聚集劑的PGE2和TxA2合成減少。
另一方面，脂肪酸DHA是人大腦脂質(zhì)中的最重要成分且還是血小板細(xì)胞的結(jié)構(gòu)成分，它間接介入增加血小板流動性，由此在抗凝活性中起重要作用。
國際專利申請WO89/11521中特別描述了從動物和/或植物油中提取具有高含量多不飽和酸類的混合物的工業(yè)化方法，所述的多不飽和酸類包括EPA和DHA及其乙酯類，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
報(bào)導(dǎo)了按照WO89/11521獲得的脂肪酸混合物，尤其是EPA/DHA特別用于治療心血管疾病。
然而，已經(jīng)證實(shí)目前用于人療法的治療方法不足以用于患有糖尿病的患者，特別是還同時(shí)需要預(yù)防心血管疾病的那些患者。眾所周知患有糖尿病(diabetes)，特別是患有營養(yǎng)不良型糖尿病(diabetesmellitus)的患者基本上處于增加的心血管疾病和死亡的危險(xiǎn)中。
因此，仍然存在對使用藥物來改善和有效治療，特別是用于預(yù)防這些疾病復(fù)發(fā)的明顯需求。本發(fā)明的目的在于提供對糖尿病患者的這類改善和有效的治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明由此提出了具有高含量EPA-乙酯或DHA-乙酯或其高濃度混合物的必需脂肪酸在制備用于治療患有糖尿病的患者的藥物中的新應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及預(yù)防患有糖尿病患者的心血管疾病的方法。
為便于描述，還將″EPA-乙酯″和″DHA-乙酯″在本文中稱作″EPA″和″DHA″。
本發(fā)明特別涉及含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物的必需脂肪酸在制備用于治療患有糖尿病的患者，優(yōu)選在預(yù)防患有糖尿病的患者心血管疾病中的應(yīng)用，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量高于25％重量。
本發(fā)明具有高含量EPA或DHA的必需脂肪酸優(yōu)選含有25％以上重量，特別是約60-約100％的這類酯?？梢酝ㄟ^公知方法獲得這些化合物。
在具有高濃度EPA和DHA混合物的必需脂肪酸中，優(yōu)選這類混合物具有EPA和DHA含量高于25％重量，特別是約30-約100％重量，優(yōu)選約85％重量。在EPA/DHA混合物中，EPA的優(yōu)選含量百分比約為40-60％重量且DHA優(yōu)選百分比約為25-約45-50％。在任何情況中，這類EPA/DHA混合物中EPA/DHA的優(yōu)選之比約為0.9/1.5。
藥理學(xué)糖尿病已經(jīng)成為全世界日益普遍的疾病。糖尿病的發(fā)病率正在快速增加且據(jù)報(bào)導(dǎo)患有II型糖尿病的個(gè)體數(shù)量(占全部糖尿病人中的80-90％)在2025年會達(dá)到30億人，占全球人口的5.4％。此外，心血管疾病是患有糖尿病的患者發(fā)病率和死亡率的重要原因。因心血管疾病導(dǎo)致的死亡危險(xiǎn)在患有糖尿病的患者中是不患糖尿病人中的2-6倍。目前超過50％的糖尿病患者死于冠心病。與非糖尿病人群相反，冠心病死亡率在糖尿病人群中的死亡率沒有下降。II型糖尿病消除了女性對冠心病死亡率的防御性優(yōu)勢。冠心病的預(yù)后在糖尿病人群中比在非糖尿病人群中差。在急性心肌梗死后1年內(nèi)，44.2％的II型糖尿病男性和36.9％的II型糖尿病女性死亡。
冠心病的所有表現(xiàn)在患有糖尿病的患者中通常為在非糖尿病個(gè)體中的至少2倍。此外，近來糖尿病與心血管疾病(至少患有冠心病)的緊密相互關(guān)系得到了闡明。已經(jīng)在許多研究中證實(shí)28％患有已知冠心病的患者患有糖尿病且多至70％患有急性冠狀動脈綜合征的患者存在異常葡萄糖代謝，形式為糖尿病或葡萄糖耐量降低?；加刑悄虿〉幕颊咧泄谛牟〉闹饕：σ蛩貫?.不利的脂蛋白分布，其特征在于血清甘油三酯類增加；2.血壓升高；3.易于形成血栓，包括如下表現(xiàn)高濃度纖溶酶原激活物-1和細(xì)胞因子；4.內(nèi)皮素依賴性血管舒張受損；5.心臟自律異常，導(dǎo)致缺血性疼痛感覺下降、高心率和心率變異性下降，由此增加猝死的危險(xiǎn)性。
本發(fā)明治療方法的功效通過足夠的前期臨床和臨床證據(jù)得到證實(shí)1.EPA+DHA誘導(dǎo)患有高三酸甘油酯血癥的患者甘油三酯類和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)水平降低；2.EPA+DHA確實(shí)降低患有高血壓的患者血壓；3.膳食EPA和DHA下調(diào)節(jié)血小板衍生生長因子-A和血小板衍生生長因子-B在人單核細(xì)胞中的基因表達(dá)；4.使用EPA+DHA補(bǔ)充緩解了患有冠心病患者中冠狀動脈粥樣硬化的過程；5.EPA和DHA改善了心臟移植接受者的內(nèi)皮功能；6.實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)EPA和DHA在幾種動物模型中的抗心律失常作用，可能是因離子電流的特異性調(diào)節(jié)所致；7.EPA和DHA增加健康志愿者和心肌梗死存活者的心率；8.EPA+DHA降低心肌梗死存活者的猝死發(fā)生率。
上述危險(xiǎn)因素下降的證據(jù)表明本發(fā)明提供了用于治療糖尿病患者且特別是用于預(yù)防糖尿病患者心血管疾病的新穎和有價(jià)值的治療手段。
因此，本發(fā)明還提供了用于治療糖尿病患者，優(yōu)選患有營養(yǎng)不良型糖尿病的患者且特別是用于預(yù)防糖尿病患者，優(yōu)選患有營養(yǎng)不良型糖尿病的患者中的心血管疾病的方法，包括對這類患者給予治療有效量的藥物，該藥物含有具有高含量EPA-乙酯或DHA-乙酯或其高濃度混合物的必需脂肪酸。
本發(fā)明的必需脂肪酸可以具有高含量，例如25％以上重量的EPA或DHA或其混合物。然而，EPA和DHA-乙酯優(yōu)選作為混合物形式存在，其中的EPA和DHA的含量高于25％重量，特別是約30-約100％重量，優(yōu)選約85％重量。
基于可得到的證據(jù)，本發(fā)明的優(yōu)選方面為含有具有85％重量滴定量的EPA和DHA混合物的必需脂肪酸對患者口服給藥的劑量可以在每天約0.7g-約6g之間改變，優(yōu)選每天約1g。
可以將這一作為EPA和DHA混合物(或單獨(dú)的EPA或單獨(dú)的DHA)的產(chǎn)品的量在整天內(nèi)以分次劑量給藥或優(yōu)選以單一給藥方式給藥以便獲得所需血藥濃度。顯然臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者年齡、體重和一般情況考慮調(diào)整產(chǎn)品的給藥量。
可以按照本領(lǐng)域中公知的方法制備本發(fā)明的藥物，例如藥物組合物形式。優(yōu)選的給藥途徑為口服，不過，臨床醫(yī)師可以考慮允許可選的給藥途徑，諸如胃腸處途經(jīng)。
在從屬權(quán)利要求中進(jìn)一步定義本發(fā)明的優(yōu)選變化形式。
下列實(shí)施例解釋了優(yōu)選的口服給藥制劑，但不以任何方式限定本發(fā)明。
膠囊按照公知制藥技術(shù)制備如下組成和每粒膠囊含有1g活性組分(EPA和DHA，85％滴定量)的膠囊。
制劑1EPA-乙酯 525mg/膠囊DHA-乙酯 315mg/膠囊d-α生育酚41U/膠囊明膠 246mg/膠囊甘油 118mg/膠囊三氧化二鐵2.27mg/膠囊黃色氧化鐵1.27mg/膠囊制劑2多不飽和脂肪酸乙酯類與ω-3多不飽和酯的乙酯類的含量(二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA)1000mg850mgd-1-α生育酚0.3mg明膠琥珀酸酯233mg甘油67mg對羥基苯甲酸鈉 1.09mg對羥基苯甲酸丙酯鈉 0.54mg
權(quán)利要求
1.含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物的必需脂肪酸在制備用于治療患有糖尿病的患者，優(yōu)選在預(yù)防患有糖尿病的患者中的心血管疾病的藥物中的應(yīng)用，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量大于25％重量。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述的藥物用于預(yù)防患有營養(yǎng)不良型糖尿病的患者中的心血管疾病。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量約為30-約100％重量。
4.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量約為85％重量。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的藥物用于口服給藥。
6.權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中所述的藥物用于口服給藥，劑量約為每天0.7g-約6g。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中EPA和DHA在EPA和DHA混合物中的比例約為0.9/1.5。
8.含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的必需脂肪酸在制備用于治療患有糖尿病的患者，優(yōu)選在預(yù)防患有糖尿病的患者中的心血管疾病的藥物中的應(yīng)用，其中EPA和DHA的含量大于25％重量。
9.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述的藥物用于預(yù)防患有營養(yǎng)不良型糖尿病的患者中的心血管疾病。
10.權(quán)利要求8或9的應(yīng)用，其中EPA或DHA含量約為60-約100％重量。
11.權(quán)利要求8-10中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述的藥物用于口服給藥。
12.治療患有糖尿病的患者，優(yōu)選營養(yǎng)不良型糖尿病，特別是用于預(yù)防患有糖尿病的患者，優(yōu)選患有營養(yǎng)不良型糖尿病的患者中心血管疾病的方法，包括對所述患者給予治療有效量的含有必需脂肪酸的藥物，所述的必需脂肪酸含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量大于25％重量。
13.權(quán)利要求12的方法，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量約為30-約100％重量。
14.權(quán)利要求12的方法，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量約為85％重量。
15.權(quán)利要求12、13或14的方法，其中通過口服給予所述藥物。
16.權(quán)利要求14的方法，其中通過口服以每天約0.7g-約6g的劑量給予所述藥物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中EPA/DHA在EPA和DHA混合物中的比例約為0.9/1.5。
18.治療患有糖尿病的患者，優(yōu)選營養(yǎng)不良型糖尿病，特別是用于預(yù)防患有糖尿病的患者，優(yōu)選患有營養(yǎng)不良型糖尿病的患者中心血管疾病的方法，包括對所述患者給予治療有效量的含有必需脂肪酸的藥物，所述的必需脂肪酸含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量大于25％重量。
19.權(quán)利要求18的方法，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量約為30-約100％重量。
20.權(quán)利要求18的方法，其中EPA和DHA在這類混合物中的含量約為85％重量。
21.權(quán)利要求18、19或20的方法，其中通過口服給予所述藥物。
22.權(quán)利要求20的方法，其中通過口服以每天約0.7g-約6g的劑量給予所述藥物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中在EPA和DHA混合物中的EPA/DHA比例約為0.9/1.5。
24.治療患有糖尿病的患者，優(yōu)選營養(yǎng)不良型糖尿病，特別是用于預(yù)防患有糖尿病的患者，優(yōu)選營養(yǎng)不良型患有糖尿病的患者中心血管疾病的方法，包括對所述患者給予治療有效量的含有必需脂肪酸的藥物，所述的必需脂肪酸具有的二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的含量大于25％重量。
25.權(quán)利要求24的方法，其中EPA或DHA的含量約為60-約100％重量。
26.權(quán)利要求24或25的方法，其中通過口服給予所述藥物。
27.治療患有糖尿病，優(yōu)選營養(yǎng)不良型糖尿病的患者，特別是用于預(yù)防患有糖尿病的患者，優(yōu)選患有營養(yǎng)不良型糖尿病的患者中心血管疾病的方法，包括對所述患者給予治療有效量的含有必需脂肪酸的藥物，所述的必需脂肪酸具有的二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的含量大于25％重量。
28.權(quán)利要求27的方法，其中EPA或DHA含量約為60-約100％重量。
29.權(quán)利要求27或28的方法，其中通過口服給予所述藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有高含量的二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的必需脂肪酸用于預(yù)防患有糖尿病的患者中心血管疾病中的應(yīng)用。
文檔編號A61P3/08GK1756545SQ200480005560
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者R·厄爾策, C－N·韋爾博姆 申請人:索爾瓦藥物有限公司