專利名稱：新型次磺酰胺氧化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有生理活性的，尤其具有抗微生物作用的新型次磺酰胺氧化物(sulfenamide oxides)，它們的合成方法，含有它們的藥物組合物和治療患者的方法，特別是治療遭到微生物感染的患者的方法。
背景技術(shù)：
在許多國家，一度被認(rèn)為處于下降趨勢的多種細(xì)菌性病害又開始再度出現(xiàn)，并且每年都摧殘?jiān)S多人。由于出現(xiàn)了多種產(chǎn)生這些病害的微生物的新抗藥性菌株(new drug resistant strains)，這種問題正在擴(kuò)大。由于我們對(duì)碳水化合物類抗微生物劑(例如參見，von Itzstein，Wu，et al.，1993；Kok，Campbell，Mackey，& yon Itzstein，1996；Fazli，Bradley et al.，2001)和對(duì)呋喃葡萄糖(glycofuranose)化學(xué)(Owen & von Itzstein，2000)的興趣，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了如下所述的一類新的抗微生物劑(antimicrobial agent)。盡管在呋喃葡萄糖化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)已經(jīng)發(fā)表了重要的化學(xué)和生物學(xué)文章，但至今沒有獲得臨床上有用的抗微生物藥劑的化合物(參見例如，Marino，Marino，Miletti，Alves，Colli，& de Lederkremer，1998；Miletti，Marino，Marino，de Lederkremer，Colli& Alves，1999；Zhang & Liu，2001；Brimacombe，Gent & Stacey，1968；Brimacombe，Da′aboul & Tucker，1971；Lemieux & Stick，1975；de Lederkremer，Cirelli & Sznaidman，1986；Shin & Perlin，1979；de Lederkremer，Cicero &Varela，1990；de Lederkremer，Marino & Marino，2002；Pathak，Pathak，Suling，Gurcha，Morehouse，Besra，Maddry & Reynolds，2002；Ernst，Hart & Sinay，2000)。在文獻(xiàn)中，基于環(huán)結(jié)構(gòu)的等排體(isosteres)的碳水化合物模擬物為大家所熟知，并且常常存在有價(jià)值的生物學(xué)活性(參見例如，Chapleur，1998；Lillelund，Jensen，Liang，& Bols，2002；Kok，Campbell，Mackey，& von Itzstein，1996)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一般性地涉及具有生理活性，特別是抗微生物作用的新型次磺酰胺氧化物。
在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了通式(I)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫；任選取代的烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的烯基，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分內(nèi)被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的芳基；任選取代的?；吞妓衔锊糠?；或者，R1和R2與它們所依附的氮原子一起形成飽和或不飽和的、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以包括選自O(shè)、N和S的額外雜原子；A選自O(shè)、S、SO、SO2、Se、Te、NR8、CR9R′9、N-＞O和C(O)；X1選自O(shè)R3、SR3、NR3R′3、氫、鹵素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR3、-N(C＝(Z)(T)nR3)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R3、OSO2R3、OPO3R3R′3、OPO2R3R′3、S(O)R3、S(O)2R3、S(O)2OR3、PO3R3R′3、NR3NR′3R″3、SNR3R′3、NR3SR′3、SSR3和R3，或者為氧代基團(tuán)、＝S、＝NOR3或＝CR3R′3且X1′不存在，或X1是C＝(Z)且R2與其鍵合形成環(huán)狀部分-C＝(Z)NR1S(O)p-；X2選自O(shè)R4、SR4、NR4R′4、氫、鹵素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR4、-N(C＝(Z)(T)nR4)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R4、OSO2R4、OPO3R4R′4、OPO2R4R′4、S(O)R4、S(O)2R4、S(O)2OR4、PO3R4R′4、NR4NR′4R″4、SNR4R′4、NR4SR′4、SSR4和R4，或者為氧代基團(tuán)(oxo group)、＝S、＝NOR4或＝CR4R′4且X2′不存在；X3和X3′獨(dú)立地選自O(shè)R5、SR5、NR5R′5、氫，鹵素，-(Y)mC＝(Z)(T)nR5、-N(C＝(Z)(T)nR5)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R5、OSO2R5、OPO3R5R′5、OPO2R5R′5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、PO3R5R′5、NR5NR′5R″5、SNR5R′5、NR5SR′5、SSR5和R5，或者X3為氧代基團(tuán)、＝S、＝NOR5或＝CR5R′5且X3′不存在；X4選自O(shè)R6、SR6、NR6R′6、氫，鹵素，-(Y)mC＝(Z)(T)nR6、-N(C＝(Z)(T)nR6)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R6、OSO2R6、OPO3R6R′6、OPO2R6R′6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2OR6、PO3R6R′6、NR6NR′6R″6、SNR6R′6、NR6SR′6、SSR6和R6，或者為氧代基團(tuán)、＝S、＝NOR6或＝CR6R′6且X4′不存在；X5選自氫、CN、-C＝(Z)(T)nR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2OR11、PO3R11R′11、任選取代的烷基、任選取代的烷芳基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基和任選取代的酰基；X1′、X2′、X4′和X5′是相同或不同的，并且選自氫、CN、任選取代的烷基、任選取代的烷芳基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基和任選取代的?；换騒1與X2、X2與X5′、X5′與A(當(dāng)A含有碳或氮原子時(shí))、X5與A(當(dāng)A含有碳或氮原子時(shí))、和X5與X1中的一組一起構(gòu)成雙鍵，或X5′和X4或X3和X4一起構(gòu)成雙鍵，或R1和X1、R2和X1、R1和X2、R2和X2、R1和X5、R2和X5、R1和X5′、R2和X5′、X1和X2、X2和X3、X2和X4、X3和X4、X1和X1′、X2和X2′、X3和X3′或X4和X4′一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)的部分，所述環(huán)結(jié)構(gòu)任選地包括至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，并且是任選取代的；m和n獨(dú)立地是0或1，并且Y、Z和T獨(dú)立地選自O(shè)、S和NR10。
p是1或2；q是0或1；R3、R′3、R″3、R4、R′4、R″4、R5、R′5、R″5、R6、R′6、R″6、R7、R8、R9、R′9、R10、R11和R′11是相同或不同的，并且選自氫；任選取代的烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的烯基，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分內(nèi)被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的?；吞妓衔锊糠?；條件是，X1、X2、X3和X4中的至少兩個(gè)不是氫或通過碳-碳鍵與環(huán)連接的基團(tuán)；
或其藥學(xué)可接受的鹽。
應(yīng)理解，上述通式中表示取代基的方式包括取代基的任何特定立體化學(xué)或取向。
單獨(dú)或在復(fù)合詞例如“任選取代的烷基”或“任選取代的環(huán)烷基”中使用的術(shù)語“烷基”表示直鏈、支鏈或單或多環(huán)狀烷基。直鏈和支鏈C烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲-戊基、1，2-二甲丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三乙基丁基、壬基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基辛基、1-，2-，3-，4-或5-乙基庚基、1-，2-或3-丙基己基、癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-和8-甲基壬基、1-，2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、1-，2-，3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-甲基癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基、1-，2-，3-，4-或5-丙基辛基、1-，2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-甲基十一烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基、1-，2-，3-，4-，5-或6-丙基壬基、1-，2-，3-或4-丁基辛基、1-，2-戊基庚基等等。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基等等。
單獨(dú)或在復(fù)合詞例如“烯氧基”中使用的術(shù)語“烯基”表示由直鏈、支鏈或環(huán)狀烯烴形成的基團(tuán)，包括如上所述的烯鍵式單、二或多不飽和烷基或環(huán)烷基。C4-30烯基的例子包括丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基-環(huán)戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、環(huán)己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、環(huán)辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1-4-戊二烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、1，3-環(huán)庚二烯基、1，3，5-環(huán)庚三烯基和1，3，5，7-環(huán)辛四烯基。
單獨(dú)或在復(fù)合詞例如“任選取代的?；被颉叭芜x取代的酰氧基”中使用的術(shù)語“?；北硎局艴；蚝蟹枷悱h(huán)的?；?稱為芳香?；?，或含有雜環(huán)的酰基(稱為雜環(huán)?；?，優(yōu)選為C1-30?；?。?；睦影ㄖ辨溁蛑ф溚轷；缂柞；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙?；?、戊?；?，2-二甲基丙?；?、己?；?、庚?；?、辛?；?、壬?；?、癸?；⑹煌轷；?、十二烷?；⑹轷；?、十五烷酰基、十六烷?；?、十七烷?；⑹送轷；?、十九烷酰基和二十烷?；?；環(huán)烷基羰基，例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基；芳?；?，例如苯甲?；?、甲苯酰基和萘甲?；?；芳烷?；绫交轷；?例如苯基乙?；?、苯基丙?；?、苯基丁酰基、苯基異丁?；?phenylisobutyl)、苯基戊?；捅交乎；?和萘基烷?；?例如萘基乙?；?、萘基丙?；洼粱□；?；芳烯?；?aralkenyl)，例如苯基烯?；?例如苯基丙烯?；?、苯基丁烯酰基、苯基異丁烯酰基、苯基戊烯?；捅交合；?和萘基烯?；?例如萘基丙烯?；?、萘基丁烯?；洼粱煜；?；雜環(huán)羰基；雜環(huán)烷?；玎绶曰阴；⑧绶曰；⑧绶曰□；?、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙?；⑧缍蚧阴；退倪蚧阴；?；和雜環(huán)烯?；?heterocyclic alkenyl)，例如雜環(huán)丙烯酰基、雜環(huán)丁烯?；?、雜環(huán)戊烯?；碗s環(huán)己烯?；?。
單獨(dú)或在復(fù)合詞例如“任選取代的芳基”、“任選取代的芳氧基”或“任選取代的雜芳基”中使用的術(shù)語“芳基”表示單環(huán)的、多環(huán)的、共軛的與稠合的芳香烴殘基(“碳環(huán)芳基(carbocyclic aryl)”或“碳芳基(carboaryl)”)或芳香雜環(huán)(“雜芳基”)體系。碳環(huán)芳基的例子包括苯基、聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基、四聯(lián)苯基、苯氧基苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、二氫蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基(pyrenyl)、茚基、薁基(azulenyl)、 基(chrysenyl)。雜芳基的例子包括吡啶基(pyridyl)、4-苯基吡啶基、3-苯基吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrryl)、吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基(imadazolyl)、吡咯烷基(pyrrolydinyl)、吡啶基(pyridinyl)、哌啶基、吲哚基、噠嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并唑基、苯并噻唑基等等。優(yōu)選，碳環(huán)芳香環(huán)系含有6-10個(gè)碳原子，芳香雜環(huán)系含有1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且在環(huán)中含有至多9個(gè)碳原子。
單獨(dú)或在復(fù)合詞例如“任選取代的飽和或不飽和雜環(huán)基”中使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或例如“雜環(huán)的”同類術(shù)語表示單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)基，其含有至少一個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子。合適的雜環(huán)基包括含N的雜環(huán)基團(tuán)，例如含有1至4個(gè)氮原子的不飽和的3至6元單環(huán)雜環(huán)基(heteromonocyclic group)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基；含有1至4個(gè)氮原子的飽和3至6元單環(huán)雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；含有1至5個(gè)氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如吲哚基、異氮茚基(isoindolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并噠嗪基；含有氧原子的不飽和的3至6元單環(huán)雜環(huán)基，例如氧雜環(huán)丙基(oxiranyl)，吡喃基或呋喃基；含有1至2個(gè)硫原子的不飽和的3至6元單環(huán)雜環(huán)基，例如噻吩基；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和的3至6元單環(huán)雜環(huán)基，例如唑基，異唑基或二唑基；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3至6元單環(huán)雜環(huán)基，例如嗎啉基；含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并唑基或苯并二唑基；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和的3至6元單環(huán)雜環(huán)基，例如噻唑基或噻二唑基；含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3至6元單環(huán)雜環(huán)基，例如噻唑烷基；和含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噻唑基或苯并噻二唑基；術(shù)語“碳水化合物”表示碳水化合物殘基或官能化的或去氧的碳水化合物殘基，包括單糖和低聚糖。碳水化合物殘基是無環(huán)的多羥基-醛或酮(acyclic polyhydroxy-aldehyde or ketone)，或其環(huán)狀互變異構(gòu)體，并且包括由醛或酮基團(tuán)例如糖醇(alditol)的還原產(chǎn)生的化合物。氧原子可被氫替代，或可以與鹵素、氮、硫或碳原子鍵合，或可以引入例如醚或酯形式的碳-氧鍵。碳水化合物的例子包括但不局限于D-呋喃半乳糖、N-乙?；?D-呋喃半乳糖、D-呋喃葡萄糖(D-glucofuranose)、N-乙?；?D-呋喃葡萄糖、D-吡喃半乳糖、N-乙?；?D-吡喃半乳糖、D-吡喃葡萄糖和N-乙?；?D-吡喃葡萄糖、和其中氧原子已經(jīng)在所選擇的位置被氫替代或與鹵素、氮、硫或碳鍵合的等價(jià)物，以及含有這些部分的低聚糖。
在此說明書中，“任選取代的”是指基團(tuán)可以被或不被一個(gè)或多個(gè)選自下列的官能團(tuán)進(jìn)一步取代例如烷基、烯基、炔基、芳基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、芐氧基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基、鹵素芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基雜環(huán)基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芐基氨基、二芐基氨基、?；⑾┗；⑷不；⒎蓟；Ⅴ；被⒍；被?、酰氧基、烷基磺?；趸?、芳基亞磺酰氧基(arylsulphenyloxy)、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、鹵代雜環(huán)基、烷基亞磺酰、芳基亞磺酰、烷氧羰基、芳氧羰基、巰基、烷硫基、苯甲硫基、?；蚧?、含磷的基團(tuán)等等，并且包括基團(tuán)例如＝O、＝S、＝N-，合適的時(shí)候特別適合作為例如內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和環(huán)狀酰亞胺等環(huán)結(jié)構(gòu)中的取代基，條件是上面列出的取代基不妨礙目標(biāo)化合物的形成。
長度以存在的碳原子數(shù)目來確定的任何部分可以擁有在指定范圍內(nèi)的任何數(shù)目的碳原子。盡管如此，由于各種因素例如可行性、前體物的成本、合成的容易度以及效果的原因，此范圍內(nèi)的某些物質(zhì)是優(yōu)選的。由于各種因素例如可行性、前體物的成本、合成的容易度以及效果的原因，特別是含有4至24個(gè)碳原子，優(yōu)選6至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選8至10個(gè)碳原子，最優(yōu)選8個(gè)碳原子的這種部分是優(yōu)選的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是烷基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是C4-30烷基，并且可以是C6-12烷基或C8-10烷基。此外，R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)可以是芳烷基；可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n的雜原子或官能團(tuán)所間隔的烷基；烯基；或者R1和R2可以與它們所依附的氮原子一起形成任選取代的飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)狀酰亞胺或內(nèi)酰胺。如果R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是烯基，其可以是C4-30烯基；在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其是C6-12烯基；并且在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其是C8-10烯基。在R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是被一個(gè)或多個(gè)雜原子或官能團(tuán)所間隔的烷基的情況下，其中雜原子可以是氧，在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和/或R2可以具有式CH3(CH2)xO(CH2)yO(CH2)z。同樣地，如果一個(gè)R3、R′3、R″3、R4、R′4、R″4、R5、R′5、R″5、R6、R′6、R″6、R7、R8、R9、R′9、R10、R11和R′11是烷基、烯基、芳烷基或被一個(gè)或多個(gè)雜原子或官能團(tuán)所間隔的烷基或烯基，實(shí)施方案如對(duì)于R1和R2所闡述的形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，次磺酰胺氧化物的胺部分通過額外連接基(linkage)與碳水化合物部分相連接。當(dāng)胺部分可以通過連接基連接至碳水化合物部分的任何位置時(shí)，優(yōu)選的是，通過R1或R2連接至C2位的連接基與X1一起形成環(huán)。僅作為例子，連接基可以采取任選取代的烷基鏈的形式，該烷基鏈連接至位于碳水化合物環(huán)的2位的官能團(tuán)，并且連接至位于R1或R2內(nèi)的官能團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X1是OR3。優(yōu)選R3是氫或任選取代的酰基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X2是OR4。優(yōu)選，R4是氫或任選取代的酰基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X3是OR5。優(yōu)選，R5是氫或任選取代的?；?。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)存在X4時(shí)，其是OR6。優(yōu)選，R6是氫或任選取代的?；?。
在一個(gè)實(shí)施方案中，取代基R3、R4、R5和R6中的任一項(xiàng)是任選取代的?；貏e是在?；系娜〈a(chǎn)生化合物的親脂性(lipophilicity)或水溶性效果的情況下的任選取代的?；?。通過例子說明，優(yōu)選的化合物包括氨基酸酯，其中對(duì)氨基酸側(cè)鏈進(jìn)行選擇，以提供化合物的預(yù)定親脂性。期望的氨基酸側(cè)鏈包括所有天然存在的氨基酸側(cè)鏈以及常用的合成氨基酸。或者，化合物可以是以提高水溶性的酰胺作為端基的琥珀酸酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，p是2，且化合物是磺酰胺(sulfonamide)?；蛘撸琾是1，且化合物是亞磺酰胺(sulfinamide)。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是呋喃半乳糖基化合物，并因此具有通式(Ia)中所闡明的構(gòu)型 或者，本發(fā)明的化合物是具有通式(Ib)的呋喃葡萄糖基衍生物
優(yōu)選的通式(I)的次磺酰胺氧化物是選自下列化合物的氧化物N，N-二丁基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二芐基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二丁基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二己基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二癸基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二芐基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?(-D-呋喃葡萄糖基)次磺酰胺，和N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃葡萄糖基)次磺酰胺，和N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙酰基-5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-α-D-阿拉伯呋喃糖)磺酰胺。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)的化合物是下列化合物的氧化物N，N-二己基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺、N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺或N，N-二癸基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，尤其是N.N-二辛基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)的化合物是下列化合物的氧化物下列化合物的硫代(A＝S)或氮雜-(A＝NR8)類似物N，N-二己基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，或N，N-二癸基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺，尤其是N.N-二辛基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺。
按照本發(fā)明的第二方面，提供了通式(I)化合物的制備方法 包括將通式(II)的化合物與氧化劑反應(yīng)，通式(II)的化合物
其中R1、R2、A、p、q、X1、X1′、X2、X2′、X3、X3′、X4、X4′、X5和X5′如以上所定義。
通常，X1、X1′、X2、X2′、X3、X3′、X4、X4′、X5和X5′如以上所定義。
氧化劑一般是3-氯過苯甲酸。已經(jīng)開發(fā)了許多氧化次磺酰胺的方法，例如，在Craine and Raban、1989；Glass & Swedo、1977；Haake、Gebbing、& Benack、1979中；將其內(nèi)容引入本文中作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R’2、R”2、R3、R′3、R″3、R4、R′4、R″4、R5、R′5、R″5、R6、R′6和R″6可以是保護(hù)基，并且該方法進(jìn)一步包括除去保護(hù)基的步驟。未必總是需要保護(hù)基。然而，合適的保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且優(yōu)選乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)基。一般通過在甲醇中用甲醇鈉水解而除去乙?；捅郊柞；Ｗo(hù)基。制備通式(II)的化合物在本領(lǐng)域是已知的，例如公開在Craine andRaban、1989；Koval′、1996；Owen & von Itzstein、2000；von Itzstein et.al.2003；Illyéset.a1.2004中的；將其內(nèi)容引入本文中作為參考。為了利用呋喃糖模板的每個(gè)位置，已經(jīng)發(fā)展了大范圍系列的方法，例如公開在下列中的內(nèi)容，Marino、Marino、Miletti、Alves、Colli、& de Lederkremer、1998；Miletti、Marino、Marino、de Lederkremer、Colli & Alves、1999；Zhang & Liu、2001；Brimacombe、Gent & Stacey、1968；Brimacombe、Da′aboul & Tucker、1971；Lemieux & Stick、1975；de Lederkremer、Cirelli & Sznaidman、1986；Shin &Perlin、1979；de Lederkremer、Cicero & Varela、1990；de Lederkremer、Marino& Marino、2002；Pathak、Pathak、Suling、Gurcha、Morehouse、Besra、Maddry& Reynolds、2002；Ernst、Hart & Sinay、2000；將其內(nèi)容引入本文中作為參考。
按照本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了用于治療患有微生物感染(microbialinfection)的患者的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者給藥治療有效量的通式(I)的化合物。
按照本發(fā)明的第四個(gè)方面，提供了通式(I)的化合物在制備藥物、尤其用于治療微生物感染的藥物中的用途。
本文中使用的術(shù)語“治療有效量”是指本發(fā)明化合物產(chǎn)生所需要的治療反應(yīng)的有效量，例如通過給藥藥物活性劑而預(yù)防或治療疾病。
具體的“治療有效量”將明顯地隨各種因素而改變，如所要治療的具體病癥、患者的自然條件和臨床病史、所治療的動(dòng)物類型、治療時(shí)間、并行治療的性質(zhì)(如果有的話)、所使用的具體劑型和化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)。
本文中使用的“藥物載體”是藥學(xué)可接受的溶劑、懸浮劑、賦形劑或媒介物(vehicle)，其用于將通式(I)的化合物遞送給患者。載體可以是液態(tài)或固態(tài)，并且按照所計(jì)劃的給藥方式來選擇。
通式(I)的化合物可以以劑量單位制劑的形式進(jìn)行口服給藥、局部給藥或胃腸外給藥，制劑含有常規(guī)無毒的藥學(xué)可接受的載體、助劑和媒介物。本文中使用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、顱內(nèi)、注射或輸注技術(shù)。
本發(fā)明還提供了合適的局部、口服、氣溶膠和腸胃外的藥物制劑，用于本發(fā)明的新的治療方法。本發(fā)明的化合物可以以片劑、水性或油性混懸液、錠劑(lozenge)、糖錠(troche)、粉劑、顆粒劑、乳狀液、膠囊、糖漿或酏劑的形式口服給藥。為了制備藥學(xué)上精美且可口的制劑，口服使用的組合物可以含有一或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑含有活性成分和混合有適合于制備片劑的無毒的和藥學(xué)可接受的賦形劑。
這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；膠結(jié)劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠；或潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是無包衣的，或可以通過已知的技術(shù)進(jìn)行包衣，以延遲在胃腸道中的分解和吸收，從而在比較長時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以采用延時(shí)物質(zhì)例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。還可以使用在美國專利Nos.4,256,108、4,160,452和4,265,874中描述的技術(shù)來進(jìn)行包衣，形成控制釋放的滲透性治療片劑。
對(duì)于體內(nèi)應(yīng)用，本發(fā)明的通式(I)的化合物可以單獨(dú)或同時(shí)通過注射或長時(shí)間平緩輸注(perfusion)進(jìn)行胃腸外給藥?？梢造o脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、腔內(nèi)或透皮給藥。對(duì)于體外研究，可以將試劑加入或溶于合適的生物學(xué)可接受的緩沖液中，并加入到細(xì)胞或組織中。
用于腸胃外給藥的制劑包括無菌水溶液或非水溶液、混懸液和乳狀液。非水溶劑的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油和可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯。含水載體包括水、醇/水溶液、乳狀液或混懸液，包括生理鹽水和緩沖介質(zhì)。腸胃外媒介物(paraenteral vehicle)包括氯化鈉溶液、Ringer′s葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉，乳酸鹽Ringer′s靜脈內(nèi)媒介物(intravenousvehicle)包括液體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解液補(bǔ)充劑例如基于Ringer′s葡萄糖的那些，等等。還可以存在防腐劑及其它添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑、生長因子和惰性氣體等等。
通式(I)的化合物是活性抗微生物劑，特別但不局限于抗分枝桿菌(Mycobacterium)，包括結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥胞內(nèi)分枝桿菌(M.avium intracellulare)、偶發(fā)分枝桿菌(M.fortuitum)、膿腫分枝桿菌(M.abscessus)和快速生長的非典型分支桿菌菌株；諾卡氏菌屬(Nocardia)，特別是星狀諾卡氏菌(Nocardia asteroids)和新星諾卡菌(N.nova)；葡萄球菌屬(staphylococcus)，包括金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和S.aureus(Coagulas-negative)、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)和腸道球菌種(Enterococci species)。通式(I)的化合物特別用于治療涉及這些生物的感染。
通常，本文中使用術(shù)語“治療(treating)”、“治療(treatment)”等等，是指影響患者、組織或細(xì)胞，以得到所需要的藥理學(xué)和/或生理作用。就完全或部分預(yù)防感染而言，效果可以是預(yù)防性的，和/或就部分或完全治愈感染而言，效果可以是治療性的。本文中使用的“治療”包括治療或預(yù)防脊椎動(dòng)物、哺乳動(dòng)物特別是人類的任何感染，并且包括預(yù)防可能接觸感染性試劑(infectious agent)但還沒有診斷為感染的患者內(nèi)出現(xiàn)感染；抑制感染，例如延滯其發(fā)展；或減輕或改善感染效果，例如促使感染結(jié)果退化。
按照本發(fā)明的第五個(gè)方面，提供了包含通式(I)的化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的藥物組合物，是通過使用載體、賦形劑和添加劑或助劑將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)變成適合于給藥患者的形式來制備的。
通常使用的載體或助劑包括碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，甘露糖醇及其它糖，滑石，乳蛋白質(zhì)，明膠，淀粉，維生素，纖維素和其衍生物，動(dòng)植物油，聚乙二醇和溶劑例如無菌水，醇，甘油和多元醇。靜脈內(nèi)媒介物包括液體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑。防腐劑包括抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體。其它藥學(xué)可接受的載體包括含水溶液、無毒賦形劑，包括鹽、防腐劑、緩沖液等等，例如在下列中描述的Remington′s Pharmaceutical Sciences，15th ed.EastonMack Publishing Co.，1405-1412，1461-1487(1975)和TheNational Formulary XIV.，14th ed.WashingtonAmerican PharmaceuticalAssociation(1975)，其內(nèi)容在此引入作為參考。藥物組合物的各種組分的pH值和確切濃度，是按照本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)來調(diào)節(jié)的。參見Goodman andGilman′s The Pharmacological Basis for Therapeutics(7th ed.).
藥物組合物優(yōu)選以劑量單位的形式制備和給藥。固體劑量單位包括片劑、膠囊和栓劑。為治療患者，根據(jù)化合物的活性、給藥方式、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度、患者的年齡和體重，可使用不同的日劑量。然而，在某種情況下，較高或較低的日劑量是合適的。日劑量的給藥可如下進(jìn)行通過獨(dú)立劑量單位或其它若干較小劑量單位形式的單次給藥，以及在具體間隔時(shí)間內(nèi)通過細(xì)分劑量的多次給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可以以治療有效劑量進(jìn)行局部或全身給藥。當(dāng)然，對(duì)于這種用途的有效量，將根據(jù)微生物感染的嚴(yán)重度和患者的重量與綜合狀態(tài)。一般地，體外使用劑量可在用于藥物組合物的原位給藥量中提供有效的指導(dǎo)，并且動(dòng)物模型可以用來確定治療細(xì)胞毒素副作用的有效劑量。已經(jīng)描述了各種考慮，例如在Langer，Science，2491527，(1990)中。用于口服用途的制劑可以是硬膠囊形式，其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土等惰性固體稀釋劑混合。它們還可以是軟膠囊形式，其中活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油等油介質(zhì)混合。
水性混懸液通常含有活性物質(zhì)和混合有適合于制備水性混懸液的賦形劑。這種賦形劑可以是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑，其可以是(a)天然存在的磷脂例如卵磷脂；(b)氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethylenoxycetanol)；(d)氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或(e)氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
藥物組合物可以是無菌注射的水性或油性混懸液的形式。這種混懸液可以按照已知的方法，使用例如如上所述的那些適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑還可以是在無毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┦撬?、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制備注射劑方面得到應(yīng)用。
通式(I)的化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由各種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿(phosphatidylcholines)組成。通式(I)的化合物還可以在與可提高水溶性的環(huán)糊精聯(lián)合給藥。
本發(fā)明的通式(I)化合物的劑量水平，通常每公斤體重每天約為0.05mg至約20mg，優(yōu)選的劑量范圍在每公斤體重每天約0.05mg至約10mg之間(每個(gè)患者每天從約0.1g至約3g)?？梢耘c載體物質(zhì)結(jié)合以制備單一劑型的活性成分的量，可根據(jù)所治療的宿主和具體的給藥方式加以改變。例如，用于人類口服給藥的制劑可以含有約1mg至1g的活性化合物與合適和適宜量的載體物質(zhì)，載體物質(zhì)可以為全部組合物的約5至95％變化。劑量單位形式通常含有約5mg至500mg的活性成分。
然而，還應(yīng)該了解，對(duì)于任一具體患者的具體劑量水平將取決于各種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥的時(shí)間、給藥途徑、排泄速度、聯(lián)合藥用(drug combination)、和進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。
另外，本發(fā)明的一些化合物可以與水或常用有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這種溶劑化物包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以另外與其它化合物聯(lián)用，以提供協(xié)作結(jié)合(cooperative combination)。它是指包括藥物活性劑的任何化學(xué)相容性組合，只要該組合不消除本發(fā)明的通式(I)化合物的活性。
按照本發(fā)明的第六個(gè)方面，提供了滅殺微生物的方法，包括將所述微生物與如上所述通式(I)的化合物接觸。
盡管沒有局限，但微生物優(yōu)選自分枝桿菌，包括結(jié)核分枝桿菌，鳥胞內(nèi)分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌和快速生長的非典型分支桿菌菌株；諾卡氏菌屬，特別是星狀諾卡氏菌和新星諾卡菌；葡萄球菌屬，包括金黃色葡萄球菌和S.aureus(Coagulas-negative)和腸道球菌種。
除非上下文需要，否則貫穿說明書和權(quán)利要求的詞“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprising)是指非排他的的含義。
應(yīng)該清楚地理解，盡管本文涉及許多的現(xiàn)有技術(shù)出版物，但這種參考在澳大利亞或在任何其它國家不構(gòu)成任何這些文獻(xiàn)形成一部分本領(lǐng)域普通常識(shí)的許可。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)在更詳細(xì)地描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案制備化合物所采用的合成反應(yīng)方案。受保護(hù)(化合物4；實(shí)施例1至6)和脫保護(hù)(化合物5；實(shí)施例9至14)的呋喃半乳糖基磺酰胺的合成方法見反應(yīng)方案1。對(duì)于這些實(shí)施例的制備，按照已知的文獻(xiàn)方法制備1，2，3，5，6-五-O-乙?；?D-呋喃半乳糖(化合物1，Acyl＝乙?；籅akinovskiiet.al.，1988)和1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲?；?1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(化合物2，Acyl＝苯甲?；?；Owen and vonItzstein，2000)，并且見反應(yīng)方案1，對(duì)其沒有進(jìn)行修改。受保護(hù)(化合物7；實(shí)施例7)和脫保護(hù)(化合物8；實(shí)施例15)的呋喃葡萄糖基磺酰胺的合成方法見反應(yīng)方案2。受保護(hù)(化合物13；實(shí)施例8)的阿拉伯呋喃糖磺酰胺的合成見反應(yīng)方案3。對(duì)于這些實(shí)施例的制備，按照已知的文獻(xiàn)方法制備5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-D-阿拉伯呋喃糖(化合物9)，并且見反應(yīng)方案2，對(duì)其沒有進(jìn)行修改。受保護(hù)(化合物15，實(shí)施例16)和脫保護(hù)(化合物16，實(shí)施例17)的呋喃葡萄糖基磺酰胺的合成方法見反應(yīng)方案4。所有新化合物給出預(yù)期的光譜數(shù)據(jù)。
R1＝R2＝C4H9；C6H13；C8H17；C10H21；CH2Ph；CH2CH2OCH2CH2OCH3
反應(yīng)方案1試劑和條件a)SnCl4或BF3.Et2O、HSAc、CH2Cl2，0℃至室溫、1-6小時(shí)(h)、N2；b)BrCH(COOEt)2、HNR1R2、DMF、THF或MeOH、室溫、4小時(shí)至7天；c)MCPBA、CH2Cl2、回流、1-4h；d)NaOMe、MeOH、室溫、2h、N2。
6R1＝R2＝C8H177R1＝R2＝C8H178R1＝R2＝C8H17反應(yīng)方案2試劑和條件a)MCPBA、CH2Cl2、回流、4h；b)NaOMe、MeOH、室溫、2h、N2。
12R1＝R2＝C8H1713R1＝R2＝C8H1714R1＝R2＝C8H17反應(yīng)方案3試劑和條件a)吡啶，Ac2O、0℃、1h、N2；b)BF3.Et2O、CH2Cl2、HSAc、室溫、5h、Ar；c)BrCH(COOEt)2、HN(C8H17)2、MeOH、室溫、3h、Ar；d)MCPBA、CH2Cl2、回流、4h；e)i.TBAF、AcOH、THF、室溫、6h、N2；ii.NaOMe、MeOH、室溫、2h、N2。
6R1＝R2＝C8H1715R1＝R2＝C8H1716R1＝R2＝C8H17反應(yīng)方案4
試劑和條件a)i.N-氯代琥珀酰亞胺、CH2Cl2、0℃、30min；ii.H2O/KHCO3、按照Haake et.al.，1979；b)NaOMe、MeOH、室溫、2h、N2。
制備次磺酰胺的一般方法；舉例說明1-S-乙?；?2，3，5，6-四-O-乙?；?1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(2，Acyl＝乙酰基)的反應(yīng)在室溫下，向溶劑(60毫升)內(nèi)的1-S-乙?；?2，3，5，6-四-O-乙?；?1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(2)(2.0克)的溶液中加入溴代丙二酸二乙酯(1.5當(dāng)量)和胺(3當(dāng)量)，并攪拌反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完畢后，減壓除去揮發(fā)性化合物，并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離。
將次磺酰胺氧化為相應(yīng)的磺酰胺的一般方法向受保護(hù)的次磺酰胺(0.5mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入間氯過苯甲酸(3當(dāng)量)，并將混合物回流加熱。當(dāng)完畢后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋至50mL，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅。分離各有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離。
實(shí)施例1N，N-二丁基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3、R1＝R2＝C4H9)按照一般方法，通過1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖(2)與溴代丙二酸二乙酯和二丁胺在無水DMF中、在室溫下，于Ar氛圍中反應(yīng)23小時(shí)進(jìn)行制備。在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離(6∶1己烷/EtOAc)，得到N，N-二丁基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(39％)。Rf0.26(2∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ0.86(6H，t，2×CH3)，1.22-1.34(4H，m，2×CH2)，1.52-1.62(4H，m，2×CH2)，2.91-3.00(4H，m，2×CH2)，4.68-4.82(3H，m，H-4，H-6，H-6’)，5.30(1H，dd，J2，32.4，J2，13.0Hz，H-2)，5.67(1H，dd，J3，22.1，J3，45.1Hz，H-3)，5.78(1H，d，J1，23.0Hz，H-1)，6.05-6.09(1H，m，H-5)，7.28-7.61(12H，m，m，p Ar-H)，7.87-7.98(m，4H，oAr-H)，8.03-8.11(m，4H，o Ar-H).
N，N-二丁基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(4、R1＝R2＝C4H9)按照一般方法，由N，N-二丁基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3，R1＝R2＝C4H9)來制備。產(chǎn)率75％。Rf0.24(4∶1、己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(6H，t，2×CH3)，1.18-1.31(4H，m，2×CH2)，1.47-1.59(4H，m，2×CH2)，3.15-3.35(4H，m，2×CH2)，4.65-4.76(2H，m，H-6，H-6’)，5.06(1H，dd，J4，54.5，J4，35.4Hz，H-4)，5.19(1H，d，J1，22.1Hz，H-1)，5.78(1H，dd，J3，22.1，J3，45.4Hz，H-3)，6.00(1H，m，H-5)，6.22(1H，t，J2，1＝J2，32.1Hz，H-2)，7.29-7.60(m，12H，m，pAr-H)，7.89-7.96(m，4H，o Ar-H)，8.04-8.12(m，4H，o Ar-H).
實(shí)施例2N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3、R1＝R2＝C6H13)按照一般方法，通過1-S-乙?；?2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖(2)與溴代丙二酸二乙酯和二己胺在甲醇中，于室溫下反應(yīng)4小時(shí)進(jìn)行制備。在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離(3∶1己烷/EtOAc)，得到N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(56％)。Rf0.29(3∶1己烷/EtOAc).
N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(4、R1＝R2＝C6H13)按照一般方法，由N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3，R1＝R2＝C6Hl3)來制備。產(chǎn)率60％。Rf0.27(3∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(6H，t，2×CH3)，1.23-1.37(12H，m，6×CH2)，1.55-1.63(4H，m，2×CH2)，2.05，2.09，2.11，2.13(4×3H，4×s，4×OAc)，3.12-3.30(4H，m，2×CH2)，4.17(1H，dd，J6，56.9，J6，6’11.7Hz，H-6)，4.27(1H，dd，J6’，55.1，J6’，611.4Hz，H-6’)，4.61(1H，dd，J4，53.6，J4，37.5Hz，H-4)，4.82(1H，d，J1，23.6Hz，H-1)，5.18(1H，dd，J3，23.9，J3，47.5Hz，H-3)，5.27(1H，m，H-5)，5.84(1H，t，J2，1＝J2，33.9Hz，H-2).
實(shí)施例3N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(4、R1＝R2＝C8H17)按照一般方法，由N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3，R1＝R2＝C8H17；von Itzstein et.al.，2003)來制備。產(chǎn)率77％。Rf0.62(3∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-8.13(m，20H，4×CO2Ph)，6.22(app t，1H，J2.2Hz，H-2)，5.99(m，1H，H-5)，5.78(dd，1H，J3，45.4，J3，22.0Hz，H-3)，5.19(d，1H，J1，22.1Hz，H-1)，5.06(dd，1H，J4，54.4，J4，35.3Hz，H-4)，4.65-4.77(m，2H，H-6 and H-6′)，3.12-3.37(m，4H，N(CH2)2)，1.53(m，4H，2×CH2，二辛基鏈)，1.14-1.32(m，20H，10×CH2，二辛基鏈)，0.86(app t，6H，J6.5，J6.9Hz，2×CH3)；LRMS(ESI)m/z906[(M+Na)+100％].
實(shí)施例4N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3、R1＝R2＝C10H21)按照一般方法，通過1-S-乙?；?2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖(2)與溴代丙二酸二乙酯和二癸基胺在甲醇中，于室溫下反應(yīng)4小時(shí)進(jìn)行制備。在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離(10∶1至4∶1己烷/EtOAc)，得到N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(74％)。Rf0.38(3∶1己烷/EtOAc)。
N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(4、R1＝R2＝C10H21)按照一般方法，由N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3，R1＝R2＝C10H21)來制備。產(chǎn)率64％。Rf0.34(3∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(6H，t，2×CH3)，1.19-1.37(28H，m，14×CH2)，1.49-1.65(4H，m，2×CH2)，2.05，2.08，2.10，2.13(4×3H，4×s，4×OAc)，3.11-3.31(4H，m，2×CH2)，4.17(1H，dd，J6，56.9，J6，6’11.4Hz，H-6)，4.27(1H，dd，J6’，55.1，J6’，611.4Hz，H-6’)，4.61(1H，dd，J4，53.6，J4，37.5Hz，H-4)，4.82(1H，d，J1，23.6Hz，H-1)，5.18(1H，dd，J3，24.2，J3，47.5Hz，H-3)，5.27(1H，m，H-5)，5.83(1H，t，J2，1＝J2，33.9Hz，H-2).
實(shí)施例5N，N-二芐基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3、R1＝R2＝CH2Ph)按照一般方法，通過1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖(2)與溴代丙二酸二乙酯和二芐胺在無水THF中，于室溫下和Ar氛圍中反應(yīng)7天進(jìn)行制備。在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離(4∶1己烷/EtOAc)，得到N，N-二芐基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(16％)，為淡橙色漿狀物。Rf0.41(4∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-8.20(m，30H，4×CO2Ph and N(CH2)2(Ph)2)，6.05(m，1H)，5.97(dd，1H，J3.4，J6.5Hz)，5.76(d，1H，J3.6Hz)，5.65(bd，1H，J4.7Hz)，5.49(m，2H)，5.35(d，1H，J6.6Hz)，4.71(m，3H)，4.58(app t，1H，J3.2Hz)，4.19-4.40(m，5H)，3.83(d，2H，J14.3Hz)；LRMS(ESI)m/z830[(M+Na)+100％]，357(60)，198(58)，808(41).
N，N二芐基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(4、R1＝R2＝CH2Ph)按照一般方法，由N，N-二芐基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3，R1＝R2＝CH2Ph)來制備。產(chǎn)率52％。Rf0.45(己烷-EtOAc3∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-8.15(m，30H，4×CO2PhandN(CH2Ph)2)，6.30(app t，1H，J 2.2Hz，H-2)，6.01(m，1H，H-5)，5.80(dd，1H，J3，45.4，J3，22.1Hz，H-3)，5.13(m，1H，H-4)，5.11(d，1H，J1，22.3Hz，H-1)，4.69(d，2H，J 5.9Hz，H-6和H-6’)，4.49(d，2H，J 15.4Hz，N(CH2Ph)2)，4.31(d，2H，J 15.4Hz，N(CH2Ph)2)；LRMS(ESI)m/z862[(M+Na)+100％]；C48H41NO11S的計(jì)算值C，68.84；H，4.92；N，1.67.測定值C，68.50；H，4.96；N，1.58。
實(shí)施例6N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3、R1＝R2＝CH2CH2OCH2CH2OCH3)按照一般方法，通過1-S-乙?；?2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖(2)與溴代丙二酸二乙酯和N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)胺在甲醇中，在室溫下反應(yīng)19小時(shí)進(jìn)行制備。在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離(EtOAc)，得到N，N-(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(72％)，為淺金色油。Rf0.32(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91，1.93，1.96，1.99(4×3H，4×s，4×OAc)，3.08(4H，t，J＝6Hz，NCH2CH2)，3.23(6H，s，OMe)，3.30-3.60(12H，m，OCH2)，4.00-4.25(3H，m，H-5，H-6，H-6′)，4.92(2H，m，H-2，H-3)，5.19(1H，m，H-5)，5.29(1H，d，J1，23.3Hz，H-1).
N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(4、R1＝R2＝CH2CH2OCH2CH2OCH3)按照一般方法，由N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)次磺酰胺(3，R1＝R2＝CH2CH2OCH2CH2OCH3)來制備(反應(yīng)1小時(shí))。產(chǎn)率76％。Rf0.24(乙酸乙酯)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95，1.97，1.99，2.01(4×3H，4×s，4×OAc)，3.29(6H，s，OMe)，3.40-3.70(16H，m，OEt)，4.10-4.25(2H，m，H-6，H-6′)，4.53(2H，dd，J3，47.8，J4，53.6Hz，H-4)，5.10(1H，dd，J2，34.2，J4，53.6Hz，H-3)，5.18(1H，m，H-5)，5.28(1H，d，J1，23.6Hz，H-1)，5.75(1H，dd，J1，23.6，J2，34.2Hz，H-2).
實(shí)施例7N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃葡萄糖基)磺酰胺(7、R1＝R2＝C8H17)按照一般方法，由N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃葡萄糖基)次磺酰胺(6，R1＝R2＝C8H17；von Itzstein et.al.，2003)來制備。產(chǎn)率39％。Rf0.21(3∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(6H，t，2×CH3)，1.22-1.34(20H，m，10×CH2)，1.51-1.64(4H，m，2×CH2)，2.00，2.08，2.09，2.13(4×3H，4×s，4×OAc)，3.14-3.33(4H，m，2×CH2)，4.13(1H，dd，J6，54.8，J6.6’12.3Hz，H-6)，4.39(1H，dd，J4，34.2，J4，59.0Hz，H-4)，4.56(1H，dd，J6’，52.1，J6’，612.3Hz，H-6’)，4.77(1H，d，J1，22.7Hz，H-1)，5.31-5.37(2H，m，H-3，H-5)，5.56(1H，app.d，J2，1～J2，32.1Hz，H-2).
實(shí)施例81，2，3-三-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-α/β-D-阿拉伯呋喃糖(10)將5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-α/β-D-阿拉伯糖(9)(2.10克，5.40mmol)溶于無水吡啶(20毫升)中，并在N2中，在0℃與乙酸酐(20mL，過量)攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。此后，減壓除去溶劑，并將殘余物在硅膠上(4∶1己烷/EtOAc)進(jìn)行色譜分離，得到1，2，3-三O-乙?；?5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-α/β-D-阿拉伯呋喃糖(2.67g，96％)，為透明漿狀物(clearsyrup)。Rf0.45(4∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.22(m，10H，SiPh)，6.37(d，1H，J1，24.7Hz，H-1β)，6.19(bs，1H，H-1α)，5.63(dd，1H，J3，46.1，J3，27.2Hz，H-3β)，5.38(m，1H，H-3α)，5.33(dd，1H，J2，14.8，J2，37.2Hz，H-2β)，5.21(app d，1H，J 1.6Hz，H-2α)，4.24(dd，1H，J 4.0，J 8.8Hz，H-4α)，4.12(m，1H，H-4β)，3.87(m，2H，H-5α和H-5′α)，3.81(m，2H，H-5β和H-5′β)，2.02-2.13(6×s，18H，6×OAcα和β)，1.07(bs，18H，叔丁基α和β).
1-S-乙?；?2，3-二-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1-硫代-α-D-阿拉伯呋喃糖(11)在0℃，于Ar氛圍下，向1，2，3-三-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-α/β-D-阿拉伯呋喃糖(10)(2.10克，4.08mmol)的無水DCM(20毫升)溶液中加入BF3.OEt2(1.2當(dāng)量，4.90mmol)。10分鐘之后，加入硫代醋酸(1.5當(dāng)量，4.33毫升，6.12mmol)，并在室溫下，于Ar氛圍中攪拌反應(yīng)5小時(shí)。此后，用EtOAc(150mL)和飽和NaHCO3水溶液(150mL)稀釋反應(yīng)。分離各層，將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液(150mL)洗滌一次、用NaCl水溶液(150mL)洗滌一次。然后用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓除去溶劑。將殘余物在硅膠上(3∶1己烷/EtOAc)進(jìn)行色譜分離，得到1-S-乙?；?2，3-二-O-乙?；?5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1-硫代-α-D-阿拉伯呋喃糖(1.88g，87％)，為透明漿狀物。Rf0.30(4∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65-7.73(m，4H，Si(Ph)2)，7.34-7.46(m，6H，Si(Ph)2)，6.00(bs，1H，H-1)，5.37(m，1H，H-2)，5.25(app t，1H，J 1.6Hz，H-3)，4.14(m，1H，H-4)，3.85(m，2H，H-5and H-5’)，2.39(s，3H，SCOCH3)，2.11(s，3H，1×OCOCH3)，2.02(s，3H，1×OCOCH3)，1.06(s，9H，-C(CH3)3).
N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙酰基-5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-α-D-阿拉伯呋喃糖)次磺酰胺(12、R1＝R2＝C8H17)按照一般方法，通過1-S-乙酰基-2，3-二-O-乙酰基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1-硫代-α-D-阿拉伯呋喃糖(11)與溴代丙二酸二乙酯和二辛胺在無水甲醇中、在室溫下，于Ar氛圍中反應(yīng)3小時(shí)來制備。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(6∶1己烷/EtOAc)，得到N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙?；?5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-α-D-阿拉伯呋喃糖)次磺酰胺(64％)，為淺黃色漿狀物。RfO.70(4∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.73(m，4H，Si(Ph)2)，7.33-7.47(m，6H，Si(Ph)2)，5.44(d，1H，J1，24.1Hz，H-1)，5.34(dd，1H，J3，45.4，J3，23.2Hz，H-3)，5.12(dd，1H，J2，33.2，J2，14.O Hz，H-2)，4.22(m，lH，H-4)，3.85(d，2H，J 3.9Hz，H-5and H-5’)，2.90(m，4H，N(CH2)2)，2.05(s，6H，2×OCOCH3)，1.18-1.63(m，24H，12×CH2二辛基鏈)，1.06(s，9H，-C(CH3)3)，O.87(m，6H，2×CH3).
N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙?；?5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-α-D-阿拉伯呋喃糖)磺酰胺(13、R1＝R2＝C8H17)按照一般方法，由N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙?；?5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-α-D-阿拉伯呋喃糖)次磺酰胺(12，R1＝R2＝C8H17)制備。產(chǎn)率53％。RfO.61(4∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65-7.71(m，4H，Si(Ph)2)，7.34-7.47(m，6H，Si(Ph)2)，5.85(app t，1H，J3.4Hz，H-2)，5.43(dd，1H，J3，46.9，J3，23.6Hz，H-3)，4.85(d，1H，J1，23.3Hz，H-1)，4.48(m，1H，H-4)，3.83(m，2H，H-5 and H-5’)，3.11-3.37(m，4H，N(CH2)2)，2.08(s，3H，1×OCOCH3)，2.07(s，3H，1×OCOCH3)，1.51-1.68(m，4H，2×CH2二辛基鏈)，1.17-1.39(m，20H，10×CH2二辛基鏈)，1.06(s，9H，-C(CH3)3)，0.87(m，6H，2×CH3).
苯甲酸酯和乙酸酯保護(hù)基的脫保護(hù)的一般方法在N2氛圍中，向受保護(hù)的磺酰胺(0.5mmol)的無水甲醇(10mL)溶液中加入一當(dāng)量的甲醇鈉(1M的無水甲醇溶液)。將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。此后，將反應(yīng)用Amberlite(H+)樹脂中和。過濾除去樹脂，并減壓除去溶劑。將殘余物用硅膠色譜分離，得到所需要的脫保護(hù)的化合物。
叔丁基二苯基甲硅烷基保護(hù)基的脫保護(hù)的一般方法在N2氛圍中，向甲硅烷基保護(hù)的磺酰胺(0.5mmol)的無水THF(5mL)溶液中加入1.5當(dāng)量的氟化四丁基銨(1M的THF溶液)和乙酸(0.1mL)將反應(yīng)在室溫下攪拌15小時(shí)，然后加入額外的乙酸(0.5mL)，并將反應(yīng)再攪拌1小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜分離，得到所需要的脫硅烷化的化合物。
實(shí)施例9N，N-二丁基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(5，R1＝R2＝C4H9)產(chǎn)率80％。Rf0.36(15∶1EtOAc/MeOH)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.98(6H，t，2×CH3)，1.30-1.43(4H，m，2×CH2)，1.56-1.67(4H，m，2×CH2)，3.24-3.39(4H，m，2×CH2)，3.60-3.76(3H，m，H-6，H-6’，H-5)，4.07(1H，dd，J4，52.4，J4，38.7Hz，H-4)，4.17(1H，dd，J3，26.0，J3，48.7Hz，H-3)，4.55(1H，dd，J2,15.1，J2，36.0Hz，H-2)，4.69(1H，d，J1，25.1Hz，H-1).
實(shí)施例10N，N二己基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(5，R1＝R2＝C6H13)產(chǎn)率78％。Rf0.24(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.92(6H，t，2×CH3)，1.27-1.40(12H，m，6×CH2)，1.53-1.66(4H，m，2×CH2)，3.16-3.36(4H，m，2×CH2)，3.55-3.73(3H，m，H-6，H-6’，H-5)，4.05(1H，dd，J4，52.4，J4，38.7Hz，H-4)，4.15(1H，dd，J3，26.3，J3，48.7Hz，H-3)，4.52(1H，dd，J2，15.1，J2，36.3Hz，H-2)，4.66(1H，d，J1，25.1Hz，H-1).
實(shí)施例11N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(5，R1＝R2＝C8H17)產(chǎn)率75％。Rf0.58(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.58(d，1H，J5.2Hz，H-1)，4.44(dd，1H，J2，36.1，J2，15.2Hz，H-2)，4.06(dd，1H，J3，48.7，J3，26.1Hz，H-3)，3.96(dd，1H，J4，52.4，J4，38.7Hz，H-4)，3.62(m，1H，H-5)，3.52(m，2H，H-6and H-6′)，3.20(m，4H，N(CH2)2)，1.52(m，4H，2×CH2，二辛基鏈)，1.23(m，20H，10×CH2，二辛基鏈)，0.82(app t，6H，J 6.5，J 6.9Hz，2×CH3)；LRMS(ESI)m/z490[(M+Na)+100％]；C22H45NO7S.1/2H2O的計(jì)算值C，55.43；H，9.73；N，2.94.測定值C，55.75；H，10.07；N，2.80。
實(shí)施例12N，N-二癸基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(5，R1＝R2＝C10H21)產(chǎn)率89％。Rf0.31(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.91(6H，t，2×CH3)，1.26-1.38(28H，m，14×CH2)，1.54-1.66(4H，m，2×CH2)，3.21-3.36(4H，m，2×CH2)，3.55-3.73(3H，m，H-6，H-6’，H-5)，4.05(1H，dd，J4，52.4，J4，38.7Hz，H-4)，4.15(1H，dd，J3，26.3，J3，49.0Hz，H-3)，4.53(1H，dd，J2，15.4，J2，36.0Hz，H-2)，4.67(1H，d，J1，25.1Hz，H-1).
實(shí)施例13N，N-二芐基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(5，R1＝R2＝CH2Ph)產(chǎn)率76％。Rf0.42(EtOAc)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.17-7.32(m，10H，N(CH2Ph)2)，4.75(d，1H，J 5.0Hz，H-1)，4.64(m，1H，，H-2)，4.47(d，2H，J 15.4Hz，1×N(CH2Ph)2)，4.31(d，2H，J 15.5Hz，1×N(CH2Ph)2)，4.15-4.22(m，2H，H-3and H-4)，3.73(app dt，1H，J 2.0，J 6.5Hz，H-5)，3.58-3.63(m，2H，H-6and H-6’)；LRMS(ESI)m/z446[(M+Na)+100％]；Anal.Calcd forC20H25NO7SC，56.72；H，5.95；N，3.31.測定值C，56.33；H，6.01；N，3.10。
實(shí)施例14N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺(5，R1＝R2＝CH2CH2OCH2CH2OCH3)產(chǎn)率87％。Rf0.39(14∶5∶1EtOAc/甲醇/H2O)。1H NMR(300MHz，D2O)δ3.37(6H，s，OMe)，3.49(1H，m，H-6)，3.50-3.75(16H，overlapping m，OCH2)，3.75(1H，m，H-6′)，3.82(1H，m，H-5)，4.08(1H，dd，J3，49.0Hz，J2，36.3Hz，H-4)，4.19(1H，dd，J2，36.3Hz，J3，49.0Hz，H-3)，4.61(1H，dd，J1，25.4Hz，J2，36.6Hz，H-2)，5.07(1H，d，J1，25.4Hz，H-1)；LRMS(ESI)m/z 470.9[(M+Na)+，100％).
實(shí)施例15N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃葡萄糖基)磺酰胺(8，R1＝R2＝C8H17)產(chǎn)率55％。Rf0.05(1∶1己烷/EtOAc)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.88(6H，t，2×CH3)，1.21-1.37(20H，m，10×CH2)，1.50-1.64(4H，m，2×CH2)，3.13-3.35(4H，m，2×CH2)，3.59(1H，dd，J6，55.4，J6，6’11.4Hz，H-6)，3.75(1H，dd，J6’，52.7，J6’，611.7Hz，H-6’)，3.89-3.95(1H，m，H-5)，3.95-4.10(2H，m，H-3，H-4)，4.47(1H，app.s，H-2)，4.68(1H，d，J1，21.8Hz，H-1).
實(shí)施例16N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃葡萄糖基)亞磺酰胺(15)(R1＝R2＝C8H17)將N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-β-D-呋喃葡萄糖基)次磺酰胺(6)的CH2Cl2溶液滴加到N-氯代琥珀酰亞胺的CH2Cl2攪拌和冷卻溶液中。攪拌持續(xù)15-30分鐘。此后，攪拌下加入KHCO3飽和水溶液。分離有機(jī)層，干燥(K2CO3)，過濾并減壓除去溶劑。將殘余物進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)生N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃葡萄糖基)亞磺酰胺(15)。
實(shí)施例17N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃葡萄糖基)亞磺酰胺(16)(R1＝R2＝C8H17)向N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃葡萄糖基)亞磺酰胺(15)的無水MeOH溶液中加入一當(dāng)量的NaOMe(1M的無水MeOH溶液)。將反應(yīng)在N2氛圍中，于在室溫下攪拌2小時(shí)。此后將溶液用Amberlite IR 120(H+)樹脂中和，過濾并減壓除去溶劑。將殘余物進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)生N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃葡萄糖基)亞磺酰胺(16)。
生物學(xué)數(shù)據(jù)實(shí)施例18在表1中描述了化合物(5)和(8)對(duì)于金黃色葡萄球菌的抑制，其中R1＝R2＝C8H17。通過最低抑菌濃度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)測定法來測定生物學(xué)數(shù)據(jù)。將每個(gè)化合物加入到4ml的LB液體培養(yǎng)基中，其起始濃度為256μg/ml。然后進(jìn)行連續(xù)稀釋，在每個(gè)步驟中將1份稀釋為2份(1 in 2)，最后得出2μg/ml。將5μL的飽和培養(yǎng)物加入到各個(gè)連續(xù)稀釋液中，然后將其在37℃伴隨著搖動(dòng)培養(yǎng)18至20小時(shí)。然后將MIC80測定為與對(duì)照物相比時(shí)生長減少80％或更大時(shí)的濃度。
表1

*R1＝R2＝C8H17實(shí)施例19表1中描述了化合物(5)和(8)對(duì)各種細(xì)菌的抑制，其中R1＝R2＝C8H17。通過區(qū)域抑制測定法(Zone Inhibition Assay)來測定生物學(xué)數(shù)據(jù)。通過將100μg化合物以甲醇溶液的形式點(diǎn)樣到無菌濾片上來試驗(yàn)化合物，濾片放置在位于LB瓊脂平皿表面上的細(xì)菌菌苔上。在37℃培養(yǎng)72小時(shí)(M.smegmatis)或過夜(其它物種)之后，使用任意標(biāo)度測定抑制區(qū)域+++＝相對(duì)大的抑制區(qū)域，-＝?jīng)]有抑制的區(qū)域。
表2

*R1＝R2＝C8H17工業(yè)實(shí)用性通式(I)的化合物可用作藥物，特別用作抗細(xì)菌試劑。
參考文獻(xiàn)將下列文獻(xiàn)公開內(nèi)容引入本文中作為參考。
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權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫；任選取代的烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的烯基，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分內(nèi)被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的芳基；任選取代的酰基和碳水化合物部分；或者，R1和R2與它們所依附的氮原子一起形成飽和或不飽和的、任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)可以包括選自O(shè)、N和S的額外雜原子；A選自O(shè)、S、SO、SO2、Se、Te、NR8、CR9R′9、N-＞O和C(O)；X1選自O(shè)R3、SR3、NR3R′3、氫、鹵素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR3、-N(C＝(Z)(T)nR3)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R3、OSO2R3、OPO3R3R′3、OPO2R3R′3、S(O)R3、S(O)2R3、S(O)2OR3、PO3R3R′3、NR3NR′3R″3、SNR3R′3、NR3SR′3、SSR3和R3，或者為氧代基團(tuán)、＝S、＝NOR3或＝CR3R′3且X1′不存在，或者X1是C＝(Z)且R2與其鍵合形成環(huán)狀部分-C＝(Z)NR1S(O)p-；X2選自O(shè)R4、SR4、NR4R′4、氫、鹵素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR4、-N(C＝(Z)(T)nR4)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R4、OSO2R4、OPO3R4R′4、OPO2R4R′4、S(O)R4、S(O)2R4、S(O)2OR4、PO3R4R′4、NR4NR′4R″4、SNR4R′4、NR4SR′4、SSR4和R4，或者為氧代基團(tuán)、＝S、＝NOR4或＝CR4R′4且X2′不存在；X3和X3′獨(dú)立地選自O(shè)R5、SR5、NR5R′5、氫，鹵素，-(Y)mC＝(Z)(T)nR5、-N(C＝(Z)(T)nR5)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R5、OSO2R5、OPO3R5R′5、OPO2R5R′5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、PO3R5R′5、NR5NR′5R″5、SNR5R′5、NR5SR′5、SSR5和R5，或者X3為氧代基團(tuán)、＝S、＝NOR5或＝CR5R′5且X3′不存在；X4選自O(shè)R6、SR6、NR6R′6、氫、鹵素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR6、-N(C＝(Z)(T)nR6)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R6、OSO2R6、OPO3R6R′6、OPO2R6R′6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2OR6、PO3R6R′6、NR6NR′6R″6、SNR6R′6、NR6SR′6、SSR6和R6，或者為氧代基團(tuán)、＝S、＝NOR6或＝CR6R′6且X4′不存在；X5選自氫、CN、-C＝(Z)(T)nR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2OR11、PO3R11R′11、任選取代的烷基、任選取代的烷芳基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基和任選取代的?；?；X1′、X2′、X4′和X5′是相同或不同的，并且選自氫、CN、任選取代的烷基、任選取代的烷芳基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基和任選取代的?；?；或者，X1與X2、X2與X5′、X5′與當(dāng)A含有碳或氮原子時(shí)的A、X5與當(dāng)A含有碳或氮原子時(shí)的A，和X5與X1中的一組一起構(gòu)成雙鍵，或者X5′和X4或X3和X4一起構(gòu)成雙鍵，或R1和X1、R2和X1、R1和X2、R2和X2、R1和X5、R2和X5、R1和X5′、R2和X5′、X1和X2、X2和X3、X2和X4、X3和X4、X1和X1′、X2和X2′、X3和X3′或X4和X4′一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)的部分，所述環(huán)結(jié)構(gòu)任選地包括至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，并且是任選取代的；m和n獨(dú)立地是0或1，并且Y、Z和T獨(dú)立地選自O(shè)、S和NR10；p是1或2；q是0或1；R3、R′3、R″3、R4、R′4、R″4、R5、R′5、R″5、R6、R′6、R″6、R7、R8、R9、R′9、R10、R11和R′11是相同或不同的，并且選自氫；任選取代的烷基，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的烯基，其可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的芳基；任選取代的雜環(huán)基；任選取代的芳烷基，芳烷基可在烷基部分內(nèi)被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的雜原子或官能團(tuán)所間隔；任選取代的?；吞妓衔锊糠?；條件是，X1、X2、X3和X4中的至少兩個(gè)不是氫或通過碳-碳鍵與環(huán)連接的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是C4-30烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是C6-12烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是C8-10烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是芳烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是(CH2)rPh，其中Ph是苯基且r是1-12且包括端值的整數(shù)。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、-N＝、NR7和-(Y)mC＝(Z)(T)n的雜原子或官能團(tuán)所間隔的烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是被一個(gè)或多個(gè)氧原子所間隔的烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是CH3(CH2)xO(CH2)yO(CH2)z，其中x是0-12且包括端值的整數(shù)，且y和z獨(dú)立地是1-12且包括端值的整數(shù)。
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)是烯基。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2與它們所依附的氮原子一起形成飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2與它們所依附的氮原子一起形成內(nèi)酰胺或環(huán)狀酰亞胺。
14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中q是1。
15.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中q是0。
16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A選自O(shè)、S和NR8。
17.權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A是O。
18.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X1是OR3。
19.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3是氫或任選取代的?；?br> 20.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X2是OR4。
21.權(quán)利要求20的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4是氫或任選取代的?；?。
22.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X3是OR5。
23.權(quán)利要求22的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5是氫或任選取代的?；?br> 24.權(quán)利要求1至14和16至23中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X4是OR6。
25.權(quán)利要求24的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R6是氫或任選取代的酰基。
26.權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中p是1。
27.權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中p是2。
28.選自下列的化合物N，N-二丁基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二芐基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲?；?β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙?；?β-D-呋喃葡萄糖基)磺酰胺，N，N-二辛基-S-(2，3-二-O-乙酰基-5-O-[叔丁基二苯基甲硅烷基]-α-D-阿拉伯呋喃糖)磺酰胺，N，N-二丁基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二己基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二癸基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二芐基-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二(2-甲氧基乙氧基乙基)-S-(β-D-呋喃半乳糖基)磺酰胺，N，N-二辛基-S-(β-D-呋喃葡萄糖基)磺酰胺。
29.制備通式(I)化合物的方法 包括將通式(II)的化合物與氧化劑反應(yīng)，通式(II)的化合物 其中R1、R2、A、p、q、X1、X1′、X2、X2′、X3、X3′、X4、X4′、X5和X5′如以上所定義。
30.一種治療微生物感染的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物。
31.權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)的通式(I)化合物在制備用于治療微生物感染的藥物中的用途。
32.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
33.一種滅殺微生物的方法，包括將所述微生物與權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)的通式(I)化合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明披露了具有通式(I)的次磺酰胺氧化物，其中A、R
文檔編號(hào)A61P31/00GK1871248SQ200480031149
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月21日
發(fā)明者勞倫斯·M·馮伊茨斯坦, 克里斯托弗·B·戴維斯, 羅賓·J·湯姆森, 里甘·D·哈特內(nèi)爾, 保羅·D·O·馬奇 申請(qǐng)人:格里菲斯大學(xué)