專利名稱：新用途i的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物用于傷口愈合的用途，所述化合物作用于人11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶(11βHSD1)。
背景技術(shù)：
皮質(zhì)醇(cortisol)具有多種代謝功能以及其它功能。糖皮質(zhì)激素的大部分作用體現(xiàn)在血漿糖皮質(zhì)激素長期升高(也就是所謂的“庫新氏綜合征”)的患者身上?；加袔炫d氏綜合征(Cushing′s syndrome)的患者其血漿糖皮質(zhì)激素水平長期升高，表現(xiàn)為葡萄糖耐量受損、2型糖尿病、向心性肥胖癥和骨質(zhì)疏松癥。這些患者同時(shí)還表現(xiàn)出傷口治愈不良和脆性皮膚(1)。
糖皮質(zhì)激素已經(jīng)表現(xiàn)為增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)延遲開放性創(chuàng)傷的愈合(2)。使用糖皮質(zhì)激素治療的患者當(dāng)接受手術(shù)時(shí)，出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性提高2-5倍(3)。
歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 0902288公開了一種診斷患者傷口愈合狀態(tài)的方法，該方法包括檢測(cè)所述傷口中的皮質(zhì)醇水平。作者建議，如果傷口液體中的皮質(zhì)醇水平高于健康個(gè)體中的正常血漿水平的話，即表明傷口較大并且尚未愈合(4)。
在人體中，11β-HSD催化皮質(zhì)醇向皮質(zhì)酮(cortisone，可的松)轉(zhuǎn)化，反之亦然。11β-HSD在嚙齒動(dòng)物中與此平行的功能在于使皮質(zhì)甾酮和11-脫氫皮質(zhì)甾酮相互轉(zhuǎn)化(5)。已經(jīng)對(duì)11β-HSD的兩種同工酶11β-HSD1和11β-HSD2進(jìn)行了表征，兩者的區(qū)別在于功能和組織分布不同(6)。比如GR，11β-HSD1表達(dá)于許多組織中，象肝、脂肪組織、腎上腺、生殖腺皮質(zhì)、肺、垂體、大腦、眼睛等(7-9)。11β-HSD1的功能在于細(xì)微調(diào)節(jié)局部糖皮質(zhì)激素的活性。11β-HSD活性已經(jīng)表現(xiàn)在人和嚙齒動(dòng)物的皮膚、人成纖維細(xì)胞以及大鼠皮袋狀組織(skin pouchtissue)方面(10-13)。
傷口愈合包括一系列事件，包括發(fā)炎、成纖維細(xì)胞增殖、基礎(chǔ)物質(zhì)分泌、膠原生成、血管發(fā)生、傷口收縮和上皮形成。可以將其分成三期發(fā)炎、增殖和重塑期(綜述于(2)中)。
在外科手術(shù)患者中，使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療增加了傷口感染的風(fēng)險(xiǎn)以及延遲了開放性創(chuàng)傷的愈合。動(dòng)物模型已經(jīng)顯示，抑制應(yīng)激延緩了表皮傷口的愈合，同時(shí)增加了在傷口愈合過程中對(duì)細(xì)菌感染的易感性。通過使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU486進(jìn)行治療可以逆轉(zhuǎn)上述作用(14，15)。糖皮質(zhì)激素通過抑制發(fā)炎、降低傷口抵抗力(strength)、抑制傷口攣縮同時(shí)延遲上皮形成從而產(chǎn)生上述作用(2)。糖皮質(zhì)激素通過干擾細(xì)胞因子和生長因子例如IGF、TGF-β、EGF、KGF和PDGF的生成和作用來影響傷口愈合(16-19)。另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素減少了大鼠和小鼠皮膚內(nèi)、大鼠以及人成纖維細(xì)胞中的膠原合成(20)。
WO 01/90090公開了定義如下的式(I)化合物，所述化合物可以抑制人11β-HSD1，因而可用于治療各種疾病，例如糖尿病、肥胖癥、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知障礙和免疫障礙。其它的11β-HSD1抑制劑公開在例如WO 01/90091；WO 01/90092；WO 01/90093；WO 01/90094；WO03/044000；WO 03/044009；WO 03/043999；以及申請(qǐng)日為2003年5月21日的瑞典專利申請(qǐng)?zhí)朣E 0301504-7中。WO 02/072084涉及作為11β-HSD1抑制劑用于傷口愈合的甘草次酸(glycyrrhetinic acid)衍生物、孕酮和孕酮衍生物。然而，本發(fā)明所述的11β-HSD1抑制劑用于傷口愈合的用途是以前沒有公開過的。
發(fā)明公開已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的11β-HSD1抑制劑可用于促進(jìn)傷口愈合。因此，本發(fā)明第一方面提供了一種促進(jìn)傷口愈合的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動(dòng)物包括人施用有效量的11β-羥基類固醇脫氫酶1型的抑制劑，其中該11β-羥基類固醇脫氫酶1型的抑制劑是式(I)化合物 其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)或芳基-C2-鏈烯基環(huán)，其中n是整數(shù)0-5，R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選被鹵代的C1-6-烷基、任選被鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；Ⅳ然?、氰基、硝基、鹵素、任選被單或二取代的胺、任選被單或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳基氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基以及雜環(huán)可以各自獨(dú)立地進(jìn)一步任選在一個(gè)或多個(gè)位置被C1-6-?；?、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選被鹵代的C1-6-烷基、任選被鹵代的C1-6-烷氧基、任選被單或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲基氨基或者({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫或C1-6-烷基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-嗎啉代基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、C1-6-烷氧羰基、以及5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；
NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、任選被鹵代的C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氧基、2-甲氧乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺?；?、C1-6-酰基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選被鹵代的芳基磺?；?、呋喃基羰基、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基以及被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，或者NR3R4一起代表雜環(huán)系，它們可以是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜(oxazepine)、噁唑、硫代嗎啉、1，1-二氧硫代嗎啉(dioxidothiomorpholine)、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，所述雜環(huán)系可任選被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羥基、氧基、叔丁氧羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或者一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選被鹵代的C1-6烷基、芳基、雜芳基、C1-6-?；1-6-烷基磺?；?、芳基羰基、雜芳基羰基、2-甲酯基苯基；及其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、N-氧化物和前藥形式。
優(yōu)選的是T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；(E)-2-苯基乙烯基；8-喹啉基；被一個(gè)或多個(gè)(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲硫基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯磺?；?、吡啶基取代的噻吩基；被一個(gè)或多個(gè)乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交⒈桨被?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐基氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲硫基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基以及三氟甲基取代的苯基；R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫或甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫基、3-氧代-4-嗎啉代基亞甲基、乙氧羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲苯基磺?；h(huán)己基甲基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺?；⒈交?、丙基、三氟甲基磺?；?；或者NR3R4一起代表4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧代-1，4-氧氮雜基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或者一起形成嗎啉基；R5O，其中R5選自乙?；?、苯甲?；⑵S基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；?、苯基、丙酰基、3-吡啶基以及2，2，2-三氟乙基。
尤其優(yōu)選下述化合物(2-{[(2，4-二氯-5-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-(((4-甲基苯基)磺?；?氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、2-(2-{[(3-溴苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-硝基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[(苯基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(4-異丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[3-([[-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、 磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、2-(2-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3，5-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、{2-[(8-喹啉基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-碘苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[(2-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、{2-[(2，4，6-三甲基苯基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[({5-[(苯甲酰氨基)甲基]-2-噻吩基}磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(4-氰基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[({5-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-噻吩基}磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3-氰基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、
(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-溴苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(苯基磺?；?-2-噻吩基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[5-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氰基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-({[4-(乙酰氨基)-3-氯苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-甲磺酰基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲磺?；交?磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、
(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-羧基-4-氯-2-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-(5-氯噻吩基))磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-(5-(3-異噁唑并)噻吩基))磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-雙(三氟甲基)苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、
(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代)乙酸乙酯、氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}(氧代)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代)乙酸乙酯、2-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、(2-{[(2-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸異丙酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸苯酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}乙酸甲酯、(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺?；鶀氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙酸甲酯、(5-甲基-2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、
(5-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲基-1，3-噻唑--4-基)乙酸甲酯、N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-(2-呋喃基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、N-異丙基-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-(環(huán)己基甲基)-2-{2-[(苯基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-苯基乙酰胺、2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(2-呋喃基甲基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、
2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二乙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N，N-二異丙基乙酰胺、N，N-二異丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二異丙基乙酰胺、N，N-二異丙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二異丙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二丙基乙酰胺、N-芐基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二甲基乙酰胺、3-氯-N-{4-[2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-異丙基-N-甲基乙酰胺、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-異丙基-N-甲基乙酰胺、N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、
2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-氯-2，6-二甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯磺酰胺、2-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4-雙(三氟甲基)苯磺酰胺、4-溴-2-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-呋喃基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-甲基-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-乙酰基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-三氟甲氧基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，4-二氯苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-氯-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-吡啶基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-乙酰氨基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-噻吩基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-羧基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲硫基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-氯苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-硝基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-苯并呋喃基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(1-吡咯烷子基(pyrrolidino))-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、
4-(4-甲基-1-哌啶子基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(苯氨基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(芐氨基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-噻吩基甲基氨基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-嗎啉基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-吡啶基甲基氨基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{5-甲基-4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{5-甲基-4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(1，1-二氧-4-硫代嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙?；鵠-1-哌嗪甲酸叔丁酯、4-乙?；?(4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基])-1-哌嗪、4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-1-哌嗪三氟乙酸酯、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、4-氯-N-[4-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、
3-氯-N-[4-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-異丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(芐氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-吡啶基硫基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-甲基水楊?；一鵠-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基乙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基丙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基2-甲基丙酸酯(propanoate)、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙基2-糠酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基苯甲酸酯、
2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基4-嗎啉甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基二乙基氨基甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基乙基氨基甲酸酯、N-[4-(2-疊氮基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、4-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-N-{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-2-甲基-N-{4-[(4-嗎啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺鹽酸鹽、
3-氯-N-{4-[2-(乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]-N-乙基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(2-羥基-3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-6-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4，6-三氯苯磺酰胺、4，5-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-噻吩基磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯磺酰胺、3-氟-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩基磺酰胺、4-乙酰氨基-3-氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[3-(3-氧代-4-嗎啉基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}，N-甲基-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(乙酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-(3-氧代-1，4-氧氮雜基))乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-吡咯烷酮基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-(2-氧代咪唑啉基))乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-(2-氧代噁唑啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(N-(2-呋喃基羰基)，N-2-羥基乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-2-氧代哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(甲基磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(N-甲基，N-甲基磺酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(N-甲基，N-三氟甲基磺酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-(1-甲基咪唑基)磺?；被?乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、
3-氯-N-{4-[2-(N-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)，N-甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺。
在本發(fā)明一方面，所述方法是一種治療或預(yù)防涉及傷口愈合緩慢或不良的醫(yī)學(xué)病癥的方法。這類醫(yī)學(xué)病癥的實(shí)例有糖尿病、以及由使用類固醇(尤其是糖皮質(zhì)激素)治療引起的疾病。預(yù)期本發(fā)明的方法也可用于促進(jìn)慢性傷口中的傷口愈合，例如糖尿病性潰瘍、靜脈曲張性潰瘍或壓迫性潰瘍。
上述化合物也可用于制備促進(jìn)傷口愈合的藥物，例如用于治療或預(yù)防涉及傷口愈合緩慢或不良的醫(yī)學(xué)病癥。這類醫(yī)學(xué)病癥的實(shí)例有糖尿病、以及由使用類固醇(尤其是糖皮質(zhì)激素)治療引起的病癥。上述藥物還可用于促進(jìn)慢性傷口中的傷口愈合，例如糖尿病性潰瘍、靜脈曲張性潰瘍或壓迫性潰瘍。
下面對(duì)通式(I)化合物上述定義中單獨(dú)或組合使用的各術(shù)語進(jìn)行解釋。
本說明書中的術(shù)語“芳基”包括具有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳香環(huán)(包括單環(huán)或雙環(huán))，例如苯基(Ph)和萘基，其可以任選被C1-6-烷基取代。取代芳基的實(shí)例有芐基和2-甲基苯基。
術(shù)語“雜芳基”在本說明書中是指具有5-14個(gè)、優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)原子、例如5、6、7、8、9或10個(gè)環(huán)原子(單或雙環(huán))的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香環(huán)系(僅需要一個(gè)環(huán)是芳香環(huán))，這些環(huán)原子中的一個(gè)或多個(gè)是非碳原子，例如氮、硫、氧和硒。這類雜芳基的實(shí)例是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡唑、三唑、四唑、苯并二氫吡喃、色滿、異色滿、喹啉、喹喔啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、噌啉、喹唑啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、1，2-二氫化茚、1，2，3，4-四氫喹啉、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、1，5-萘啶、1，8-萘啶、吖啶、吩嗪(fenazine)和呫噸。單環(huán)雜芳基環(huán)的實(shí)例是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡唑、三唑和四唑。
本說明書中的術(shù)語“雜環(huán)”包括具有4-14個(gè)、優(yōu)選4-10個(gè)環(huán)原子的不飽和以及部分或完全飽和的單、雙和三環(huán)，例如上述雜芳基以及相應(yīng)的部分飽和或完全飽和的雜環(huán)。示例性的飽和雜環(huán)是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和1，4-氧氮雜。
本申請(qǐng)式(I)化合物中的C1-6-烷基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選C1-4-烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和異己基。就構(gòu)成“C1-6-烷基”范圍的組成部分而言，包括其所有的亞組，例如C1-5-烷基、C1-4-烷基、C2-6-烷基、C2-5-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基、C3-6-烷基、C4-5-烷基等。
本申請(qǐng)式(I)化合物中的C1-6-烷氧基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選C1-4-烷氧基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基和異己氧基。就構(gòu)成“C1-6-烷氧基”范圍的組成部分而言，包括其所有的亞組，例如C1-5-烷氧基、C1-4-烷氧基、C2-6-烷氧基、C2-5-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基、C3-6-烷氧基、C4-5-烷氧基等。
本申請(qǐng)式(I)化合物中的C1-6-?；梢允秋柡突虿伙柡偷模覂?yōu)選C1-4-?；Ｊ纠缘孽；柞；?、乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；?、戊酰基、異戊?；?、丁烯?；?例如3-丁烯?；?、己烯?；?例如5-己烯酰基)。就構(gòu)成“C1-6-?；狈秶慕M成部分而言，包括其所有的亞組，例如C1-5-酰基、C1-4-?；2-6-?；?、C2-5-酰基、C2-4-?；2-3-?；?、C3-6-?；4-5-?；?。
本申請(qǐng)式(I)化合物中的C2-6-鏈烯基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，優(yōu)選C2-4-鏈烯基。示例性的鏈烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、和2-己烯基。就構(gòu)成“C2-6-鏈烯基”范圍的組成部分而言，包括其所有的亞組，例如C2-5-鏈烯基、C2-4-鏈烯基、C2-3-鏈烯基、C3-6-鏈烯基、C4-5-鏈烯基等。
本說明書中的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本說明書中的術(shù)語“硫基(sulfanyl)”是指硫代(thio)基團(tuán)。
所謂單取代或二取代在本說明書中是指所述官能基團(tuán)可以獨(dú)立地被H、C1-6-酰基、C1-6-鏈烯基、C1-6-(環(huán))烷基、芳基、吡啶基甲基、或者例如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉的雜環(huán)取代，所述雜環(huán)可以任選被C1-6-烷基取代。所謂“任選被單取代或二取代”在本說明書中是指所述官能基團(tuán)可以獨(dú)立地被氫取代。
本發(fā)明所預(yù)期的各取代基和變量的組合僅僅是指那些能夠形成穩(wěn)定化合物的組合。本文所使用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指那些在用于這里詳述的目的(例如向受試者治療性給藥以治療疾病、11-β-HSD1抑制、由11-β-HSD1介導(dǎo)的疾病)的足夠長的時(shí)間期限內(nèi)具有足以進(jìn)行加工的穩(wěn)定性同時(shí)還能保持其完整性的化合物。
本說明書中的術(shù)語“前藥形式”是指藥理學(xué)上可接受的衍生物，例如酯或酰胺，這些衍生物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化形成所述活性藥物(參見Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacologicalbasis of Therapeutics)，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“藥物的生物轉(zhuǎn)化”(“Biotransformation of Drugs”)，第13-15頁)。
“可藥用的”在本說明書中是指可用于制備在通常情況下安全、無毒性并且在生理學(xué)以及其它方面均是適宜的藥物組合物，包括用于獸藥應(yīng)用以及人藥應(yīng)用。
“可藥用鹽”在本說明書中是指如上所述的具有所需藥理活性的可藥用的鹽。這類鹽包括與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸和無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸等?？梢耘c例如鈉、氨、鉀、鈣、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、膽堿等的有機(jī)堿和無機(jī)堿形成堿加成鹽。
式(I)化合物可以按照WO 01/90090中描述的方法制備。
對(duì)于本發(fā)明的應(yīng)用而言，式(I)化合物可優(yōu)選局部給藥。然而，這些化合物還可以通過其它途徑給藥，例如口服、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、眼內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下給藥。
實(shí)施例實(shí)施例1對(duì)處于麻醉狀態(tài)的糖尿病KKAy小鼠施行手術(shù)，在其頸靜脈中插入導(dǎo)管。使用11β-HSD1抑制劑BVT.2733(3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺進(jìn)行口服治療，每天兩次(200mg/kg/天)。該化合物的三氟乙酸鹽作為實(shí)施例172A公開在WO 01/90090中)，或者在4-6天后開始使用賦型劑治療，持續(xù)3.5天。
在治療過程中觀察到對(duì)外科傷口的傷口愈合具有有利的影響。相對(duì)于對(duì)照組小鼠而言，在使用BVT.2733進(jìn)行治療的小鼠的傷口區(qū)域中以及周圍區(qū)域觀察到并發(fā)癥出現(xiàn)較少。有利影響的實(shí)例有在傷口中出現(xiàn)更少的膿、以及傷口具有更好的抵抗力。58％使用賦型劑進(jìn)行治療的動(dòng)物在治療期間出現(xiàn)并發(fā)癥，而僅有24％使用BVT.2733進(jìn)行治療的動(dòng)物出現(xiàn)并發(fā)癥。
實(shí)施例2(a)在應(yīng)用切除的傷口愈合模型的糖尿病KKAY小鼠中，證實(shí)了11β-HSD1抑制劑(例如BVT.2733)對(duì)于傷口愈合具有有利的影響。使用解剖刀在小鼠背部切開1cm全層皮膚(full-thickness)傷口，包括脂膜肌。小鼠使用BVT.2733治療5天。采集治療第2天和第9天的傷口，包埋并切片。切片使用蘇木精/曙紅進(jìn)行組織學(xué)染色以確定上皮再形成的程度，同時(shí)進(jìn)行抗血管假性血友病因子免疫染色以確定血管的再形成程度。
(b)11β-HSD1抑制劑的有利影響在體外研究中得到證實(shí)。在使用11β-HSD1抑制劑進(jìn)行孵育后，研究了傷口愈合過程中重要的細(xì)胞類型--人角質(zhì)化細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖情況。
(c)另外還研究了在來自于人胸部皮膚外植塊上的傷口中使用11β-HSD1抑制劑進(jìn)行治療后對(duì)傷口愈合的影響。評(píng)價(jià)了該藥物所具有的增殖作用以及對(duì)上皮形成的影響。
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權(quán)利要求
1.一種促進(jìn)傷口愈合的方法，所述方法包括向需要傷口愈合的哺乳動(dòng)物包括人施用有效量的11-β-羥基類固醇脫氫酶1型的抑制劑，其中該11-β-羥基類固醇脫氫酶1型的抑制劑是式(I)化合物 其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)或芳基-C2-鏈烯基環(huán)，其中n是整數(shù)0-5，R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選被鹵代的C1-6-烷基、任選被鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；Ⅳ然?、氰基、硝基、鹵素、任選被單或二取代的胺、任選被單或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳基氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基以及雜環(huán)可以各自獨(dú)立地進(jìn)一步任選在一個(gè)或多個(gè)位置被C1-6-?；?、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選被鹵代的C1-6-烷基、任選被鹵代的C1-6-烷氧基、任選被單或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲基氨基或者({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫或C1-6-烷基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-嗎啉代基亞甲基、C1-6烷氧羰基、以及5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、任選被鹵代的C1-6-烷基磺?；1-6-烷氧基、2-甲氧乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺酰基、C1-6-酰基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選被鹵代的芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基以及被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-6-烷基，或者NR3R4一起代表雜環(huán)系，它們可以是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜、噁唑、硫代嗎啉、1，1-二氧硫代嗎啉、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，所述雜環(huán)系可任選被C1-6-烷基、C1-6-?；?、羥基、氧基、叔丁氧羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或者一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選被鹵代的C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-?；?、C1-6-烷基磺?；?、芳基羰基、雜芳基羰基、2-甲酯基苯基；及其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、N-氧化物和前藥形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；(E)-2-苯基乙烯基；8-喹啉基；被一個(gè)或多個(gè)(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲硫基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯磺?；?、吡啶基取代的噻吩基；被一個(gè)或多個(gè)乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐基氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲硫基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲基氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲基氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基以及三氟甲基取代的苯基；R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫或甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫基、3-氧代-4-嗎啉代基亞甲基、乙氧羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲苯基磺?；?、環(huán)己基甲基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺酰基、苯基、丙基、三氟甲基磺?；?；或者NR3R4一起代表4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧代-1，4-氧氮雜基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或者一起形成嗎啉基；R5O，其中R5選自乙酰基、苯甲?；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；?、苯基、丙酰基、3-吡啶基以及2，2，2-三氟乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項(xiàng)的方法，其中所述化合物選自(2-{[(2，4-二氯-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基]-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-(((4-甲基苯基)磺?；?氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、2-(2-{[(3-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-硝基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-硝基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[(苯基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(4-異丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[3-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-(([3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、2-(2-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-硝基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯苯基)磺酰基]氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-丁氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(乙酰氨基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、{2-[(8-喹啉基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-碘苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[(2-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、{2-[(2，4，6-三甲基苯基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[({5-[(苯甲酰氨基)甲基]-2-噻吩基}磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(4-氰基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[({5-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-噻吩基}磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-溴苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、[2-({[4-(苯基磺酰基)-2-噻吩基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、[2-({[5-(苯基磺?；?-2-噻吩基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氰基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-({[4-(乙酰氨基)-3-氯苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯、(2-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、(2-{[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-甲磺?；交?磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲磺?；交?磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(5-羧基-4-氯-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-(5-氯噻吩基))磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-(5-(3-異噁唑并)噻吩基))磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-溴-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(4-氯-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2-甲基-4-三氟甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-雙(三氟甲基)苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、2-{2-[[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯、氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代)乙酸乙酯、氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯、{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}(氧代)乙酸乙酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)(氧代)乙酸乙酯、2-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、(2-{[(2-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸異丙酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸苯酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}乙酸甲酯、(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、[2-({[4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基]磺?；鶀氨基)-5-甲基-1，3-噻唑-4-基]乙酸甲酯、(5-甲基-2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(5-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酸甲酯、(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲基-1，3-噻唑--4-基)乙酸甲酯、N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-(2-呋喃基甲基)-2-{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、N-異丙基-2-{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-{2-[(1-萘基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、N-(環(huán)己基甲基)-2-{2-[(苯基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-苯基乙酰胺、2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(2-呋喃基甲基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二乙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N，N-二異丙基乙酰胺、N，N-二異丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二異丙基乙酰胺、N，N-二異丙基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二異丙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二丙基乙酰胺、N-芐基-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N，N-二甲基乙酰胺、3-氯-N-{4-[2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-異丙基-N-甲基乙酰胺、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-異丙基-N-甲基乙酰胺、N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺、2-{2-[([1，1′-聯(lián)苯基]-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-氯-2，6-二甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯磺酰胺、2-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4-雙(三氟甲基)苯磺酰胺、4-溴-2-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-呋喃基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-甲基-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-乙?；交?-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-三氟甲氧基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，4-二氯苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(5-氯-2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-吡啶基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-乙酰氨基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-噻吩基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-噻吩基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-羧基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲硫基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-氯苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-硝基苯基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-苯并呋喃基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(1-吡咯烷子基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲基-1-哌啶子基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(苯氨基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(芐氨基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(2-噻吩基甲基氨基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-嗎啉基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、4-(3-吡啶基甲基氨基)-N-{4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{5-甲基-4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{5-甲基-4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{5-甲基-4-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}[1，1′-聯(lián)苯基]-4-磺酰胺、N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4，6-三氯-N-{4-[2-氧代-2-(4-硫代嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(1，1-二氧-4-硫代嗎啉基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺、4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙?；鵠-1-哌嗪甲酸叔丁酯、4-乙?；?(4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙?；鵠)-]-哌嗪、4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙?；鵠-1-哌嗪三氟乙酸酯、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2R)-2，4-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、4-氯-N-[4-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-異丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(芐氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-吡啶基硫基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-甲基水楊?；一鵠-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基甲磺酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基乙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基丙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基2-甲基丙酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基)-1，3-噻唑-4-基)乙基2-糠酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基苯甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基4-嗎啉甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基二乙基氨基甲酸酯、2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基乙基氨基甲酸酯、N-[4-(2-疊氮基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、4-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-N-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-N-{4-[2-(1-咪唑基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺二鹽酸鹽、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-2-甲基-N-{4-[(4-嗎啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、2，4，6-三氯-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、2，4-二氯-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、2，4-二氯-6-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺鹽酸鹽、N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺鹽酸鹽、3-氯-N-{4-[2-(乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-(4-{2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯磺酰胺、N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]-N-乙基乙酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(2-羥基-3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、2，4-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-6-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2，4，6-三氯苯磺酰胺、4，5-二氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-噻吩基磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-苯氧基苯磺酰胺、3-氟-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩基磺酰胺、4-乙酰氨基-3-氯-N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[3-(3-氧代-4-嗎啉基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、N-{4-[2-(3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}，N-甲基-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、N-{4-[2-(乙酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-(3-氧代-1，4-氧氮雜草基))乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-吡咯烷酮基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-(2-氧代咪唑啉基))乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(1-(2-氧代噁唑啉基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(N-(2-呋喃基羰基)，N-2-羥基乙基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-2-氧代哌嗪基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(甲基磺?；被?乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(N-甲基，N-甲基磺酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(N-甲基，N-三氟甲基磺酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-(1-甲基咪唑基)磺?；被?乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、3-氯-N-{4-[2-(N-(3-氯-2-甲基苯基磺?；?，N-甲基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺、N-[4-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-N-[4-(2-氯乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺、3-氯-2-甲基-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺、和3-氯-N-{4-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其用于治療或預(yù)防涉及傷口愈合緩慢或不良的醫(yī)學(xué)病癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述涉及傷口愈合緩慢或不良的醫(yī)學(xué)病癥是糖尿病。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述涉及傷口愈合緩慢或不良的醫(yī)學(xué)病癥是由使用糖皮質(zhì)激素治療引起的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其用于促進(jìn)慢性傷口中的傷口愈合，例如糖尿病性潰瘍、靜脈曲張性潰瘍或壓迫性潰瘍。
8.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)定義的化合物用于制備促進(jìn)傷口愈合的藥物的用途，所述化合物是11-β-羥基類固醇脫氫酶1型的抑制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防涉及傷口愈合緩慢或不良的醫(yī)學(xué)病癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述涉及傷口愈合緩慢或不良的醫(yī)學(xué)病癥是糖尿病。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述涉及傷口愈合緩慢或不良的醫(yī)學(xué)病癥是由使用糖皮質(zhì)激素治療引起的。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的用于制備藥物的用途，所述藥物用于促進(jìn)慢性傷口中的傷口愈合，例如糖尿病性潰瘍、靜脈曲張性潰瘍或壓迫性潰瘍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種促進(jìn)傷口愈合的方法，所述方法包括向有該需要的哺乳動(dòng)物包括人施用有效量的11－β－羥基類固醇脫氫酶1型的抑制劑，其中所述11β－HSD1抑制劑具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中T、B、X、Y、R1和R2如說明書中定義。這些化合物還可用于制備用于促進(jìn)傷口愈合的藥物。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1812784SQ200480017743
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月25日
發(fā)明者C·尼爾松, C·德雷菲爾特 申請(qǐng)人:比奧維特羅姆股份公司