專利名稱：包含酰胺化合物的修復(fù)角膜敏感性的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的藥劑，一種基于促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的修復(fù)角膜敏感性的藥劑和用于干眼的治療藥劑。
背景領(lǐng)域由于角膜神經(jīng)被角膜外科手術(shù)諸如屈光性激光角膜切除術(shù)(PRK)，激光輔助原位角膜磨削術(shù)(LASIK)，角膜成形術(shù)等所切斷，據(jù)說角膜敏感性的功能減少通常發(fā)生約3周到一年的時(shí)間。例如，已經(jīng)報(bào)道了在LASIK后，角膜神經(jīng)明顯被切斷(Tuuli U.Linna等.，Experimental Eye Research66755-763，1998)，并且在角膜區(qū)域中角膜敏感性降低，其中在LASIK后，沒有觀察到神經(jīng)纖維分布圖或神經(jīng)束太短而不能產(chǎn)生連接(Tuuli U.Linna等，Investigative Ophthalmology & Visual Sciences，41393-397，2000)。
已經(jīng)證實(shí)了PRK和LASIK后的角膜低敏感性導(dǎo)致了較低的淚腺反應(yīng)并減少了淚液(Ang，Robert T.等，Current Opinion in Ophthalmology 12318-322，2001)。作為角膜敏感性功能降低的結(jié)果，做過角膜外科手術(shù)的患者眨眼次數(shù)減少，有問題地顯示干眼癥的癥狀。在患有干眼癥的患者中，淚腺機(jī)能減退引起了角膜的低敏感性，其與另外的淚腺機(jī)能減退結(jié)合后，有問題地加劇了角膜表面的疾病狀況。
然而，目前角膜外科手術(shù)后角膜低敏感性的恢復(fù)依賴于自發(fā)恢復(fù)，并且在干眼癥的治療中，沒有提供積極治療以恢復(fù)角膜敏感性。此外，盡管由伴隨角膜神經(jīng)變性，諸如神經(jīng)麻痹性角膜病變、角膜潰瘍、糖尿病性角膜病變等的疾病導(dǎo)致角膜低敏感性，目前沒有獲得合適的治療方法(cure)。
Rho-激酶是連同Rho的活化一起被活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶，所述Rho-激酶是一種低分子量G蛋白質(zhì)，并且已知其通過各種底物的磷酸化控制多樣化的生理功能諸如平滑肌收縮，神經(jīng)突退縮等。預(yù)期具有這種Rho-激酶抑制活性的化合物提供各種藥物應(yīng)用，并且已建議將其用作用于例如高血壓、心絞痛、腦血管收縮、哮喘、外周循環(huán)疾病、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松、視網(wǎng)膜病等的治療藥物，以及抗癌藥，消炎藥，免疫抑制劑等(例如，WO98/06433)。此外，已知Rho-激酶抑制劑對(duì)于改善視覺功能疾病是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂幸朁S醛神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突延伸作用(WO 02/083175)。由于這種作用，認(rèn)為Rho-激酶抑制劑促進(jìn)視神經(jīng)細(xì)胞的再生，并且對(duì)于治療與各種由視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的損傷、缺陷、變性等導(dǎo)致的眼疾關(guān)聯(lián)的視覺功能疾病是有用的。然而，該參考文獻(xiàn)根本沒有描述Rho-激酶抑制劑對(duì)角膜疾病諸如角膜低敏感性等的影響。
角膜敏感性由三叉神經(jīng)(角膜神經(jīng))所控制，所述三叉神經(jīng)是分布在角膜上的敏感神經(jīng)。關(guān)于介于Rho和三叉神經(jīng)之間的關(guān)系，已經(jīng)報(bào)道了在大鼠三叉神經(jīng)組織培養(yǎng)(在整個(gè)測定(mount)培養(yǎng)物中的三叉神經(jīng)束)系統(tǒng)中，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(例如，神經(jīng)生長因子(NGF)等)-誘導(dǎo)的神經(jīng)軸突的延伸由Rho激活劑(溶血磷脂酸)所抑制并通過將顯性負(fù)調(diào)控的Rho引入細(xì)胞而被促進(jìn)(Ozdinler，P.Hande et al.，The Journal of Comparative Neurology，438377-387，2001)。然而，有描述指出在缺乏神經(jīng)營養(yǎng)蛋白的情況下，Rho對(duì)于三叉神經(jīng)軸突的延伸是否有效尚不清楚(Ozdinler，P.Hande et al.，TheJournal of Comparative Neurology，438377-387，2001)，并且Rho-激酶抑制劑對(duì)三叉神經(jīng)的影響尚未闡明。
有參考文獻(xiàn)教導(dǎo)促進(jìn)神經(jīng)元再生或神經(jīng)突突起(outgrowth)的化合物可以用于治療外科手術(shù)諸如LASIK等后的角膜神經(jīng)損傷，并且顯示了作為這些化合物的實(shí)例的益智藥(Neotrofin)等，所述益智藥是神經(jīng)營養(yǎng)因子刺激物(WO03/020281)。然而，WO03/020281根本沒有描述Rho-激酶或其抑制劑，或其任何提示性的描述。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于有效恢復(fù)在角膜外科手術(shù)諸如激光光折射角膜切除術(shù)(PRK)，激光角膜磨削術(shù)(LASIK)，LASEK；激光上皮角膜磨削術(shù)；Jutta Horwath-Winter et al.J Cataract Refract Surg 302316-2321，2004)；角膜成形術(shù)等后的角膜敏感性的機(jī)能減退，和角膜神經(jīng)變性疾病諸如糖尿病性角膜病變等，與干眼相關(guān)的角膜敏感性的機(jī)能減退的藥劑，以及有效恢復(fù)具有角膜低敏感性的患者的干眼的藥劑。
本發(fā)明人已經(jīng)嘗試研究提供一種新的藥劑，所述藥劑改善角膜外科手術(shù)后的角膜敏感性的恢復(fù)和與角膜低敏感性有關(guān)的干眼，并且發(fā)現(xiàn)具有特定結(jié)構(gòu)的酰胺化合物作用于三叉神經(jīng)并有效促進(jìn)三叉神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突發(fā)生。而且，基于這些發(fā)現(xiàn)，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)酰胺化合物作為促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生，恢復(fù)角膜敏感性和治療的干眼的藥劑是有用的，這些導(dǎo)致了本發(fā)明的完成。
因此，本發(fā)明涉及(1)一種促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的藥劑，所述藥劑包括由式(I)所代表的酰胺化合物，和其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式
其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基(aralkyloxy)，氰基，?；瑤€基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲?；虔B氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式
或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛檠趸驶榛?，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基(alkenylene)，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸?，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
(2)上述(1)的藥劑，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所限定；(3)上述(1)的藥劑，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(4)一種恢復(fù)角膜敏感性的藥劑，其包括由上述式(I)代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥；(5)上述(4)的藥劑，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)中所定義；(6)上述(4)的藥劑，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(7)一種治療干眼的藥劑，其包含由上述式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥；(8)上述(7)的藥劑，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所定義；(9)上述(7)的藥劑，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(10)由上述式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥在制備促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的藥劑中的應(yīng)用；(11)上述(10)的應(yīng)用，其中Ra是式
其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所定義；(12)上述(10)的應(yīng)用，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(13)由上述式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽或其前藥在制備恢復(fù)角膜敏感性的藥劑中的應(yīng)用；(14)上述(13)的應(yīng)用，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所定義；(15)上述(13)的應(yīng)用，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(16)由上述式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或藥用酸式加成鹽，或其前藥在制備治療干眼的藥劑中的應(yīng)用；(17)上述(16)的應(yīng)用，其中Ra是式
其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所定義；(18)上述(16)的應(yīng)用，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(19)一種促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的方法，其包括向需要促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的受試者施用有效量的由上述式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥；(20)上述(19)的方法，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所定義；(21)上述(19)的方法，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(22)一種恢復(fù)角膜敏感性的方法，其包括向需要恢復(fù)角膜敏感性的受試者施用有效量的由上述式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥；(23)上述(22)的方法，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所代表；
(24)上述(22)的方法，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(25)一種治療干眼的方法，其包括向需要治療干眼的受試者施用有效量的由上述式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥；(26)上述(25)的方法，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所定義；(27)上述(25)的方法，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽；(28)一種商業(yè)包裝，其包括一種藥劑和與此關(guān)聯(lián)的說明書(written matter)，所述藥劑包括由上述式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥，所述說明書說明該藥劑可以或應(yīng)該用于促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生，恢復(fù)角膜敏感性，或治療干眼。
在本發(fā)明中，還將每個(gè)都包括由式(I)所代表的酰胺化合物的促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的藥劑，恢復(fù)角膜敏感性的藥劑，治療干眼的藥劑統(tǒng)稱為“本發(fā)明的藥劑”。
附圖簡述

圖1是在實(shí)驗(yàn)例1中的培養(yǎng)的兔三叉神經(jīng)細(xì)胞的熒光顯微鏡圖象，其中A是在無化合物1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的細(xì)胞的熒光顯微鏡圖象，B是在添加了化合物1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的細(xì)胞的熒光顯微鏡圖象。
圖2是顯示實(shí)驗(yàn)例1中的三叉神經(jīng)神經(jīng)突發(fā)生的(neuritogenetic)細(xì)胞的比例的圖表，其中垂直軸顯示神經(jīng)突發(fā)生的細(xì)胞與總細(xì)胞的百分比(％)，每個(gè)值是3例的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，并且*顯示相對(duì)于對(duì)照組的顯著性(p＜0.001)。
圖3是實(shí)驗(yàn)例2中的兔角膜敏感性的時(shí)間過程變化的測試結(jié)果，其中-○-是對(duì)照組，-▲-是測試物質(zhì)一周施用組，-◆-是測試物質(zhì)兩周施用組，并且*顯示相對(duì)于對(duì)照組的顯著性(n＝7-8，平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差，*p＜0.05)。
發(fā)明詳述在本發(fā)明中，“角膜神經(jīng)”指在作為感覺神經(jīng)元的三叉神經(jīng)的控制下，在周圍角膜中形成的環(huán)狀神經(jīng)叢，在角膜基質(zhì)中網(wǎng)狀分布的基質(zhì)神經(jīng)叢，緊接著Bowman’s膜下面形成的上皮下神經(jīng)叢，和在穿過Bowman’s膜后立即形成的基細(xì)胞神經(jīng)叢和神經(jīng)纖維?！吧窠?jīng)突”指來自神經(jīng)元(神經(jīng)細(xì)胞)的細(xì)胞體的突出(樹突和軸突)，并且“發(fā)生”指來自細(xì)胞體的上述神經(jīng)突的突起和/或延伸。清楚的是那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將何種水平的神經(jīng)突發(fā)生認(rèn)為是促進(jìn)?？梢酝ㄟ^，例如熒光染色神經(jīng)細(xì)胞并用熒光顯微鏡觀察細(xì)胞形狀來證實(shí)神經(jīng)突發(fā)生的水平。此外，使用圖象分析軟件可以分析用熒光顯微鏡觀察到的圖象。而且，使用識(shí)別組成神經(jīng)細(xì)胞體和神經(jīng)突的物質(zhì)諸如神經(jīng)絲的抗體，和使其形成顏色的試劑，通過測量吸光度并將其作為神經(jīng)突發(fā)生的指數(shù)可以確定神經(jīng)絲的量。
在本發(fā)明中，式(I)中的每個(gè)符號(hào)如下定義。
關(guān)于R或R1，烷基是具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它的例子有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
關(guān)于R或R1，環(huán)烷基是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，諸如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。
關(guān)于R或R1，環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基烷基，在所述環(huán)烷基烷基中，環(huán)烷基部分是前述的具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，并且烷基部分是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基(甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，己基等)。其實(shí)例包括環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)庚基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基乙基，環(huán)庚基乙基，環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基丙基，環(huán)戊基丙基，環(huán)己基丙基，環(huán)庚基丙基，環(huán)丙基丁基，環(huán)丁基丁基，環(huán)戊基丁基，環(huán)己基丁基，環(huán)庚基丁基，環(huán)丙基己基，環(huán)丁基己基，環(huán)戊基己基，環(huán)己基己基，環(huán)庚基己基等。
關(guān)于R或R1，芳烷基是其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的烷基的芳烷基，其例子是苯基烷基諸如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基等。
關(guān)于R或R1，作為每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基，可以提及的有鹵素(氯，溴，氟，碘)，烷基(如R和R1的烷基所定義的)，烷氧基(具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基(hexyloxy)等)，芳烷基(如R和R1的芳烷基所定義)，鹵烷基(R和R1的烷基，其由1-5個(gè)鹵素所取代，諸如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙基等)，硝基，氨基，氰基，疊氮基等。
作為由R和R1組合并與鄰近的氮原子一起形成的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，優(yōu)選其5-或6-元環(huán)和稠環(huán)。其實(shí)例包括1-吡咯烷基，哌啶子基，1-哌嗪基，嗎啉代，硫代嗎啉代，1-咪唑基，2，3-二氫噻唑3-基等。作為任選地具有取代基的氮原子的取代基，可以提及的有烷基，芳烷基，鹵烷基等。在這里，烷基，芳烷基和鹵烷基是如對(duì)于R和R1所定義的。
R2的烷基是如對(duì)于R和R1的烷基所定義的。
R3或R4的鹵素，烷基，烷氧基和芳烷基是如R和R1所定義的。
R3或R4的?；蔷哂?-6個(gè)碳原子的烷?；?乙?；?，丙?；?，丁?；祯；?，新戊?；?，苯甲?；虮交轷；?，其中所述烷酰基部分具有2-4個(gè)碳原子(苯基乙?；交；?，苯基丁酰基等)。
R3或R4的烷基氨基是其中烷基部分是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷基氨基，其例子是甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，異丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，戊基氨基，己基氨基等。
R3或R4的酰氨基是其中?；糠质蔷哂?-6個(gè)碳原子的烷酰基，苯甲?；?，或其中烷酰基部分具有2-4個(gè)碳原子的苯基烷?；?，其例子是乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氨基，新戊酰氨基，苯甲酰基氨基，苯基乙酰氨基，苯基丙酰氨基，苯基丁酰氨基等。
R3或R4的烷硫基是其中烷基部分是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷硫基，其例子是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，己硫基等。
R3或R4的芳烷氧基是具有芳烷基的芳烷氧基，其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，其例子是芐氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基，4-苯基丁氧基等。
R3或R4的芳烷硫基是具有芳烷基的芳烷硫基，其中烷基部分是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，其例子是芐硫基，1-苯基乙硫基，2-苯基乙硫基，3-苯基丙硫基，4-苯基丁硫基等。
R3或R4的烷氧基羰基是其中烷氧基部分是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧基羰基，其例子是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等。
R3或R4的單或二烷基氨基甲?；怯删哂?-4個(gè)碳原子的烷基所單或二取代的氨基甲酰基，其例子是甲基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲?；一被柞；?，丙基氨基甲?；?，二丙基氨基甲?；?，丁基氨基甲?；?，二丁基氨基甲?；?。
R5的烷氧基是如R和R1的烷氧基所定義的。
R5的烷氧基羰基氧基是其中烷氧基部分是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧基羰基氧基，其例子是甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，異丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基，異丁氧基羰基氧基，仲丁氧基羰基氧基，叔丁氧基羰基氧基，戊氧基羰基氧基，己氧基羰基氧基等。
R5的烷酰基氧基是其中烷?；糠质蔷哂?-6個(gè)碳原子的烷?；耐轷；趸?，其例子是乙酰基氧基，丙酰氧基，丁酰氧基(butyryloxy)，戊酰氧基(valeryloxy)，新戊酰氧基(pivaloyloxy)等。
R5的芳烷氧基羰基氧基是其中烷基部分具有芳烷基的芳烷氧基羰基氧基，所述芳烷基具有帶1-4個(gè)碳原子的烷基，其例子是芐氧基羰基氧基，1-苯基乙氧基羰基氧基，2-苯基乙氧基羰基氧基，3-苯基丙氧基羰基氧基，4-苯基丁氧基羰基氧基等。
R6的烷基如R和R1的烷基所定義，R8或R9的烷基如R和R1的烷基所定義，并且R8或R9的芳烷基如R和R1的芳烷基所定義。
R7的烷基如R和R1的烷基所定義，并且R7的芳烷基如R和R1的芳烷基所定義。
作為由R6和R7組合形成的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)在環(huán)中還任選地包括氧原子，硫原子或任選具有取代基的氮原子，可以提及的是每個(gè)都任選地具有取代基諸如鹵素，烷基，烷氧基，鹵烷基，硝基，氨基，苯基，芳烷基等的咪唑-2-基，噻唑-2-基，噁唑-2-基，咪唑啉-2-基，3，4，5，6-四氫吡啶-2-基，3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，1，3-噁唑啉-2-基，1，3-噻唑啉-2-基，和苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基等。在這里，鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和芳烷基如R和R1所定義。
作為任選地具有取代基的上述氮原子的取代基，可以提及烷基，芳烷基，鹵烷基等。在這里，烷基，芳烷基和鹵烷基如R和R1所定義。
R10或R11的羥基烷基是由1-3羥基取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如，可以提及羥基甲基，2-羥基乙基，1-羥基乙基，3-羥基丙基，4-羥基丁基等。
R10或R11的烷基如R和R1的烷基所定義，R10或R11的鹵烷基和烷氧基羰基如R和R1所定義，并且R10或R11的芳烷基如R和R1的芳烷基所定義。
R10和R11組合形成的環(huán)烷基也如R或R1的環(huán)烷基所定義。
L的烷基如R和R1的烷基所定義。
L的氨基烷基是由氨基所取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且，例如，可以提及氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，5-氨基戊基，6-氨基己基等。
L的單或二烷基氨基烷基是由具有1-4個(gè)碳原子的烷基所單或二取代的氨基烷基，其例子是甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，二乙基氨基甲基，丙基氨基甲基，二丙基氨基甲基，丁基氨基甲基，二丁基氨基甲基，2-二甲基氨基乙基，2-二乙基氨基乙基等。
L的氨基甲?；榛怯砂被柞；〈木哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，可以提及例如，氨基甲?；谆?，2-氨基甲?；一?，1-氨基甲?；一?，3-氨基甲酰基丙基，4-氨基甲?；』?，5-氨基甲酰基戊基，6-氨基甲?；夯?。
L的苯二甲酰亞氨基烷基是由苯鄰二甲酰亞胺取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，可以提及例如苯二甲酰亞氨基甲基，2-苯二甲酰亞氨基乙基，1-苯二甲酰亞氨基乙基，3-苯二甲酰亞氨基丙基，4-苯二甲酰亞氨基丁基，5-苯二甲酰亞氨基戊基，6-苯二甲酰亞氨基己基等。
B的烷基如R和R1的烷基所定義。
B的烷氧基如R和R1的烷氧基所定義。
B的芳烷基如R和R1的芳烷基所定義。
B的芳烷氧基如R3和R4的芳烷氧基所定義。
B的氨基烷基如L的氨基烷基所定義。
B的羥基烷基如R10和R11的羥基烷基所定義。
B的烷?；趸榛潜煌轷；趸〈木哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在所述烷?；趸?，烷?；糠志哂?-6個(gè)碳原子，可以提及例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，戊酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，丙酰氧基乙基，丁酰氧基乙基，戊酰氧基乙基，新戊酰氧基乙基等。
B的烷氧基羰基烷基是被烷氧基羰基取代的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，在所述烷氧基羰基中，烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子，可以提及，例如甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，丙氧基羰基甲基，異丙氧基羰基甲基，丁氧基羰基甲基，異丁氧基羰基甲基，仲丁氧基羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，戊氧基羰基甲基，己氧基羰基甲基，甲氧基羰基乙基，乙氧基羰基乙基，丙氧基羰基乙基，異丙氧基羰基乙基，丁氧基羰基乙基，異丁氧基羰基乙基，仲丁氧基羰基乙基，叔丁氧基羰基乙基，戊氧基羰基乙基，己氧基羰基乙基等。
Q1，Q2或Q3的鹵素如R和R1的鹵素所定義。Q1或Q2的芳烷氧基如R3和R4的芳烷氧基所定義。
Q3的烷氧基如R和R1的烷氧基所定義。
W，X或Y的亞烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其例子是亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1，2-亞丙基，四亞甲基，1，5-亞戊基，1，6-亞己基等。
Y的亞鏈烯基(alkenylene)是具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞鏈烯基，其例子是1，2-亞乙烯基，1，3-亞丙烯基，亞丁烯基(butenylene)，亞戊烯基(pentenylene)等。
Rb的烷基如R和R1的烷基所定義。
Rb的芳烷基如R和R1的芳烷基所定義。
Rb的氨基烷基如L的氨基烷基所定義。
Rb的單或二烷基氨基烷基如L的單或二烷基氨基烷基所定義。
當(dāng)其是單環(huán)時(shí)，Rc的含氮的雜環(huán)的例子是吡啶，嘧啶，噠嗪，三嗪，吡唑和三唑，并且，當(dāng)其是稠環(huán)時(shí)，Rc的含氮的雜環(huán)的例子是吡咯并吡啶(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，1H-吡咯并[3，4-b]吡啶等)，吡唑并吡啶(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1H-吡唑并[4，3-b]吡啶等)，咪唑并吡啶(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶等)，吡咯并嘧啶(1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶等)，吡唑并嘧啶(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，吡唑并[1，5-a]嘧啶，1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶等)，咪唑并嘧啶(咪唑并[1，2-a]嘧啶，1H-咪唑并[4，5-d]嘧啶等)，吡咯并三嗪(吡咯并[1，2-a]-1，3，5-三嗪，吡咯并[2，1-f]-1，2，4-三嗪等)，吡唑并三嗪(吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪等)，三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶等)，三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，1，2，4-三唑并[4，3-a]嘧啶，1H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶等)，肉啉，喹唑啉，喹啉，吡啶并噠嗪(吡啶并[2，3-c]噠嗪等)，吡啶并吡嗪(吡啶并[2，3-b]吡嗪等)，吡啶并嘧啶(吡啶并[2，3-d]嘧啶，吡啶并[3，2-d]嘧啶等)，嘧啶并嘧啶(嘧啶并[4，5-d]嘧啶，嘧啶并[5，4-d]嘧啶等)，吡嗪并嘧啶(吡嗪并[2，3-d]嘧啶等)，二氮雜萘(1，8-二氮雜萘等)，四唑并嘧啶(四唑并[1，5-a]嘧啶等)，噻吩并吡啶(噻吩并[2，3-b]吡啶等)，噻吩并嘧啶(噻吩并[2，3-d]嘧啶等)，噻唑并吡啶(噻唑并[4，5-b]吡啶，噻唑并[5，4-b]吡啶等)，噻唑并嘧啶(噻唑并[4，5-d]嘧啶，噻唑并[5，4-d]嘧啶等)，噁唑并吡啶(噁唑并[4，5-b]吡啶，噁唑并[5，4-b]吡啶等)，噁唑并嘧啶(噁唑并[4，5-d]嘧啶，噁唑并[5，4-d]嘧啶等)，呋喃并(furo)吡啶(呋喃并[2，3-b]吡啶，呋喃并[3，2-b]吡啶等)，呋喃并嘧啶(呋喃并[2，3-d]嘧啶，呋喃并[3，2-d]嘧啶等)，2，3-二氫吡咯并吡啶(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶等)，2，3-二氫吡咯并嘧啶(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶等)，5，6，7，8-四氫吡啶并[2，3-d]嘧啶，5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘，5，6，7，8-四氫喹啉等，并且當(dāng)這些環(huán)是氫化的芳香環(huán)時(shí)，環(huán)中的碳原子可以是羰基并且其實(shí)例包括2，3-二氫-2-氧代吡咯并吡啶，2，3-二氫-2，3-二氧代吡咯并吡啶，7，8-二氫-7-氧代-1，8-二氮雜萘，5，6，7，8-四氫-7-氧代-1，8-二氮雜萘等。
這些環(huán)任選地由取代基諸如鹵素，烷基，烷氧基，芳烷基，鹵烷基，硝基，氨基，烷基氨基，氰基，甲酰，?；?，氨基烷基，單或二烷基氨基烷基，疊氮基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，單或二-烷基氨基甲酰基，烷氧基烷基(甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基等)，任選地具有取代基的肼基等所取代。
作為任選地具有取代基的肼基的取代基，可以提及烷基，芳烷基，硝基，氰基等，其中烷基和芳烷基如R和R1的烷基和芳烷基所定義。其實(shí)例包括甲基肼基，乙基肼基，芐基肼基等。
用作由本發(fā)明式(I)所代表的酰胺化合物的化合物可以是藥用酸式加成鹽，其中酸的例子是無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，有機(jī)酸諸如甲磺酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸等?？梢詫⒕哂恤然鶊F(tuán)的化合物轉(zhuǎn)變成具有金屬諸如鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等的鹽，或具有氨基酸諸如賴氨酸等的鹽。此外，將其1水合物，二水合物，1/2水合物，1/3水合物，1/4水合物，2/3水合物，3/2水合物，6/5水合物等也包含在本發(fā)明中。
可以將用作本發(fā)明式(I)的酰胺化合物的化合物作為前藥提供。用于本文時(shí)，前藥是可以在活體內(nèi)被轉(zhuǎn)變成前述式(I)的酰胺化合物的化合物，并且指，例如，由式(I)所代表的化合物，其中對(duì)分子中諸如羧基基團(tuán)(COOH)，羥基基團(tuán)(OH)，氨基基團(tuán)(包括NH2，酰胺基)，巰基基團(tuán)(SH)等的部分進(jìn)行修飾(Development Of Pharmaceutical Products，vol.7(Molecule Design)Hirokawa Shoten)。
當(dāng)由式(I)的所代表的酰胺化合物包括其旋光異構(gòu)體，外消旋物或順式-反式異構(gòu)體時(shí)，可以將它們?nèi)渴褂迷诒景l(fā)明中?？梢酝ㄟ^按照常規(guī)方法分離或使用每個(gè)異構(gòu)體的起始物質(zhì)來產(chǎn)生其異構(gòu)體。
可以通過在WO95/28387等中描述的方法等來合成由式(I)所代表的酰胺化合物。
還可以通過常規(guī)方法來產(chǎn)生酸式加成鹽，水合物和前藥。
在本發(fā)明中，在用作由式(I)所代表的酰胺化合物的化合物中，優(yōu)選由式(I)所代表的酰胺化合物，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如上述(1)所述，更優(yōu)選(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽，并且特別優(yōu)選(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺1鹽酸鹽。
本發(fā)明的藥劑恢復(fù)由于哺乳動(dòng)物(例如，人，猴，大鼠，小鼠，兔，牛豬，狗，貓等)和鳥(例如，雞，鴿子，火雞等)中角膜神經(jīng)的損傷、切斷或喪失而減少的角膜敏感性，并在作為能改善與角膜低敏感性有關(guān)的干眼癥狀的治療藥物上是有用的。例如，其恢復(fù)由白內(nèi)障外科手術(shù)或角膜外科手術(shù)諸如PRK、LASIK、LASEK、角膜成形外科手術(shù)等，或角膜神經(jīng)變性疾病諸如神經(jīng)麻痹性角膜病、角膜潰瘍、糖尿病性角膜病等減少的角膜敏感性功能，并且在作為與角膜低敏感性有關(guān)的干眼的治療藥物上是有用的。而且，所述藥劑作為在干眼患者中恢復(fù)干眼狀況和與干眼有關(guān)的角膜低敏感性的治療藥物是有用的。
本發(fā)明的藥劑是全身或局部給藥的。全身地，其是口服給藥的，并且在腸胃外地，其是作為靜脈注射，皮下注射，肌內(nèi)注射等給藥的。局部地，其是給藥于眼部。
作為本發(fā)明的藥劑的劑型，可以提及的有固體藥劑諸如粉末、顆粒、片劑、膠囊、栓劑等；液體諸如糖漿、注射劑、眼用溶液劑等；等。對(duì)于生產(chǎn)成顆粒和片劑，通過使用，例如，賦形劑(乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，微晶纖維素等)，潤滑劑(硬脂酸鎂，滑石，十八酸，硬脂酸鈣等)，崩解劑(淀粉，羧甲纖維素鈉，碳酸鈣等)，粘合劑(淀粉膏溶液，羥丙基纖維素溶液，羧甲纖維素溶液，阿拉伯膠溶液，明膠溶液，藻酸鈉溶液等)等可以生產(chǎn)任何劑型。對(duì)于顆粒和片劑而言，使用合適的包衣劑(明膠，蔗糖，阿拉伯膠，巴西棕櫚蠟等)，腸溶衣(例如，醋酞纖維素，甲基丙烯酸共聚物，羥丙基鄰苯二甲酸酯，羧甲基乙基等)等可以形成包衣膜。
對(duì)于生產(chǎn)為膠囊，將提高流動(dòng)性和滑動(dòng)性的合適賦形劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、輕硅酸酐等的混合物，提高在壓力下流動(dòng)性的微晶體纖維素、乳糖等，以及適當(dāng)添加的上述崩解劑等均勻混合或顆?；?，或包以適合的包衣劑以形成薄膜和包裝于膠囊內(nèi)，或用具有增加的塑性的膠囊基質(zhì)包囊模塑，其包含適合的膠囊基質(zhì)(明膠等)、甘油、甘露糖醇或山梨糖醇等。這些膠囊可以包含著色劑、防腐劑[二氧化硫，對(duì)羥基苯甲酸酯類(對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)]等作為必需品。所述膠囊可以是常規(guī)的膠囊，一種腸包衣膠囊，一種胃包衣膠囊或一種緩釋膠囊。當(dāng)生產(chǎn)腸衣膠囊時(shí)，將包以腸包衣劑的化合物或化合物與上述適合的賦形劑的混合物包裝于常規(guī)膠囊中或者膠囊本身可以用腸包衣劑進(jìn)行包被，或者可以將腸聚合物用作塑模的基質(zhì)。
對(duì)于生產(chǎn)為栓劑，可以適當(dāng)?shù)剡x擇和使用一種栓劑的基質(zhì)(例如，可可脂，聚乙二醇等)。
對(duì)于生產(chǎn)為糖漿，可以適當(dāng)?shù)剡x擇和使用，例如，穩(wěn)定劑(依地酸鈉等)，混懸劑(阿拉伯膠，羧甲纖維素等)，矯味劑(單糖漿，葡萄糖等)，芳香劑等。
對(duì)于將本發(fā)明的藥劑生產(chǎn)為注射液或眼用溶液劑，它可以通過將化合物溶解或分散在溶液中來生產(chǎn)，所述溶液適當(dāng)?shù)睾兴幱锰砑觿┲T如等滲劑(氯化鈉，氯化鉀，甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，硼酸，硼砂，葡萄糖，丙二醇等)，緩沖劑(磷酸鹽緩沖液，乙酸鹽緩沖液，硼酸鹽緩沖液，碳酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，Tris緩沖液，谷氨酸鹽緩沖液，ε-氨基己酸鹽緩沖液等)，防腐劑(對(duì)氧基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯甲醇，苯扎氯銨，脫氫乙酸鈉，依地酸鈉，硼酸，硼砂等)，混懸劑(羧甲基纖維素鈉，聚山梨酯80，藻酸鈉)，增稠劑(羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯醇，聚乙二醇等)，穩(wěn)定劑(亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，依地酸鈉，檸檬酸鈉，抗壞血酸，二丁基羥基甲苯等)，pH調(diào)節(jié)劑(鹽酸，氫氧化鈉，磷酸，乙酸等)，等。
盡管用于上述糖漿、注射劑和眼用溶液劑的添加劑的量根據(jù)所用添加劑的種類、用途等而變化，它們可以以能夠?qū)崿F(xiàn)添加劑的目的的濃度加入，等滲劑通常以約0.5至約5.0w/v％加入以使得滲透壓為約229-約343mOsm。此外，緩沖液以約0.01-約2.0w/v％加入，增稠劑以約0.01-約1.0w/v％加入，穩(wěn)定劑以約0.001-約1.0w/v％加入。適當(dāng)?shù)丶尤雙H調(diào)節(jié)劑以通常獲得約3至約9，優(yōu)選約4至約8的pH。
對(duì)于特別用作眼用溶液劑，將由式(I)所代表的酰胺化合物的濃度下限調(diào)整為通常約0.00001w/v％，優(yōu)選約0.00005w/v％或更加優(yōu)選為約0.0001w/v％，上限調(diào)節(jié)為約1w/v％，優(yōu)選約0.1w/v％，更加優(yōu)選約0.05w/v％，進(jìn)一步優(yōu)選為約0.02w/v％。
本發(fā)明的藥劑具有Rho-激酶抑制作用，并認(rèn)為其主要通過這種作用來促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生。在通過NGF(神經(jīng)生長因子)的神經(jīng)突延伸中，通過抑制Rho-激酶來使F-激動(dòng)蛋白解聚，神經(jīng)突發(fā)生啟動(dòng)。然后，通過活化的Rac1，F(xiàn)-肌動(dòng)蛋白在神經(jīng)突中再聚合，進(jìn)一步延伸神經(jīng)突(Negishi M.andKatoh H.，J.Biochem.，132，157-166，2002)。考慮到這種神經(jīng)突發(fā)生機(jī)制，當(dāng)Rho-激酶抑制作用長時(shí)間維持時(shí)，可以使神經(jīng)突發(fā)生減速或?qū)ζ溥M(jìn)行抑制以抵抗F-肌動(dòng)蛋白的再聚合。
盡管本發(fā)明藥劑的劑量和施用時(shí)期取決于目標(biāo)疾病，癥狀，施用的受試者，施用方法等而變化，由于本發(fā)明的藥劑的上述作用和機(jī)制，施用優(yōu)選地在不超過3天，不超過5天，不超過1周，不超過2周等的短期施用周期內(nèi)進(jìn)行。例如，對(duì)于局部應(yīng)用，作為恢復(fù)成人PRK外科手術(shù)后的眼的角膜敏感性的藥劑的短期施用，包含約0.01w/v％的由式(I)所代表的酰胺化合物的眼用溶液劑優(yōu)選地一天內(nèi)滴注數(shù)次，進(jìn)行多至兩周，每次滴注約20-約50μL。而且，例如，對(duì)于作為恢復(fù)成人在LASIK外科手術(shù)后的角膜敏感性的藥劑的口服短期施用，包含約10mg由式(I)所代表的酰胺化合物的片劑優(yōu)選地以每天1次或2次進(jìn)行施用。
然而，通過調(diào)節(jié)單一劑量和在一天內(nèi)施用的頻率，本發(fā)明的藥劑可以不僅用于短期施用還可以用于長期施用。而且，以日間隔的間歇施用等也是可能的，并且被認(rèn)為適合于情形的各種治療計(jì)劃也是可利用的。
例如，作為恢復(fù)在LASIK外科手術(shù)后成人的角膜敏感性的藥劑的長期施用，包含約0.01w/v％的式(I)的酰胺化合物的眼用溶液劑優(yōu)選地一天施用2-8次，每次施用約20-約50μL，施用1周，其后以1天2-4次持續(xù)施用包含其約0.003w/v％或0.001w/v％的眼用溶液劑，施用3-6周。作為間歇治療方法的實(shí)例，對(duì)于作為恢復(fù)成人在LASIK手術(shù)后的角膜敏感性的藥劑的施用，將包含約0.01w/v％的式(I)的酰胺化合物的眼用溶液劑一天滴注數(shù)次，每次滴注約20-約50μL，連續(xù)進(jìn)行一周，然后停止滴注1或2周。停止后，在相同的條件下恢復(fù)施用并持續(xù)一周，然后再次停止滴注。優(yōu)選地，重復(fù)這種間歇滴注直到角膜的敏感性恢復(fù)到正常水平。
注意到將使用上述藥劑的一種促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的方法，一種恢復(fù)角膜敏感性的方法，一種治療干眼的方法，包括在本發(fā)明中，并且還將包含式(I)的酰胺化合物的用于角膜神經(jīng)突發(fā)生，恢復(fù)角膜敏感性或治療干眼的組合物包括在本發(fā)明中。
實(shí)施例通過參考如下實(shí)施例更詳細(xì)的解釋本發(fā)明，所述實(shí)施例不被解釋為限制性的。在如下實(shí)施例中，化合物1意味著(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺1鹽酸鹽。可以按照WO95/28387的實(shí)施例9中所述的方法制備化合物1。
實(shí)驗(yàn)例1在培養(yǎng)的兔三叉神經(jīng)細(xì)胞中對(duì)于神經(jīng)突發(fā)生的促進(jìn)作用1)所用動(dòng)物使用購自KITAYAMALABES Co.，Ltd的日本白兔(2-3天齡)。
2)試驗(yàn)物質(zhì)使用化合物13)試驗(yàn)方法(細(xì)胞培養(yǎng))
按照Chan等的報(bào)道(Chan，Kuan Y.and Haschke，Richard H.，Exp.EyeRes.，41687-699，1985)分離三叉神經(jīng)細(xì)胞。具體地，在醚麻醉下，用鹽水進(jìn)行心臟灌注后，移去三叉神經(jīng)節(jié)，使用神經(jīng)分散溶液(SUMITOMOBAKELITE Co.，Ltd.)進(jìn)行分散，以得到細(xì)胞混懸液。對(duì)于細(xì)胞培養(yǎng)，使用具有B27添加物(Invitrogen Corp.，終濃度2％v/v)和L-谷氨酰胺(InvitrogenCorp.，終濃度1mM)的神經(jīng)基培養(yǎng)基(neurobasal medium)(InvitrogenCorp.)，并且培養(yǎng)條件是37℃，5％CO2，95％空氣。將細(xì)胞以約3×103細(xì)胞/孔接種在用聚賴氨酸/層粘連蛋白包被的蓋玻片(SUMITOMOBAKELITE)上，將所述蓋玻片浸入24孔板中。作為測試物質(zhì)，加入化合物1(終濃度1μM)，而對(duì)照組則不進(jìn)行添加。
(免疫染色)培養(yǎng)48小時(shí)后，將所述細(xì)胞用4％的低聚甲醛于室溫固定2小時(shí)，使用抗-神經(jīng)絲200抗體(Sigma)和與其具有反應(yīng)性的熒光二抗對(duì)神經(jīng)細(xì)胞體和神經(jīng)突進(jìn)行熒光染色，所述抗神經(jīng)絲200抗體特異性地識(shí)別作為特異于神經(jīng)細(xì)胞的中間體絲的神經(jīng)絲。
(免疫分析)將染色的細(xì)胞作為熒光顯微鏡的圖像輸入計(jì)算機(jī)并使用圖像分析軟件(Image-Pro Plus ver.4.0，Planetron.Inc.)對(duì)輸入的細(xì)胞圖像的細(xì)胞體直徑和神經(jīng)突長度進(jìn)行測量。對(duì)于化合物1添加組和對(duì)照組的每個(gè)，測量3個(gè)孔的細(xì)胞。將具有長度不少于細(xì)胞體直徑2倍的神經(jīng)突的細(xì)胞作為神經(jīng)突發(fā)生的細(xì)胞，并且計(jì)算測量的神經(jīng)突發(fā)生的細(xì)胞在總細(xì)胞中的百分比(％)。
4)測試結(jié)果圖1顯示培養(yǎng)的兔三叉神經(jīng)細(xì)胞的熒光顯微鏡圖像，其中A顯示未添加的對(duì)照組的細(xì)胞，B顯示化合物1添加組的細(xì)胞。在非添加組中，許多細(xì)胞不具有延伸的神經(jīng)突，但是在化合物1添加組中，觀察到許多具有長-延伸的神經(jīng)突的細(xì)胞。圖2是顯示所測量的神經(jīng)突發(fā)生細(xì)胞數(shù)量與總細(xì)胞數(shù)量的比例的圖表。對(duì)照組和化合物1添加組的比率分別是24％和54.6％，并且化合物1添加組顯示相對(duì)于對(duì)照組的明顯高的神經(jīng)突發(fā)生細(xì)胞比例(*p＜0.001，t-檢驗(yàn)，N＝3，平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)。
從上述結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物1促進(jìn)培養(yǎng)的兔三叉神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突發(fā)生。
實(shí)驗(yàn)例2使用microkeratome對(duì)兔角膜低敏感性的提高作用1)所用的動(dòng)物使用購自日本SLC的日本白兔(體重2.5-3.0kg)。試驗(yàn)從始至終，將動(dòng)物在室內(nèi)的籠中分別飼養(yǎng)，將室內(nèi)溫度設(shè)定為23±3℃，濕度55±10％，12小時(shí)光循環(huán)(在8am開燈，在8pm關(guān)燈)。給動(dòng)物限定量的固體飼料(LaboR-stock，Nosan Corporation，1天100g)，并允許其自由取用水龍頭的水。
2)測試物質(zhì)作為測試物質(zhì)，使用化合物1。將化合物1溶解在如下堿性溶液中到0.01％并通過滴注施用。通過滴注向?qū)φ战M施用堿性溶液。
堿性溶液制劑磷酸二氫鈉二水合物0.1g氯化鈉0.9g氫氧化鈉 適量(pH7)純化的水 總量100mL3)測試方法(選擇動(dòng)物和測量角膜敏感性的起始值)試驗(yàn)開始前，肉眼觀察動(dòng)物的眼的前段并觀察通過熒光素染色標(biāo)記的角膜，并且選擇在它們中沒有顯示異常的兔。使用Cochet-Bonnet角膜敏感計(jì)(由LUNEAU生產(chǎn))，測量角膜敏感性的起始值。
(制備角膜瓣)向動(dòng)物進(jìn)行甲芐噻嗪(Celactal)(2％甲芐噻嗪(xylazine))∶鹽酸氯胺酮(5％氯胺酮)＝0.5∶1的混合物的肌內(nèi)注射(0.9mL/kg)以進(jìn)行全身麻醉，并將眼球充分暴露。使用在抽吸環(huán)(suction ring)中附著兔眼銜接頭的microkeratome(MK2000，Nidek)，用130μm厚的刀片(Arbelaez MC.et al.，J.Refract Surg.，2002 May-Jun 18(3 Suppl)S357-60)制備角膜瓣(直徑8.5mm)。在顯微鏡下，將角膜瓣確實(shí)放回原處，并使動(dòng)物從麻醉中蘇醒，同時(shí)觀察到動(dòng)物阻止瓣的轉(zhuǎn)移。
(動(dòng)物的分組)制備角膜瓣的次日，觀察動(dòng)物的狀況，選擇具有角膜瓣正常定位的動(dòng)物。使用SAS臨床前成套試劑(Version 5.0，SAS Institute Japan)以許多變量通過隨機(jī)分組設(shè)計(jì)將動(dòng)物進(jìn)行分組，從而使制備角膜瓣前的角膜敏感性的起始值變得均勻。
(施用)從角膜瓣制備的次日，通過滴注1周或2周施用測試物質(zhì)溶液和對(duì)照堿性溶液。使用微量加液器以2小時(shí)間隔以1日4次(50μL/次)將滴注施用在手術(shù)眼中。同時(shí)，手術(shù)后，將測試物質(zhì)每天滴注4次，進(jìn)行1周，將0.1％溴芬酸鈉眼用溶液劑(Bronuck眼用溶液劑，Senju Pharmaceutical Co.，Ltd.)作為第一次和第三次滴注的消炎藥進(jìn)行滴注，并且將0.3％的鹽酸洛美沙星的眼用溶液劑(Lomeflon眼用溶液劑，Senju Pharmaceutical Co.，Ltd.)作為第二和第四次滴注的抗菌藥進(jìn)行滴注。
(角膜敏感性測量)手術(shù)后1周到8周，使用Cochet-Bonnet角膜敏感計(jì)測量角膜敏感性，每周1次。進(jìn)行盲測從而使操作者將不會(huì)知道受試兔屬于哪個(gè)施用組。
(統(tǒng)計(jì)分析)對(duì)于統(tǒng)計(jì)分析，使用參量Dunnett多重比較檢驗(yàn)(一側(cè))(SAS臨床前成套試劑；Version 5.0，SAS Institute Japan)并將少于5％的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為顯著。
(試驗(yàn)結(jié)果)圖3顯示角膜敏感性的時(shí)間過程變化。角膜敏感性由Cochet-Bonnet角膜敏感計(jì)的尼龍絲(直徑0.12mm)的最大長度表示，在尼龍絲尖端與角膜中心接觸時(shí)所述敏感計(jì)感生邊緣反射，并且將所述長度顯示于圖3的垂直軸中。手術(shù)一周后，在基礎(chǔ)施用組(對(duì)照組)和測試物質(zhì)溶液施用組兩者中觀察到角膜敏感性迅速減少。其后，對(duì)照組顯示角膜敏感性的逐漸恢復(fù)，而測試物質(zhì)施用組比對(duì)照組顯示了角膜敏感性的更好的恢復(fù)。手術(shù)后2-8周的過程中，以該等級(jí)，結(jié)果在1周施用組，2周施用組和對(duì)照施用組中顯示良好。作為統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果，與對(duì)照組相比，1周施用組的角膜敏感性在手術(shù)后5周明顯地高。
在激光角膜磨削術(shù)(LASIK)中，使用microkeratome切割的角膜瓣向后折疊以暴露角膜基質(zhì)，所述角膜基質(zhì)由受激準(zhǔn)分子激光器輻射切割以校正折光并將角膜瓣放回原來的位置。該試驗(yàn)使用用這種microkeratome制備的兔角膜低敏感性模型檢查了化合物1促進(jìn)角膜敏感性的恢復(fù)的作用。上述測試結(jié)果說明化合物1具有促進(jìn)恢復(fù)由于角膜神經(jīng)斷面引起的角膜低敏感性的作用。還提示當(dāng)劑量是相同的，用縮短的施用時(shí)間可以獲得更有效的結(jié)果的可能性。
制備實(shí)施例1片劑化合物1 10mg乳糖 80mg淀粉 17mg硬脂酸鎂 3mg微晶纖維素10mg使用以上成分作為一種片劑的材料，按照常規(guī)方法形成片劑。根據(jù)需要可以用常規(guī)的腸溶包衣(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)，或糖包衣或薄膜(例如乙基纖維素)包衣片劑。通過改變添加劑的混合比率，可以制備包含20mg、5mg、1mg、0.5mg、0.1mg/片劑(成分的量)的化合物1的片劑。
制備實(shí)施例2膠囊化合物1 50mg甘露糖醇 75mg淀粉 17mg硬脂酸鈣 3mg使用以上組分作為一種膠囊的材料，將它們均勻混合，按照常規(guī)方法成粒，并包裝在硬膠囊中。在包裝前，根據(jù)需要用常規(guī)的腸溶包衣(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)，糖包衣或薄膜(例如乙基纖維素)包被顆粒。通過改變添加劑的混合比率，可以制備包含20mg、10mg、5mg、1mg、0.5mg、0.1mg/膠囊的化合物1的膠囊。
制備實(shí)施例3注射劑化合物1 750mg羧甲基纖維素鈉500mg注射用水 總量100mL按照常規(guī)方法將以上組分無菌混合以提供注射劑。通過改變添加劑的混合比率，可以制備包含1000mg、500mg、200mg、100mg/100mL的化合物1的注射劑。
制備實(shí)施例4眼用溶液劑化合物10.005g硼酸 0.7g硼砂 適量(pH7)氯化鈉 0.5g羥甲基纖維素 0.5g依地酸鈉 0.05mg苯扎氯銨 0.005g滅菌的純水 總量100mL將滅菌的純水(80mL)加熱至約80℃，加入羥甲基纖維素，攪拌混合物直至液體溫度達(dá)到室溫。將化合物1、氯化鈉、硼酸、依地酸鈉和苯扎氯銨加入該溶液以發(fā)生溶解。加入適量硼砂調(diào)節(jié)pH至7。加入滅菌的純水以達(dá)到100mL。通過改變添加劑的混合比率，可以制備包含0.1w/v％、0.05w/v％、0.03w/v％，0.01w/v％、0.003w/v％和0.001w/v％的化合物1的眼用溶液劑。
制備實(shí)施例5眼用溶液劑化合物1 10mgD-甘露糖醇 4.5g磷酸二氫鈉 0.1g氫氧化鈉 適量(pH7)滅菌的純水 總量100mL將化合物1、D-甘露糖醇和磷酸二氫鈉加入滅菌的純水(80mL)以發(fā)生溶解。加入適量氫氧化鈉來調(diào)節(jié)pH至7。加入滅菌的純水以達(dá)到100mL。用膜濾器將制備的眼用溶液劑無菌過濾并裝入一次性(單位劑量)容器并密封。通過改變添加劑的混合比率，可以制備包含0.1w/v％、0.05w/v％、0.03w/v％、0.005w/v％、0.003w/v％和0.001w/v％的化合物1的眼用溶液劑。
工業(yè)應(yīng)用性由于本發(fā)明的藥劑具有角膜神經(jīng)突發(fā)生促進(jìn)作用，因此對(duì)于改善由于角膜神經(jīng)損傷等造成的角膜敏感性的功能降低和改善與角膜敏感性功能降低有關(guān)的干眼癥狀，其是有效的。具體地，可以期望提供對(duì)如下的改善效果白內(nèi)障外科手術(shù)或PRK、LASIK、LASEK或角膜成形術(shù)外科手術(shù)后角膜敏感性低下，與角膜神經(jīng)變性諸如神經(jīng)性麻痹角膜病變、角膜潰瘍、糖尿病性角膜病變等有關(guān)的角膜敏感性低下和干眼。
本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)?zhí)?004-166445，其內(nèi)容特此結(jié)合作為參考。
權(quán)利要求
1.一種促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的藥劑，其包括由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，并且R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，?；?，巰基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲?；虔B氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛?，烷氧基羰基烷基，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R2是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸?，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的藥劑，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1的藥劑，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
4.一種恢復(fù)角膜敏感性的藥劑，其包括由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，?；瑤€基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲酰基或疊氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛檠趸驶榛?，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸?，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
5.權(quán)利要求4的藥劑，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求4所定義。
6.權(quán)利要求4的藥劑，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
7.一種治療干眼的藥劑，其包括由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，?；瑤€基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基甲?；虔B氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛?，烷氧基羰基烷基，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸?，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
8.權(quán)利要求7的藥劑，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求7所定義。
9.權(quán)利要求7的藥劑，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
10.由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥在制備促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的藥劑中的應(yīng)用 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，?；?，巰基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?或二-烷基氨基甲?；虔B氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛?，烷氧基羰基烷基，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸?，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求10所定義。
12.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
13.由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥在制備恢復(fù)角膜敏感性的藥劑中的應(yīng)用 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，?；瑤€基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基甲酰基或疊氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷酰基氧基烷基，烷氧基羰基烷基，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸?，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
14.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求13所定義。
15.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
16.由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥在制備治療干眼的藥劑中的應(yīng)用 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，?；?，巰基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；?，單-或二-烷基氨基甲?；虔B氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛?，烷氧基羰基烷基，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸琑b是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
17.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求16所定義。
18.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
19.一種促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的方法，其包括向需要促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生的受試者施用有效量的由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，酰基，巰基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基甲?；虔B氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛檠趸驶榛?，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸?，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求19所定義。
21.權(quán)利要求19的方法，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
22.一種恢復(fù)角膜敏感性的方法，其包括向需要恢復(fù)角膜敏感性的受試者施用有效量的由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，?；?，巰基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?或二-烷基氨基甲?；虔B氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛蕉柞啺被榛?，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛?，烷氧基羰基烷基，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷酰基氧基或芳烷氧基羰基氧基，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求22所定義。
24.權(quán)利要求22的方法，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
25一種治療干眼的方法，其包括向需要治療干眼的受試者施用有效量的由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，?；?，巰基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲?；瑔?或二-烷基氨基甲酰基或疊氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷?；趸榛?，烷氧基羰基烷基，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷酰基氧基或芳烷氧基羰基氧基，Rb是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中Ra是式 其中每個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求25所定義。
27.權(quán)利要求25的方法，其中酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽是(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽。
28.一種商業(yè)包裝，其包括一種藥劑，和與此相關(guān)的說明書，所述藥劑包含由式(I)所代表的酰胺化合物，其異構(gòu)體和/或其藥用酸式加成鹽，或其前藥 其中Ra是式 或 其中在式(a)和(b)中，R是氫，烷基，或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或式 其中R6是氫，烷基或式-NR8R9其中R8和R9是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基或苯基，和R7是氫，烷基，芳烷基，苯基，硝基或氰基，或R6和R7組合形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子或任選地具有取代基的氮原子，R1是氫，烷基或每個(gè)任選地在環(huán)上具有取代基的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或芳烷基，或R和R1組合與鄰近的氮原子一起形成雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)還任選地在環(huán)中包含氧原子，硫原子，或任選地具有取代基的氮原子，R2是氫或烷基，R3和R4是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，芳烷基，鹵素，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，芳烷氧基，氰基，酰基，巰基，烷硫基，芳烷硫基，羧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基甲酰基或疊氮基，并且A是式 其中R10和R11是相同的或不同的并且每個(gè)是氫，烷基，鹵烷基，芳烷基，羥基烷基，羧基或烷氧基羰基，或R10和R11組合形成環(huán)烷基，并且l，m，n每個(gè)是0或1-3之間的整數(shù)，并且在式(c)中，L是氫，烷基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，四氫糠基，氨基甲?；榛?，苯二甲酰亞氨基烷基，脒基，或式 或 其中B是氫，烷基，烷氧基，芳烷基，芳烷氧基，氨基烷基，羥基烷基，烷酰基氧基烷基，烷氧基羰基烷基，α-氨基芐基，呋喃基，吡啶基，苯基，苯基氨基，苯乙烯基或咪唑并吡啶基，Q1是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，芳烷氧基或噻吩基甲基，W是亞烷基，Q2是氫，鹵素，羥基基團(tuán)或芳烷氧基，X是亞烷基，Q3是氫，鹵素，羥基基團(tuán)，烷氧基，硝基，氨基，2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基，和Y是單鍵，亞烷基或亞鏈烯基，式(c)中的虛線和實(shí)線表示的鍵是單鍵或雙鍵，和R5是氫，羥基基團(tuán)，烷氧基，烷氧基羰基氧基，烷?；趸蚍纪檠趸驶趸琑b是氫，烷基，芳烷基，氨基烷基或單-或二-烷基氨基烷基，和Rc是任選地具有取代基的含氮的雜環(huán)，所述說明書說明所述藥劑可以或應(yīng)該用于促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生，恢復(fù)角膜敏感性，或治療干眼。
全文摘要
式(Ⅰ)的酰胺化合物(每個(gè)符號(hào)如說明書中所定義)具有促進(jìn)三叉神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)突發(fā)生的作用，并且該化合物有效用作角膜神經(jīng)突發(fā)生促進(jìn)劑、通過促進(jìn)角膜神經(jīng)突發(fā)生來恢復(fù)角膜敏感性的藥劑及治療干眼的藥劑。
文檔編號(hào)A61K31/437GK1795196SQ200580000389
公開日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月3日
發(fā)明者高山美子, 中村義邦, 井上淳, 東光佳 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社, 三菱制藥株式會(huì)社