專利名稱：喹啉酮/苯并噁嗪酮衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的苯并噁嗪酮化合物和相關(guān)的組合物，用作治療劑的方法及其制備方法。
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)是腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用通過稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多種受體家族介導(dǎo)?；谀X中5-HT6受體mRNA的高水平，據(jù)稱5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治療中起作用。具體而言，已確定5-HT6選擇性配體可能用于治療某些CNS病癥，如帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏和食欲過盛、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類引起的戒斷綜合征、精神分裂癥，以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。還預(yù)計(jì)所述化合物可用于治療某些胃腸(GI)病癥如功能性腸病。參見例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120頁、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID Research Aleert 1997，2(3)，115-8。
盡管已經(jīng)公開了一些5-HT6調(diào)節(jié)劑，但仍然需要用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是(i)、式I化合物及其可藥用鹽或其前體藥物
其中m為0到4；p為1到3；q為1到3；r為1到3；A為任選取代的亞芳基或任選取代的亞雜芳基；E為N或C；X為O、S或-CRaRb-，其中Ra和Rb相互獨(dú)立地為氫或烷基；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、羥基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)sRc、-NRcRd、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd-N(Rc-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc，其中s為0到2并且Rc和Rd相互獨(dú)立地為氫或烷基；Y為-(CR2R3)n-，其中n為1或2并且R2和R3相互獨(dú)立地為氫或烷基或X和Y一起形成亞烯基；R4、R5、R6、R7、R8和R9相互獨(dú)立地為氫或烷基；并且R10為氫、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
(ii)、(i)中的化合物，其中所述化合物如下式所示
其中m、p、X、Y、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定義；A為任選取代的亞芳基或亞雜芳基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整數(shù)、R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且Ra′和Rb′各自獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基。
(iii)、(ii)中的化合物，其中所述化合物如下式所示 其中X、Y、A、E、R1、R10、m如(i)中所定義；(iv)、(iii)中的化合物，其中X為O或-CH2-；Y為-(CH2)n-，其中n為1或2，或-X-Y-為-CH＝CH-；A為未取代或被(ii)中所述的取代基取代的亞苯基、亞吲哚基或亞嘧啶基；E為N；R1為鹵素、烷氧基；并且R10為氫、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
(v)、權(quán)利要求4的化合物，其中R10為氫、甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(4-甲氧基苯基)-乙基、咪唑啉-2-基或嘧啶-2-基；A為未取代或被(ii)中所述的取代基取代的1，3-亞苯基。
(vi)、(v)中的化合物，其中A為鹵代亞苯基、鹵代烷基亞苯基、烷基亞苯基、烷氧基亞苯基或亞烷基二氧亞苯基。
(vii)、(vi)中的化合物，其中所述化合物選自1-(3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氯-1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-環(huán)戊氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-羥基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-乙氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(7-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(2-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-甲基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(2-甲氧基-3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；4-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-(3-哌嗪-1-基-芐基)-1，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-2-酮；1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-1H-喹啉-2-酮；1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}芐基)-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基芐基)-1H-喹啉-2-酮；1-{3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲氧基芐基}-1H-喹啉-2-酮；
1-[3-甲氧基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-芐基]-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-芐基)-8-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-芐基)-1H-喹啉-2-酮；和8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-芐基)-1H-喹啉-2-酮。
(viii)、(iv)中的化合物，其中X為-CH2-；Y為-CH2-，A為亞吲哚基或亞嘧啶基；R1為氫并且R10為氫。
(ix)、(viii)中的化合物，A為3，5-亞吲哚基或4，6-亞嘧啶基。
(x)、(ix)中的化合物，其中所述化合物選自1-(2-氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；和1-(5-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
(xi)、制備下式化合物的方法 其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定義，包括將下式化合物 其中m、p、X、Y、A、R1、R4和R5如(i)中所定義，G為離去基團(tuán)，與下式的雜環(huán)胺反應(yīng)
其中r、q、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定義。
(xii)制備下式化合物的方法 其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定義，包括將下式化合物脫水 其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如(i)中所定義。
(xiii)、通過(xi)或(xii)的方法制備的(i)的式I化合物或其可藥用鹽。
(xiv)、用于治療疾病的藥物組合物，含有治療有效量的至少一種(i)到(x)的任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽與一種或多種可藥用載體的混合物。
(xv)、用作藥物的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
(xvi)、一種或多種(i)的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防可通過5-HT6激動(dòng)劑緩解的疾病的藥物中的應(yīng)用。
(xvii)、(xvi)的應(yīng)用，其中所述疾病包括CNS疾病。
(xvii)、(xvii)的應(yīng)用，其中所述疾病選自精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、記憶力障礙、注意力缺陷癥、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病。
(xix)、(xviii)的應(yīng)用，其中所述疾病包括胃腸道疾病。
除非另外說明，本申請(qǐng)、包括說明書和權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有下文給出的定義。必須注意的是，在說明書以及所附的權(quán)利要求中，單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)狀態(tài)，除非在上下文中另外進(jìn)行了清楚地說明。
“激動(dòng)劑”是指增強(qiáng)另一種化合物或受體位點(diǎn)活性的化合物。
“烷基”意指僅由碳和氫原子組成、含1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴部分?！暗图?jí)烷基”是指1至6個(gè)碳原子的烷基(即“C1-6烷基”)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”意指1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈不飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“亞烯基”是指2-6個(gè)碳原子的直鏈不飽和二價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如，亞乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R為本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“拮抗劑”是指可減弱或阻止另一種化合物或受體位點(diǎn)的作用的化合物。
“芳基”是指由單-、雙-或三環(huán)芳香環(huán)構(gòu)成的單價(jià)環(huán)芳烴部分。芳基可以如文中所述任選地被取代。芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亞異丙基基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
“亞芳基”是指二價(jià)芳基，其中芳基如本文定義。例如，“亞芳基”包括鄰-、間-和對(duì)-亞苯基(分別為1，2-亞苯基，1，3-亞苯基和1，4-亞苯基)，其可以如本文所述任選地被取代。
可互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基團(tuán)-RaRb，其中Ra為亞烷基并且Rb為本文所定義的芳基；例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(4-甲氧基苯基)-乙基等是芳基烷基的實(shí)例，芳基部分可以任選地被取代。
“芳氧基烷基”是指基團(tuán)-Ra-O-Rb，其中Ra為亞烷基并且Rb為本文所定義的芳基，芳基部分可以任選地被取代。芳氧基烷基的實(shí)例包括4-氟苯氧基乙基、4-甲氧基苯氧基乙基等。
“環(huán)烷基”意指由單-或雙環(huán)組成的單價(jià)飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，除非另外說明，否則其中每個(gè)取代基獨(dú)立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基等。
“環(huán)烷基烷基”是指式-R′-R″的部分，其中R′為亞烷基并且R″為本文所定義的環(huán)烷基。
“環(huán)烷氧基”是指式-O-R″的部分，其中R″為本文所定義的環(huán)烷基。
“雜烷基”是指本文定義的烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被取代基替代，所述取代基獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))，應(yīng)當(dāng)理解，雜烷基的連接點(diǎn)是碳原子，其中Ra為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當(dāng)n為0時(shí)，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基并且當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。典型的實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺?；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺?；谆?、甲基氨基磺?；一⒓谆被酋；?。
“雜芳基”是指含有至少一個(gè)芳環(huán)的5-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)一價(jià)基團(tuán)，其中所述芳環(huán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子為C，應(yīng)當(dāng)理解，雜芳基的連接點(diǎn)在芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以如文中所述任選地被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
“亞雜芳基”是指二價(jià)雜芳基，其中雜芳基如本文定義?！皝嗠s芳基”可以如本文所述任選地被取代。“亞雜芳基”包括例如亞吲哚基、亞嘧啶基等。
可互換使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”是指本文定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫被相同或不同的鹵素替代。鹵代烷基的實(shí)例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“雜環(huán)氨基”是指其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、NH或N-烷基并且其余的環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。
“雜環(huán)基”是指單價(jià)飽和部分，由1-3個(gè)環(huán)組成，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基環(huán)可以如文中所述任選地被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并azolylidinyl、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，包括其部分飽和的衍生物。
當(dāng)與“芳基”、“亞芳基”“苯基”、“亞苯基”、“雜芳基”、“亞雜芳基”或“雜環(huán)基”結(jié)合使用時(shí)，“任選取代的”是指任選地被1-4個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基獨(dú)立地取代的芳基、亞芳基、苯基、亞苯基、雜芳基、亞雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基并且Ra′和Rb′各自獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基。
“離去基團(tuán)”意指具有合成有機(jī)化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可被置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、鏈烷-或亞芳基磺?；趸?，如甲磺?；趸?、乙磺?；趸⒓琢蚧?、苯磺?；趸?、甲苯磺酰基氧基，以及噻吩基氧基、二鹵代膦?；趸⑷芜x地被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”是指與靶相互作用的分子。該相互作用包括但不限于本文定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”意指之后所描述的事件或條件可以但不是必須發(fā)生，并且該描述包括其中所述的事件或條件發(fā)生的情況和其中所述的事件或條件不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”意指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指在與之相關(guān)的所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的說明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑均為惰性溶劑。
“可藥用”意指可用于制備通常安全、無毒并且不具有生物學(xué)上或其它方面不希望的性質(zhì)的藥物組合物，并且其含義包括對(duì)于獸以及人藥物用途是可接受的。
化合物的“可藥用鹽”是指本文所定義的可藥用的且具有所期望的母體化合物藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子、或者被鋁離子替代時(shí)；或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位時(shí)所形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解所有對(duì)可藥用鹽的提及均包括相同酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
本文中可互換使用的術(shù)語“前體藥物”和“前藥”是指，當(dāng)所述前體藥物給予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，可在體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物通過以可在體內(nèi)裂解以便釋放母體化合物的修飾方式修飾式I化合物的一個(gè)或多個(gè)功能基來制備。前體藥物包括其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與可在體內(nèi)裂解分別再產(chǎn)生游離羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)結(jié)合的式I化合物。前體藥物的實(shí)例包括但不限于式I化合物中羥基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-?；苌?例如N-乙?；?、N-Mannich堿、Schiff堿和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛功能基的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見Bundegaard，H.“藥物前體的設(shè)計(jì)”，p 1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保護(hù)基”意指可在多官能團(tuán)化合物中選擇性阻斷一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)從而使化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個(gè)未受保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行的基團(tuán)，其具有合成化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義。本發(fā)明的一些方法依靠保護(hù)基阻斷反應(yīng)物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在本文可互換使用，是指那些旨在在合成方法中保護(hù)氮原子不發(fā)生不期望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。舉例性的氮保護(hù)基包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧基羰基(苯甲氧甲?；珻BZ)、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于離去并且能夠經(jīng)受住隨后的反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑化物”意指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向于在晶體固體形態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為水合物，當(dāng)溶劑為醇時(shí)，形成的溶劑化物為醇合物。水合物是通過一個(gè)或多個(gè)水分子與一種水在其中可保持其分子態(tài)如H2O的物質(zhì)組合而形成的，所述組合能夠形成一種或多種水合物。
“個(gè)體”指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物指哺乳動(dòng)物綱的任一成員，包括但不僅限于人類、非人類靈長(zhǎng)類例如黑猩猩屬和其它猿類和猴種；耕畜例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不僅限于鳥類等?！皞€(gè)體”不指特別的年齡或性別。
“治療有效量”意指當(dāng)施用于個(gè)體用于治療疾病狀態(tài)時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病狀態(tài)的所述治療的化合物量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療的疾病的嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、施用途徑和形式、主治的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)人員的判斷以及其它因素而改變。
當(dāng)提及變量時(shí)，術(shù)語“以上所定義的”和“本文所定義的”包括變量的寬的定義以及如果存在，優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義。
“治療”疾病狀態(tài)包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不在可能暴露于或傾向于罹患該疾病狀態(tài)但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病狀態(tài)的癥狀的個(gè)體中發(fā)展。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻礙疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或(iii)減輕疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)或永久性消退。
當(dāng)提及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種試劑以產(chǎn)生所示的和/或所期望的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解產(chǎn)生所示的和/或所期望的產(chǎn)物的反應(yīng)并不必然由最初加入的兩種試劑的組合直接產(chǎn)生，即，可以存在一種或多種在最終導(dǎo)致所示的和/或所期望的產(chǎn)物形成的混合物中生成的中間體。
一般而言，本申請(qǐng)中所用的命名法基于AUTONOMTM4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。為了方便起見，本文中所述的代表性喹啉酮化合物的IUPAC位置編號(hào)顯示如下 其中X為雜原子的本發(fā)明具體實(shí)施方案中，本文使用下式所示的苯并噁嗪酮編號(hào)系統(tǒng) 本文中所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式使用ISIS2.2版繪制。在本文的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，碳、氮或氧原子上的任何空化合價(jià)應(yīng)被理解為表示存在氫。
本發(fā)明提供式I化合物及其可藥用鹽或其前體藥物 其中m為0-4；p為1到3；q為1到3；r為1到3；A為亞芳基或亞雜芳基；E為N或C；X為O、S或-CRaRb-，其中Ra和Rb相互獨(dú)立地為氫或烷基；R1各自獨(dú)立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、羥基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)sRc、-NRcRd、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd-N(Rc-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc，其中s為0到2并且Rc和Rd相互獨(dú)立地為氫或烷基；Y為-(CR2R3)n-，其中n為1或2并且R2和R3相互獨(dú)立地為氫或烷基，或X和Y一起形成亞烯基；R4、R5、R6、R7、R8和R9相互獨(dú)立地為氫或烷基；并且R10為氫、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
在任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc和Rd為烷基的本發(fā)明具體實(shí)施方案中，它們優(yōu)選低級(jí)烷基，即C1-C6烷基，并且更優(yōu)選C1-C4烷基。其中A為未取代或取代的亞苯基的本發(fā)明許多具體實(shí)施方案中，就鄰近喹啉1-位的芐基碳和哌嗪基部分而言，A可以是″間″亞苯基或1，3-亞苯基構(gòu)型。取代的亞苯基的例子包括鹵代亞苯基、鹵代烷基亞苯基、烷基亞苯基、烷氧基亞苯基和亞烷基二氧亞苯基。A為亞雜芳基具體實(shí)施方案中，亞雜芳基可以是亞嘧啶基(即，二價(jià)嘧啶基)或亞吲哚基(二價(jià)吲哚基)。
R10為芳基烷基的本發(fā)明具體實(shí)施方案，R10優(yōu)選未取代或取代的苯基乙基如2-(4-氟苯基)-乙基或2-(4-甲氧基苯基)-乙基。R10為雜芳基時(shí)，優(yōu)選嘧啶基如嘧啶-2-基。R10為雜環(huán)基時(shí)，優(yōu)選咪唑啉基如咪唑啉-2-基。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不僅包含各種可能存在的異構(gòu)體，也包括各種可能形成的異構(gòu)體混合物。而且，本發(fā)明的范圍也包括式I化合物的溶劑化物和鹽。
Y為-(CR2R3)n-、q為2并且r為2的本發(fā)明許多具體實(shí)施方案中，所述式I化合物可表示為下式Ie 其中m、n、p、X、A、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如文中定義。
式Ie的某些具體實(shí)施方案中，p為1并且A為未取代或取代的亞苯基。所述具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可表示為下式If
其中t為0-4，每個(gè)R11獨(dú)立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、硝基、氰基或烷氧基，并且m、n、X、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如文中定義。某些具體實(shí)施方案中，t為0或1并且R11為鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷氧基或烷氧基，并且在具體實(shí)施方案中，R11可以是氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、環(huán)己氧基或乙氧基。在某些具體實(shí)施方案中，t是2并且一對(duì)R11基團(tuán)一起為亞烷基二氧基或亞乙基二氧基。
某些具體實(shí)施方案中，X為-CRaRb-，n為1并且E為N，這樣本發(fā)明化合物可以更具體為式Ig 其中m、t、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra和Rb如文中定義。
在式I的其他具體實(shí)施方案中，X和Y可以任選地形成亞烯基，并且在特定的具體實(shí)施方案中，X和Y可形成式-CH＝CH-的亞乙烯基。在該具體實(shí)施方案中，所述的化合物可更具體地表示為下式Ih 其中-----表示任選的鍵，并且m、t、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如文中定義。在式Ih的特定具體實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是氫，并且就鄰近喹啉酮環(huán)系1-位氮的芐基碳和哌嗪基部分的位置而言，任選取代的亞苯基部分為″間″位構(gòu)型(即，1，3-亞苯基構(gòu)型)。在所述具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可表示為下式Ii 其中-----表示任選的鍵，并且m、t、R1和R11如文中定義。
表1中顯示了本發(fā)明代表性的化合物以及質(zhì)譜M+H和與各個(gè)化合物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)性實(shí)施例(下文所述)。
表1




另一方面，本發(fā)明提供一種組合物，它含有治療有效量的至少一種式I化合物和可藥用載體。
再一方面，本發(fā)明提供一種治療個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法，它包括給予個(gè)體治療有效量的式I化合物。所述疾病可包括，例如，精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、記憶力障礙、注意力缺陷癥、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨廷頓舞蹈病。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療個(gè)體胃腸道疾病的方法，它包括給予個(gè)體治療有效量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法。
本發(fā)明的化合物可通過下文舉例性合成反應(yīng)方案中顯示和描述的方法來制備。
制備這些化合物使用的原料和試劑通?？缮藤?，例如從Aldrich化學(xué)品公司購得，或通過下列文獻(xiàn)中描述的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons紐約，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科學(xué)出版社，1989，1-5卷和增補(bǔ)；和Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，1-40卷。下列合成反應(yīng)方案僅僅是一些可以合成本發(fā)明化合物的方法的舉例說明，在閱讀了本申請(qǐng)中公開的內(nèi)容后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行和提出各種修飾。
如果需要，可以使用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等來分離和純化合成反應(yīng)方案中的原料和中間體。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)方法來確定，包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)。
除非另有說明，本文中所描述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中、大氣壓力下、約-78℃到約150℃，更優(yōu)選約0℃到約125℃，并且最優(yōu)選和通常在室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃下進(jìn)行。
下文反應(yīng)方案A舉例說明一種可用于制備本發(fā)明化合物的合成方法，其中G是離去基團(tuán)并且在每次出現(xiàn)時(shí)可以彼此相同或不同，m、q、r、t、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文中定義。下列實(shí)施例部分提供了方案A方法中的具體實(shí)例。
合成方案A許多合成部分的氫化喹啉酮的合成途徑是已知的并且可用于制備目的化合物。合成方案A步驟1和2中的合成代表Pavia等人.，J.Org.Chem.(1990)55(2)，560-564頁報(bào)道的方法。簡(jiǎn)而言之，步驟1中通過羥醛反應(yīng)用乙氧羰基亞烷基三苯基膦(未顯示)等試劑將鄰硝基苯甲醛a烷基化得到醇醛縮合產(chǎn)物b。該步驟中可以使用的各種硝基-取代的苯甲醛可商購或可通過公知技術(shù)制備。例如，硝基苯甲酸可使用硼烷等還原劑被還原為相應(yīng)的苯甲醇，然后苯甲醇通過Pavia等人(同上)所述方法用氯鉻酸吡啶選擇性氧化為相應(yīng)的苯甲醛。
步驟2中，還原條件下環(huán)化醇醛縮合產(chǎn)物b產(chǎn)生喹啉酮c。環(huán)化可以通過在例如，鉑催化劑存在下的氫化來完成。
步驟3中，通過在極性質(zhì)子惰性條件下用強(qiáng)堿如金屬氫化物處理喹啉酮c然后與烷化劑d接觸進(jìn)行N-烷基化得到N-烷基化的喹啉酮e。烷化劑d的離去基團(tuán)G可相同或不同，優(yōu)選溴或其他鹵素。
然后在步驟4中可使用交叉-偶聯(lián)氨化反應(yīng)，其中步驟3的N-烷基化的喹啉酮e在鈀催化劑存在下用雜環(huán)胺f處理來置換離去基團(tuán)G并產(chǎn)生雜環(huán)基-取代的喹啉酮VII。該交叉-偶聯(lián)反應(yīng)可以通過在非極性溶劑條件下加熱來完成。R10為氫時(shí)，可使用BOC保護(hù)或其他可離去的保護(hù)策略來保護(hù)雜環(huán)胺f中暴露的氮。
如上所述，步驟4中產(chǎn)生的取代的喹啉酮VII代表了式I化合物的特定具體實(shí)施方案，其中X為-CH2-，Y為-CHR2-，n為1，p是1，A為未取代或取代的亞苯基，并且E為N。
對(duì)步驟1-4的方法進(jìn)行各種變化是可能的并且可用于得到各種式I化合物。可用于制備其中R1對(duì)步驟2的還原條件敏感或與其不相容的喹啉酮的一種變化形式包括在三乙胺和甲酸存在下鄰硝基苯甲醛a與″Meldrum′s酯″反應(yīng)產(chǎn)生醇醛縮合產(chǎn)物(未顯示)。然后，可將醇醛縮合產(chǎn)物酯化并在連二硫酸鈉存在下加熱環(huán)化得到喹啉酮c。在Synthetic Communications，25卷3067頁(1995)中描述了該具體方法。
在另一變化形式中，步驟3的烷基化反應(yīng)中使用的烷化劑d可包括α-鹵代烷基萘基化合物、α-鹵代烷基二苯基化合物、α-鹵代烷基亞乙二氧基苯基化合物，或其他α-鹵代烷基芳基化合物。在其他具體實(shí)施方案中，步驟3可以使用α-鹵代烷基雜芳基化合物如α-鹵代烷基吡啶、α-鹵代烷基噻吩、α-鹵代烷基吲哚、α-鹵代烷基亞乙二氧基苯基化合物等進(jìn)行。在使用α-鹵代烷基雜芳基化合物時(shí)，可以采用合適的保護(hù)基策略以避免在進(jìn)行該步驟的過程中發(fā)生不需要的雜原子烷基化。
在某些具體實(shí)施方案中，雜環(huán)胺f可以是下式的哌嗪
(即，q和r均等于2)，這樣所述式Ij化合物是上文討論的式Ig化合物，其中R3表示氫。該類型中許多取代的哌嗪，包括例如N-甲基哌嗪和3，5-二甲基哌嗪，可商購或通過公知技術(shù)制備并可用于合成方案A的方法。
在本發(fā)明的其他具體實(shí)施方案中，步驟4可以省略并可以被步驟5-7所代替。在步驟5中，通過用烷基鋰試劑鋰化步驟3制備的N-烷基化的喹啉酮e得到鋰化的喹啉酮g。
然后可以在步驟6中通過鋰化喹啉酮g與雜環(huán)基酮h反應(yīng)進(jìn)行烷基化形成化合物i。雜環(huán)基酮h可以包括，例如，未取代或取代的哌啶酮或未取代或取代的吡咯烷酮，它們均可商購或通過公知的技術(shù)制備。當(dāng)R10為氫時(shí)，可以使用BOC、烯丙基或其他保護(hù)基來保護(hù)酮h的氮雜原子。
然后在步驟7中將化合物i脫水，然后任選地進(jìn)行還原得到喹啉酮衍生物Ik。在某些具體實(shí)施方案中，化合物i的脫水可自行發(fā)生。喹啉酮衍生物Ik代表式I化合物的特定具體實(shí)施方案，其中X為-CH2-，Y為-(CR2R3)n-，n為1，R3為氫，p為1，A為未取代或取代的亞苯基，并且E為CH。
一下舉例說明另一個(gè)可用于制備本發(fā)明化合物的合成方法合成方案B，其中G為離去基團(tuán)，其在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，m、n、q、r、t、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如文中定義。
合成方案B苯并噁嗪酮的許多合成途徑都是已知的并可用于X為O的式I化合物的制備，步驟1和2例舉的合成路線僅僅是示例性的。
在合成方案B的步驟1中，將鄰硝基苯酚j還原為苯胺或氨基苯酚k。該還原可以在相對(duì)溫和的含水條件下，使用連二亞硫酸鈉等溫和還原劑來進(jìn)行。
然后在步驟2中進(jìn)行環(huán)化由步驟1中產(chǎn)生的氨基苯酚k得到苯并噁嗪酮化合物m。n為1時(shí)，例如，苯并噁嗪酮m為2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，n為2時(shí)，化合物m為2，3-二氫-1，5-苯并氮雜-4(5H)-酮。環(huán)化可以通過氨基苯酚k與2-鹵代酸鹵化物1(G為鹵素)如氯乙酰氯(得到n＝1并且R3、R4為氫的化合物)、2-氯丙酰氯(得到n＝1、R3為甲基并且R4為氫的化合物)、3-氯丙酰氯(得到n＝2并且R3、R4為氫的化合物)、2-氯異丁酰氯(得到n＝1、R3為異丙基并且R4為氫的化合物)、2-氯-2-甲基丙酰氯(得到n＝1并且R3和R4為甲基的化合物)等反應(yīng)來完成。以這種方式形成苯并噁嗪酮可以在相對(duì)溫和的極性條件和弱堿存在下完成，如按Combs等人；J.Med.Chem.；33；380-386 1990所述的方法。環(huán)化也可以按Van Hess等人在WO01/14330中描述的方法通過k與2-羥基酯在Mitsunobu反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)來完成。取代的苯并噁嗪酮的合成也可參見Heterocycles 1983，20(8)卷，1481-1485頁。
步驟3中，苯并噁嗪酮化合物m的N-烷基化通過用強(qiáng)堿在無水極性質(zhì)子惰性條件下處理化合物m并與α-鹵代烷基芳基化合物n反應(yīng)來進(jìn)行，得到N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物o。鹵代烷基芳基化合物n按所需R4和R5的取代基構(gòu)型可包括，例如芐基鹵化物、3-鹵代-3-苯基丙烷、α-甲基芐基鹵化物或其他α-鹵代烷基苯基鹵化物。
步驟3中的烷基化也可以使用α-鹵代烷基萘基化合物、α-鹵代烷基二苯基化合物或其他α-鹵代烷基芳基化合物來進(jìn)行。在其他具體實(shí)施方案中，步驟3可使用α-鹵代烷基雜芳基化合物如α-鹵代烷基吡啶、α-鹵代烷基噻吩、α-鹵代烷基亞甲二氧基苯基化合物、α-鹵代烷基亞乙二氧基苯基化合物等來進(jìn)行。使用α-鹵代烷基雜芳基化合物時(shí)，可使用合適的保護(hù)基來避免進(jìn)行該步驟過程中不需要的雜原子烷基化。
然后在步驟4中進(jìn)行交叉偶聯(lián)氨化反應(yīng)，其中N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物o與含氮雜環(huán)f在鈀催化劑存在下反應(yīng)用間雜環(huán)基置換離去基團(tuán)G并提供雜環(huán)基-N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物Im。在許多具體實(shí)施方案中，q和r為2，從而雜環(huán)化合物f為實(shí)施例A中所述的哌嗪化合物。R10為氫時(shí)，可使用BOC保護(hù)基或其他可離去的保護(hù)方法來保護(hù)雜環(huán)胺f中暴露的氮。
雜環(huán)基-N-芳基烷基-苯并噁嗪酮化合物Im為式I化合物，其中X為O、Y為-(CR2R3)n-、p是1、q和r是2、A為未取代或取代的亞苯基，并且E是N。在合成方案A中，對(duì)所述方法進(jìn)行各種改變是可能的并且可用于制備本發(fā)明的其他式I化合物。
在本發(fā)明的其他具體實(shí)施方案中，合成方案B的步驟4可以省略并可以合成方案A中所描述的方式由步驟5-7代替。因此，在步驟5中，通過用合成方案A中所描述的烷基鋰試劑鋰化步驟3的N-烷基化苯并噁嗪酮o得到鋰化的苯并噁嗪酮p。然后可以在步驟6中通過鋰化苯并噁嗪酮p與雜環(huán)基酮h反應(yīng)進(jìn)行烷基化形成化合物q。雜環(huán)基酮h可以是如上所述的未取代或取代的哌啶酮或未取代或取代的吡咯烷酮，并且R10為氫時(shí)，可以使用合適的氮雜原子保護(hù)基。然后在步驟7中將化合物q脫水，然后任選地進(jìn)行還原得到苯并噁嗪酮(即，喹啉酮衍生物)In。
化合物In示X為O、Y為-(CR2R3)n-、p為1、q和r為2、A為未取代或取代的亞苯基，并且E為C的式I化合物。也要注意的是可使用上述方法的變化形式來制備其他式I化合物。這些變化形式本身對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的并包含在本公開的范圍之中。
在本發(fā)明進(jìn)一步的其他具體實(shí)施方案中，特定的式I化合物可按合成方案C所示方法來制備，其中G為離去基團(tuán)，并且在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，并且m、q、r、t、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10和R11如文中所定義。
合成方案C在合成方案C的步驟1中，四氫萘酮r被轉(zhuǎn)化為四氫萘酮肟s。這種轉(zhuǎn)化可通過用羥基胺在加熱條件和水存在下處理四氫萘酮r來實(shí)現(xiàn)。
步驟1的肟s在步驟2中擴(kuò)環(huán)重排得到四氫苯并氮雜酮t。步驟2的重排可在多磷酸存在下加熱肟s來進(jìn)行。
在步驟3中，步驟2的四氫苯并氮雜酮t通過用烷化劑n處理來進(jìn)行N-烷基化得到N-烷基化四氫苯并氮雜酮u。該步驟的烷基化通過在極性質(zhì)子惰性條件下用金屬氫化物和烷化劑n處理四氫苯并氮雜酮t來進(jìn)行。在該步驟中，可根據(jù)所需的特定式I化合物使用上文所述的各種烷化劑。
在步驟4中，使用交叉-偶聯(lián)氨化反應(yīng)，其中，在上文合成方案A和B中所述的堿、三烷基膦和鈀催化劑的存在下用雜環(huán)胺f處理N-烷基化的四氫苯并氮雜酮u而獲得四氫苯并氮雜酮Io。在該步驟中，可以按照上文所述方法使用各種雜環(huán)胺得到本發(fā)明的各種式I化合物。
四氫苯并氮雜酮Io是X為-CH2-、Y為-(CH2)2-、p為1、A為未取代或取代的苯基并且E為N的本發(fā)明式I化合物。
通過用步驟5-7替換而省略步驟4可以制備本發(fā)明的其他化合物。以類似于上文所述的合成方案A和合成方案B的方式，在步驟5中通過用烷基鋰試劑處理而將N-烷基化的四氫苯并氮雜酮u鋰化得到鋰化四氫苯并氮雜酮v。然后可在步驟6中將鋰化四氫苯并氮雜酮v與雜環(huán)基酮h反應(yīng)進(jìn)行烷基化得到化合物w，然后將其在步驟7中脫水，再任選地進(jìn)行還原得到四氫苯并氮雜酮Ip。
化合物Ip是X為-CH2、Y為-(CH2)2-、n為2、R2和R3是氫、p為1、A為未取代或取代的苯基并且E是C的式I化合物。也要注意的是可使用上述方法的變化形式來制備其他式I化合物，這些變化形式對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
制備式I化合物更為具體的描述見下文的實(shí)施例部分。
本發(fā)明化合物具有選擇性5-HT6受體親和性并因此預(yù)計(jì)可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏和食欲過盛、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類引起的戒斷綜合征、精神分裂癥，以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。這些化合物也有希望用于治療某些GI(胃腸)疾病如功能性腸疾病。
通過本領(lǐng)域認(rèn)可的方法來確定本發(fā)明化合物的藥理作用。用于在放射性配體結(jié)合和功能分析中測(cè)定供試化合物對(duì)5-HT6受體的親和性的體外技術(shù)如實(shí)施例4中所述。
本發(fā)明包括藥物組合物，它含有至少一種本發(fā)明的化合物，或各個(gè)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
一般來說，本發(fā)明化合物將以治療有效量通過給予類似用途活性劑所公認(rèn)的方式來給藥。合適的劑量范圍通常為每日1-500mg，優(yōu)選每日1-100mg，并且最優(yōu)選每日1-30mg，這取決于各種因素如被治療疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀態(tài)、所使用化合物的作用強(qiáng)度、給藥的途徑和形式、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥和主治醫(yī)生的偏愛和經(jīng)驗(yàn)。無需過多試驗(yàn)且根據(jù)個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容，治療所述疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。
一般來說，本發(fā)明化合物以藥物制劑的形式給藥，所述藥物制劑包括適于口服(包括含服和舌下)、直腸、鼻腔、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的形式或適于吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常為口服，使用方便的日劑量方案，并可根據(jù)疾病的程度來調(diào)節(jié)。
可以將本發(fā)明的一種或多種化合物，以及一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物形式和單位劑型。藥物組合物和單位劑型可含有常規(guī)配比的常規(guī)成分，含或不含另外的活性化合物或成分，并且單位劑型可含有任何合適的有效量活性成分，其量相當(dāng)于每日使用的劑量范圍。藥物組合物可以作為下列劑型來使用，口服使用的固體形式如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑或液體形式如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠囊；或直腸或陰道給藥的栓劑形式；或非胃腸道使用的無菌注射液形式。因此，每片含有約一(1)毫克或更廣范圍的，約0.01到約一百(100)毫克活性成分的制劑是合適的代表性的單位劑型。
本發(fā)明化合物可以被配制為各種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可含有作為活性成分的一種或多種本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。在粉末中，載體通常為與細(xì)分散的活性成分混合的細(xì)分散固體。片劑中，活性成分通常以合適的配比與具有所需粘合能力的載體混合并壓制成所需的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1)到約七十(70)的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括由活性化合物與作為載體的包囊材料形成的制劑，由此得到其中含或不含載體的活性成分被與其結(jié)合的載體所包裹的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服施用的固體形式。
適于口服施用的其它形式包括液體形式的制劑，其包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸液或用于在臨用前轉(zhuǎn)變成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可在溶液、例如丙二醇水溶液中制備，或者可含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可通過將活性成分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水混懸液可通過將細(xì)分散的活性成分用粘性物質(zhì)如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它公知的助懸劑分散在水中來制備。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除活性成分外還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可被配制用于胃腸外施用(例如通過注射、例如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小容量輸液中或存在于添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分也可以是通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得的粉末形式，用前用合適的載體，例如無菌、無熱原的水配制。
本發(fā)明化合物可被制成軟膏、乳膏或洗劑，或透皮貼劑用于表皮局部給藥。軟膏劑和乳膏劑可以例如用水性或油性基質(zhì)并添加適宜的增稠劑和/或膠凝劑進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于口腔局部給藥的制劑包括含有位于矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；含有位于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑；以及含有位于適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明化合物可被配制為給藥栓劑?？墒紫葘⒌腿埸c(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物倒入合適的有形模具中，使其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可被配制為陰道給藥用的。除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知載體的陰道栓、止血墊、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可被配制用于經(jīng)鼻給藥?？蓪⑷芤簞┗蚧鞈覄┩ㄟ^常規(guī)方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量形式。對(duì)于滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來實(shí)現(xiàn)。對(duì)于噴霧器，這可以例如通過計(jì)量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑給藥，特別是施用于呼吸道并且包括鼻內(nèi)給藥?；衔锿ǔ＞哂行〉牧６?，例如5微米或更小數(shù)量級(jí)的粒度。所述的粒度可通過本領(lǐng)域公知的方法、例如通過微粉化獲得?；钚猿煞忠院羞m宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字Ｋ幬飫┝靠赏ㄟ^計(jì)量閥控制?；蛘?，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如以例如明膠膠囊劑或藥筒或泡罩包裝形式存在，可通過吸入器由其中施用粉末。
需要時(shí)，制劑可以用適于緩釋或控釋活性成分的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)必須緩釋化合物和當(dāng)患者對(duì)治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘著性固體載體上。所關(guān)注的化合物也可以與滲透促進(jìn)劑、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合?？赏ㄟ^手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下植入皮下層。皮下植入物將化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡膠或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在該形式中，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是成套包裝的制劑、含有離散量制劑的成套包裝，如成套包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶中的粉末或安瓿劑。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是成套包裝形式中的適宜數(shù)量的這些單位劑量形式中的任何一種。
其它適宜的藥用載體和它們的制劑在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑如下文實(shí)施例中所述。
實(shí)施例給出以下制備方法和實(shí)施例的目的是使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是其舉例性和代表性的說明。
制備例13-溴-5-甲氧基-芐基溴按照合成方案D顯示的方法進(jìn)行該制備例的合成過程。
合成方案D步驟13-溴-5-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯 將10.5克(55mmol)3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯溶于80ml甲醇，并在室溫下滴加3.0ml溴(55mmol)的20ml乙酸溶液。將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用碳酸氫鈉溶液處理，過濾產(chǎn)物并晾干得到16.5克3-溴-5-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯。
步驟23-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯
在頂部裝有攪拌器的500ml圓底燒瓶中加入16.5克(55mmol)3-溴-5-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯在80ml乙醇、15ml硫酸和20ml乙酸中的溶液。將溶液在冰浴中冷凍并在保持溫度低于10℃的同時(shí)，滴加6.6克(95mmol)亞硝酸鈉的30ml水溶液。另外再攪拌25分鐘后，加入100ml 50％連二磷酸并將混合物冷卻攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用500ml水稀釋、用乙醚萃取然后減壓蒸發(fā)得到13.5克紅色油狀3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
步驟33-溴-5-甲氧基芐基醇 將13.5克(55mmol)3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯溶于乙醚中并在冰浴中冷卻。滴加33ml的1M氫化鋰鋁溶液。然后，通過小心加入十水硫酸鈉終止反應(yīng)，再加入水，濾出固體殘余物。分離乙醚層并減壓蒸發(fā)得到11克白色固體狀3-溴-5-甲氧基芐基醇。
步驟43-溴-5-甲氧基-芐基溴 將11克(51mmol)3-溴-5-甲氧基芐基醇溶于100ml二氯甲烷中并在冰浴中冷卻。室溫下向該溶液中滴加2.0ml(20mmol)三溴化磷，將混合物攪拌10分鐘。然后加入飽和碳酸氫鈉溶液，混合物用乙醚萃取并用碳酸氫鈉溶液洗滌。蒸發(fā)乙醚得到12克白色固體狀3-溴-5-甲氧基-芐基溴。
按實(shí)施例1的方法用適宜取代的苯甲酸甲酯，也可制備下列代表性的芐基溴化物
3-溴-5-羥基-芐基溴；3-溴-5-乙氧基-芐基溴；3-溴-5-三氟甲基-芐基溴；3-溴-5-甲基-芐基溴；3-溴-4-甲氧基-芐基溴；3-溴-5-環(huán)戊氧基-芐基溴；3-溴-2-氯-芐基溴；和7-溴-5-溴甲基-12，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯。
實(shí)施例11-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮按照合成方案E顯示的方法進(jìn)行該實(shí)施例中描述的合成過程。
合成方案E步驟14-(3-溴-5-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮
3，4-二氫-2(lH)-喹啉酮購自Aldrich化學(xué)品公司(目錄號(hào)41，593-6)且不用純化即可用于該步驟中。將0.45克3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(3.0mmol)溶于15ml二甲基甲酰胺中并在冰浴中冷卻。向該溶液中加入0.2克(4.5mmol)氫化鈉(60％wt.的油溶液)，5分鐘后立即一次性加入0.84克3-溴-5-甲氧基-芐基溴(3mmol)。混合物在冰浴溫度下攪拌1小時(shí)，然后加入1％鹽酸終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取并減壓蒸發(fā)得到油狀物，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液中壓洗脫進(jìn)行色譜純化得到0.8克固體狀4-(3-溴-5-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
步驟21-(3-甲氧基-5-(4-Boc-哌嗪-1-基)-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 將0.8克(2.2mmol)4-(3-溴-5-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮以及0.44克1-Boc-哌嗪、0.025克(0.11mmol)乙酸鈀(II)、0.023克(0.011mmol)三-叔丁基膦和0.23克叔丁醇鈉加入到20ml二甲苯中。將溶液在氬氣下加熱到110℃4小時(shí)。所得黑色混合物用硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用20％乙酸乙酯的己烷溶液中壓洗脫進(jìn)行色譜層析得到0.4克白色固體狀1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
步驟31-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 通過將0.4克步驟2的產(chǎn)物與5ml三氟乙酸一起溫?zé)?，?-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮上除去Boc-保護(hù)基。減壓蒸發(fā)過量的三氟乙酸并用乙酸乙酯/乙醚將三氟乙酸鹽結(jié)晶，得到0.35克1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，M+H＝352。
使用上述方法，但用制備例1中制備的適宜芐基溴化物代替步驟1中的3-溴-5-甲氧基-芐基溴，制備下列化合物1-(3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-環(huán)戊氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-羥基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-乙氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(7-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(2-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-甲基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(2-甲氧基-3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；和1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-1H-喹啉-2-酮。
使用上述方法，但用1-甲基哌嗪代替步驟2中的哌嗪，制備1-[3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
使用上述方法，但用按Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2000)，10(14)卷，1559-1562頁描述的方法制備的5-氯-3，4-二氫喹啉-1-酮代替步驟1中的3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮并在步驟1中使用3-溴-2-氯-芐基溴來制備化合物6-氯-1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
使用實(shí)施例1的方法，但用按Journal of Organic Chemistry(1990)，55(2)卷，560-564頁中描述的方法制備的8-甲氧基-3，4-二氫喹啉-1-酮代替步驟1的3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮來制備化合物8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
也利用實(shí)施例1的方法，但分別用5-溴-3-溴甲基-1H-吲哚和4-溴-6-溴甲基-2-氯-嘧啶代替3-溴-5-甲氧基-芐基溴來制備化合物1-(5-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮和1-(2-氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
使用上述方法，但用適宜的取代的哌嗪代替步驟2的哌嗪來制備下列化合物1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}芐基)-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基芐基)-1H-喹啉-2-酮；1-{3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲氧基芐基}-1H-喹啉-2-酮；1-[3-甲氧基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-芐基]-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-芐基)-8-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-芐基)-1H-喹啉-2-酮；和8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-芐基)-1H-喹啉-2-酮。
實(shí)施例24-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮按合成方案F顯示的方法進(jìn)行該實(shí)施例中描述的合成過程。在該實(shí)施例中，步驟1使用的7-甲氧基-1，4-苯并噁嗪-3-酮通過Heterocycles(1983)，20(8)卷，1481-1485頁所述的公知方法來制備。
合成方案F步驟14-(3-溴-5-甲氧基-芐基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 將0.5克7-甲氧基-1，4-苯并噁嗪-3-酮(2.8mmol)溶于10mL二甲基甲酰胺并在冰浴中冷卻。加入0.17克(3.5mmol)氫化鈉(60％wt.在油中)，5分鐘后，一次性加入0.8克(2.9mmol)3-溴-5-氯-芐基溴?；旌衔镌诒囟认聰嚢?小時(shí)，然后通過加入1％鹽酸終止反應(yīng)。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，減壓蒸發(fā)得到油狀物，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行中壓色譜，得到0.9克白色固體狀4-(3-溴-5-氯-芐基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
步驟24-[3-氯-5-(4-Boc-哌嗪-1-基)-芐基]-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 利用實(shí)施例1，步驟2中描述的方法進(jìn)行4-(3-溴-5-甲氧基-芐基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮與1-Boc-哌嗪的反應(yīng)。
步驟34-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 利用實(shí)施例1步驟3中描述的方法將4-[3-氯-5-(4-Boc-哌嗪-1-基)-芐基]-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮脫保護(hù)，得到0.55克4-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，M+H＝389。
實(shí)施例31-(3-哌嗪-1-基-芐基)-1，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-2-酮按合成方案G中描述的方法進(jìn)行該實(shí)施例中描述的合成過程。
合成方案G步驟11-四氫萘酮肟 向5ml(37.5mmol)1-四氫萘酮的25ml乙醇溶液中加入2.7ml(40mmol)50％羥胺水溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將溶液減壓濃縮。殘余物在甲苯/己烷中重結(jié)晶，得到3.86克1-四氫萘酮肟(3，4-二氫-2H-萘-1-酮肟)，m.p.101-102℃。
步驟21，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮 將1.0g(6.2mmol)1-四氫萘酮肟和10g多磷酸的混合物在105℃下加熱1小時(shí)。將該溫?zé)岬幕旌衔镌跀嚢柘聝A入100ml水中。通過加入固體碳酸氫鈉將pH小心地調(diào)至6-7，混合物用60ml乙醚萃取。有機(jī)相用10ml飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在乙醚/己烷中重結(jié)晶得到0.682g的1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮，m.p.141-142℃。
步驟31-(3-溴-芐基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮 向攪拌中的0.1g(4mmol)氫化鈉和0.75g(3.0mmol)3-溴芐基溴的5ml二甲基甲酰胺混合物中加入0.438g(2.72mmol)1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮固體。混合物在水浴中冷卻，然后在23℃攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物在30ml乙酸乙酯和5mL水之間分配。有機(jī)相用5mL水、5mL飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘余物在己烷中重結(jié)晶得到0.658g標(biāo)題化合物，m.p.81-82℃。
步驟44-[3-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-1-基甲基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將0.5g(1.51mmol)1-(3-溴-芐基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮、0.203g叔丁醇鈉、0.04g(0.16mmol)三-叔丁基膦、0.04g(0.16mmol)乙酸鈀(II)和0.3g哌嗪-1-基甲酸叔丁酯在5mL二甲苯中的混合物在105℃和N2中加熱1.5小時(shí)?；旌衔镉?ml乙醚稀釋，然后通過10g的230-400目硅膠墊過濾。用20％乙酸乙酯/己烷洗脫4-[3-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-1-基甲基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯得到0.64g濃稠糖漿。M+H＝436。
步驟51-(3-哌嗪-1-基-芐基)-1，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-2-酮
將0.6g(1.38mmol)4-[3-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-1-基甲基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的3ml三氟乙酸溶液減壓濃縮。殘余物在含有1ml 5％氫氧化鈉的10mL飽和碳酸鈉和35mL乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物轉(zhuǎn)化為馬來酸鹽并且用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到0.346g的1-(3-哌嗪-1-基-芐基)-1，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-2-酮的馬來酸鹽，m.p.149-150℃。
實(shí)施例4制劑如下表所述配制通過各種途徑給藥的藥物制劑。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I化合物。
口服給藥的組合物
將各成分混合并分裝到各含有約100mg組合物的膠囊中；一粒膠囊接近一個(gè)總的日劑量。
口服給藥的組合物
合并各成分并利用溶劑如甲醇制粒。然后，將所述配方干燥并用適宜的壓片機(jī)制備片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥的組合物
將各成分混合制備口服給藥的混懸液。
胃腸外制劑
將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉使溶液等滲。該溶液用剩余的注射用水加至足量，通過0.2微米薄膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑制劑
將各成分一起在蒸汽浴中融化并混合，然后傾入總?cè)萘繛?.5g的模子中。
局部用制劑
合并除水外的所有成分并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足夠量約60℃的水以便乳化各成分，再加入適量水至約100g。
鼻腔噴霧劑制劑制備含有約0.025-0.5％活性化合物的水懸浮液作為鼻腔噴霧劑。制劑可任選地含有非活性成分如，例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？杉尤臌}酸來調(diào)節(jié)pH。鼻腔噴霧劑可通過鼻腔噴霧計(jì)量泵釋放，通常每次釋放約50-100微升制劑。給藥時(shí)間通常為每4-12小時(shí)噴霧2-4次。
實(shí)施例5放射性配體結(jié)合研究該實(shí)施例闡述了式I化合物的體外放射性配體結(jié)合研究。
本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性如下測(cè)定。通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合來自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]LSD一式兩份地進(jìn)行配體親和性測(cè)定。該細(xì)胞系按Monsma等人，Molecular Pharmacology，43卷，320-327頁(1993)所述方法來制備。
所有測(cè)定均以250微升反應(yīng)體積、于37℃下、在pH7.4的含有50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸的測(cè)定緩沖液中進(jìn)行。將含有[3H]LSD(5nM)、競(jìng)爭(zhēng)性配體和膜的測(cè)定試管在振搖的水浴中于37℃下保溫60分鐘，使用Packard 96孔細(xì)胞收集器過濾至PackardGF-B板(用0.3％PEI預(yù)先浸泡)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗滌3次。使用Packard TopCount以每分鐘的放射活性計(jì)數(shù)測(cè)定結(jié)合的[3H]LSD。
通過將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合為一個(gè)4-參數(shù)對(duì)數(shù)方程定量[3H]LSD從結(jié)合位點(diǎn)的置換
其中Hill為Hill斜率，[配體]為競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體的濃度，IC50為產(chǎn)生放射性配體半數(shù)最大特異性結(jié)合的放射性配體濃度。特異性結(jié)合窗為Bmax和基礎(chǔ)參數(shù)之差。
使用該實(shí)施例的方法試驗(yàn)了式I化合物并發(fā)現(xiàn)它們是選擇性5-HT6拮抗劑，如下所示
實(shí)施例6認(rèn)知增強(qiáng)本發(fā)明化合物的認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)可以在動(dòng)物認(rèn)知模型物體辨識(shí)任務(wù)模型中證實(shí)。使用4月齡的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷蘭)。每天制備化合物，將其溶解在生理鹽水中并以三個(gè)劑量進(jìn)行試驗(yàn)?？偸窃赥1前60分鐘進(jìn)行i.p.施用(注射體積1ml/kg)。注射化合物后30分鐘注射氫溴酸東莨菪堿。兩個(gè)相等的試驗(yàn)組均由24只大鼠組成并由兩名實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行試驗(yàn)。隨機(jī)確定各劑量的試驗(yàn)順序。使用雙盲方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所有大鼠均用每個(gè)劑量條件處理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠記憶的神經(jīng)生物學(xué)研究的新的一次性試驗(yàn).1行為數(shù)據(jù).Behav.Brain Res.31，47-59中所述進(jìn)行物體辨識(shí)試驗(yàn)。
雖然已根據(jù)其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)精神和范圍的情況下進(jìn)行各種改變和替換等同方案(物)。另外，可以進(jìn)行多種修改以使特定條件、材料、物質(zhì)組成、方法、方法中的一個(gè)步驟或多個(gè)步驟適合本發(fā)明的客觀精神和范圍。所有這些修改均包括在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽或其前體藥物 其中m為0到4；p為1到3；q為1到3；r為1到3；A為任選取代的亞芳基或任選取代的亞雜芳基；E為N或C；X為O、S或-CRaRb-，其中Ra和Rb相互獨(dú)立地為氫或烷基；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、羥基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)sRc、-NRcRd、-C(＝O)-NRcRd、-SO2-NRcRd-N(Rc-C(＝O)-Rd或-C(＝O)-Rc，其中s為0到2并且Rc和Rd相互獨(dú)立地為氫或烷基；Y為-(CR2R3)n-，其中n為1或2并且R2和R3相互獨(dú)立地為氫或烷基或X和Y一起形成亞烯基；R4、R5、R6、R7、R8和R9相互獨(dú)立地為氫或烷基；并且R10為氫、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物如下式所示 其中m、p、X、Y、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如權(quán)利要求1所定義；A為任選取代的亞芳基或亞雜芳基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R，)n-COOR(其中n是0到5的整數(shù)、R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且Ra′和Rb′各自獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物如下式所示 其中X、Y、A、E、R1、R10、m和n如權(quán)利要求1所定義。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中X為O或-CH2-；Y為-(CH2)n-，其中n為1或2，或-X-Y-為-CH＝CH-；A為未取代的或被權(quán)利要求2中所述的取代基取代的亞苯基、亞吲哚基或亞嘧啶基；E為N；R1為鹵素、烷氧基；并且R10為氫、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為氯或甲氧基；R10為氫、甲基、2-(4-氟苯基)-乙基、2-(4-甲氧基苯基)-乙基、咪唑啉-2-基或嘧啶-2-基；A為未取代的或被權(quán)利要求2中所述的取代基取代的1，3-亞苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A為鹵代亞苯基、鹵代烷基亞苯基、烷基亞苯基、烷氧基亞苯基或亞烷基二氧基亞苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自1-(3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氯-1-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-2氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-環(huán)戊氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-羥基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-乙氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-芐基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(7-哌嗪-1-基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(2-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(3-甲基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-(2-甲氧基-3-哌嗪-1-基-芐基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；4-(3-氯-5-哌嗪-1-基-芐基)-7-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-(3-哌嗪-1-基-芐基)-1，3，4，5-四氫苯并[b]氮雜-2-酮；1-(3-甲氧基-5-哌嗪-1-基-芐基)-1H-喹啉-2-酮；1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}芐基)-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基芐基)-1H-喹啉-2-酮；1-{3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5-甲氧基芐基}-1H-喹啉-2-酮；1-[3-甲氧基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-芐基]-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-芐基)-8-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；1-(3-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-5-甲氧基-芐基)-1H-喹啉-2-酮；和8-甲氧基-1-(3-甲氧基-5-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-芐基)-1H-喹啉-2-酮。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中X為-CH2-，Y為-CH2-；A為亞吲哚基或亞嘧啶基；R1為氫并且R10為氫。
9.權(quán)利要求8的化合物，A為3，5-亞吲哚基或4，6-亞嘧啶基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物選自1-(2-氯-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；和1-(5-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-基甲基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
11.制備下式化合物的方法 其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如權(quán)利要求1所定義，包括將下式化合物 其中m、p、X、Y、A、R1、R4和R5如權(quán)利要求1所定義，G為離去基團(tuán)，與下式的雜環(huán)胺反應(yīng) 其中r、q、R6、R7、R8、R9和R10如權(quán)利要求1所定義。
12.制備下式化合物的方法 其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如權(quán)利要求1所定義，包括將下式化合物脫水 其中m、p、r、q、X、Y、A、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如權(quán)利要求1所定義。
13.通過權(quán)利要求11或12的方法制備的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
14.用于治療疾病的藥物組合物，含有治療有效量的至少一種權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽與一種或多種可藥用載體的混合物。
15.用作藥物的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求1的一種或多種式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防可通過5-HT6激動(dòng)劑緩解的疾病的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述疾病包括CNS疾病。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病選自精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、記憶力障礙、注意力缺陷癥、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病包括胃腸道疾病。
20.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其可藥用鹽或其前體藥物，其中m、p、q、r、A、E、X、Y、R
文檔編號(hào)A61K31/4704GK1759101SQ200480006577
公開日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2004年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月11日
發(fā)明者R·N·哈里斯三世, D·B·里普克, R·S·施特布勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司