專利名稱：魚腥草素類似物的脂肪乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種脂肪乳劑，特別是涉及一種魚腥草素類似物的脂肪乳劑。
背景技術(shù)：
三白草科蕺菜屬植物魚腥草的全草揮發(fā)油中有一類重要成分，即魚腥草素類似物，這類物質(zhì)對肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌、白色念珠菌、傷寒桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌及孢子絲菌等有明顯抑制作用，可提高機體免疫力，增強患者白細胞的吞噬功能，提高血清備解素水平，提高機體非特異性免疫力。目前魚腥草素類似物已成功地應(yīng)用于慢性支氣管炎及其他上呼吸道感染等，以及陰道炎、盆腔炎、慢性宮頸炎等婦科疾病。這類揮發(fā)性物質(zhì)典型的有癸酰乙醛和十二酰乙醛，它們都具有揮發(fā)性。
目前魚腥草素類物質(zhì)已由人工合成，但醛基物呈油性，揮發(fā)性強，不易純化和工業(yè)化生產(chǎn)，為此人們將這類醛類物質(zhì)與無機鹽(特別是亞硫酸氫鈉)反應(yīng)形成加成物，得到的加成物在室溫狀態(tài)下呈粉末或結(jié)晶，性質(zhì)穩(wěn)定，并可以進一步純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)，制成的加成物在生物活性方面并無損失。已經(jīng)開發(fā)成功并投入市場的有魚腥草素鈉(癸酰乙醛亞硫酸氫鈉)的片劑、注射劑，新魚腥草素鈉(十二酰乙醛亞硫酸氫鈉)的注射劑等制劑。這些產(chǎn)品及其質(zhì)量執(zhí)行標準已經(jīng)由中國的藥品管理部門批準并公開。
魚腥草素類似物的液體制劑主要是注射劑，但是將這類物質(zhì)配制成液體制劑是困難的，因為這類物質(zhì)的水溶性差，穩(wěn)定性不好。比如已在中國上市銷售的新魚腥草素鈉注射液為小容量注射液，可用于肌肉注射，也可以用葡萄糖注射液稀釋后直接靜脈注射，其處方和制備方法已在中國專利申請(CN1404825A)中公開。在中國藥品管理部門批準的新魚腥草素鈉注射液的使用說明書中明確規(guī)定，該產(chǎn)品“在低溫時可能析出乳白色小點或結(jié)晶，在熱水中浸溶后，仍可應(yīng)用”。由于新魚腥草素鈉在水中的溶解度小，以該專利方法制備的新魚腥草素鈉注射液在貯藏運輸?shù)倪^程中容易析出結(jié)晶，而且在注射液使用的稀釋過程中，尤其是注射液與較少量的稀釋液稀釋時，更容易析出結(jié)晶，這在治療上存在安全隱患；另外，該注射液在較低溫度下也非常容易析出結(jié)晶，一旦析出結(jié)晶，要重新溶解不但麻煩，而且比較困難。
近年來針對魚腥草素類似物的注射劑方面研究非常活躍。如中國專利申請(CN1404825A)中公開的一種以吐溫-80為增溶劑的新魚腥草素鈉注射液，但是，吐溫-80具有許多不可克服的副作用，如溶血作用。環(huán)糊精在用于魚腥草素類似物的開發(fā)方面也有較多報道。如中國專利申請CN1449834A、CN1515250A和CN1513446A中均公開了2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用；中國專利申請(CN1359678A)公開了羥丙基β-環(huán)糊精用于魚腥草素鈉注射劑的制備。但是本發(fā)明人在應(yīng)用這一方法進行研究的過程中發(fā)現(xiàn)，增溶劑的用量較大時，才能獲得可以接受的增溶效果，而產(chǎn)品經(jīng)凍干后的復(fù)溶性(即注射使用前加注射溶媒溶解)并不理想。
脂肪乳劑是一種新型的藥物輸送系統(tǒng)，目前已有多種藥物嘗試著采用這一給藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床，同時尚未見有關(guān)魚腥草素類似物的脂肪乳劑的報道。
本發(fā)明人在魚腥草素類似物制劑的開發(fā)中，經(jīng)過大量的試驗研究，篩選出魚腥草素類似物脂肪乳劑，所述脂肪乳劑具有溶解度和穩(wěn)定性良好，并符合藥物制劑質(zhì)量要求，特別是可以注射用的脂肪乳劑。本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)是，制成的魚腥草素類似物脂肪乳劑經(jīng)注射用藥，與現(xiàn)有技術(shù)制成的注射劑或市售的注射劑相比，藥效明顯提高，這是現(xiàn)有技術(shù)所不能教導(dǎo)的。
因而，本發(fā)明的目的在于提供一種魚腥草素類似物的脂肪乳劑，該脂肪乳劑具有良好的藥劑學(xué)性質(zhì)和良好的穩(wěn)定性、藥效明顯提高。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種用于注射的、具有良好的藥劑學(xué)性質(zhì)、良好的穩(wěn)定性，并且藥效明顯提高的魚腥草素類似物脂肪乳劑。
本發(fā)明另一個所要解決的技術(shù)問題是提供上述魚腥草素類似物脂肪乳劑的制備方法。
本發(fā)明術(shù)語“魚腥草素類似物”指的是以下面結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物中的一種或多種的混合物 式(I)中，n為整數(shù)，其值為4～14。
優(yōu)選地，式(I)中，n＝6～12。
更優(yōu)選地，式(I)中，n是6、8或10。
即，當n＝6時，是辛酰乙醛亞硫酸氫鈉，通常又稱為“亞硫酸氫鈉辛酰乙醛”。
當n＝8時，是癸酰乙醛亞硫酸氫鈉，通常又稱為“亞硫酸氫鈉癸酰乙醛”、“合成魚腥草素鈉”等。
當n＝10時，是十二酰乙醛亞硫酸氫鈉，通常又稱為“亞硫酸氫鈉十二酰乙醛”、“新魚腥草素鈉”等。
本發(fā)明的辛酰乙醛亞硫酸氫鈉，可以通過中國專利申請(CN1560010A)公開的方法制得。
本發(fā)明的癸酰乙醛亞硫酸氫鈉、十二酰乙醛亞硫酸氫鈉可從市場上購得，例如從中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的生產(chǎn)廠家購得。
結(jié)構(gòu)式(I)代表的各種化合物的合成方法具有相通性。如本發(fā)明人采用文獻(朱仁發(fā)，等，新魚腥草素鈉的新合成研究，安徽醫(yī)藥2004，9(2)89-90)中的方法成功地合成了辛酰乙醛亞硫酸氫鈉和十四酰乙醛亞硫酸氫鈉。采用中國專利申請(CN1560010A)中公開的方法合成出了癸酰乙醛亞硫酸氫鈉和新魚腥草素鈉。
本發(fā)明所述的魚腥草素類似物的脂肪乳劑中含有結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、植物油、磷脂和注射用水。所述脂肪乳劑為口服乳劑時，每1000ml脂肪乳劑中包含1.0g～60.0g結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、50g～350g植物油、50g～250g磷脂，余量為注射用水；所述脂肪乳劑為小容量乳劑時，每1000ml脂肪乳劑中包含1.0g～60.0g結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、50g～300g植物油、50g～100g磷脂和注射用水；所述脂肪乳劑為大容量乳劑時，每1000ml脂肪乳劑中包含0.01g～0.99g結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、1g～300g植物油、1g～50g磷脂和注射用水。
本發(fā)明所述的植物油是經(jīng)過精制的植物油，可以選自大豆油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油、菜子油、橄欖油等中的一種或多種的組合。這些精制植物油可從市場直接購買，也可以用現(xiàn)有技術(shù)的精制方法進行精制，如采用水蒸氣蒸餾法進行精制。本發(fā)明精制植物油的純度應(yīng)在97.0％以上，即作為植物油中主要成分的三酸甘油酯、二酸甘油酯和一酸甘油酯三者的總和在97.0％以上。本發(fā)明所指的植物油優(yōu)選的是大豆油。
本發(fā)明所述的磷脂是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、腦磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂等精制的磷脂。上述磷脂可以從市場上購買，也可用通常方法，如有機溶劑分離法進行制備。例如將粗磷脂溶解在冷的正己烷-丙酮中，攪拌下慢慢加入丙酮，過濾回收不溶物，重復(fù)此操作后，蒸出溶劑就可以得到精制磷脂。其主要成份包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺等。作為其他的磷脂也可舉例出磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂等。本發(fā)明所指的磷脂優(yōu)選的是蛋黃卵磷脂。
本發(fā)明的魚腥草素類似物的脂肪乳劑中，還可以根據(jù)需要進一步包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料，如輔助乳化劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑等。
輔助乳化劑可以是在每1000ml脂肪乳劑中含有50g或以下量的碳數(shù)為6～22，優(yōu)選碳數(shù)為12～20的脂肪酸或其生理上可接受的鹽，該脂肪酸可以是直鏈的，也可以是支鏈的，優(yōu)選的是直鏈的硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、亞油精酸、十四烷酸等，以及作為上述脂肪酸的生理上可接受的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。
輔助乳化劑還可以是在每1000ml脂肪乳劑中含有50g或以下量的中等鏈長脂肪酸甘油酯，所說的中等鏈長脂肪酸甘油酯是有C8～C12鏈長的脂肪酸與甘油形成的一酯、二酯或三酯，或這些酯的混合物，優(yōu)選的是飽和脂肪酸辛酸和癸酸的甘油三酯，或它的商品化的產(chǎn)品，如Miglyol 812等。
穩(wěn)定劑是在每1000ml脂肪乳劑中含有10g或以下量的，優(yōu)選5g或以下量的膽固醇類或磷脂酸類物質(zhì)等。
滲透壓調(diào)節(jié)劑可選自白蛋白、糊精、乙烯聚合物、非離子表面活性劑、明膠、羥乙基淀粉、丙二醇、甘油等，使制成的脂肪乳劑的滲透壓比值(測定方法照《中國藥典2005年版二部附錄IXG“滲透壓摩爾濃度測定法”》進行)為0.5～3，優(yōu)選的滲透壓比值為0.8～1.5。
pH調(diào)節(jié)劑可以使用氫氧化鈉、鹽酸等。
本發(fā)明的脂肪乳劑中，除主藥成份魚腥草素類似物外，其余的輔料在制劑中的作用并不是單一的，比如加入甘油調(diào)節(jié)滲透壓時，甘油同時又具有一定的輔助乳化劑的作用，同時其他輔料對脂肪乳劑的滲透壓也有不同程度的調(diào)節(jié)作用；又如，上面所說的兩類輔助乳化劑，即脂肪酸類和中等鏈長脂肪酸甘油酯類，它們也具有類似于本發(fā)明植物油的作用，即作為藥物載體的作用。但這種多重作用并不影響本發(fā)明對輔料主要作用的描述。
本發(fā)明提供的脂肪乳劑可以按以下方法制備將規(guī)定量的植物油、磷脂、魚腥草素類似物及其他必要的輔料混合，加熱后制成溶液，使用常用的均化器如加壓噴射型均化器、超聲波均化器等進行均質(zhì)化處理；接著加入必需量的水，再用均化器均質(zhì)化，就可以得到本發(fā)明的魚腥草素類似物脂肪乳劑。根據(jù)制備上的需要，在脂肪乳劑形成后也可以添加其他輔料，如穩(wěn)定劑、等滲劑等。
本發(fā)明的魚腥草素類似物脂肪乳劑適宜藥用，比如口服和注射使用，特別地，可適宜注射給藥使用，其中的乳粒直徑小，平均粒徑在1μm或小于1μm，并具有符合藥品一般性的質(zhì)量要求。
本發(fā)明的魚腥草素類似物脂肪乳劑可以通過注射的途徑和方式用藥，包括肌肉注射、靜脈推注、靜脈滴注等途徑和方式。例如給予人用本發(fā)明的新魚腥草素鈉脂肪乳劑，每人每天可以給予0.5mg～1000mg，優(yōu)選的是5mg～500mg?？梢砸蝗找淮位蚨啻谓o藥，也可以多日給藥一次。在靜脈給藥時，可將魚腥草素類似物脂肪乳劑直接靜脈注射或者靜脈滴注，也可以將其用適當?shù)妮斠合♂寗┘右韵♂尯笠淮涡缘仂o脈注射或者靜脈滴注。所述的輸液稀釋劑包括電解質(zhì)溶液如生理鹽水、葡萄糖溶液、木糖醇溶液、果糖溶液、林格氏T3和丙三醇等。
本發(fā)明的脂肪乳劑還可以經(jīng)口服用藥。此時，制備脂肪乳劑不必經(jīng)高壓滅菌，加入適量的抑菌劑即可很好地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。由于乳劑在提高藥物生物利用度方面具有促進作用，因此本發(fā)明的魚腥草素類似物脂肪乳劑在口服使用時，與其他口服劑型相比，具有更高的生物利用度。
本發(fā)明的魚腥草素類似物脂肪乳劑將魚腥草素類似物與脂肪乳劑結(jié)合，尤其是選用本發(fā)明所述的各組分及其配比，使本發(fā)明的脂肪乳劑不僅有脂肪乳劑所具有的良好的藥劑學(xué)性能，符合藥用要求，同時本品具有良好的穩(wěn)定性，與市售的注射用產(chǎn)品相比，本發(fā)明脂肪乳劑的藥效明顯提高。如本發(fā)明對比試驗證實新魚腥草素鈉乳劑在抑制淋巴細胞移行、增強白細胞吞噬能力方面優(yōu)于新魚腥草素鈉注射液，從而，其在提高機體的免疫能力方面也較優(yōu)，即魚腥草素類似物制成脂肪乳劑后，藥效得到了明顯提高。

圖1、魚腥草素類似物結(jié)構(gòu)式(I)。
具體實施方式下面用實施例進一步描述本發(fā)明，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1新魚腥草素鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計)新魚腥草素鈉 2g精制大豆油100g蛋黃卵磷脂20g甘油 25g
注射用水 至1000ml。
將新魚腥草素鈉、精制大豆油、蛋黃卵磷脂和甘油在70～80℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分攪拌均勻，加注射用水使之成1000ml，用均化機初步均化此溶液，必要時用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至3.5～4.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機(意大利GEA Niro Soavi公司)中均化8次，制得每1ml中含有新魚腥草素鈉2mg的新魚腥草素鈉脂肪乳劑。
此脂肪乳劑可以灌封在小安瓿瓶中，每支可裝2ml、5ml、10ml等，再經(jīng)115℃滅菌20分鐘，即得小容量的新魚腥草素鈉脂肪乳劑注射液。此注射液可以直接肌肉注射或靜脈注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。
實施例2新魚腥草素鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計)新魚腥草素鈉 20g精制大豆油150g蛋黃卵磷脂25g甘油 22g油酸 3g注射用水 至1000ml。
將新魚腥草素鈉、精制大豆油、蛋黃卵磷脂、甘油和油酸在70～80℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分攪拌均勻，加注射用水使之成1000ml，用均化機初步均化此溶液，必要時用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至4.5～5.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機中均化8次，制得每1ml中含有新魚腥草素鈉20mg的新魚腥草素鈉脂肪乳劑。
此脂肪乳劑可以灌封在小安瓿瓶中，每支可裝1ml、2ml、4ml、10ml等，再經(jīng)115℃滅菌20分鐘，即得小容量的新魚腥草素鈉脂肪乳劑注射液。此注射液可以直接肌肉注射或靜脈注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。
實施例3新魚腥草素鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計)新魚腥草素鈉 40mg精制大豆油100g蛋黃卵磷脂10g
甘油 20g注射用水 至1000ml。
將新魚腥草素鈉、精制大豆油和蛋黃卵磷脂在60～70℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分攪拌，加注射用水使之成1000ml，用均化機初步均化此溶液，必要時用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至6.0～7.0。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機中均化5次，制得每1ml中含有新魚腥草素鈉0.04mg的新魚腥草素鈉脂肪乳劑。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝100ml、250ml、500ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得大容量的新魚腥草素鈉脂肪乳劑注射液。此注射液可以進行靜脈滴注。
實施例4新魚腥草素鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計)新魚腥草素鈉 20mg精制大豆油300g蛋黃卵磷脂15g甘油 15g注射用水 至1000ml。
將新魚腥草素鈉、精制大豆油和蛋黃卵磷脂在60～70℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分攪拌，加注射用水使之成1000ml，用均化機初步均化此溶液，必要時用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至6.0～7.0。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機中均化6次，制得每1ml中含有新魚腥草素鈉0.02mg的新魚腥草素鈉脂肪乳劑。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝250ml、500ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得大容量的新魚腥草素鈉脂肪乳劑注射液。此注射液可以進行靜脈滴注。
實施例5合成魚腥草素鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計)癸酰乙醛亞硫酸氫鈉 10mg精制玉米油 10g大豆卵磷脂 1g甘油 22g注射用水 至1000ml。
將癸酰乙醛亞硫酸氫鈉、精制玉米油和大豆卵磷脂在60～70℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分攪拌，加注射用水使之成1000ml，用均化機初步均化此溶液，必要時用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至5.5～6.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機中均化6次，制得每1ml中含有癸酰乙醛亞硫酸氫鈉0.01mg的合成魚腥草素鈉脂肪乳劑。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝250ml、500ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得大容量的合成魚腥草素鈉脂肪乳劑注射液。
實施例6合成魚腥草素鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計)癸酰乙醛亞硫酸氫鈉 40g精制大豆油 300g蛋黃卵磷脂 25gMiglyol 812 25g膽固醇 2g注射用水 至1000ml。
將癸酰乙醛亞硫酸氫鈉、精制大豆油、蛋黃卵磷脂、Miglyol 812和膽固醇在70～80℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分攪拌，加注射用水使之成1000ml，用均化機初步均化此溶液，必要時用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至4.5～5.5。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機中均化12次，制得每1ml中含有癸酰乙醛亞硫酸氫鈉40mg的合成魚腥草素鈉脂肪乳劑。
此脂肪乳劑可以灌封在安瓿瓶中，每支可裝1ml、2ml、5ml等，再經(jīng)115℃滅菌20分鐘，即得小容量合成魚腥草素鈉脂肪乳劑注射液。
實施例7辛酰乙醛亞硫酸氫鈉脂肪乳劑的處方(按1000ml計)辛酰乙醛亞硫酸氫鈉 0.90g精制玉米油 350g蛋黃卵磷脂 250g注射用水 至1000ml。
將辛酰乙醛亞硫酸氫鈉、精制玉米油和蛋黃卵磷脂在70～80℃下加熱并充分混合均勻，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分攪拌，加注射用水使之成1000ml，用均化機初步均化此溶液，必要時用鹽酸試液或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至7.0～8.0。然后，在1100Bar的壓力下，用NS1001L型高壓均質(zhì)機中均化12次，制得每1ml中含有癸酰乙醛亞硫酸氫鈉9mg的辛酰乙醛亞硫酸氫鈉脂肪乳劑。
此脂肪乳劑可以灌封在輸液瓶中，每瓶可裝100ml、250ml、500ml等，再經(jīng)115℃滅菌30分鐘，即得大容量的辛酰乙醛亞硫酸氫鈉脂肪乳劑注射液。
對照實施例1癸酰乙醛亞硫酸氫鈉注射液依照中國專利申請CN1404825A公開的方法，以2mg/ml的規(guī)格，按以下處方制備癸酰乙醛亞硫酸氫鈉注射液。
癸酰乙醛亞硫酸氫鈉 200mg吐溫-80 1.5g鹽酸溶液 調(diào)pH值至3.5～6.55％葡萄糖溶液 加至100ml對照實施例2辛酰乙醛亞硫酸氫鈉注射液參考有關(guān)文獻自制辛酰乙醛亞硫酸氫鈉原料藥，再依照中國專利申請CN1404825A公開的方法，以2mg/ml的規(guī)格，按以下處方制備辛癸酰乙醛亞硫酸氫鈉注射液。
辛酰乙醛亞硫酸氫鈉 200mg吐溫-80 1.5g鹽酸溶液 調(diào)pH值至3.5～6.55％葡萄糖溶液 加至100ml實驗例1——魚腥草素類似物脂肪乳劑的性質(zhì)考察考察樣品實施例1～實施例7的七種樣品。
考察指標與方法外觀性狀、pH值、平均粒徑、顯微粒徑、不溶性微粒、含量。
外觀性狀肉眼觀察樣品的外觀性狀。
不溶性微粒取樣品10瓶，清潔玻璃瓶外部，在照度為1000Lx的白光光源下，用肉眼觀察是否有異物存在。
pH值照《中國藥典2000年版二部附錄VIH》進行測定。
顯微粒徑取樣品0.1ml加印度墨汁10ml，混勻，排盡空氣，取少量涂于載玻片上，晾干，涂片5塊，在顯微鏡下檢查，每塊涂片取兩個區(qū)域，每個區(qū)域任意數(shù)50個粒子，統(tǒng)計該區(qū)域50個粒子中大于1μm的粒子數(shù)量，計算10個區(qū)域中大于1μm的粒子數(shù)量的平均值。
平均粒徑以動態(tài)激光散射粒徑測定法進行測定，在Nicomp超細微粒粒度檢測儀(PSS Nicomp 380)上進行測定。以HeNe激光(λ0＝633nm)為光源(空氣冷卻)，溫度為23oC，樣品用經(jīng)0.22μm的微孔濾膜過濾的注射用水稀釋，至儀器顯示電信號小于400后，放入樣品池測定，以高斯(Gaussian)分布法，計算乳粒的平均粒徑。
含量辛酰乙醛亞硫酸氫鈉、癸酰乙醛亞硫酸氫鈉、十二酰乙醛亞硫酸氫鈉三種脂肪乳劑中主成分的含量測定可以參考新魚腥草素鈉注射液國家藥品標準(WS1-10001-(HD-0391)-2002)中的含量測定方法進行。含量標示以理論投料濃度計算的百分含量計。
7個樣品的測定結(jié)果見表1。
表1魚腥草素類似物脂肪乳劑的性質(zhì)考察結(jié)果
從上表中的結(jié)果可見，本發(fā)明7個實施例的樣品的外觀均呈現(xiàn)白色均勻乳狀液，并且均無不溶性微粒，pH值符合注射用藥的要求，大于1μm的粒子數(shù)量少于1％，平均粒徑均在1μm以下，而主成份的含量均在95.0％～105.0％之間。
實驗例2——析晶穩(wěn)定性考察試驗樣品(1)本發(fā)明的7個實施例樣品；(2)2個對照實施例樣品；(3)市售品新魚腥草素鈉注射液。
試驗方法(1)各樣品在4℃處放置7天后，自然回復(fù)到室溫(23℃)；(2)分別取10ml樣品，以0.8μm微孔濾膜過濾，再以10ml同溫度的注射用水通過濾器，合并2次的濾液，按實驗例1中的含量測定方法，測定濾液中主成分的含量，并計算濾液中主成分的量占10ml過濾乳劑中主成分總量的百分數(shù)(即過濾百分數(shù))；(3)再小心取下濾膜，觀察濾膜上是否有結(jié)晶析出。
試驗結(jié)果見表2。
表2魚腥草素類似物制劑的析晶考察結(jié)果
從上表中的試驗結(jié)果可見，與對照實施例樣品和市售品相比，本發(fā)明的魚腥草素類似物脂肪乳劑在低溫下放置不容易析出結(jié)晶，具有更好的穩(wěn)定性。
實驗例3——藥效學(xué)試驗(對細胞免疫的影響)試驗樣品(1)實施例1新魚腥草素鈉脂肪乳劑樣品；
(2)市售品新魚腥草素鈉注射液。
試驗方法(1)Wistar大鼠50只，體重200±10g，隨機分為5組，新魚腥草系鈉注射液兩組，劑量分別為40mg/kg和80mg/kg；新魚腥草素鈉脂肪乳劑兩組，劑量分別為40mg/kg和80mg/kg；生理鹽水組給等容生理鹽水。
(2)腹腔注射，2ml/100g(大鼠體重)。隔日給藥，給藥3次，最后一次給藥后次日檢測各項指標。
(3)檢測指標a.外周血淋巴細胞酸性2-醋酸茶酯酶(ANAE)陽性淋巴細胞(MLR)；b.外周血白細胞移行抑制試驗移行批數(shù)(MLN)；c.體液免疫和非標異性玫瑰花形成細胞比例(RCR)；d.外周血中性白細胞吞噬率(NPR)。
試驗結(jié)果見表3。
表3新魚腥草素鈉兩種藥劑藥效對比結(jié)果
注與對照組相比，(a)P＜0.05，(b)P＜0.01，(c)P＜0.001；與新魚腥草素鈉注射液40mg/kg組相比，(d)P＜0.05，(e)P＜0.01，(f)P＜0.001；與新魚腥草素鈉注射液80mg/kg組相比，(g)P＜0.05，(h)P＜0.01。
表3結(jié)果表明，各給藥組的各檢測項與生理鹽水組的相比，MLR、RCR、NPR均增高，MLN均降低，除新魚腥草素鈉注射液40mg/kg組MLN、NPR兩項外，其他各項均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001)；與新魚腥草素鈉注射液40mg/kg組的相比，新魚腥草素鈉脂肪乳劑40mg/kg組的MLR項較高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，新魚腥草素鈉乳劑80mg/kg組的MLR、RCR、NPR均增高，MLN降低，均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001)；與新魚腥草素鈉注射液80mg/kg組的相比，新魚腥草素鈉乳劑40mg/kg組的各項相差不大，均無統(tǒng)計學(xué)差異，新魚腥草素鈉乳劑80mg/kg組的MLR、NPR均增高，均有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05或P＜0.01)；各制劑的兩個劑量組均有量效關(guān)系，高劑量組作用效果優(yōu)于低劑量組。通過以上分析可知，新魚腥草素鈉乳劑在抑制淋巴細胞移行、增強白細胞吞噬能力方面優(yōu)于新魚腥草素鈉注射液，從而，其在提高機體的免疫能力方面也較優(yōu)，即魚腥草素類似物制成脂肪乳劑后，藥效得到了明顯提高。
權(quán)利要求
1.一種魚腥草素類似物的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑中含有結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、植物油、磷脂和注射用水；結(jié)構(gòu)式(I)為 其中n為整數(shù)，其值為4～14。
2.如權(quán)利要求1所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑為口服乳劑時，每1000ml脂肪乳劑中包含1.0g～60.0g結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、50g～350g植物油、50g～250g磷脂，余量為注射用水；
3.如權(quán)利要求1所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑為小容量乳劑時，每1000ml脂肪乳劑中包含1.0g～60.0g結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、50g～300g植物油、50g～100g磷脂和注射用水。
4.如權(quán)利要求1所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述脂肪乳劑為大容量乳劑時，每1000ml脂肪乳劑中包含0.01g～0.99g結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、1g～100g植物油、1g～50g磷脂和注射用水。
5.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述的植物油是選自大豆油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油、菜子油中的一種或多種的組合。
6.如權(quán)利要求5所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述的植物油是精制大豆油。
7.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，所述的磷脂是選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、腦磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂中的一種或多種的組合。
8.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，該脂肪乳劑中還包含一種或多種輔助乳化劑，所述的輔助乳化劑選自中等鏈長脂肪酸甘油酯、碳數(shù)為6～22的脂肪酸或其生理上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，該脂肪乳劑中還包含一種或多種穩(wěn)定劑，所述的穩(wěn)定劑選自膽固醇類或磷脂酸類物質(zhì)。
10.如權(quán)利要求1～4之任一所述的脂肪乳劑，其特征在于，該脂肪乳劑中還包含一種或多種滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自白蛋白、糊精、乙烯聚合物、非離子表面活性劑、明膠、羥乙基淀粉、丙二醇、甘油。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及魚腥草素類似物的脂肪乳劑制劑。本發(fā)明提供了一種魚腥草素類似物的脂肪乳劑，脂肪乳劑中含有結(jié)構(gòu)式(I)所示的魚腥草素類似物、植物油、磷脂和注射用水；本發(fā)明的脂肪乳劑除了符合藥劑學(xué)質(zhì)量要求的一般特征外，還具有良好的穩(wěn)定性和增效作用。
文檔編號A61P31/00GK1853620SQ20051006786
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者楊尚華 申請人:諾氏制藥(吉林)有限公司