取代酰胺苯酚類化合物及其制備方法、藥物組合物和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，更具體涉及取代的酰胺苯酚類化合物及 其制備方法、藥物組合物和用途。該類化合物可用于制備治療核糖核苷酸還原酶相關腫瘤 的藥物。
【背景技術】
[0002] 核糖核苷酸還原酶是細胞DNA合成限速酶。其功能是催化核糖核苷酸（NDPs)中 核糖上C2位的羥基還原成氫，生成脫氧核糖核苷酸（dNDPs)。在細胞內，dNDPs經(jīng)激酶作 用生成三磷酸脫氧核苷（dNTPs)，為DNA合成提供原料。核糖核苷酸還原酶是由大亞基Rl 和小亞基R2組成的多亞基復合體。Rl (在人核糖核苷酸還原酶又稱為Ml)代表a 2部分， R2(在人核糖核苷酸還原酶又稱為M2)代表3 2部分，哺乳動物中還有另一核糖核苷酸還原 酶小亞基P53R2 (在人核糖核苷酸還原酶又稱為M2B)。已經(jīng)證明，核糖核苷酸還原酶高表 達，或由此造成的細胞內dNTPs庫混亂，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關。而且，核糖核苷酸還原 酶的高表達能夠增強腫瘤治療中的化療抵抗。目前靶向核糖核苷酸還原酶治療相關腫瘤已 逐漸成為熱點與重點。
[0003] 核糖核苷酸還原酶是一個已經(jīng)確證的藥物靶標。針對核糖核苷酸還原酶，目前已 經(jīng)有兩個上市藥物吉西他濱和羥基脲。核糖核苷酸還原酶抑制劑3-氨基吡啶-2-甲醛硫 代縮氨基脲（3-AP)處于臨床II期研究。另外，還有多個核糖核苷酸還原酶的抑制劑處于 臨床前研究或臨床研究。本領域仍需針對核糖核苷酸還原酶藥物靶標研發(fā)更多的抑制劑。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于以核糖核苷酸還原酶為靶標提供一種取代的酰胺苯酚類化合 物、藥物組合物及其制備方法，該類化合物可以抑制核糖核苷酸還原酶活性，具有殺傷腫瘤 細胞的能力。
[0005] 本發(fā)明的再一個目的是提供作為核糖核苷酸還原酶抑制劑的上述取代的酰胺苯 酚類化合物在制備預防和/或治療核糖核苷酸還原酶相關腫瘤方面的藥物中的用途。
[0006] 本發(fā)明所涉及的取代的酰胺苯酚類化合物可作為核糖核苷酸還原酶的小分子抑 制劑，通過抑制核糖核苷酸還原酶而抑制腫瘤細胞的生長。因此可開發(fā)成為新的抗腫瘤藥 物，用于預防或治療核糖核苷酸還原酶異常相關的各類腫瘤，如口腔表皮樣癌、結腸癌、非 小細胞肺癌、膠質瘤、慢性粒細胞白血病等。
[0007] 本發(fā)明的第一方面，提供一種通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] Q為氫、C1-C6烷基、鹵素或者羥基；
[0011] L為無連接原子或基團、-0-、-S-、-NH-、未取代或取代的-(CHi-、未取代或取代 的-C (0) (CH2) "-、未取代或取代的-(CH丄C (0)-、未取代或取代的-(CH2) "0-、未取代或取 代的-(CH2)niS^未取代或取代的-(CH2) niN(H)'未取代或取代的-O(CH2)ni^未取代或取代 的-S-(CH 2)n^或未取代或取代的-NH(CH2)ni-,其中各m獨立地為1-6的整數(shù)；
[0012] Z為氫、鹵素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C8環(huán)烷基、未取代 或取代的二茂鐵基、未取代的或取代的C6-C20芳基、或未取代的或取代的C3-C14雜芳基， 所述雜芳基具有選自下組的雜原子：〇、N、S ;
[0013] 各所述取代獨立地為被選自下組的取代基取代：鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán) 烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基）、-N(Cl-C6烷基）（C-C6烷基）、硝基、C2-C6烯 基、鹵代C1-C6烷基、氧代、硫代、羧基、氰基、羥甲基、鹵代C1-C6烷氧基、巰基、或氨磺?；?、 苯基、苯氧基。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，Z為：
[0019] 各式中，Z、L的定義如前中所示。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，L 為：-CHF-、-CF2-、-CH2CF2-、-C( = 0)-CF2-、或-C(OH)-CF2-;和 /或
[0021] Z為未取代的或取代的C6-C14芳基、或未取代的或取代的C3-C10雜芳基，所述 雜芳基具有選自下組的雜原子：〇、N、S ;各所述取代獨立地為被選自下組的取代基取代：鹵 素、羥基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基）、-N(C1-C6烷 基）（C-C6烷基）、硝基、C2-C6烯基、鹵代C1-C6烷基、氧代、硫代、羧基、氰基、羥甲基、鹵代 C1-C6烷氧基、巰基、或氨磺?；⒈交?、苯氧基。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物具有以下一個或多個特征：
[0023] (I)Q為氫、或者羥基；
[0024] (2)L為無連接原子或基團、未取代的或取代的-(CH2)ni^未取代的或取代 的-CO (CH2)n^或未取代的或取代的-(CH2)niCO-,
[0025] 其中，各m獨立地為1-6的整數(shù)；
[0026] 所述取代基為被選自下組的取代基取代：_0H、鹵素、氨基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基；
[0027] (3)Z為未取代的或取代的C6-C20芳基、未取代的或取代的二茂鐵基、或未取代的 或取代的C3-C14雜芳基，
[0028] 其中，所述取代為被選自下組的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷 氧基、-〇H、-NH 2、氛基、-NH(C1-C6 烷基）、-N(C1-C6 烷基）（C-C6 烷基）、硝基、C2-C6 烯基、 鹵代C1-C6烷基、鹵素、氧代、硫代、氰基。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述芳基選自：苯基、萘基、四氫萘基、蒽基、菲基、芘基；和/或
[0030] 所述雜芳基選自：吡啶基、苯并噻唑基、呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪 唑基、噻唑基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述化合物為：


連接處。
[0035] 通過體外重組核糖核苷酸還原酶活性抑制試驗，證實了本申請化合物具有較強的 核糖核苷酸還原酶的酶活性抑制能力，能作為核糖核苷酸還原酶的抑制劑。并且進一步的 細胞水平檢測，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有明顯的抗腫瘤活性，可發(fā)展為腫瘤預防及治療藥物。
[0036] 本發(fā)明的第二方面，提供通式I所示的化合物的制備方法，可以任選將在本說明 書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得。
[0037] 在一優(yōu)選例中，所述方法包括以下步驟：
[0038]
[0039] 在有機溶劑中，在堿作用下，式A化合物和式B化合物反應得到通式I所示的化合 物，
[0040] 其中，X為羥基或鹵素；
[0041] Z、L和Q的定義如前所述。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述制備方法具有以下一個或多個特征：
[0043] (1)所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、 二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或兩種以上的混合物；
[0044] (2)所述堿為二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一 碳-7-烯中的一種或兩種以上的混合物；
[0045] (3)所述反應在催化劑作用下進行，所述的催化劑為1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙 基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑中的一種或兩種的混合物；
[0046] (4)反應溫度為 15_40°C ;
[0047] (5)反應時間為5-48小時。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，通式I所示的化合物的制備方法包括以下步驟：
[0049]
[0050] 化合物A與化合物B在催化劑、堿和有機溶劑作用下得到具有通式I的化合物，其 中Z、L和Q的定義如前所述。
[0051] 所述的有機溶劑為合適的非質子溶劑，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基 吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈中的一種或兩種以上的混合物， 優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺；所述的堿為合適的有機堿，包括但不限于二異丙基乙胺、三乙胺、 吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] 十一碳-7-烯中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選二異丙基 乙胺；所述的催化劑為1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑或 其組合。反應溫度為15~40°C，反應時間為5~48小時。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，通式I所示的化合物的制備方法包括以下步驟：
[0053]
1234 化合物A與化合物B在堿和有機溶劑作用下得到具有通式I的化合物，其中Z、L 和Q的定義如前所述。 2 所述的有機溶劑為合適的非質子溶劑，包括但不限于二氯甲烷、四氫呋喃、三氯甲 烷中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選二氯甲烷；所述的堿為合適的有機堿，包括但不限于 二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯中的一種或兩種以上 的混合物，優(yōu)選三乙胺。反應溫度為15~40°C，反應時間為5~48小時。 3 本發(fā)明化合物可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組 合起來而方便的制得。 4 本發(fā)明的第三方面，提供一種藥物組合物，包含：（1)第一方面所述的化合物或其 藥學上可接受的鹽；和（2)藥學上可接受的載體。
[0058] 本發(fā)明的第四方面，提供第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途， 用于（a)制備核糖核苷酸還原酶抑制劑；或（b)制備預防和/或治療核糖核苷酸還原酶異 常相關的腫瘤的藥物。
[0059] 所述核糖核苷酸還原酶異常相關的腫瘤選自：口咽癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、 神經(jīng)膠質瘤、白血病、肝癌、甲狀腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、乳腺癌、 卵巢癌、子宮癌、腎癌、膽囊癌、膽管癌、中樞神經(jīng)癌、睪丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、黑 色素瘤、肉癌、腦癌、宮頸癌、膠質瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0060] 在另一優(yōu)選例中，所述口咽癌為口腔表皮樣癌。
[0061] 在另一優(yōu)選例中，所述白血病為慢性粒細胞白血病。
[0062] 本發(fā)明的第四方面，提供第三方面所述的藥物組合物的用途，用于（a)制備核糖 核苷酸還原酶抑制劑；或（b)制備預防和/或治療核糖核苷酸還原酶異常相關的腫瘤的藥 物。
[0063]所述核糖核苷酸還原酶異常相關的腫瘤選自：口咽癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、 神經(jīng)膠質瘤、白血病、肝癌、甲狀腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、乳腺癌、 卵巢癌、子宮癌、腎癌、膽囊癌、膽管癌、中樞神經(jīng)癌、睪丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、黑 色素瘤、肉癌、腦癌、宮頸癌、膠質瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0064]在另一優(yōu)選例中，所述口咽癌為口腔表皮樣癌。
[0065]在另一優(yōu)選例中，所述白血病為慢性粒細胞白血病。
[0066] 本發(fā)明的第五方面，提供一種體外非治療性的抑制腫瘤細胞的增殖或誘導腫瘤細 胞的凋亡的方法，將第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或第三方面所述的藥物 組合物與所述腫瘤細胞接觸，從而抑制腫瘤細胞的增殖或誘導腫瘤細胞的凋亡。
[0067]在另一優(yōu)選例中,所述接觸為培養(yǎng)接觸。
[0068] 本發(fā)明的第六方面，提供一種治療腫瘤的方法，對需要的對象給予安全有效量的 第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或第三方面所述的藥物組合物。
[0069] 在另一優(yōu)選例中,所述治療為光熱治療。
[0070] 在另一優(yōu)選例中，所述需要的對象為非人哺乳動物或人，較佳地，為人、小鼠或大 鼠。
[0071] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類新型的取代的酰胺苯酚類化合物，通過體外重組核糖核苷酸還 原酶活性抑制試驗，證實了本申請化合物具有較強的核糖核苷酸還原酶的酶活性抑制能 力，能作為核糖核苷酸還原酶的抑制劑。并且進一步的細胞水平檢測，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具 有明顯的抗腫瘤活性，可發(fā)展為腫瘤預防及治療藥物。
[0072] 應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0073] 本申請的發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究，首次意外研發(fā)出一種結構新穎的取代的 酰胺苯酚類化合物，能作為核糖核苷酸還原酶的抑制劑，具有明顯的抗腫瘤活性，可發(fā)展為 腫瘤預防及治療藥物。在此基礎上，完成了本發(fā)明。
[0074] 術語
[0075] 本發(fā)明的上下文中，術語"烷基"表示飽和的線性或支鏈烴部分，例如-CH3 或-CH(CH3)2。術語"烷氧基"表示-0-(Cl_6烷基）基團。術語"烯基"表示包含至少一個 雙鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如-CH=CH-CH3。術語"環(huán)烷基"表示飽和的環(huán)狀烴基部分， 例如環(huán)己基。術語"芳基"表示包含一個或多個芳環(huán)的烴基部分。芳基部分的例子包括但 不限于苯基（Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。術語"雜芳基"表示包含一個或多個具有至少一 個雜原子（例如N，0或S)的芳環(huán)的部分。雜芳基部分的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻 吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基和吲哚基。
[0076] 除非另外說明，本文所述的烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基同時包括取代的和 未取代的部分。烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基上可能的取代基包括，但不限于：Cl-Cio 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20環(huán)烷基、C3-C20環(huán)烯基、C1-C20雜環(huán)烷基、C1-C20 雜環(huán)烯基、Cl-ClO烷氧基、芳基、雜芳基、雜芳氧基、氨基、Cl-ClO烷基氨基、C1-C20二烷基 氨基、芳基氨基、二芳基氨基、Cl-ClO烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、Cl-ClO烷基亞氨基、 Cl-ClO烷基磺基亞氨基、芳基磺基亞氨基、羥基、鹵素、巰基、Cl-ClO烷硫基、Cl-ClO烷基磺 ?；?、芳基磺?；Ⅴ；被?、氨酰基、氨基硫代?；?、胍基、脲基、氰基、硝基、?；?、硫代酰 基、醜氧基、竣基和竣酸醋基。另一方面，環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基也可互 相稠合。
[0077] 本發(fā)明中，所述取代為單取代或多取代，所述多取代為二取代、三取代、四取代、或 五取代。所述二取代就是指具有兩個取代基，依此類推。
[0078] 本發(fā)明所述藥學上可接受的鹽可以是陰離子與式I化合物上帶正電荷的基團形 成的鹽。合適的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲 基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡 糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和馬來酸根。類似地，可以由陽離子與式I化合物上的帶負電 荷的基團（例如羧酸根）形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨 離子，例如四甲基銨離子。
[0079] 在另一優(yōu)選例中，"藥學上可接受的鹽"是指同選自下述酸形成的鹽類：氫氟酸、鹽 酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水楊酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、馬來酸、檸檬酸、 醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢漿草酸、蘋果酸、谷氨酸。
[0080] 藥物組合物
[0081] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含安全有效量范圍內的活性成分，以及藥 學上可接受的載體。
[0082] 本發(fā)明所述的"活性成分"是指本發(fā)明所述的式I化合物（通式I所示的化合物）。 [0083] 本發(fā)明所述的"活性成分"和藥物組合物可用作核糖核苷酸還原酶抑制劑。
[0084] 在另一優(yōu)選例中，用于制備預防和/或治療腫瘤的藥物。
[0085] 在另一優(yōu)選例中，用于制備預防和/或治療核糖核苷酸還原酶相關疾病的藥物。 在另一優(yōu)選例中，所述核糖核苷酸還原酶相關疾病選自：口咽癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、 神經(jīng)膠質瘤、白血病、肝癌、甲狀腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、乳腺癌、 卵巢癌、子宮癌、腎癌、膽囊癌、膽管癌、中樞神經(jīng)癌、睪丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、黑 色素瘤、肉癌、腦癌、宮頸癌、膠質瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0086] "安全有效量"指的是：活性成分的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副 作用。通常，藥物組合物含有l(wèi)-2000mg活性成分/劑，更佳地，含有10-200mg活性成分/ 劑。較佳地，所述的"一劑"為一個藥片。
[0087]"藥學上可接受的載體"指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質， 它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合 物中各組份能和本發(fā)明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥 效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素鈉、纖維素乙酸酯等）、明膠、滑石、固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑 (如吐溫? )、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉）、著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無 熱原水等。
[0088] 在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明式I化合物可與大分子化合物或高分子通過非鍵合作用 形成復合物。在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明式I化合物作為小分子還可通過化學鍵與大分子化 合物或高分子相連接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
[0089] 本發(fā)明的活性成分或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包 括（但并不限于）：口服、瘤內、直腸、腸胃外（靜脈內、肌肉內或皮下）等。
[0090] 用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。
[0091] 在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑（或載體）混合，如檸檬 酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、 甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯膠；(C)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀 粉、藻酸、某些復合硅酸鹽、和碳酸鈉；（e)緩溶劑，例如石蠟；（f)吸收加速劑，例如，季胺化 合物；（g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和（i)潤滑 劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、 片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。
[0092] 所述的固體劑型還可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它 們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內的某 一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物質和蠟類物質。
[0093]用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。 除了活性成分外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶 劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺 以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物 等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯 味劑和香料。
[0094]除了活性成