專利名稱：穩(wěn)定的口服苯并咪唑組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的口服苯并咪唑組合物及其制備方法。
背景技術：
美國專利4255431，4628098和4758579揭示被取代的吡啶基亞磺酰基苯并咪唑可以作為強效的胃酸分泌抑制劑。這類化合物通過抑制H+-K+ATP酶(質子泵)的活性抑制胃酸分泌。已知這類藥在酸性環(huán)境中高度不穩(wěn)定。它們在潮濕和有機溶劑中也不穩(wěn)定。這樣，在該藥物要給病人服用的配方中，以及在制造這種配方的過程中，這種配方必須設計成保護該藥物免受潮濕和酸性環(huán)境的作用。由于在酸性胃液中該藥物會迅速降解，配方可以是腸溶包衣的。
與苯并咪唑化合物相關的穩(wěn)定性問題在本領域中已被很好地認識，有各種方法來制備含苯并咪唑化合物的穩(wěn)定配方。其中用于穩(wěn)定苯并咪唑化合物的最普遍的方法之一是使用一個堿性的芯，一個隔離層和一個腸溶包衣。本領域的共識是在芯內使用一種堿性的介質以保護苯并咪唑化合物避免被酸降解。使用一個堿性的芯，而在芯同腸溶包衣之間沒有隔離層，以往這種使苯并咪唑化合物穩(wěn)定的配方是無效的。這樣，就需要在芯和腸溶包衣之間有一個隔離層。在堿性的芯和腸溶包衣之間有一個隔離層的例子在美國專利4786505和美國專利4853230中有描述。其中揭示的隔離層由可溶于水的聚合物組成。
美國專利5035899揭示了一種口服的苯并咪唑化合物制劑，它被描繪為基本組成是一個芯，一個微溶于水的第一包衣層，和第二包衣層。所述的芯含有一種藥理學有效的，對酸不穩(wěn)定的苯并咪唑化合物。第一涂層被涂敷在芯上并包括一種微溶于水的成膜材料，這種材料選自乙基纖維素，聚乙酸乙烯酯和一種微溶于水、懸浮在第一層里的細顆粒，這種微溶于水的細顆粒選自氧化鎂，硅酐，硅酸鈣，氫氧化鎂，碳酸鎂，氫氧化鋁，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂和蔗糖脂肪酸酯。第二包衣層涂敷在第一層上并且由一種腸溶聚合物膜組成。
美國專利6274173揭示了一種控釋藥物組合物，這種組合物包括一種除泮托拉唑之外的酸不穩(wěn)定的質子泵抑制劑，一種堿性的丸或片芯，至少一個控制活性成分釋放的不溶于水的中間層，和一個外圍的腸溶性的腸溶層。亞包衣層被描繪成控制活性成分釋放而這樣活性成分就以一種改變的方式被釋放，即，部分活性成分可以立即釋放而部分以控釋方式釋放。
美國專利5877192揭示在治療胃酸相關疾病中，同奧美拉唑相比，使用奧美拉唑的(-)對映體(異奧美拉唑)或其藥學上可接受的鹽作為手段減少血漿水平中的個體差異。同那些奧美拉唑外消旋體相比，使用奧美拉唑的(-)對映體可以增加該材料的平均血漿水平(AUC)，因此表現(xiàn)出更高的劑量有效性。
根據(jù)現(xiàn)有技術，在帶有堿性芯的苯并咪唑化合物的外面直接帶一層腸溶包衣而沒有隔離層的配方，在制備穩(wěn)定的苯并咪唑化合物配方方面是不成功的。例如，WO 00/78284揭示了一種沒有隔離層的苯并咪唑化合物配方。這些配方揭示使用中和的腸溶包衣，這種腸溶包衣以溶液形式被施用，溶液的pH值至少6.5，優(yōu)選范圍是7-10。該腸溶包衣是直接施用于苯并咪唑衍生物底物的。這種溶液，任選性地加入一種增塑劑，可以直接涂敷在底物上而無需任何中間層。
美國專利6602522揭示一種穩(wěn)定的藥物組合物，其中將一種口服酸不穩(wěn)定的化合物用作活性成分。該組合物包括一個制成片的芯和一單層包衣在芯上，這層包衣包括一種腸溶包衣試劑。該制成片的芯包括一個含有有效治療劑量的活性成分的未被包衣的顆粒，一個任選的表面活性劑，一個藥學上可接受的堿性劑，至少一種可溶于水的黏合劑，和至少一種不溶于水的黏合劑。該專利也揭示了一種帶有堿性介質的制成片的芯及直接涂敷于上的腸溶包衣層。
接下來對于使苯并咪唑化合物穩(wěn)定的努力是基于使用帶隔離層的酸性芯，隔離層由水溶性聚合物和其它賦形劑組成。
美國專利5385739揭示了一種穩(wěn)定的奧美拉唑微粒配方，配方中含有一個糖和淀粉的中性芯以及一個活性層，數(shù)量基本相等，活性層由奧美拉唑的甘露糖醇稀釋液組成。該奧美拉唑活性層含有大約10重量％的羧基甲基淀粉和大約5重量％的十二烷基硫酸鈉表面活性劑。將羥基丙基甲基纖維素用作高黏性黏合劑將奧美拉唑的甘露糖醇稀釋液施用于中性芯上。
美國專利5626875揭示使用一種惰性的糖/淀粉球形芯，其上涂敷的第一層由苯并咪唑化合物，一種可溶于水的惰性聚合物和非堿性反應的藥學上可接受的賦形劑的混合物組成。第一層上涂敷的第二個分離層由可溶于水的聚合物和非堿性反應的藥學上可接受的賦形劑形成。第三層由腸溶包衣組成，施用于第二層之上。
美國專利申請公開號為20030118650的揭示一種制成片的口服藥物劑型，它由一層腸溶包衣覆蓋，并且含有許多單元的在酸介質中不穩(wěn)定的苯并咪唑化合物作為活性要素。該多單元含有i)一個惰性的芯；ii)一個在惰性芯i)上的活性層，它由在酸介質中不穩(wěn)定的苯并咪唑化合物，一種非堿性的可溶于水的惰性聚合物和一種或多種藥學上可接受的惰性賦形劑組成；和iii)一個中間層，包括一個由非堿性，可溶于水的惰性聚合物形成的惰性非堿性涂層和一種或多種藥學上可接受的惰性賦形劑。中間層涂布在覆蓋惰性芯i)的活性層ii)的上面。
這樣，美國專利5626875和美國專利申請公開號為20030118650的使用了一個中間層，它由一個非堿性的可溶于水的惰性聚合物和一種或多種藥學上可接受的惰性賦形劑組成。
美國專利6159499揭示了一種組合物，它被描繪成基本上不含堿性反應的化合物。該組合物包括(a)一個含有酸不穩(wěn)定的苯并咪唑活性要素的芯；(b)一個圍繞者該芯的中間層；和(c)一個圍繞者該中間層的腸溶層。這個芯包括混合在一起，然后擠壓在一起的許多核和活性要素。這個活性要素被描繪成不以堿性鹽的形式存在。該專利還揭示了一種制備不含堿性反應化合物的穩(wěn)定的口服劑型的苯并咪唑化合物的方法。該方法包括以下步驟(i)將多個核和活性要素混合；(ii)擠壓步驟(i)的產品以形成一個包含活性要素的芯；(iii)用一個中間層涂敷所得的芯；以及(iv)用一個腸溶層涂敷步驟(iii)得到的產品。
美國專利6207198揭示了一種穩(wěn)定的藥物組合物，它包括(a)一個含有酸不穩(wěn)定的奧美拉唑活性要素的芯；(b)一個包括至少一個聚合物的中間層；和(c)一個腸溶層。該組合物被描繪成是不含堿性反應化合物的。該芯由藥學上惰性的核以及活性組分組成，兩者被擠壓在一起。奧美拉唑活性要素被描繪成不具有堿性鹽的形式。中間層的聚合物被描繪成選自糖類，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羥基丙基纖維素，羥基甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，及其混合物。
WO 99/61022揭示一種穩(wěn)定的口服藥物組合物，它是一種混合物的形式，含有一個具有胃酸分泌抑制活性的被取代的吡啶基亞磺?；讲⑦溥蚝鸵粋€載體。該載體包括至少一個聚合物，該聚合物至少部分由吡咯烷酮單體單元組成。該專利還揭示了使用苯并咪唑化合物與至少一個含有吡咯烷酮單體單元的聚合物的混合物，而且這個混合物不含任何堿性反應化合物以穩(wěn)定苯并咪唑化合物。該配方用預混合物的形式，它不被擠壓以利于制備。
美國專利申請公開號為2002128293講述一種穩(wěn)定的藥物組合物，它含有奧美拉唑和一種藥學上可接受的載體，載體包括至少一種至少部分由吡咯烷酮組成的不溶于水的聚合物。該申請揭示將交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮作為不可溶于水的聚合物而用作崩解劑。如下面所描述的，本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了一種配方，在隔離層中不包括這種具有崩解特性的乙烯基吡咯烷酮聚合物。
從組合物的有效穩(wěn)定化，制造成本和難易程度，所使用的有機溶劑對環(huán)境的影響等方面考慮，現(xiàn)有技術存在各種缺點。有關穩(wěn)定的口服苯并咪唑組合物的本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術中的缺陷。
發(fā)明概述一個總的方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的口服苯并咪唑藥物組合物。該組合物包括一個芯，一個隔離層，以及一個腸溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一種基本可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中所述的芯不是堿性的。所述的隔離層圍繞著芯并且包括一種基本可溶于水的材料而且，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑。所述的腸溶包衣圍繞著隔離層。芯和隔離層中至少有一個包括基本可溶于水的材料而不含藥學上可接受的賦形劑。
這種藥物組合物的具體實例中可以包括一個或多個下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一個或多個，及其單個對映體。所述的一種或多種藥學上可接受的賦形劑可以選自一種或多種稀釋劑，崩解劑，黏合劑和潤滑劑。
稀釋劑可以選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉的一種或多種。糖類可以選自右旋糖，葡萄糖和乳糖。糖醇可以選自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇。纖維素衍生物可以選自磨成粉末的纖維素和微晶纖維素。淀粉可以選自玉米淀粉，預明膠化的淀粉和玉米淀粉。崩解劑可以選自淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉和玉米淀粉中的一種或多種。
黏合劑可以選自纖維素衍生物，樹膠，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖類中的一種或多種。纖維素衍生物可以是羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或多種。樹膠可以是蒼耳烷樹膠，阿拉伯樹膠和龍須膠中的一種或多種。水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一種或多種。糖類可以是山梨醇和甘露糖醇中的一種或多種。
潤滑劑可以是硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種?；究扇苡谒牟牧峡梢允腔究扇苡谒木酆衔锖突究扇苡谒馁x形劑中的一種或多種。基本可溶于水的聚合物可以選自羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸納，羰基甲基纖維素鈉，以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一種或多種?？扇苡谒馁x形劑可以是乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖和葡萄糖中的一種或多種。
芯可以包括基本可溶于水的材料而沒有任何藥學上可接受的賦形劑。隔離層可以包括基本可溶于水的材料而沒有任何藥學上可接受的賦形劑。
另一總的方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的口服苯并咪唑藥物組合物。該組合物包括一個芯和一個腸溶包衣。所述的芯含有苯并咪唑化合物，一種基本可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中所述的芯不是堿性的。所述的腸溶包衣圍繞著芯而且與之直接接觸。這種配方在芯與腸溶包衣之間沒有隔離層。
這種藥物組合物的具體實例中可以包含一個或多個下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一種或多種，及其單個對映體。所述的芯的一種或多種藥學上可接受的賦形劑可以選自一種或多種稀釋劑，崩解劑，黏合劑和潤滑劑。
稀釋劑可以選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉的一種或多種。糖類可以選自右旋糖，葡萄糖和乳糖。糖醇可以選自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇。纖維素衍生物可以選自磨成粉末的纖維素和微晶纖維素。淀粉可以選自玉米淀粉，預明膠化的淀粉和玉米淀粉。崩解劑可以選自淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉和玉米淀粉中的一種或多種。黏合劑可以選自纖維素衍生物，樹膠，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖類中的一種或多種。纖維素衍生物可以是羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或多種。樹膠可以是蒼耳烷樹膠，阿拉伯樹膠和龍須膠中的一種或多種。水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物可以是聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一種或多種。糖類可以是山梨醇和甘露糖醇中的一種或多種。
潤滑劑可以是硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。
另一總的方面，本發(fā)明提供了一種制備穩(wěn)定的口服苯并咪唑藥物組合物的方法。該方法包括制備一個芯，用一個隔離層包裹芯，用一個腸溶包裹芯或是隔離層。芯的制備方法是將苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑分散在一種水介質中獲得一種分散系，噴霧干燥該分散系，并且同一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合擠壓成芯。所述的芯用由基本溶于水的材料和，任選的，藥學上可接受的賦形劑形成的隔離層包裹。所述的芯和隔離層中至少有一個包括基本溶于水的材料而不含任何藥學上可接受的賦形劑。
這種制備方法的具體實例中可以包含一個或多個下述的特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一個或多個，及其一個對映體。所述的芯的一種或多種藥學上可接受的賦形劑可以選自一種或多種稀釋劑，崩解劑，黏合劑和潤滑劑。
稀釋劑可以選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉的一種或多種。崩解劑可以選自淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉和谷物淀粉中的一種或多種。黏合劑可以選自纖維素衍生物，樹膠，水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖類中的一種或多種。潤滑劑可以是硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。
另一總的方面，本發(fā)明提供了一種抑制胃酸分泌的方法。該方法包括服用一種藥物組合物，這種藥物組合物包括(a)一個芯，包含苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中芯不是堿性的；(b)一個圍繞芯的隔離層，并且包含基本可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，和(c)一個圍繞著隔離層的腸溶包衣。芯和隔離層中至少有一個包括基本可溶于水的材料而不含藥學上可接受的賦形劑。
這種方法的具體實例中可以包括一個或多個下述的特性，或是此中被描述到的任何特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一個或多個，及其單個對映體。
另一總的方面，本發(fā)明提供了一種抑制胃酸分泌的方法。該方法包括服用一種藥物組合物，這種藥物組合物包括(a)一個芯，含有苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料，和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中芯不是堿性的，和(b)一個圍繞著芯并且與之直接接觸的腸溶包衣，其中這種配方在芯與腸溶包衣之間沒有隔離層。
這種方法的具體實例中可以包含一個或多個下述的特性，或是此中被描述到的任何特性。例如，所述的苯并咪唑化合物可以選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一個或多個，及其單個對映體。
本發(fā)明的一個或多個具體實施例將在下面的描述中呈現(xiàn)。本發(fā)明的其它特性，目的和優(yōu)點在說明書和權利要求書中是顯見的。
發(fā)明詳述為了尋求開發(fā)穩(wěn)定的苯并咪唑劑型，本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了若干個苯并咪唑劑型以及它們的制備方法。例如，本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了一種穩(wěn)定的苯并咪唑劑型，它包括一個芯，一個隔離層，和一個腸溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一種可溶于水的材料，和任選的藥學上可接受的賦形劑。所述的芯的特征為不是堿性的。所述的隔離層被沉積在，或用其它方法包裹在芯上而且包括一種可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑。所述的腸溶包衣圍繞著隔離層。芯和隔離層中至少有一個包括基本可溶于水的材料而不含藥學上可接受的賦形劑。
本發(fā)明人也已經(jīng)開發(fā)了一種穩(wěn)定的苯并咪唑劑型，它包括一個芯和一個腸溶包衣，所述的腸溶包衣被被沉積在或用其它方法包裹在芯上。所述的芯含有苯并咪唑化合物，一種可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑。另外，所述的芯的特征不是堿性的。
一種制備所述的穩(wěn)定的苯并咪唑配方的方法包括制備芯以及涂敷這個芯。為了制備這個芯，苯并咪唑化合物，可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑被分散在純化水中以獲得一種分散系。噴霧干燥該分散系，并且同任選的藥學上可接受的賦形劑混合擠壓形成芯。這個芯然后被一個隔離層包裹，所述的隔離層是由基本可溶于水的材料和任選的藥學上可接受的賦形劑組成。這個被包裹的芯然后被一個腸溶包衣包裹?；蛘撸龅男究梢员荒c溶包衣包裹而不含所述的隔離層。
合適的苯并咪唑化合物包括通過任何機制能抑制胃酸分泌的任何被取代的苯并咪唑化合物，從而能夠用于治療多種胃腸道不適。所述的苯并咪唑化合物可以包括，例如，一個或多個奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑，泮托拉唑，來明拉唑，帕里拉唑(pariprazole)中的一個或多個，及其單個對映體，藥學上可接受的鹽，溶劑合物，水合物，或其混合物。所述的苯并咪唑化合物可以是晶狀的或是非晶形的鹽類。以配方的重量計，所述的苯并咪唑化合物量可以從1％到80％，優(yōu)選5％-35％。
此中用到的芯涉及任何結構，包括被隔離涂料或等效物隔絕或圍繞，或是沒有隔離涂層，而是被一個腸溶包衣隔絕或圍繞。所述的芯可以是片，丸，膠囊，粉末或其混合物形式。此中用到的“片”可以包括一種或多種小片，微片或片。此中用到的“丸”可以包括一種或多種小顆粒，珠粒，丸，栓或其混合物。所述的芯優(yōu)選是非堿性的。所述的芯可以含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑，包括一種或多種黏合劑，稀釋劑，崩解劑，潤滑劑/助流劑和增溶劑/濕潤劑。
芯中的苯并咪唑化合物可以是非晶體的或是晶體的。所述的苯并咪唑化合物也可以和水溶性聚合物一起被噴霧干燥并一起被混合入芯。所述的芯可在惰性的核和含藥層之間含有一個或多個水溶性預層。這些一個或多個預層與隔離層(或亞涂料)是不同的。
合適的稀釋劑包括一種或多種糖類，譬如右旋糖，葡萄糖和乳糖；包括一種或多種糖醇類譬如山梨醇，木糖醇和甘露糖醇；包括一種或多種纖維素衍生物譬如磨成粉末的纖維素和微晶纖維素；包括一種或多種淀粉譬如玉米淀粉，預明膠化的淀粉和玉米淀粉。配方中稀釋劑的優(yōu)選范圍是依據(jù)此中包含的所制備的各個實施例中所揭示的配方類型而定。
合適的黏合劑包括一種或多種纖維素衍生物譬如羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素和甲基纖維素；包括一種或多種樹膠譬如蒼耳烷樹膠，阿拉伯樹膠和龍須膠；包括一種或多種水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物譬如聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；包括一種或多種糖類譬如山梨醇，甘露糖醇或類似物。配方中黏合劑的優(yōu)選范圍是依據(jù)此中包含的所制備的各個實施例中所揭示的配方類型而定。
合適的崩解劑可以包括一種或多種淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，谷物淀粉和其它合適的崩解劑。合適的濕潤劑包括一種或多種月桂基硫酸鈉，聚合山梨酸酯80，和等效物。合適的潤滑劑/助流劑包括一種或多種硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉，膠態(tài)的二氧化硅和等效物。配方中崩解劑，濕潤劑，和潤滑劑/助流劑的優(yōu)選范圍是依據(jù)此中包含的所制備的各個實施例中所揭示的配方類型而定。
此中用到的隔離層涉及到將芯同腸溶包衣隔離的層。所述的隔離層用基本可溶于水的材料制成，這些材料在與水接觸時或接觸后能溶解或形成凝膠。這些材料可包括基本可溶于水的聚合物和/或基本可溶于水的賦形劑。就將膠囊殼用作隔離層來說，一個或多個隔離層的附加的施用是任選的。在這種配方中，腸溶包衣可直接沉積在膠囊殼上成層?；究扇苡谒馁x形劑可選自葡萄糖，乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖或等效物?；究扇苡谒木酆衔锟蛇x自羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸鈉，羰基甲基纖維素鈉以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。優(yōu)選地，這些聚合物是羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮。配方中基本可溶于水的聚合物的優(yōu)選范圍是依據(jù)已制備的配方類型，而且在說明書的各個具體實施例揭示的基礎上對本領域技術人員來說是明顯的。
所述的腸溶包衣包括一種或多種鄰苯二甲酸乙酸纖維素鄰苯二甲酸，羥基丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯，羧基甲基乙基纖維素，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，如由Rohm Pharma上市的已知商標為Eudragit NE30D，EudragitL，Eudragit S，Eudragit L 100 55的化合物，及其混合物。所述的腸溶包衣可以也含有增塑劑譬如甘油三乙酸酯，檸檬酸三乙酯，葵二酸三丁酯(sebecate)，鄰苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇和惰性賦形劑如滑石，二氧化鈦，膠態(tài)二氧化硅，羥基丙基甲基纖維素，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等。
以下的實施例闡明整個說明書討論的在各種實施例中所揭示的穩(wěn)定的口服苯并咪唑配方及其制備方法。所述的實施例只提供闡明配方及其制備方法而不為其所限制。這些配方的各種變化形式在本發(fā)明和所附的權項的范圍內是可預期的。
實施例1


#制備過程中蒸發(fā)*Acryl EZETM*是Colorcon的注冊商標，是一種用于分散腸溶包衣的配方。
過程PVP-K30/HPC-L/HPMC/甘露糖醇(一種或其混合物)溶于水中，并加入氫氧化銨。將奧美拉唑加入并分散到上述的混合物中并分散。用傳統(tǒng)的涂布機將該分散系施用于惰性藥片。用傳統(tǒng)的涂布機將合適的聚合物/賦形劑涂敷如此制得的苯并咪唑片。最后，該片用腸溶包衣配方涂敷。
實施例2


#制備過程中蒸發(fā)*Acryl EZETM*是Colorcon的注冊商標，是一種用于分散腸溶包衣的配方。
過程HPMC/HPC-L溶于水而且施用于Non Pariel種子上。HPC-L/甘露糖醇在攪拌下溶于純化水。繼續(xù)攪拌，在上述的混合物中加入氫氧化銨。在不斷攪拌下，將埃索拉唑(Esomeprazole)分散入混合物中制得。在一個流化床加工器中NonPariel種子用埃索拉唑(Esomeprazole)分散系涂敷以形成丸。用一個流化床加工器將合適的聚合物/賦形劑，然后是腸溶包衣，涂敷在上述的丸上。
實施例3


#制備過程中蒸發(fā)*Acryl EZTM*是Colorcon的注冊商標，是一種用于分散腸溶包衣的配方。
過程PVP-K30/HPC-L/HPMC溶于水中并加入氫氧化銨。將雷貝拉唑加入并分散到上述的混合物中。用傳統(tǒng)的涂布機將該分散系施用于惰性藥片。用傳統(tǒng)的涂布機將合適的聚合物涂敷到制得的苯并咪唑片上。最后，該片劑用Acryl EZE腸溶包衣。多個片被填充在硬的明膠膠囊中。
實施例4


過程藥物層1.羥基丙基甲基纖維素溶于水后將蘭索拉唑分散。
2.將Non Pariel種子加載到流化床加工器中，然后噴霧步驟1的分散體以獲得藥物層丸。
隔離層1.羥基丙基甲基纖維素溶于水后將滑石粉和二氧化鈦分散。
2.將藥物層丸加載到流化床加工器中，然后用上述步驟1的溶液進行涂敷。
腸溶包衣鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素涂敷分散系的制備1.將滑石，二氧化鈦和聚乙二醇分散在丙酮中。
2.將鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素溶于丙酮中。
3.將步驟1的分散系加入步驟2的分散系，然后加入水混合。
用上述的腸溶包衣分散系涂敷隔離層的丸，并將腸溶包衣的丸填充在硬的明膠膠囊中。
實施例5

上述為實施例4所描述的過程適用于實施例5。
實施例6


過程藥物層1.羥基丙基甲基纖維素溶于水后將蘭索拉唑分散。
2.將糖球加載到流化床加工器中，然后噴霧步驟1的分散劑以獲得藥物層丸。
隔離層1.羥基丙基甲基纖維素溶于水后將滑石和二氧化鈦分散。
2.將藥物層丸加載到流化床加工器中，然后用上述步驟1的溶液進行涂敷。
腸溶包衣鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素涂敷分散系的制備1.將滑石，二氧化鈦和聚乙二醇分散在水中。
2.將上述步驟1的分散系加到甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物的分散系中，攪拌30分鐘。
用上述的腸溶包衣分散系涂敷隔離層的丸，并將腸溶包衣的丸填充在硬的明膠膠囊中。
實施例7

#制備過程中蒸發(fā)過程將羥基丙基纖維素溶于水然后噴灑在Non Pariel種子上。
將羥基丙基纖維素在攪拌下溶于純化水，繼續(xù)攪拌，再加入氫氧化銨。然后，在不斷攪拌下，將奧美拉唑分散入制得的混合物中。在一個流化床加工器中NonPariel種子用奧美拉唑分散系涂敷以形成丸。這樣制得的丸用甘露糖醇涂敷，然后用一個流化床加工器腸溶包衣配方。最后，將丸與膠態(tài)二氧化硅混合后填入硬的明膠膠囊。
實施例8

過程將羥基丙基纖維素和聚乙二醇6000溶于水。將滑石分散入前述的溶液中，然后將得到的分散系噴灑在Non Pariel種子上。將羥基丙基纖維素在攪拌下溶于純化水，繼續(xù)攪拌中加入氫氧化銨。然后，在不斷攪拌下，將奧美拉唑分散到上述的混合物中。在一個流化床加工器中將上述的分散系噴灑到Non Pariel種子上以形成丸。這樣制得的丸用甘露糖醇/HPC-L/HPMC涂敷，然后用一個流化床加工器腸溶包衣配方。最后，將丸與膠態(tài)二氧化硅混合后填入硬的明膠膠囊。
實施例9


#制備過程中蒸發(fā)*Acryl EZETM*是Colorcon的注冊商標，是一種用于分散腸溶包衣的配方。
過程甘露糖醇和PVP-K30/HPC-L/HPMC溶于水中并加入氫氧化銨。將奧美拉唑加入并分散到上述的混合物中。將上述的分散系噴霧干燥，噴霧干燥的膠囊與Pearlitol混合，用反丁烯二酸硬脂酯鈉潤滑以形成混合物，然后將該混合物壓制成片。用傳統(tǒng)的涂布機將合適的聚合物/賦形劑涂敷如此制得的苯并咪唑片。最后，該片用腸溶包衣配方包囊涂敷。
實施例10


過程藥物涂敷1.將泮托拉唑和羥基丙基甲基纖維素(混合用)混合，然后用純化水制粒以獲得濕團。
2.將該濕團通過30目篩。
3.將羥基丙基甲基纖維素(涂敷用)溶于純化水。
4.將步驟2獲得的過篩濕團加載入流化床加工器，再將步驟3的溶液噴灑上去以獲得涂敷的泮托拉唑。
壓片1.將被涂敷的泮托拉唑，甘露糖醇，微晶纖維素和聚乙烯聚吡咯烷酮在合適的混合器中混合。
2.將硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅加到步驟5的混合物中。
3.將步驟6的混合物壓片。
腸溶包衣鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素涂敷分散系的制備1.將滑石，二氧化鈦和聚乙二醇300分散入丙酮中。
2.將鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素溶于丙酮中。
3.將步驟1的分散系加入到步驟2的分散系中，然后加水混合。
將如此制得的片劑用腸溶包衣分散系包囊涂敷，然后將含單位所需劑量的合適的片數(shù)目填充入硬的明膠膠囊中。本發(fā)明的幾個特殊形式已被說明和描述，各種對本說明書中詳述的本發(fā)明的修改和組合，顯然都不會背離本發(fā)明的精神和離開本發(fā)明的范圍。其它任選的非必要組分可以被加入到所述的混合物中，以達到妝飾的美觀的和/或制造的目的。這些非必要組分包括染色劑，稀釋劑，潤滑劑，和助流劑.另外有一點是被期待的，那就是這里所描述的有創(chuàng)造性變化的任何單個的特性或是任意的特性組合可以被特異性地排除在權利要求之外，而且被描繪成作為否定的限制。因此，不應認為是對發(fā)明的限制，除非有附加的權利要求。
權利要求
1.一種穩(wěn)定的口服苯并咪唑藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，一種基本可溶于水的材料以及，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中所述的芯不是堿性的；(b)一個圍繞芯的隔離層，包含一種基本可溶于水的材料以及，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，和(c)一個圍繞著隔離層的腸溶包衣，其中，芯和隔離層中至少有一個包括基本可溶于水的材料而不含任何藥學上可接受的賦形劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一種或多種，及其單個對映體。
3.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的一種或多種藥學上可接受的賦形劑選自一種或多種稀釋劑，崩解劑，黏合劑和潤滑劑。
4.如權利要求3所述的組合物，其特征在于，所述的稀釋劑選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉中的一種或多種。
5.如權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的糖類選自右旋糖，葡萄糖和乳糖中的一種或多種。
6.如權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的糖醇選自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇中的一種或多種。
7.如權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的纖維素衍生物選自粉末狀的纖維素和微晶纖維素中的一種或多種。
8.如權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的淀粉選自玉米淀粉，預明膠化的淀粉和玉米淀粉中的一種或多種。
9.如權利要求3所述的組合物，其特征在于，所述的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉和玉米淀粉中的一種或多種。
10.如權利要求3所述的組合物，其特征在于，所述的黏合劑選自纖維素衍生物，樹膠，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖類中的一種或多種。
11.如權利要求10所述的組合物，其特征在于，所述的纖維素衍生物包含羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或多種。
12.如權利要求10所述的組合物，其特征在于，所述的樹膠包含蒼耳烷樹膠，阿拉伯樹膠和龍須膠中的一種或多種。
13.如權利要求10所述的組合物，其特征在于，所述的水溶性乙烯基吡咯烷酮聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一種或多種。
14.如權利要求10所述的組合物，其特征在于，所述的糖類包含山梨醇和甘露糖醇中的一種或多種。
15.如權利要求3所述的組合物，其特征在于，所述的潤滑劑包含硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。
16.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的基本可溶于水的材料包含基本可溶于水的聚合物和基本可溶于水的賦形劑中的一種或多種。
17.如權利要求16所述的組合物，其特征在于，所述的基本可溶于水的的聚合物選自羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸鈉，羧基甲基纖維素鈉，以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一種或多種。
18.如權利要求17所述的組合物，其特征在于，所述的可溶于水的賦形劑包含乳糖，甘露糖醇，山梨醇，蔗糖和葡萄糖中的一種或多種。
19.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的芯包括基本可溶于水的材料而沒有任何藥學上可接受的賦形劑。
20.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的隔離層包括基本可溶于水的材料而沒有任何藥學上可接受的賦形劑。
21.一種穩(wěn)定的口服苯并咪唑藥物組合物，其特征在于，所述的組合物包含(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，一種基本可溶于水的材料以及，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中所述的芯不是堿性的，和(b)一個圍繞芯并且與芯直接接觸的腸溶包衣，其中所述配方中沒有介于芯與腸溶包衣之間的隔離層。
22.如權利要求21所述的組合物，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一種或多種，及其單個對映體。
23.如權利要求21所述的組合物，其特征在于，所述的芯的一種或多種藥學上可接受的賦形劑選自稀釋劑，崩解劑，黏合劑和潤滑劑中的一種或多種。
24.如權利要求23所述的組合物，其特征在于，所述的稀釋劑選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉中的一種或多種。
25.如權利要求24所述的組合物，其特征在于，所述的糖類選自右旋糖，葡萄糖和乳糖中的一種或多種。
26.如權利要求24所述的組合物，其特征在于，所述的糖醇選自山梨醇，木糖醇和甘露糖醇中的一種或多種。
27.如權利要求24所述的組合物，其特征在于，所述的纖維素衍生物選自粉末狀的纖維素和微晶纖維素中的一種或多種。
28.如權利要求24所述的組合物，其特征在于，所述的淀粉選自玉米淀粉，預明膠化的淀粉和玉米淀粉中的一種或多種。
29.如權利要求23所述的組合物，其特征在于，所述的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉和玉米淀粉中的一種或多種。
30.如權利要求32所述的組合物，其特征在于，所述的黏合劑選自纖維素衍生物，樹膠，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖類中的一種或多種。
31.如權利要求30所述的組合物，其特征在于，所述的纖維素衍生物包括羥基丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或多種。
32.如權利要求30所述的組合物，其特征在于，所述的樹膠包括蒼耳烷樹膠，阿拉伯樹膠和龍須膠中的一種或多種。
33.如權利要求30所述的組合物，其特征在于，所述的可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮以及乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物中的一種或多種。
34.如權利要求30所述的組合物，其特征在于，所述的糖類包括山梨醇和甘露糖醇中的一種或多種。
35.如權利要求23所述的組合物，其特征在于，所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。
36.一種制備穩(wěn)定的口服苯并咪唑藥物組合物的方法，其步驟包括(a)將苯并咪唑化合物，基本可溶于水的材料，以及任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑分散在水性介質中得到一種分散系，噴霧干燥該分散系，并且同一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合擠壓；(b)用基本可溶于水的材料和任選的藥學上可接受的賦形劑形成的隔離層涂敷芯；然后(c)用腸溶涂料涂敷步驟(a)或(b)得到的產品，其中芯和隔離層中至少有一個包括基本可溶于水的材料而不含任何藥學上可接受的賦形劑。
37.如權利要求36所述的制備方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一種或多種，及其單個對映體。
38.如權利要求36所述的制備方法，其特征在于，所述的芯的一種或多種藥學上可接受的賦形劑選自稀釋劑，崩解劑，黏合劑和潤滑劑中的一種或多種。
39.如權利要求38所述的制備方法，其特征在于，所述的稀釋劑選自糖類，糖醇類，纖維素衍生物和淀粉中的一種或多種。
40.如權利要求38所述的制備方法，其特征在于，所述的崩解劑選自淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉和玉米淀粉中的一種或多種。
41.如權利要求38所述的制備方法，其特征在于，所述的黏合劑選自纖維素衍生物，樹膠，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物和糖類中的一種或多種。
42.如權利要求38所述的制備方法，其特征在于，所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂，滑石，反丁烯二酸硬脂酯鈉和膠態(tài)二氧化硅中的一種或多種。
43.一種抑制胃酸分泌的方法，該方法包括服用一種藥物組合物，這種藥物組合物包括(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，基本可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中芯不是堿性的；(b)一個圍繞芯的隔離層，包含基本可溶于水的材料和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，和(c)一個圍繞著隔離層的腸溶包衣，其中，芯和隔離層中至少有一個含有基本可溶于水的材料而不含藥學上可接受的賦形劑。
44.如權利要求43所述的方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一個或多個，及其單個對映體。
45.一種抑制胃酸分泌的方法，該方法包含服用一種藥物組合物，這種藥物組合物包括(a)包含有苯并咪唑化合物的芯，基本可溶于水的材料，和，任選的，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中芯不是堿性的；(b)一個圍繞芯并且與芯直接接觸的腸溶包衣，其中所述配方在芯與腸溶包衣之間沒有隔離層。
46.如權利要求45所述的方法，其特征在于，所述的苯并咪唑化合物選自奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑中的一個或多個，及其單個對映體。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的口服苯并咪唑組合物及其制備方法。所述的穩(wěn)定的口服苯并咪唑藥物組合物包括芯，隔離層，和腸溶包衣。所述的芯包括苯并咪唑化合物，一種基本上可溶于水的材料和，任選地，一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中的芯不是堿性的。所述隔離層圍繞著芯而且包括一種基本上可溶于水的材料和，任選地，一種或多種藥學上可接受的賦形劑。所述的腸溶包衣圍繞著隔離層。芯和隔離層中至少有一個包括基本上可溶于水的材料而沒有任何藥學上可接受的賦形劑。
文檔編號A61K9/50GK1756538SQ200480005693
公開日2006年4月5日 申請日期2004年2月2日 優(yōu)先權日2003年1月31日
發(fā)明者K·梅達, R·S·馬圖爾, S·K·塞斯, R·馬利克 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司