專利名稱：含苯并咪唑酮和孕激素的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給予黃體酮受體拮抗劑的療法。
背景技術(shù)：
胞內(nèi)受體(IR)形成了一類結(jié)構(gòu)上相關(guān)的基因調(diào)節(jié)物，稱為“配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的亞類，它包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對于PR而言，天然的激素或配體是類固醇黃體酮，但已合成作為配體的化合物，如甲羧孕酮乙酸酯或左炔諾孕酮。一旦在細(xì)胞周圍的液體中存在配體，它將通過被動擴散穿過膜，與IR結(jié)合，產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物結(jié)合到存在于細(xì)胞DNA的特異性基因啟動子上。一旦結(jié)合到DNA上，該復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA的復(fù)制和該基因編碼的蛋白質(zhì)的形成。
與IR結(jié)合并模擬天然激素的作用的化合物稱為激動劑，而抑制激素的作用的混合物則稱為拮抗劑。
已知PR激動劑(天然的和合成的)對于婦女的健康起重要作用。通常在ER激動劑的存在下，PR激動劑被用作生育控制處方。ER激動劑被用來治療更年期癥狀，但它與子宮的增殖作用有關(guān)，子宮的增殖能導(dǎo)致發(fā)生子宮癌的風(fēng)險增加。與PR激動劑的共給藥減少/除去了這種風(fēng)險。
PR拮抗劑還可以用于避孕。在這方面它們能單獨給藥(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)、與PR激動劑組合給藥(Kekkonen等人，F(xiàn)ertility and Sterility，60，610，1993)或者與部分ER拮抗劑如它莫昔芬組合給藥(WO96/19997 A1，1996年7月4日)。PR拮抗劑還可以用于激素依賴性的乳腺癌的治療(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，pubBirkhaeuser，Boston，Mass.，ed Vedeckis)以及子宮癌和卵巢癌的治療。PR拮抗劑還可以用于非惡性的慢性病癥的治療，如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。PR拮抗劑還可以與部分ER拮抗劑(如它莫昔芬)組合，用于更年期后患者的激素替代治療中(美國專利第5719136號)。在激素依賴性的前列腺癌的模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和歐納司酮(onapristone))已顯示出其效用，這可以說明，它們可以用來治療男性這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美國專利第5688810號)公開了二氫喹啉1。 Jones等人公開了作為PR配體的烯醇酯2(美國專利第5693646號)。 Jones等人公開了作為PR配體的化合物3(美國專利第5696127號)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯4、5和6(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑11(Chen等人，POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體12(J.Antibodics，50，360，1997)。 現(xiàn)有技術(shù)的例子中，Ueda等人(EP 22317)主張了式A的苯并噻唑啉和苯并噁唑啉作為醛糖還原酶的抑制劑。Hara等人在EP 454330中公開了苯并咪唑啉酮衍生物(如化合物B)，并聲稱它們是肺表面活性劑分泌激動劑。Bru-Magniez等人(EP385850)在制備作為抗?jié)兒椭委熜难芩幍谋讲⑦溥蚝皖愃莆飼r，合成了苯并咪唑啉酮，如化合物C。Singh等人已報道了用作cAMP PDE III抑制劑的苯并咪唑啉酮、苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，它們?nèi)缡紻所示(J.Med.Chem.，37，248-254(1994)) 關(guān)于喹喔啉-2-酮，歐洲專利(Ganzer等人，EP 311135)公開了化合物E作為除草劑。 美國專利5521166號(Grubb)提出了周期(cyclophasic)激素療法，該療法包括抗孕激素和孕激素，其中，孕激素在抗孕激素交替存在和不存在時給藥。該公開的療法還提出，使用雌激素2-4天以預(yù)防大出血。
發(fā)明描述本發(fā)明提供使用抗孕劑與一種或多種促孕劑組合的組合療法和劑量治療方案。本發(fā)明還進一步提供使用雌激素(如炔雌醇)與這些抗孕劑和促孕劑組合的治療方法和劑量治療方案。
可給予哺乳動物這些治療方案(regimen)和組合物以引發(fā)避孕，或者治療和/或預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能性出血紊亂、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位，卵巢多囊綜合癥、子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸和前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明還包括刺激食物攝取。本發(fā)明在治療和/或預(yù)防上述病癥或疾病的用途包括本發(fā)明的連續(xù)給藥或周期性不連續(xù)給藥，以使有效劑量最小化或使副作用或月經(jīng)出血最小化。
本發(fā)明的避孕方法包括給予育齡女性抗孕激素與雌激素或孕激素或兩者的組合，較佳給藥方法是口服。給藥方案較佳在連續(xù)28天內(nèi)進行，在該周期末期不給予孕激素、雌激素或抗孕激素。
在周期的頭14-24天中，這些組合物的孕激素可單獨給藥，或者結(jié)合雌激素給藥，每天給予的孕激素的劑量范圍的促孕活性與約35-150μg左炔諾孕酮相當(dāng)，較佳是在活性上與每天35-100μg左炔諾孕酮相當(dāng)。而在周期的第14天到第24天之間的任一天開始的1到11天內(nèi)，可單獨給予抗孕激素，或者與雌激素聯(lián)合給藥。這些組合物中的抗孕激素可以每天2-50μg的劑量給藥，雌激素可以每天10-35μg的劑量給藥。在口服給藥中，含有28片藥片的包裝或藥盒將包括安慰劑藥片在不服用抗孕激素或孕激素或雌激素的那幾天里服用。
本發(fā)明一個較佳實施例中，在28天周期的最初18到21天中，本發(fā)明孕激素可單獨給藥，或者結(jié)合雌激素給藥，在接著的1到7天中，單獨或與結(jié)合雌激素給予抗孕激素。
用于本發(fā)明組合物或制劑的雌激素較佳是炔雌醇。
用于本發(fā)明的促孕劑包括但不限于左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(3-Ketodesogestrel)、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮(osaterone)、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地諾孕素(dienogest)、屈螺利酮(drospirenone)、諾美孕酮或(17-脫乙?；?諾孕酯。用于本發(fā)明組合物的孕激素較佳是左炔諾孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本發(fā)明28天周期的口服給藥方案的例子包括，在頭21天里單獨給予促孕劑，其日劑量以促孕活性計相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮。然后從第22天到24天以約2-50mg日劑量給予本發(fā)明抗孕激素化合物，接著的第25天到第28天里不給藥或者給予安慰劑。最佳的是，各相關(guān)活性成分的日劑量被摻入混合的單一日劑量單位中，每28天周期總共有28份日劑量單位。
在另一治療方案中，頭21天促孕劑可以以每天相當(dāng)于約35-150μg左炔諾孕酮的促孕活性的劑量與日劑量范圍約10-35μg雌激素(如炔雌醇)共給藥，每天的促孕劑劑量的促孕活性較佳相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮的促孕活性。接著可如上述，從第22天到第24天給予日劑量約2-50mg抗孕激素，第25天到第28天不給藥或給予安慰劑。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的另一治療方案包括從第1天到第21天將促孕劑和雌激素(如炔雌醇)共給藥，促孕劑(較佳是左炔諾孕酮)的日劑量為其促孕活性相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮的促孕活性，雌激素每天給藥的劑量約10-35μg。在第22天到第24天接著將抗孕激素(2-50mg/天)和約10-35μg/日劑量的雌激素(如炔雌醇)共給藥。從第25天到第28天不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明還提供用于本發(fā)明治療方案的藥用制劑的藥盒或包裝。這些藥盒較佳設(shè)計為28天周期中每天口服給藥，較佳的是每天口服一次，這些藥盒還可以設(shè)計成28天周期中各天攝取的單一口服制劑或口服制劑的組合物。各藥盒較佳包括在各規(guī)定的日子中服用的口服藥片，較佳的是，一片口服藥片含有各標(biāo)明的組合每日劑量。
根據(jù)上述治療方案，一個28天藥盒可包括a)初始階段，14-21份日劑量單位的促孕劑，每份的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg的左炔諾孕酮，較佳相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮；b)第二階段，1-11份日劑量單位的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約2-50mg的抗孕激素化合物；和c)第三階段，在剩下的周期天數(shù)中任選地口服的和藥學(xué)上可接受的安慰劑，在本階段中不服用抗孕激素、孕激素或雌激素。
這種藥盒的一個較佳實施例可包括a)初始階段，21份日劑量單位的促孕劑，每份的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg的左炔諾孕酮，較佳相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮；b)第二階段，從第22天到第24天，3份日劑量單位的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約2-50mg的抗孕激素化合物；和c)任選地，第三階段，從第25天到第28天，4份日劑量單位的可口服的和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
本發(fā)明另一28天周期包裝制劑或藥盒包括a)第一階段，18-21份日劑量單位的促孕劑和雌激素(如炔雌醇)，促孕劑日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg、較佳相當(dāng)于35-100μg的左炔諾孕酮，雌激素的日劑量范圍約為10-35μg；和
b)第二階段，1-7份日劑量單位的本發(fā)明抗孕激素，其日劑量約為2-50mg；和c)任選地，口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑，用于28天周期的剩下的0-9天的每天，在這階段不服用促孕劑、雌激素或抗孕激素。
上述藥盒的較佳實施例可包括a)第一階段，21份日劑量單位的促孕劑和雌激素(如炔雌醇)，促孕劑日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg、較佳相當(dāng)于35-100μg的左炔諾孕酮，雌激素的日劑量范圍約為10-35μg；和b)第二階段，從第22天到第24天，3份日劑量單位的抗孕激素，其日劑量約為2-50mg；和c)可任選的第三階段，從第25天到第28天，口服的和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
本發(fā)明又一種28天周期包裝制劑或藥盒包括a)第一階段，18-21份日劑量單位，各含有本發(fā)明的促孕劑和炔雌醇，促孕劑日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg、較佳相當(dāng)于35-100μg的左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量約為10-35μg；和b)第二階段，1-7份日劑量單位，每日劑量單位含有的抗孕激素和炔雌醇，每劑量單位含有約2-50mg本發(fā)明抗孕激素，和約10-35μg炔雌醇；和c)任選地在28天周期中剩下的0-9天的每一天里，可口服的和藥學(xué)上可接受的安慰劑，在本階段中不服用促孕劑、雌激素或抗孕激素。
上述包裝或藥盒較佳的實施例包括a)第一階段，21份日劑量單位，各含本發(fā)明的促孕劑和炔雌醇，促孕劑日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg、較佳相當(dāng)于35-100μg的左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量約為10-35μg；和b)第二階段，從第22天到第24天，3份日劑量單位的抗孕激素和炔雌醇，各日劑量單位含有約2-50mg本發(fā)明抗孕激素，和約10-35μg炔雌醇；和c)任選的第三階段，從第25天到第28天，4份日劑量單位的可口服的和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
在上述各制劑和藥盒中，較佳的是，制劑中各藥學(xué)活性成分的日劑量在其所給藥的各特定階段中保持不變。還可理解的是所述日劑量單位是以所述的順序給藥，即第一階段后接著第二階段和第三階段。為便于與各治療方案適應(yīng)，該藥盒較佳還含有所述的周期最后幾天給藥的安慰劑。更佳的是，各包裝或藥盒含有藥學(xué)上可接受的包裝，該包裝具有28天周期中各天的指示物，如本領(lǐng)域熟知的帶標(biāo)桿的發(fā)泡包裝或刻度盤配藥器(dial dispenser)包裝。
本發(fā)明中，術(shù)語抗孕劑、抗孕激素和黃體酮受體拮抗劑可理解為同義詞。類似地，孕激素、促孕劑和黃體酮受體激動劑可以理解為相同活性的化合物。
可以調(diào)整這些劑量方案以提供最優(yōu)化的治療應(yīng)答。例如，每組分劃分成的幾個劑量可以每天給藥，或者根據(jù)緊急治療的狀況按比例增加或減少給藥劑量。本說明書中，日劑量單位還可以包括在預(yù)期周期中各天給予劃分的單位。
本發(fā)明中可用作藥盒、方法和治療方案中的抗孕劑的化合物是式1的化合物或其藥用鹽 其中，A是O、S或NR4；B是A和C＝Q之間的鍵，或者是CR5R6基團；R4、R5和R6獨立地選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、由R4和R5稠合形成的5-7元環(huán)烷基；R1選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基、或者CORA；RA選自H、C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；R2選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基，或者取代的C1-C6氨基烷基；R3選自a)或b)a)R3是下式含有X、Y和Z取代基的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烴基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORB、OCORB或NRCCORB；RB是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；RC是H、C1-C3烷基，或者取代的C1-C3烷基；取代基Y和Z獨立選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基，或者C1-C3硫代烷氧基；或者b)R3是5或6元環(huán)，它具有1、2或3個選自O(shè)、S、SO、SO2或NR7的雜原子，并具有一個或兩個獨立選自下列基團的取代基H、鹵素、CN、NO2和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、CORD，或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R7是H或C1-C3烷基。
本發(fā)明較佳的抗孕化合物包括那些具有上述通式的化合物或其藥用鹽，其中A是O、S或NR4；B是A和C＝Q之間的鍵，或者是CR5R6基團；R4、R5和R6獨立地選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烷基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、或由R4和R5稠合形成的5-7元環(huán)烷基；R1選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或者CORA；
RA選自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；R2選自H、鹵素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C6烷基；R3是下式具有X和Y取代基的雙取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烴基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是4’或5’位上的取代基，它選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者R3是下式5元環(huán)結(jié)構(gòu) 其中U是O、S或NR7；R7是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y’是H或C1-C4烷基；或者R3是下式6元環(huán)結(jié)構(gòu) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN或NO2。
本發(fā)明另一較佳的黃體酮受體拮抗劑亞類包括下面通式的化合物或其藥用鹽 其中R1選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C3-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基，或者CORA；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；R4是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芐基，或者取代的芐基；和R3選自鹵素，或者是如下的雙取代苯環(huán)，它含有X和Y取代基 X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基，NO2、C1-C3全氟烷基，或者硫代烷氧基；Y是4’和5’位上的取代基，選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基或C1-C3硫代烷氧基。
本發(fā)明抗孕化合物可含有不對稱的碳原子，本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，因而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。雖然式I、II和III并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體；和外消旋和拆解的對映體純的R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的混合物及其藥用鹽。
本文所用術(shù)語“烷基”指具有1-8個碳原子的直鏈和支鏈飽和脂肪族烴基，較佳是具有1-6個碳原子；“鏈烯基”包括至少有一個碳碳雙鍵的2-8個、較佳是2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基；“炔基”指至少有一個碳碳三鍵的2-8個、較佳是2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指如上述的具有一個或多個取代基的烷基、鏈烯基和炔基，這些取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可以與烷基、鏈烯基或炔基的任何碳相連，只要它們之間的連接能組成穩(wěn)固的化學(xué)基團即可。
本文所用術(shù)語“芳基”指芳系，該芳系可以是單環(huán)，或者是稠合或連接在一起的多芳環(huán)，在這稠合或連接的環(huán)中，至少有一部分形成共軛的芳系。芳基包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。術(shù)語“取代的芳基”指如具有1-4個取代基的剛才所述的芳基，這些取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。本文所用術(shù)語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-7元的單環(huán)雜環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，它們是飽和的、半飽和的或不飽和的，它們由碳原子和1-4個選自N、O和S原子的雜原子組成。N和S原子可被氧化。雜環(huán)還可包括任一多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)與芳環(huán)稠合。該雜環(huán)可以連接在任何雜原子或碳原子上，只要所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)在化學(xué)上是穩(wěn)定的。這些雜環(huán)包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮雜基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞砜和異喹啉基。本文所用術(shù)語“取代的雜環(huán)”指具有1-4個取代基的上述雜環(huán)，所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基，或芳硫基。
本文所用術(shù)語“烷氧基”指OR基團，其中R是烷基或取代的烷基。本文所用術(shù)語“芳氧基”指OR基團，其中R是芳基或取代的芳基。本文所用的術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團，其中R是烷基或取代的烷基。本文所用的術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團，其中R是烷基或取代的烷基。術(shù)語“氨基烷基”指仲胺和叔胺，其中含有1-8個碳原子的烷基或取代的烷基，它們可以相同或不同，并且連接的位點在氮原子上。術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明抗孕激素化合物可采用下述方案制備 如方案I所述，這些化合物一般使用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)反應(yīng)作為最后步驟制得，然后進一步轉(zhuǎn)化為硫脲類似物。因而，在一些條件下，根據(jù)Meanwell等人[J.Org.Chem.，60，1565-1582(1995)]描述的方法可容易地制得的適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo的苯并咪唑啉酮1可在3位被烷基化(包括但不限于烷氧基羰基的多種保護基團，如BOC基團可用于原料1)。在這些反應(yīng)方案中，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子性溶劑中(如DMF)用適當(dāng)?shù)膲A(如氫化鈉)處理化合物1，接著加入烷基化劑(如烷基碘或烷基三氟甲磺酸酯)，這樣可將1烷基化?；蛘?，可以采用Mitsunobu方案制備化合物2。在適當(dāng)?shù)娜軇┲?如THF)、在0℃到所用溶劑的沸點溫度之間，使用含磷的試劑(如三苯基膦)和脫水劑[如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)]進行常規(guī)的Mitsunobu反應(yīng)，可使化合物1與適當(dāng)?shù)拇寂己稀？稍诒姸鄺l件下進行化合物2的去保護，以獲得化合物3，如使用酸(如純?nèi)宜?的酸性去保護或者使用堿(如鈉醇的適當(dāng)溶劑如THF或醇的溶液)的堿性去保護，在環(huán)境溫度到所用溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)進行。使用不同的偶聯(lián)反應(yīng)可容易地制得本發(fā)明的化合物4，這些反應(yīng)包括Suzuki方案和Stille方案。這些反應(yīng)通常在過渡金屬催化劑的存在下，如常帶有膦基配體的鈀或鎳復(fù)合物，如Ph3P、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵、1，2-二(二苯基膦基)乙烷，或者在如醋酸鈀催化劑的存在下進行。在這些催化劑條件下，適當(dāng)?shù)娜〈挠H核試劑如芳基硼酸、芳基錫烷(arylstannane)或芳基鋅化合物與溴代苯并咪唑啉酮3偶聯(lián)，形成化合物4。該反應(yīng)常需要適當(dāng)?shù)膲A，通常使用的堿包括但不限于重碳酸鈉、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鋇、氟化銫或醋酸鉀。這個反應(yīng)最常用的溶劑包括苯、DMF、異丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或上述溶劑與水的混合物。偶聯(lián)反應(yīng)通常在惰性氣體如氮氣或氬氣中、室溫到95℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在惰性氣體如氮氣或氬氣中，使用適當(dāng)?shù)暮蛟噭┰谶m當(dāng)?shù)娜軇┲谢亓骺扇菀椎刂频帽景l(fā)明抗孕激素化合物5，這些含硫試劑如Lawesson試劑或P2S5，適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆?、二甲苯、氯苯?br> 方案II
方案III 如方案II所示，通過為苯并咪唑啉酮4合成中所描述的合適的偶聯(lián)反應(yīng)，使用適當(dāng)?shù)?-溴-苯并噻唑啉酮6和合適的親電試劑(如芳基硼酸、芳基錫試劑或芳基鋅試劑)可容易地制得5-芳基苯并噻唑啉酮7。在惰性氣體如氮氣或氬氣下，在適當(dāng)溶劑(如甲苯、二甲苯、氯苯)中回流適當(dāng)?shù)暮蛟噭?，如Lawesson試劑或P2O5可使7轉(zhuǎn)化成7a。
方案III描述5-芳基苯并噁唑啉酮11的合成方法。如方案III所述，通過所述的合成化合物4的偶聯(lián)反應(yīng)，恰當(dāng)取代的溴o-茴香胺可與適當(dāng)?shù)挠H電試劑(如芳基硼酸或芳基錫試劑)偶聯(lián)，以獲得聯(lián)芳9。在惰性氣體如氮氣或氬氣中，可通過不同條件，包括使用強路易斯酸[如適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷)中的三溴化硼]處理聯(lián)芳9，或者用適當(dāng)?shù)穆芬姿顾?如氯化鋁)和溫和的親核試劑[如適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷)中的硫醇]的混合物處理聯(lián)芳9，可使聯(lián)芳9去甲基，得到氨基苯酚10。使用適當(dāng)?shù)目s合劑如羰基二咪唑、光氣、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯在適當(dāng)非質(zhì)子性溶劑(如THF)中，在室溫到65℃的溫度范圍內(nèi)，可實現(xiàn)氨基苯酚10的環(huán)合以制備本發(fā)明化合物11。在惰性氣體如氮氣或氬氣下在適當(dāng)?shù)娜軇?如甲苯、二甲苯、氯苯)中回流適當(dāng)?shù)暮蛟噭┤鏛awesson試劑或P2O5可使11轉(zhuǎn)化成11a。
方案IV、V和VI描述了其他5-芳基苯并咪唑啉酮、5-芳基苯并噻唑啉酮、5-芳基苯并噁唑啉酮的生物電子等排體的合成。采用與Kondo等人報道類似的方法[Kondo等人，J.Med.Chem.，33(7)，2012-2015(1990)]，在適當(dāng)溶劑(如甲苯或無水乙醇)中，用適當(dāng)?shù)囊蚁┩?S、S-乙縮醛(至少有一個R2或R3是吸電子基團)，在惰性氣體如氮氣或氬氣中回流處理化合物10、14或17，可制得化合物12、15或18。同樣地，采用與Evers等人報道的類似方法[I.Prakt.Chem.，333(5)，699-710(1991)]，或Haake等(Haake等人，Synthesis-Stuttgart，9，753-758(1991)]的方法，化合物13、16或19可通過化合物10、14或17在適當(dāng)溶劑(如乙醇)中，用適當(dāng)?shù)膩啺?S、S-乙縮醛或亞氨乙縮醛(R2是吸電子基團)在惰性氣體如氮氣或氬氣中回流反應(yīng)制得?；衔?4和17的制備如方案V和VI所示，它們可在惰性氣體如氮氣或氬氣中，在強堿條件下如在氫氧化鉀和1，2-亞乙基二醇的混合物中165℃加熱化合物，由化合物4和7制得。
方案IV 方案VI 如方案VII所述，通過多種方法，本發(fā)明化合物可以進一步在1位衍生化，產(chǎn)生各種新穎化合物，包括化合物20、21和22。因而，在惰性氣體如氬氣或氮氣中，在適當(dāng)?shù)娜軇?如DMF)使用適當(dāng)?shù)膲A如氫化鈉處理化合物A，接著加入適當(dāng)?shù)挠H電試劑如烷基或取代的烷基溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯，可形成烷基或取代的烷基衍生物20。還可以采用如方案VII所示的兩相條件實現(xiàn)A在1位點的這種轉(zhuǎn)變，在該方案中，在適當(dāng)溶劑(如乙腈)中，使用兩相催化劑如溴化三丁基銨進行烷基化。方案VIII中描述了這種修飾的另一實施例，通過加熱A與原甲酸三乙酯，獲得了1位取代的衍生物20，但并不限于上述實施例。
方案VII 使用適當(dāng)?shù)孽；噭┗螋然噭┤缍妓岫?t-丁基酯，在堿性催化劑如DMAP的存在下，在適當(dāng)溶劑(如乙腈)中、在惰性氣體如氬氣或氮氣中，化合物A的1位可容易地被?；螋然@得化合物21。根據(jù)文獻中的方法[Metlesics等人，J.Org.Chem.，30，1311(1965)]，使用合適的胺化試劑如氯胺，在適當(dāng)?shù)膲A如氫化鈉的存在下，在適當(dāng)溶劑(如THF或乙醚)中，可實現(xiàn)化合物A在1位點胺化，獲得化合物22。
方案XIII 方案VIII描述了喹喔啉-4-酮的制備方法。在適當(dāng)堿的存在下，在質(zhì)子性溶劑(如醇)中，適當(dāng)?shù)膐-氟代硝基-苯23(X＝I、Br、Cl)與適當(dāng)?shù)娜〈被嵫苌锓磻?yīng)，產(chǎn)生化合物24；化合物24易于被適當(dāng)?shù)倪€原劑(如氯化錫)還原，得到喹喔啉-2-酮25。與化合物9制備方法相似，本發(fā)明抗孕化合物26可容易地通過將適當(dāng)?shù)姆蓟鹚崤c化合物25偶聯(lián)制得。按照化合物11a的合成方法可容易地將26轉(zhuǎn)化成27。
方案IX 方案IX闡述了苯并噻嗪酮的制備方法。因此，在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇)中用適當(dāng)取代的α-溴乙酸酯處理取代的o-氨基苯硫酚28，獲得化合物29。采用化合物9的合成方案能容易地使化合物29與適當(dāng)?shù)姆蓟鹚崤悸?lián)，獲得本發(fā)明化合物30。根據(jù)化合物11a的合成方法，使用適當(dāng)?shù)暮蛟噭┤鏛awesson試劑進行30到31的轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明化合物可以由藥學(xué)上可接受的或生理學(xué)上可接受的酸或堿衍生的鹽的形式使用。這些鹽包括但不限于下述無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及有機酸如醋酸、草酸、琥珀酸和馬來酸。其他的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣或鎂的鹽，以酯、氨基甲酸酯和其他常規(guī)的“前體藥物”形式存在，當(dāng)以這樣的方式給藥時，它們將在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性分子。
本發(fā)明包括含有本發(fā)明一種或多種化合物的藥用組合物，較佳是與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑組合。本發(fā)明還提供避孕方法和治療或預(yù)防與黃體酮受體有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物藥用有效量的上述作為黃體酮受體拮抗劑的一種或多種化合物的方法，其中Q是氧。本發(fā)明還提供使用本發(fā)明一種或多種化合物作為黃體酮受體激動劑的可比較的方法和組合物，其中，Q是S、NR6或CR7R8。
本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑可單獨或組合使用于避孕和治療和/或預(yù)防良性和惡性腫瘤疾病的方法。本發(fā)明化合物和藥用組合物的特殊用途包括治療和/或預(yù)防子宮肌層纖維化、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌、腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的另外用途包括家畜發(fā)情的同步化。
當(dāng)本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑用于避孕時，可以每天0.1-500mg連續(xù)單獨給藥；或者使用于不同的療法，在該療法中，在21天的孕激素治療后需要2-4天的黃體酮受體拮抗劑治療。在此療法中，每天給藥0.1-500mg的孕激素(如左炔諾孕酮、曲美孕酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、肟炔諾酮或乙酸環(huán)丙孕酮)，接著每天給藥0.1-500mg的本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑。
本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑還可以單獨或組合地使用于治療和/或預(yù)防良性和惡性腫瘤疾病的方法中。本發(fā)明化合物和藥用組合物的特殊用途包括治療和/或預(yù)防子宮肌層纖維化、子宮內(nèi)膜異位、良性前列腺肥大；子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺、垂體的癌和腺癌，腦膜瘤和其他激素依賴性腫瘤。本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑的另外用途包括家畜發(fā)情的同步化。
本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑還可以單獨或組合地使用于避孕和治療和/或預(yù)防功能性出血紊亂、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；卵巢多囊綜合癥、子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌的方法。本發(fā)明的另外用途包括食物攝取的刺激。
當(dāng)本發(fā)明黃體酮受體拮抗劑用于避孕時，較佳與雌激素激動劑(如炔雌醇)同時或順序給藥。黃體酮受體激動劑較佳劑量是每天0.01-500mg。
本發(fā)明還包括含有上述一種或多種化合物的藥用組合物，較佳與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合。當(dāng)使用于上述用途時，這些化合物可以與一種或多種載體或賦形劑組合，如溶劑、稀釋劑等，可以片劑、膠囊、可分散的粉末、顆粒、或含有如0.05-5％懸浮劑的懸浮夜、含有如10-50％糖的糖漿，和含有如20-50％乙醇的酏劑等等口服給藥，或者是無菌注射溶液或含有0.05-5％懸浮劑的等滲介質(zhì)的懸浮夜形式腸道外給藥。這些藥用制品可包含如約25-90wt.％、常用約5-60wt.％的活性成分與載體的組合。
可根據(jù)具體使用的化合物、給藥方式和被治療病癥的嚴(yán)重程度改變使用的活性成分的有效劑量。然而，滿意的結(jié)果通常在以0.5-500mg/千克動物體重的劑量給藥本發(fā)明化合物的情況下獲得，較佳是以分開的劑量每天給藥2-4次，或者以緩釋形式給藥。對于大多數(shù)大型動物，每天給藥總劑量約為1-100mg，較佳約2-80mg。適合內(nèi)科使用的藥劑形式包含約0.5-500mg活性化合物，該活性成分與藥學(xué)上可接受的固體或液體的載體精細(xì)混合?？烧{(diào)整該劑量以提供最優(yōu)化的治療應(yīng)答。例如，分成幾次的藥劑可以每天給藥，或者根據(jù)緊急治療的狀況按比例減少給藥劑量。
可口服以及靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥這些活性化合物。根據(jù)需要的適當(dāng)活性成分的性質(zhì)和具體的給藥方式，固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子性表面活性劑和可食用油如玉米油、花生油和芝麻油。通常在藥學(xué)可接受的組合物的制備中使用的輔助劑可方便地包括，如調(diào)味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，例如，維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥的角度看，較佳的藥用組合物是固體組合物，具體是藥片和裝有固體或液體的膠囊?？诜o藥該化合物較佳。
還可以經(jīng)腸道外和腹膜內(nèi)給予這些活性化合物。這些作為游離堿或藥用鹽的活性化合物的溶液或懸浮夜可以在混有適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┤缌u丙基纖維素的水中制備。還可以在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散體系。在通常的儲存和使用條件下，這些制品含有防腐劑，以防止微生物的生長。
適合于注射用的藥用形式包括無菌水溶液或分散液，以及用于臨時制備無菌注射用的溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器的使用。它們在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能抵抗微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
下述非限制性例子闡明了本發(fā)明化合物的制備和用途。
5-溴-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯根據(jù)文獻(J.Org.Chem.60(6)，1565-82(1995))中的方法制備該化合物。白色固體熔點148-149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，7.6(d，1H，J＝8.57Hz)，7.2(dd，1H，J＝8.57，4.29Hz)，7.1(s，1H)，1.6(s，9H)；MS(ES)m/z 311([M-H]-，70％)，313([M-H]-，70％)。
實施例21-芐基-6溴-1.3-二氫-苯并咪唑-2-酮在氮氣中，5-溴-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(2.5g，8mmol)、溴芐(1.2mL，10mmol)、碳酸鉀(1.38g，10mmol)和碘化鉀(50mg)在無水乙腈中的混合液在80℃加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用飽和氯化銨水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)處理。分離有機層，用乙酸乙酯(3×30mL)抽提水層。用鹽水(30mL)洗滌合并的有機層并用MgSO4干燥。去除溶劑后，用三氟乙酸(10mL，純凈)處理殘留物，室溫下在氮氣中攪拌該溶液10分鐘。然后用鹽水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)處理該反應(yīng)溶液。分離出有機層并干燥(MgSO4)。去除溶劑后，用一段硅膠處理殘留物，獲得白色的標(biāo)題化合物固體(1.89，78％)熔點245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.2.(s，1H)，7.37-7.27(m，6H)，7.13(dd，1H，J＝8.25，2.25Hz)，6.95(d，1H，J＝8.25Hz)，5.0(s，2H)；MS(ES)m/z 301([M-H]-，50％)，303([M-H]-，50％)。
實施例35-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯室溫下，在氮氣中攪拌5-溴-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯(4.0g，12.8mmol)、碘代甲烷(2.74g，9.2mmol)和K2CO2在CH3CN(60mL)中的混合物過夜。反應(yīng)結(jié)束后，加入200mL乙酸乙酯，用200mL水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，并濃縮。采用色譜法純化該殘留物(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯熔點98-99℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H，J＝8，5Hz)，7.27(bs，2H)，7.09(d，1H，J＝2Hz)，3.4(s，3H)，1.7(s，9H)；MS(ES)m/z 349([M+Na]+，20％)，351([M+Na]+，20％)；C13H15BrN2O3的分析值C，47.73，H，4.62，N，8.56.實測值C，47.46，H，4.5，N，8.29。
實施例46-溴-1-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮如實施例2所述的方法，由5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-羧酸叔-丁基酯制備標(biāo)題化合物。白色固體熔點237-238℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，7.35(d，1H，J＝1.58Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.89，1.58Hz)，6.92(d，1H，J＝7.89Hz)，3.3(s，3H)；MS(ES)m/z 227([M+H]+，50％)，229([M+H]+，50％)；C8H7BrN2O的分析值C，42.32，H，3.11，N，12.34 實測值C，42.35，H，3.07 N，11.89。
實施例51-芐基-6-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮在氮氣氣氛中，將1-芐基-6-溴-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(0.75g，2.5mmol)、3-氯-苯基硼酸(0.4g，2.6mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(0.23g，0.2mmol)和碳酸鉀(0.72g，5.2mmol)在甲苯溶液(15mL)和水(8mL)中的混合物在50℃放置15分鐘，然后加熱到85℃，并維持1小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，然后加入100mL乙酸乙酯。用氯化銨的水溶液(30mL)洗滌有機相兩次，用鹽水(30mL)洗滌一次，用硫酸鎂干燥并濃縮。去除溶劑后，采用色譜法純化殘留物(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色的1-芐基-6-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮固體(0.134g，16％)熔點168-169℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，7.66(t，1H，J＝2.05Hz)，7.58-7.5(m，1H)，7.45(t，2H，J＝8.18Hz)，7.37-7.22(m，7H)，7.08(d，1H，J＝8.18Hz)，5.1(s，2H)；MS(ES)m/z 333([M-H]-，100％)；C20H15ClN2O的分析值C，71.75，H，4.52，N，8.37。實測值C，70.27，H，4.56，N，8.0。
實施例61-芐基-6-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮如實施例5所述的方法，由1-芐基-6-溴-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和3-硝基-苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。白色固體熔點202-203℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.2(s，1H)，8.38(t，1H，J＝1.97Hz)，8.15(dd，1H，J＝7.83，1.97Hz)，8.80(d，1H，J＝7.83Hz)，7.72(t，1H，J＝7.83Hz)，7.56(bs，1H)，7.43-7.22(m，6H)，7.13(d，1H，J＝7.83Hz)，5.1(s，2H)；MS(ES)m/z 344([M-H]-，100％)；C20H15N3O3·0.25 H2O的分析值C，68.66，H，4.46，N，12.01.實測值C，68.42，H，4.44，N，11.77。
實施例7
1-甲基-6-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮如實施例5所述的方法，由1-甲基-6-溴-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和3-硝基-苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。白色固體熔點264-265℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，8.47(t，1H，J＝1.5Hz)，8.19-8.15(m，2H)，7.75(t，1H，J＝8.25Hz)，7.58(d，1H，J＝1.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.25，1.5Hz)，7.1(d，1H，J＝8.25Hz)，3.37(s，3H)；MS(ES)m/z 268([M-H]-，50％)；C14H11N3O3的分析值C，62.45，H，4.12，N，15.61.實測值C，61.48，H，4.36 N，14.75。
實施例86-(3-氯-苯基)-1-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮如實施例5所述的方法，由1-甲基-6-溴-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和3-硝基-苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。白色固體熔點219-220℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，7.75(bs，1H)，7.65(dd，1H，J＝7.5，1.76Hz)，7.49-7.44(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.06(d，1H，J＝7.94Hz)，3.35(s，3H)；MS(ES)m/z 259([M+H]+，100％)；C14H11ClN2O的分析值C，65，H，4.29，N，10.83.實測值C，64.44，H，4.36 N，10.6。
實施例95-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮如實施例5所述的方法，由5-溴-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和3-硝基-苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。白色固體熔點324-325℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，2H)，8.4(m，1H)，8.15(d，1H，J＝7.5Hz)，8.1(d，1H，J＝7.5Hz)，7.7(t，1H，J＝7.5Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.3(s，1H)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)；MS(ES)m/z 254([M-H]-，100％)；C13H9N3O3的分析值C，61.18，H，3.55，N，16.46.實測值C，60.5，H，3.69 N，15.53。
實施例104-氨基-3’-硝基-聯(lián)苯基-3-醇根據(jù)實施例5所述的方法，由4-溴-2-甲氧基苯胺(Synth.Commun.23(6)，855-9(1993).)和3-硝基苯基硼酸制備4-氨基-3-甲氧基-3’-硝基-聯(lián)苯。白色固體熔點167-168℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.39(t，1H，J＝1.97Hz)，8.13-8.09(m，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.98，1.94Hz)，7.04(d，1H，J＝1.89Hz)，6.80(d，1H，J＝8.04Hz)，4.0(s，5H).
然后將4-氨基-3-甲氧基-3’-硝基-聯(lián)苯與三溴化硼在二氯甲烷中攪拌，獲得橙色4-氨基-3’-硝基-聯(lián)苯基-3-醇固體熔點175-176℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.3(s，1H)，8.25(bs，1H)，8.05(d，1H，J＝8.33Hz)，7.95(d，1H，J＝8.33Hz)，7.66(t，1H，J＝7.5Hz)，7.06-7.02(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.33Hz)，4.9(s，2H)；MS(ES)m/z 229([M-H]-，100％)。
實施例116-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噁唑-2-酮用1，1’-羰基二咪唑(0.098g，0.6mmol)在干THF(2.5mL)中的溶液處理4-氨基-3’-硝基-聯(lián)苯基-3-醇(0.115g，0.5mmol)在干THF(2.5ml)中的溶液。在氮氣氣氛中將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。有沉淀形成，收集該沉淀物并用二氯甲烷(50mL)洗滌，獲得白色固體6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噁唑-2-酮(0.095g，74％)熔點280-281℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.7(s，1H)，8.43(t，1H，J＝1.15Hz)，8.2-8.13(m，2H)，7.79-7.72(m，2H)，7.59(dd，1H，J＝8.08，2.31Hz)，7.21(d，1H，J＝8.08Hz)，MS(ES)m/z 255([M-H]-，100％)；C13H8N2O4的分析值C，60.94，H，3.15，N，10.93.實測值C，59.95，H，3.17 N，10.77。
實施例126-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮在氮氣氣氛中，將6-溴-2-苯并噻唑啉酮(5.0g，21.7mmol)、3-硝基苯基硼酸(5.0g，30.0mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(1.73g，1.5mmol)和碳酸鉀(8.0g，58.0mmol)在甲苯(100mL)、水(20mL)和乙醇(30mL)中的混合物在50℃放置15分鐘，然后在85℃加熱24小時。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后加入乙酸乙酯(100mL)。用氯化銨水溶液(2×50mL)和鹽水(100mL)洗滌該有機相，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。采用色譜法純化殘留物(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得褐色的6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮固體(0.1g，1.8％)熔點276-277℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11(s，1H)，8.44(t，1H，J＝2.7Hz)，8.21-8.08(m，3H)，7.78-7.69(m，2H)，7.24(d，1H，J＝9.23Hz)；MS(ES)m/z 271([M-H]-，100％)；C13H8N2O3S·0.25 H2O的分析值C，56.41，H，3.10，N，10.12.實測值C，56.48，H，3.11，N，9.99。
實施例136-(3-氯-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮根據(jù)實施例12所述的方法，由6-溴-2-苯并噻唑啉酮和3-硝基苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。白色固體mp 195-196℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，7.96(d，1H，J＝1.17Hz)，7.7(t，1H，J＝1.76Hz)，7.62-7.59(m，2H)，7.46(t，1H，J＝7.65Hz)，7.4-7.38(m，1H)，7.18(d，1H，J＝8.24Hz)；MS(EI)m/z 261(M+，30％)；C13H8ClNOS·0.5 H2O的分析值C，57.67，H，3.35，N，5.17.實測值C，57.98，H，3.11，N，4.98.
實施例147-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮將2-氨基-5-溴-苯硫醇(20g，0.2mol)、溴乙酸乙酯(19g，0.1mol)和重碳酸鈉(8.8g0.1mol)在DMF(200ml)中的混合物加熱回流2小時。用水稀釋該混合物，然后用乙酸乙酯抽提(2×100mL)。用水洗滌該合并的有機抽提液，然后用鹽水洗滌，再將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，獲得粗的7-溴-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(20g，82％)。從乙醇中結(jié)晶出一小部分的樣本，得到褐色純的7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮熔點212-213℃；MS(EI)m/z 243/245(M+).
將7-溴-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(2g，8.2mmol)、3-硝基苯基硼酸(2.72g，16.4mmol)、碳酸鉀(6.85g，49.2mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.95g，0.82mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)、乙醇(25ml)和水(25ml)中的混合物加熱回流6小時。冷卻到室溫后，用水稀釋該混合物，并用EtOAc(3×50mL)抽提。用水洗滌合并的有機抽提液，然后用鹽水洗滌，將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，獲得粗的7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.15g，6％)。從EtOAc中結(jié)晶該粗樣本，獲得標(biāo)題化合物(0.15，6％)熔點290-292℃；MS(EI)m/z 286(M+)。
實施例15
2-乙基-7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮在-35℃，在2-氨基-5-溴-苯硫醇(20g，0.1mol)和碳酸銫(33g，0.1mol)在DMF(500ml)中的混合物中滴加2-溴丁酰溴(23g，0.1mol)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后倒入?水，并用CH2Cl2(2×50mL)抽提。用水洗滌該合并的有機抽提液，然后用鹽水洗滌，之后將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。采用柱色譜法純化該殘留物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷/1∶6)，獲得7-溴-2-乙基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(3.7g，14％)熔點100℃；MS(EI) m/z 271/273(M+)。
將7-溴-2-乙基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(2g，7.3mmol)、3-硝基苯基硼酸(1.22g，7.3mmol)、碳酸鉀(3g，22mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.84g，0.72mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)、乙醇(25mL)和水(25mL)中的混合液加熱回流6小時。冷卻到室溫后，用水稀釋該混合物，并用EtOAc(3×40mL)抽提。用水稀釋合并的有機抽提液，然后用鹽水洗滌，將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。從EtOAc中結(jié)晶該殘留物，獲得標(biāo)題化合物的褐色結(jié)晶(0.17g，7.3％)熔點290-292℃；MS(EI) m/z 286(M+)。
實施例168-(3-氯-苯基-1，2，3，3a-四氫-5H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮在85±5℃下，將4-溴-2-氟苯胺(50g，0.26mol)加到醋酸(500mL)、30％過氧化氫(250mL)和濃硫酸(10mL)的混合液中，為時20分鐘。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫并過濾。用水稀釋該溶液，然后用EtOAc(2×100mL)抽提。用水洗滌該合并的有機抽提液，然后用鹽水洗滌，之后將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。過濾該半固體殘留物，在真空中升華粗的4-溴-2-氟-1-硝基-苯，獲得4-溴-2-氟-1-硝基-苯(23g，40％)82-83℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.70(m，1H)，8.0(dd，1H，J＝11.0，1.98Hz)，8.1(t，1H，J＝8.57Hz)；MS(EI)m/z 219/221(M+).
將4-溴-2-氟-1-硝基-苯(9g，40mmol)、L-脯氨酸(4.6g，40mmol)和碳酸鉀(7g，50mol)在乙醇(50mL)和水(40mL)中的混合液加熱回流5小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，并用1N鹽酸水溶液將其pH調(diào)到6。用EtOAc(2×100mL)抽提該混合液，其合并的有機抽提液用水洗滌，然后用鹽水洗滌，之后干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，獲得N-(5-溴-2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-羧酸(6g，48％)，該化合物不需進一步純化即可用于下一步。
將N-(5-溴-2-硝基-苯基)-吡咯烷-2-羧酸(6g，23mmol)和氯化錫(II)二水化合物(16.5g，73mmol)在乙醇(200mL)、水(30ml)和濃HCl(10ml)中的溶液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，并用2N氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)到9。加入EtOAc后，過濾出沉淀的氫氧化錫。分層后，用水洗滌有機層，然后用鹽水洗滌，之后將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，獲得8-溴-1，2，3，3a-四氫-5H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮(3.7g，60％)，不需進一步純化即可使用該化合物。
將8-溴-1，2，3，3a-四氫-5H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮(2.7g，10mmol)、3-氯苯基硼酸(1.6g，10mmol)、碳酸鉀(4g，30mmol)、和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.5g，0.43mmol)在二甲氧基乙烷(100mL)、乙醇(25ml)以及水(25ml)的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，然后用EtOAc(3×60ml)抽提。用水洗滌該合并的有機抽提液，接著用鹽水洗滌，之后干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。從EtOAc/己烷中結(jié)晶出粗制品(1.5g)，獲得標(biāo)題化合物(0.2g，7％)熔點210℃；MS(+APCI)m/z 299([M+H]+)。
實施例176-(3-氯-苯基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-4-酮[(5-溴-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]-醋酸將含4-溴-2-氟-1-硝基-苯(9g，40mmol)、肌氨酸(3.6g，40mmol)、碳酸鉀(5.5g，40mmol)在乙醇(100ml)及水(40ml)中的混合液加熱回流5小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，并用1N鹽酸水溶液將其pH調(diào)到6，收集黃色沉淀，用水洗滌，并在真空中干燥，獲得粗[(2-溴-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]醋酸(10g，87％)。將粗的樣本在EtOAc/己烷中結(jié)晶，獲得純的[5-溴-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]-醋酸152-155℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，4.00(s，2H)，7.06(dd，1H，J＝8.79，1.98Hz)，7.22(d，1H，J＝1.98Hz)，7.69(d，1H，J＝8.79Hz)，12.8(s，1H)；MS(+APCI)m/z 289/291(M+H)+.
將[(5-溴-2-硝基-苯基)-甲基-氨基]-醋酸(8g，27.6mmol)和氯化錫(II)二水化物(20g，88mmol)在乙醇(200ml)、水(30ml)和濃HCl(10ml)中的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，并用2N氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)到9。加入EtOAc后，過濾出沉淀的氫氧化錫。分開各層，用水洗滌有機層，然后用鹽水洗滌，之后將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。將殘留物在乙醇中結(jié)晶，得到6-溴-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(2.4g，36％)，此化合物不需進一步純化即可使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(s，3H)，3.89(s，2H)，6.81(d，1H，J＝1.76Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.49，1.81Hz)，7.05(d，1H，J＝8.47Hz)，10.63(s，1H).
將6-溴-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(2.4g，10mmol)、3-氯苯基硼酸(1.6g，10mmol)、碳酸鉀(4g，30mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.5g，0.43mmol)在二甲氧基乙烷(100ml)、乙醇(25ml)以及水(25ml)中的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，然后用EtOAc(3×50mL)抽提。用水洗滌合并的有機抽提液，然后用鹽水洗滌，之后將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。采用柱色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷/1∶6)純化該殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.58g，21％)140℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(s，3H)，3.65(s，2H)，6.82(d，1H，J＝7.91Hz)，6.90(d，1H，J＝1.76Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.13，1.98Hz)，7.3-7.32(m，1H)，7.39(t，1H，J＝7.91Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.91，1.10Hz)，7.64(t，1H，J＝1.98Hz)，10.47(s，1H)；MS((+)APCI)m/z 299(M+H)+。
實施例185-(3，4-二氫-4-甲基-2-氧代-喹喔啉(quinaxalin)-6-基)噻吩-3-甲腈(3，4-二氫-4-甲基-2-氧代-喹喔啉-6-基)硼酸在6-溴-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(3.6g，15mmol)的THF溶液(100ml)中加入氫化鈉(0.6g，15mmol，60％分散在礦物油中)。在室溫下攪拌30分鐘后，將該混合液冷卻至-78℃，并慢慢加入丁基鋰(2.5M，在己烷中，6ml，15mmol)。30分鐘后，加入硼酸三異丙酯(7ml，30mmol)，并使該混合液溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入鹽酸(1N，200ml)和EtOAc(200ml)。攪拌30分鐘后，將其pH調(diào)整到6，分開各層。用EtOAc抽提水相，然后用水和鹽水洗滌合并的有機層，將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。在乙醚中研磨殘留物，濾出沉淀并將其在真空中干燥，得到灰白色固體副標(biāo)題化合物(1.6g，52％)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(s，3H)，3.62(s，2H)，6.75(d，J＝7.58Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.18(d，J＝7.86Hz，1H)，7.85(s，2H)，10.45(s，1H).MS(EI)m/z207(M+H)+.
將(3，4-二氫-4-甲基-2-氧代-喹喔啉-6-基)硼酸(1.6g，80mmol)、2-溴-4-氰基噻吩(1.5g，80mmol)、碳酸鉀(3.3g，24mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.25g，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(70ml)、乙醇(15ml)和水(15ml)中的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，并用EtOAc抽提(3×40ml)。先用水、然后用鹽水洗滌合并的有機層，然后將其干燥(MgSO4)和蒸發(fā)，獲得粗制品(0.85g，40％)。采用柱色譜法(SiO2，40％乙腈，60％水)純化該殘留物，獲得標(biāo)題化合物mp 270℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(s，3H)，3.70(s，2H)，6.82(d，J＝7.91Hz，1H)，6.96(d，J＝1.76Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，7.83(d，J＝1.32Hz，1H)8.44(d，J＝1.32Hz，1H)，10.56(s，1H)；MS(EI)m/z 269(M+).
實施例194-(n-丁基)-6-(3-氯-苯基)-3，4-二氫-1H喹喔啉-2-酮[(5-溴-2-硝基-苯基)-n-丁基-氨基]醋酸將4-溴-2-氟硝基苯(34g，0.15mmol)、N-n-丁基-甘氨酸(20g，0.15mmol)的乙醇溶液(600ml)和水(150ml)的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用2N氫氧化鈉稀釋該混合液，用CH2Cl2抽提，用1N HCl將其pH調(diào)至5。用CH2Cl2抽提混合液，用MgSO4干燥該CH2Cl2溶液，然后蒸發(fā)，獲得褐色油狀的粗制品(11g，22％)，該粗制品不需進一步純化即可使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.30Hz，3H)，1.23(m，2H)，1.45(m，2H)，3.18(t，J＝7.30Hz，2H)，3.91(s，2H)，7.16(dd，J＝8.68，1.91Hz，1H)，7.40(d，J＝1.94Hz，1H)，7.69(d，J＝8.68Hz，1H)；MS(EI)m/z 331(M+)。
6-溴-4-(n-丁基)-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮在[(5-溴-2-硝基-苯基)-n-丁基-氨基]醋酸(11g，33mmol)的醋酸溶液中(150ml)加入鐵粉(6g，107mmol)，并在90℃攪拌該混合液2小時。冷卻該反應(yīng)混合液，過濾，將醋酸蒸發(fā)。用CH2Cl2抽提余下的漿狀物(3×50ml)。將合并的CH2Cl2抽提液合并，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(8.5g，90％)。不需進一步純化即可使用該產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝6.81Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.51(m，2H)，3.18(t，J＝6.92Hz，2H)，3.75(s，2H)，6.6-6.9(m，3H)，10.50(s，1H).
將6-溴-4-(n-丁基)-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(8.5g，30mmol)、3-氯苯基硼酸(5g，30mmol)、碳酸鉀(12.5g，90mmol和四(三苯基膦)合鈀(0)(1.3g，1.1mmol)在二甲氧基乙烷(200ml)、乙醇(50ml)以及水(50ml)的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，用EtOAc(3x)抽提。用水、鹽水抽提該合并的有機層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到粗制品(7g，74％)。采用柱色譜法(SiO2，20％EtOAc，80％己烷)純化該殘留物，得到標(biāo)題化合物mp 110-115℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.35Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.56(m，2H)，3.30(m，2H)，3.74(s，2H)，6.84(d，J＝8.13Hz，1H)，6.90(d，J＝1.54Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.13，1.54Hz，1H)7.35(m，1H)，7.43(t，J＝7.91Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.63(t，1.76Hz，1H)，10.50(s，1Hz).MS([+]APC I)m/z315[M+H]++1氯。
實施例206-(3-氰基-5-氟苯基)-4-異丙基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮[(5-溴-2-硝基-苯基)-異丙基-氨基]-醋酸。將4-溴-2-氟-1-硝基苯(52g，0.24mol)、N-異丙基甘氨酸(26g，0.22mol)、碳酸鉀(32g，0.23mol)的乙醇(700ml)和水(140ml)的混合液加熱回流3小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，用CHCl3抽提，用1N HCl將其pH調(diào)整至5。濾出黃色沉淀，用水洗滌該沉淀，并在真空中干燥(31g，44％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(d，J＝6.50Hz，6H)，3.55(septet，J＝6.50Hz，1H)，3.92(s，2H)，7.25(dd，J＝8.65，1.72Hz，1H)，7.53(d，J＝1.69Hz，1H)，7.69(d，J＝8.65Hz，1H)，12.52(bs，1H).
6-溴-4-異丙基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮，在[(5-溴-2-硝基-苯基)-異丙基-氨基]醋酸(27g，85mmol)的醋酸溶液(400ml)中加入鐵粉(15g，0.27mol)，并在90℃攪拌該混合液2小時。冷卻該反應(yīng)混合液，過濾，蒸發(fā)醋酸。用CH2Cl2抽提余下的漿狀物(3×300ml)。合并該CH2Cl2抽提液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(16.8g，73％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(d，J＝6.54Hz，6H)，3.57(s，2H)，3.99(septet，J＝6.54Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.23，1.88Hz，1H)，6.72(d，J＝8.17Hz，1H)，6.90(d，J＝1.59Hz，1H)，10.50(s，1H)MS(EI)267/269(M)++1溴。
(4-異丙基-2-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-6-基)-硼酸在6-溴-4-異丙基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(8.1g，30mmol)的THF溶液中(200ml)加入氫化鈉(60％分散在礦物油中，1.2g，30mmol)。室溫攪拌30分鐘后，冷卻至-78℃，慢慢加入丁基鋰(2.5M，在己烷中，12.5ml，30mmol)。30分鐘后，加入硼酸三異丙酯(19ml，83mmol)，使該混合液溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入鹽酸(1N，350ml)和乙酸酯(350ml)。攪拌30分鐘，將pH調(diào)到6，分開各層。用乙酸乙酯抽提水相，用水、鹽水洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)、蒸發(fā)有機層。在乙醚中研磨殘留物，過濾得到沉淀并在真空中干燥，獲得灰白色固體標(biāo)題化合物(3.5g，50％)，該化合物不需進一步純化即可使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(d，J＝6.56Hz，6H)，3.51(s，2H)，4.04(septet，J＝6.57Hz，1H)，6.76(d，J＝7.65Hz，1H)，7.14(d，J＝7.66Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.84(s，2H)，10.41(s，1H).
將(3，4-二氫-4-異丙基-2-氧代喹喔啉-6-基)硼酸(1.15g，4.9mmol)、3-溴-5-氟-苯基腈(1.08g，5.4mmol)、碳酸鉀(2.75g，22mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.25g，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(70ml)、乙醇(15ml)和水(15ml)中的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，濃縮該混合液，用乙酸乙酯和2N氫氧化鈉溶解殘留物。用水、鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。在乙醚中研磨殘留物，濾出沉淀，得到標(biāo)題化合物，mp 238-240℃(0.5g，30％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(d，J＝6.49Hz，6H)，3.59(s，1H)，4.30(septet，J＝6.54 Hz，1H)，6.89(d，J＝8.00Hz，1H)，7.11(d，J＝8.08Hz，1H)，7.76(d，J＝8.34Hz，1H)，7.91(d，J＝10.47Hz，1H)，8.06(s，1H)，10.56(s，1H).MS(ESI)m/z 308[M-H]-.
實施例216-(3-氯-4-氟-苯基)-4-異丙基-3，4二氫-1H-喹喔啉-2-酮將(3，4-二氫-4-異丙基-2-氧代喹喔啉-6-基)硼酸(2.4g，10mmol)、4-溴-2-氯氟苯(2g，10mmol)、碳酸鉀(4g，30mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.46g，0.4mmol)在二甲氧基乙烷(100ml)、乙醇(25ml)和水(25ml)的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，用乙酸乙酯抽提(3x)。用水、鹽水洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)、蒸發(fā)得到粗制品(2.9g，91％)。從EtOAc/己烷中結(jié)晶出標(biāo)題化合物mp 208-213℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.59Hz，6H)，3.56(s，2H)，4.22(septet，J＝6.59Hz，1H)，6.86(d，J＝7.91Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，7.01(d，J＝1.76Hz，1H)，7.43(t，J＝9.01Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.82(dd，J＝7.14，2.31Hz，1H)，10.47(s，1H).MS(EI)m/z 318[M]++1氯。
實施例22
6-(3-氨-苯基)-4-異丙基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮將6-溴-4-異丙基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(2g，75mmol)、3-氯苯基硼酸(1.6g，10mmol)、碳酸鉀(4g，30mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.4g，0.35mmol)在二甲氧基乙烷(100ml)、乙醇(25ml)和水(25ml)的混合液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，用EtOAc抽提(3×50ml)。用水、鹽水洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)、蒸發(fā)得到粗制品(1.5g，66％)。從EtOAc/己烷中結(jié)晶出標(biāo)題化合物mp 146-150℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.37Hz，6H)，3.57(s，2H)，4.21(septet，J＝6.59Hz，1H)，6.87(d，J＝7.91Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，7.02(d，J＝1.76Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.43(t，J＝7.69Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.66(t，J＝1.76Hz，1H)，10.48(s，1H).MS(EI)m/z 300(M)++1氯。
實施例23-藥理學(xué)在下述相關(guān)測定中檢測本發(fā)明化合物，在體外測定中，它們的效力范圍為0.01nM-5mM，體內(nèi)測定為0.001-300mg/kg。挑選的實施例列在表1和表2中。
表1 堿性磷酸酶 hPR CV-1化合物 R1R2R3IC50(nM) IC50(nM)1 3-氯苯基Bn H4122 3-硝基苯基 Bn H2303 3-氯苯基Me H1370苯基4 3-硝基苯基 Me H15295 3-硝基苯基 H Me 7506 3-硝基苯基 異丙基 H1477 3-氯苯基異丙基 H155
表2 堿性磷酸酶 hPR CV-1化合物 R1R2IC50(nM)IC50(nM)B13-硝基苯基 H220B23-硝基苯基 Et 295C13-氯苯基 Me 600 1585C23-氯苯基 H550 525C32-(4-氰基硫代- Me 300苯基)C43-氯苯基 異丙基 850C53-氯-4-氟- 異丙基 700苯基C63-氯苯基n-Bu5001.T47D細(xì)胞增殖實驗本測定的目的是通過T47D細(xì)胞的細(xì)胞增殖實驗，確定促孕和抗孕的效力。測定化合物對T47D細(xì)胞DNA合成的影響。本實驗使用的材料和方法如下a.生長培養(yǎng)基補充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱失活)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mMGlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補充有0.5％活性碳解吸的胎牛血清，無酚紅的極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
c.細(xì)胞培養(yǎng)將T47D細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。對BrdU摻入實驗而言，將細(xì)胞以10,000個細(xì)胞/孔的量(在生長培養(yǎng)基中)將細(xì)胞置于96-孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)中。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時。將化合物原液溶解于適當(dāng)?shù)妮d體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細(xì)胞。孕激素和抗孕激素對照化合物均以全劑量-響應(yīng)曲線方式進行試驗。載體的終濃度為0.1％。在對照孔中，細(xì)胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(對照孕激素激動劑)存在下測定抗孕激素。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(AmershamLife Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標(biāo)記細(xì)胞4小時。
d.細(xì)胞增殖實驗當(dāng)BrdU標(biāo)記結(jié)束時，棄去培養(yǎng)基，按供應(yīng)商的說明，用細(xì)胞增殖ELISA試劑盒(#RPN 250，Amersham Life Science)測定BrdU的摻入。簡單地說，將細(xì)胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低背景。將標(biāo)記有過氧化物酶標(biāo)記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細(xì)胞3次，用3，3’，5，5’-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止顯色反應(yīng)，5分鐘內(nèi)在450nm用平板讀數(shù)儀讀取光密度。
e.結(jié)果分析平方根換算的數(shù)據(jù)，用于分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性劑量應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物曲美孕酮和甲羥孕酮醋酸酯(MPA)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物以全劑量應(yīng)答曲線方式進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表3.各研究中的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗 (nM) SE上限 下限曲美孕酮 1 0.017 0.003 0.0070.0402 0.014 0.001 0.0110.0173 0.019 0.001 0.0160.024MPA 1 0.019 0.001 0.0130.0272 0.017 0.001 0.0110.024表4.抗孕激素RU486的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC5095％CI化合物 實驗(nM) SE 上限 下限RU4861 0.011 0.001 0.0080.0142 0.016 0.001 0.0140.0203 0.018 0.001 0.0140.022EC50能增加BrdU摻入量最大值一半時化合物的濃度和標(biāo)準(zhǔn)偏差；IC50能使0.1曲美孕酮誘導(dǎo)的BrdU摻入量減少最大值一半時化合物的濃度和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
2.大鼠蛻膜化實驗本實驗的目的是評估孕激素和抗孕激素對大鼠子宮蛻膜化的作用并對各種測試化合物的相對效力進行比較。以下為所用的材料和方法a.方法將測試化合物溶解于100％乙醇中，并與玉米油(載體)混合。然后通過加熱(～80℃)此混合物以蒸發(fā)乙醇來制備在油(MazolaTM)中的測試化合物原液。隨后在處理動物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀釋測試化合物。當(dāng)這兩種載體相比較時，未發(fā)現(xiàn)蛻膜應(yīng)答間的差異。
b.動物(RACU流程#5002)從Taconic(Taconic Farms，NY)得到手術(shù)切除卵巢的雌性成熟Sprague-Dawley大鼠(～60天齡和230g)。在處理前至少10天進行卵巢切除以降低循環(huán)的性類固醇。將這些動物關(guān)養(yǎng)在12小時光/黑暗循環(huán)的房間內(nèi)，并喂以標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料并任意給水。
c.處理在處理前將大鼠稱重并隨機分組，每組4或5只。用含有測試化合物的0.2ml載體皮下注射大鼠的頸背，或以管飼法用0.5ml載體進行。每天處理這些動物1次，共7天。在測試抗孕激素時，在處理的頭3天動物接受測試化合物和EC50劑量的黃體酮(5.6mg/kg)。在蛻膜刺激后，動物依舊接受黃體酮直至4天后解剖尸體。
d.劑量按基于mg/kg平均組體重制備劑量。在所有實驗中，包括僅接受載體的對照組。用半對數(shù)增加值確定劑量應(yīng)答曲線(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蛻膜誘發(fā)第三次注射后24小時，通過用21G針刮擦子宮膜(antimesometrial)腔內(nèi)皮，從而在子宮的一個角誘發(fā)蛻膜。不刮擦對角從而作為未受刺激的對照。在最終處理24小時后，通過CO2窒息處死大鼠，測量體重。取出子宮，清理掉脂肪。分別稱重蛻膜(D-角)和對照(C-角)子宮角。
f.結(jié)果分析由D-角/C-角計算蛻膜子宮角重量的增加并用對數(shù)轉(zhuǎn)化使方差的正態(tài)性和同質(zhì)性最大化。用Huber M-估計量來消除劑量應(yīng)答曲線擬合和方差單向分析中所觀察到的廢置轉(zhuǎn)化。在單向ANOVA和非線性應(yīng)答分析中使用JMP軟件(SASInstitute，Inc.)。
g.對照化合物將所有孕激素對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進行試驗，并計算對于子宮濕重的EC50值。
表5.各實驗的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗(mg/kg，s.c.) SE 上限 下限黃體酮 1 5.50 0.77 4.21 7.202 6.21 1.12 4.41 8.763-酮去氧孕烯1 0.11 0.02 0.07 0.162 0.10 0.05 0.11 0.253 0.06 0.03 0.03 0.14左炔諾孕酮 1 0.08 0.03 0.04 0.162 0.12 0.02 0.09 0.173 0.09 0.02 0.06 0.134 0.09 0.02 0.06 0.14MPA 1 0.42 0.03 0.29 0.602 0.39 0.05 0.22 0.673 0.39 0.04 0.25 0.61表6.三種對照化合物的劑量應(yīng)答曲線中的預(yù)計平均EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間EC50 95％CI化合物 (mg/kg，s.c.) SE 上限 下限黃體酮 5.62 0.62 4.55 7.003-酮去氧孕烯0.10 0.02 0.07 0.14左炔諾孕酮 0.10 0.01 0.08 0.12表7.抗孕激素RU486的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95％置信區(qū)間IC5095％CI化合物 實驗 (mg/kg，p.o.) SE 上限 下限RU 486 1 0.210.07 0.05 0.962 0.140.02 0.08 0.27
濃度實驗中化合物的濃度(默認(rèn)為mg/kg體重)給藥路徑給予動物化合物的路徑。
體重動物的平均總體重(默認(rèn)為kg)。
D-角蛻膜化子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
C-角對照子宮角的濕重(默認(rèn)為mg)。
蛻膜應(yīng)答[(D-C)/C]×100％促孕活性與對照載體相比，能顯著(p＜0.05)誘發(fā)蛻膜作用的化合物被認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性顯著降低EC50黃體酮所誘發(fā)的蛻膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宮重量的EC50使蛻膜應(yīng)答最大值增加一半時的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
子宮重量的IC50使EC50黃體酮誘發(fā)的蛻膜應(yīng)答最大值減小一半時的化合物濃度(默認(rèn)為mg/kg)。
3.用CV-1細(xì)胞的PRE-熒光素酶試驗本試驗的目的是確定化合物的促孕或抗孕效果，基于它們對PRE-熒光素酶報道分子在用人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中的活性。本試驗中所用的材料如下a.培養(yǎng)基以下為生長培養(yǎng)基含有10％(v/v)胎牛血清(熱失活)的DMEM(BioWhittaker)、0.1mM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。以下為試驗培養(yǎng)基含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(熱滅火)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)、0.1mM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.細(xì)胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗將CV-1細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個細(xì)胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點插入hPR-B)、10mg帶有熒光素酶序列的兩個PRE上游的pGL3質(zhì)粒，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)進行共轉(zhuǎn)染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96-孔平板上以40,000個細(xì)胞/孔(200μl)培養(yǎng)。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗培養(yǎng)基。然后在試驗培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮時測定化合物的避孕活性。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)平板在滴定平板振蕩器(Lab Line Instrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶的活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。用重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的兩個單向分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都從全劑量應(yīng)答曲線進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表8.三個獨立研究中對照孕激素的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗 (nM) SE 上限下限黃體酮 1 0.616 0.0260.509 0.7462 0.402 0.0190.323 0.5013 0.486 0.0280.371 0.637曲美孕酮1 0.00750.0002 0.0066 0.00852 0.00810.0003 0.0070 0.00943 0.00670.0003 0.0055 0.0082表9.三個獨立研究中抗孕激素RU486的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC5095％CI化合物實驗(nM) SE 上限下限RU486 1 0.0280.0020.019 0.0422 0.0370.0020.029 0.0483 0.0190.0010.013 0.027
促孕活性將與對照載體相比將PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是活性的。
抗孕活性化合物顯著降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶的活性(p＜0.05)。
EC50能增加PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認(rèn)為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
IC50能降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認(rèn)為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
4.T47D細(xì)胞堿性磷酸酶實驗本實驗的目的是通過測定化合物對T47D細(xì)胞的堿性磷酸酶酶活性的作用來鑒定孕激素或抗孕激素。以下為本實驗所用的材料和方法。
a.培養(yǎng)基補充有5％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(未加熱失活)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和2mMGlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.堿性磷酸酶實驗緩沖液I.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有0.2％Triton X-100II.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有4mM磷酸對-硝基苯酯(Sigma)c.細(xì)胞培養(yǎng)和處理將冷凍的T47D細(xì)胞在37℃水浴中解凍，并用培養(yǎng)基稀釋至280,000個細(xì)胞/ml。在96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180μl稀釋的細(xì)胞懸浮液。然后在各孔中加入20μl以培養(yǎng)基稀釋的對照或測試化合物。當(dāng)測試孕激素拮抗劑活性時，在1nM黃體酮存在下加入對照抗孕激素或測試化合物。37℃5％CO2/濕潤氣氛中培養(yǎng)這些細(xì)胞24小時。
d.堿性磷酸酶實驗在處理結(jié)束時，棄去平板中的培養(yǎng)基，在各孔中加入50μl實驗緩沖液I。將這些平板在滴定板振蕩器上振蕩15分鐘。然后將150μl實驗緩沖液II加到各孔中。在405nM測試波長，以5分鐘為間隔測定光密度共30分鐘。
e.結(jié)果分析分析劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)對參考和測試化合物，以劑量(X-軸)對酶反應(yīng)的速度(斜率)(Y-軸)繪制劑量應(yīng)答曲線。平方根換算的數(shù)據(jù)，用于分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物黃體酮和曲美孕酮作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都以全劑量應(yīng)答曲線方式進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表10.三次獨立實驗中對照孕激素的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物 實驗 (nM) SE上限 下限黃體酮 10.839 0.030 0.706 0.99620.639 0.006 0.611 0.66931.286 0.029 1.158 1.429曲美孕酮10.084 0.002 0.076 0.09120.076 0.001 0.072 0.08030.160 0.004 0.141 0.181表11.三次獨立實驗中對照抗孕激素RU486的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC5095％CI化合物 實驗 (nM) SE上限 下限RU486 10.103 0.002 0.092 0.11520.120 0.001 0.115 0.12630.094 0.007 0.066 0.134實施例241-芐基-6-(3-氯苯基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮氮氣氣氛中，將Lawesson試劑(0.133g，0.33mmol)加入1-芐基-6-(3-氯苯基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.1g，0.3mmol)的無水甲苯溶液中。氮氣中加熱該混合液至110℃3小時，然后冷卻至室溫，除去溶劑。采用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯/5∶1)純化殘留物，得到黃色固體標(biāo)題化合物(0.03g，29％)mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，7.70(t，1H，J＝1.7 Hz)，7.64(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.25-7.54(m，9H)，5.59(s，2H)；MS(ESI)m/z 349[M-H]-；Anal.Calc.For C20H15ClN2SC，68.46，H，4.31，N，7.98.實測值C，68.07，H，4.23，N，7.88。
實施例251-芐基-6-(3-硝基苯基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-硫酮根據(jù)實施例24的方法，由1-芐基-6-(3-硝基苯基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.1g，0.29mmol)和Lawesson試劑(0.13g，0.32mmol)制備標(biāo)題化合物。黃色固體(0.025g，24％)mp 244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ13.08(s，1H)，8.43(s，1H)，8.20(dd，1H，J＝8.2，1.7Hz)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72-7.78(m，2H)，7.62(d，1H，J＝8.3Hz)，7.25-7.43(m，6H)，5.62(s，2H)；MS(ESI)m/z 360[M-H]-；C20H15ClN2S·0.2H2O的分析值C，65.81，H，4.25，N，11.51.實測值C，65.56，H，4.11，N，11.29.
實施例266-(3-硝基-苯基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮根據(jù)實施例5的方法，由6-溴-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(4.8g，20mmol)和3-硝基苯基硼酸(4.8g，30mmol)制備標(biāo)題化合物。紅色粉末(0.95g，16％)mp 237-243℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H)，6.9(d，J＝7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.7(t，J＝7.9Hz，1H)，8.1(m，2H)，8.37(t，J＝0.7Hz)，MS(ESI)m/z283(M)+實施例276-(4-氯-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮將4-溴-2-氟-1-硝基-苯(22g，100mmol)、L-丙氨酸(8.9g，100mmol)、碳酸鉀(17.5g，125mmol)的乙醇(250ml)和水(200ml)的混合液加熱回流5小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，用1N鹽酸酸化。在漏斗上收集沉淀并干燥，得到N-(5-溴-2-硝基苯基)-丙氨酸(28.9g，100％)。從乙醇中結(jié)晶得到樣本m.p.183-187℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(d，J＝6.9Hz，3H)，4.56(m，1H)，6.87(d，J＝6Hz，1H)，7.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝7Hz，1H)，8.36(d，J＝7Hz，1H)，13.27(s，1H).
在N-(5-溴-2硝基苯基)-丙氨酸(22g，76mmol)的醋酸溶液中(300ml)加入鐵粉(10g，180mmol)，90℃攪拌該混合液2小時。冷卻該混合液并過濾，蒸發(fā)去除醋酸。用二氯甲烷抽提(3×100ml)余下的漿狀物。合并該混合的抽提液，用硫酸鎂干燥，過濾、蒸發(fā)得到6-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(9.4g，51％)。從乙醇中結(jié)晶出樣本m.p.133-135℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(d，J＝6.81Hz，3H)，3.80(q，J＝6.81Hz，1H)，6.27(bs，1H)，6.63(d，J＝8.35Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)，6.80(d，J＝1.76Hz，1H)，10.29(s，1H)。
將6-溴-3-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮(2.4g，10mmol)、4-氯苯基硼酸(1.6g，10mmol)、碳酸鉀(4g，30mmol)和四-(三苯基膦)合鈀(0)在二甲氧基乙烷(150ml)、乙醇(25ml)和水(25ml)中的溶液加熱回流6小時。冷卻至室溫后，用水稀釋該混合液，用乙酸乙酯抽提。分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾、濃度得到粗制品(0.83g，30％)。從乙醇中結(jié)晶出標(biāo)題化合物樣本m.p.228-230℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，J＝6.63Hz，3H)，3.83(q，J＝6.63Hz，1H)，6.16(bs，1H)，6.81(d，J＝8.00Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.05，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，10.32(s，1H)；MS(EI)m/z 272/274.
實施例284-芐基-6-(3-氯苯基)-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮采用上述方法，使4-溴-2-氟-1-硝基-苯(11g，50mmol)和N-芐基-甘氨酸乙酯(10g，50mmol)反應(yīng)，得到粗的[(5-溴-硝基-苯基)-芐基-氨基]-醋酸(10g，55％)。用鐵粉與該產(chǎn)物反應(yīng)，獲得粗的4-芐基-6-溴-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮(5g，58％)。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶出樣本m.p.174-176℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，2H)，4.43(s，2H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，6.81(m，2H)，7.32(m，5H)，10.57(s，1H)。
根據(jù)實施例5的方法，由4-芐基-6-溴-3，4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮(1.6g，5mmol)和3-氯苯基硼酸(0.8g，5mmol)制備標(biāo)題化合物。灰白色粉末m.p.182-185℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.74(s，2H)，4.54(s，2H)，6.87(d，J＝0.7Hz)，7.0(m，2H)，7.36(m，8H)，7.52(t，J＝1.8Hz，1H)，10.57(s，1H)，MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
實施例297-(3-氯苯基)-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-羧酸異丙酯在30分鐘內(nèi)將氯甲酸異丙酯的甲苯溶液(35ml，1M，35mmol)加到7-溴-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉(36.8g，30mmol)的吡啶溶液中(50ml)。在水/氯仿中研磨該混合液，分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到粗得到7-溴-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-羧酸異丙酯(9.3g，97％)。從乙醇中結(jié)晶出樣本m.p.159-161℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，J＝6.2Hz，6H)，4.25(s，2H)，4.90(sep，J＝6.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，12.51(s，1H)，MS(ESI)m/z 330/332(M+NH4)+。
根據(jù)實施例5的方法，由7-溴-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-羧酸異丙酯(6.3g，20mmol)和3-氯苯基硼酸(3.2g，20mmol)制備標(biāo)題化合物。灰白色晶體(3.7g，49％)m.p.174-176℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，4.30(s，2H)，4.94(sep，J＝6.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.61(t，J＝1.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，10.79(s，1H)，MS(APCI)m/z 345/347(M+H)+.
實施例307-(3-氯苯基)-3-硫代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-羧酸異丙酯根據(jù)實施例24的方法，由7-溴-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-羧酸異丙酯和Lawesson試劑制備標(biāo)題化合物。淡黃色固體m.p.208-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(d，J＝6.1Hz，6H)，4.62(s，2H)，4.94(sep，J＝6.1Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，12.80(s，1H)，MS(ESI)m/z 359/361(M-H)-.
本文將所有引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實施例進行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進。這些改進在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種避孕方法，其特征在于，所述方法包括連續(xù)28天向育齡女性給予藥物a)第一階段，給予14-21份日劑量單位的促孕劑，其促孕活性相當(dāng)于約35-100μg的左炔諾孕酮；b)第二階段，給予1-11份日劑量單位的式1抗孕激素化合物或其藥用鹽，日劑量為約2-50mg 其中A是O、S或NR4；B是A和C＝Q之間的鍵，或者是CR5R6基團；R4、R5和R6獨立地選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、由R4和R5稠合形成的5-7元環(huán)烷基；R1選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基、或者CORA；RA選自H、C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；R2選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨基烷基，或者取代的C1-C6氨基烷基；R3選自a)或b)a)R3是下式所示含有X、Y和Z取代基的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨基烷基、取代的C1-C3氨基烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORB、OCORB或NRCCORB；RB是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；RC是H、C1-C3烷基，或者取代的C1-C3烷基；取代基Y和Z獨立選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基，或者C1-C3硫代烷氧基；或者b)R3是5或6元環(huán)，它具有1、2或3個選自O(shè)、S、SO、SO2或NR7的雜原子，并具有一個或二個獨立選自下列基團的取代基H、鹵素、CN、NO2和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基、CORD，或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或取代的C1-C3氨基烷基；RE是H、C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R7是H或C1-C3烷基；c)第三階段是可任意選擇的，在連續(xù)28天中剩下的天數(shù)中，給予日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑，其中不服用抗孕激素、孕激素或雌激素；其中，第一、第二和第三階段總的日劑量單位等于28。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述促孕劑是左炔諾孕酮，所述抗孕激素化合物或其藥有鹽具有權(quán)利要求1所述的式1結(jié)構(gòu)，其特征在于A是O、S或NR4；B是A和C＝Q之間的鍵，或者是CR5R6基團；R4、R5和R6獨立地選自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、由R4和R5稠合形成的5-7元環(huán)烷基；R1選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或者CORA；RA選自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；R2選自H、鹵素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C6烷基；R3是下式所示具有X和Y取代基的雙取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)，或C1-C3硫代烷氧基；Y是4’或5’位上的取代基，它選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基，或C1-C3硫代烷氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述促孕劑是左炔諾孕酮，所述抗孕激素化合物或其藥用鹽具有權(quán)利要求1所述的式1結(jié)構(gòu)，其特征在于R3是下式所示5元環(huán) U是O、S或NR7；R7是H、C1-C3烷基或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y’是H或C1-C4烷基；A、B、R1、R2、R4、R5和R6的定義與權(quán)利要求2中的相同。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述促孕劑是左炔諾孕酮，所述抗孕激素化合物或其藥用鹽具有權(quán)利要求1所述的式1結(jié)構(gòu)，其特征在于R3是下式所示6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN或NO2；A、B、R1、R2、R4、R5、和R6的定義與權(quán)利要求2中的相同。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述促孕劑是左炔諾孕酮，所述抗孕激素化合物或其藥用鹽具有權(quán)利要求1所述的式1結(jié)構(gòu)，其中 其特征在于R1選自H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、取代的炔基，或者CORA；RA選自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨基烷基，或者取代的C1-C3氨基烷基；R4是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芐基，或者取代的芐基；和R3選自鹵素，或者是如下含有X和Y取代基的雙取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基，NO2、C1-C3全氟烷基，或者C1-C3硫代烷氧基；Y是4’和5’位上的取代基，選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基或C1-C3硫代烷氧基。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-溴-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯或其藥用鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1-芐基-6-溴-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮或其藥用鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯或其藥用鹽。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-溴-1-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮或其藥用鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1-芐基-6-(3-氯-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮或其藥用鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1-芐基-6-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮或其藥用鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1-甲基-6-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮或其藥用鹽。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-1-甲基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮或其藥用鹽。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮或其藥用鹽。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是4-氨基-3’-硝基-聯(lián)苯基-3-醇或其藥用鹽。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噁唑-2-酮或其藥用鹽。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-硝基-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮或其藥用鹽。
18.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-3H-苯并噻唑-2-酮或其藥用鹽。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或其藥用鹽。
20.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是2-乙基-7-(3-硝基-苯基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或其藥用鹽。
21.如權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述抗孕激素化合物是8-(3-氯-苯基-1，2，3，3a-四氫-5H-吡咯并[1，2-a]喹喔啉-4-酮或其藥用鹽。
22.如權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-4-甲基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-4-酮或其藥用鹽。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5-(3，4-二氫-4-甲基-2-氧代-喹喔啉-6-基)噻吩-3-甲腈或其藥用鹽。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是4-正丁基-6-(3-氯-苯基)-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮[(5-溴-2-硝基-苯基)-正丁基-氨基]乙酸或其藥用鹽。
25.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氰基-5-氟苯基)40異丙基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮或其藥用鹽。
26.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-4-氟-苯基)-4-異丙基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮或其藥用鹽。
27.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-4-異丙基-3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮或其藥用鹽。
28.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述促孕劑選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素、屈螺利酮、諾美孕酮或(17-脫乙酰基)諾孕酯。
29.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括28天周期內(nèi)連續(xù)向育齡女性給予藥物a)第一階段，給予21份日劑量單位的促孕劑，每份的促孕活性相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮；b)第二階段，給予3份日劑量單位的權(quán)利要求1的抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約2-50mg的抗孕激素化合物；c)第一階段和第二階段之后，可任選地在上述28天周期剩下的天數(shù)中，給予4份日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
30.一種避孕方法，其特征在于，所述方法包括28天周期內(nèi)連續(xù)向育齡女性給予藥物a)第一階段，給予18-21份日劑量單位的促孕劑和炔雌醇，每份促孕劑的促孕活性相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量約為10-35μg；和b)第二階段，給予1-7份日劑量單位的權(quán)利要求1的抗孕激素，其日劑量約為2-50mg；和c)可任選地在該28天周期剩下的天數(shù)中，每天給予可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
31.如權(quán)利要求30所述的避孕方法，所述方法包括28天周期內(nèi)連續(xù)向育齡女性給予藥物，其特征在于a)第一階段，給予21份日劑量單位的促孕劑和炔雌醇，每份促孕劑的促孕活性相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量約為10-35μg；和b)第二階段，給予3份日劑量單位的權(quán)利要求1的抗孕激素，其日劑量約為2-50mg；和c)第三階段是可任意選擇的，給予4份日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
32.一種避孕方法，所述方法包括28天周期內(nèi)連續(xù)向育齡女性給予藥物，其特征在于a)第一階段，給予18-21份日劑量單位，其中含有促孕劑和炔雌醇，每份促孕劑的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量約為10-35μg；和b)第二階段，給予1-7份日劑量單位，各日劑量單位含有權(quán)利要求1的濃度為2-50mg的抗孕激素，和濃度約為10-35μg的炔雌醇；c)第三階段是可任意選擇的，給予日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑，總?cè)談┝繂挝粸?8。
33.如權(quán)利要求32所述的避孕方法，所述方法包括28天周期內(nèi)連續(xù)向育齡女性給予藥物，其特征在于a)第一階段，給予21份日劑量單位，各日劑量單位含有促孕劑和炔雌醇，促孕劑的促孕活性相當(dāng)于約35-100μg左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量約10-35μg；和b)第二階段，給予3份日劑量單位，各日劑量單位含有權(quán)利要求1的濃度為2-50mg的抗孕激素，和濃度約為10-35μg的炔雌醇；c)第三階段是可任意選擇的，給予4份日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
34.一種成套藥盒，該藥盒適用于每日口服給藥，其特征在于，該藥盒包括a)第一階段，給予14-21份日劑量單位的促孕劑，該促孕劑的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg的左炔諾孕酮；b)第二階段，給予1-11份日劑量單位的權(quán)利要求1的抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50mg抗孕激素化合物；c)第三階段，給予日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑；其中，第一、二和三階段的總?cè)談┝繂挝粩?shù)為28。
35.如權(quán)利要求34所述的成套藥盒，該藥盒適合于每日口服給藥，其特征在于，該藥盒包括a)第一階段，給予21份日劑量單位的促孕劑，該促孕劑的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg的左炔諾孕酮；b)第二階段，給予3份日劑量單位的權(quán)利要求1的抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50mg的抗孕激素化合物；c)第三階段，給予4份日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
36.一種成套藥盒，該藥盒適用于每日口服給藥，其特征在于，該藥盒包括a)第一階段，給予18-21份日劑量單位的促孕劑和炔雌醇，每份促孕劑的促活性相當(dāng)于約35-150μg的左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量范圍約為10-35μg；和b)第二階段，給予1-7份日劑量單位的權(quán)利要求1的抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50mg的抗孕激素化合物；c)第三階段，給予0-9份日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑；其中，第一、二和三階段的總?cè)談┝繂挝粩?shù)為28。
37.如權(quán)利要求36所述的成套藥盒，該藥盒適用于每日口服給藥，其特征在于，該藥盒包括a)第一階段，給予21份日劑量單位的促孕劑和炔雌醇，每份促孕劑的促孕活性相當(dāng)于約35-150μg的左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量約為10-35μg；和b)第二階段，給予3份日劑量單位的權(quán)利要求1的抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50mg的抗孕激素化合物；c)第三階段，給予4份日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
38.一種成套藥盒，該藥盒適用于每日口服給藥，其特征在于，該藥盒包括a)第一階段，給予18-21份日劑量單位，每日劑量單位包含促孕劑和炔雌醇，每日劑量的促孕劑的促活性相當(dāng)于約35-150μg左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量約為10-35μg；和b)第二階段，給予1-7份日劑量單位，每日劑量單位含有權(quán)利要求1的抗孕激素化合物和炔雌醇，抗孕激素化合物的濃度為2-50mg，炔雌醇的濃度約為10-35μg；c)第三階段，給予0-9份日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑；其中，第一、二和三階段的總?cè)談┝繂挝粩?shù)為28。
39.如權(quán)利要求38所述的成套藥盒，該藥盒適用于每日口服給藥，其特征在于，該藥盒包括a)第一階段，給予21份日劑量單位，各日劑量單位含有本發(fā)明的促孕劑和炔雌醇，每日劑量促孕劑的促活性相當(dāng)于約35-150μg的左炔諾孕酮，炔雌醇的日劑量范圍約為10-35μg；和b)第二階段，給予3份日劑量單位，每日劑量單位含有權(quán)利要求1的抗孕激素化合物和炔雌醇，抗孕激素化合物的濃度為2-50mg，炔雌醇的濃度約為10-35μg；c)第三階段，給予4份日劑量單位的可口服和藥學(xué)上可接受的安慰劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用取代的二氫吲哚衍生物化合物的周期組合治療和給藥方案(regimen),該化合物是黃體酮受體的拮抗劑,具有通式(1)結(jié)構(gòu):其中,A是O、S或NR
文檔編號A61K31/56GK1349411SQ00807080
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者G·S·格拉布, 張普文, R·H·W·本德, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司