專利名稱：甲磺酸非諾多泮藥物組合物及制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種D1類多巴胺受體激動劑的藥物新劑型，具體涉及甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑及制備方法。
背景技術：
甲磺酸非諾多泮(Fenoldopam Mesylate)為一種D1類多巴胺受體激動劑，是一快速作用的血管擴張劑，化學名為6-氯-2，3，4，5-四氫-1-(4-羥苯基)-[1H]-3-苯并氮雜卓-7，8-二醇甲磺酸鹽。
甲磺酸非諾多泮具有明確的擴血管作用，臨床上用于高血壓的急診治療，還可用于醫(yī)院兒科病人血壓的短期(4小時內(nèi))降低。臨床用法為采用0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋成40微克/毫升的非諾多泮溶液后靜脈滴注。
目前，Abbott公司的甲磺酸非諾多泮注射液(商品名Corlopam，濃度為10毫克/毫升)已經(jīng)上市，產(chǎn)品為1ml或2ml的小容量溶液注射液。我國目前尚無任何甲磺酸非諾多泮產(chǎn)品上市。由于甲磺酸非諾多泮微溶于水和乙醇，在丙二醇中溶解度較大，因此臨床應用的甲磺酸非諾多泮注射液中含有濃度為518毫克/毫升的丙二醇，使甲磺酸非諾多泮在注射液中的濃度為10毫克/毫升。
國內(nèi)外尚無甲磺酸非諾多泮注射用粉針劑的研制報道。
丙二醇是一種無色粘稠的液態(tài)有機溶劑。研究表明，注射丙二醇后常會發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關的一些副作用，特別是對嬰兒和兒童。其他報道的副反應包括耳毒性、心血管作用、血清高滲透壓和乳酸酸中毒。這些副反應尤其易發(fā)生于嬰兒和4歲以下的兒童，孕婦和肝衰竭或腎衰病人。含有35％丙二醇的制劑可引起溶血。
因此，制備一種不含丙二醇的甲磺酸非諾多泮注射劑具有重要的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有藥理允許的酸性物質(zhì)的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑，可有效解決甲磺酸非諾多泮在水中不溶的問題，制備出不含丙二醇，適于靜脈注射，安全性更高的甲磺酸非諾多泮注射劑。
我們通過大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)，加入藥理允許的酸性物質(zhì)可以提高甲磺酸非諾多泮在水溶液中的溶解度，從而使甲磺酸非諾多泮的濃度能夠達到臨床所需要的藥物濃度。而且所制備得到的溶液在低溫下也能保持澄明狀態(tài)。另外，由于甲磺酸非諾多泮在水溶液中，特別是在熱水中穩(wěn)定性較差，因此，我們通過冷凍干燥的方法來提高甲磺酸非諾多泮在制備過程中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的甲磺酸非諾多泮藥物組合物主要含有甲磺酸非諾多泮和藥理允許的酸性物質(zhì)，其中酸性物質(zhì)的量可使甲磺酸非諾多泮溶解達到臨床所要求的藥物濃度。
本發(fā)明所使用的酸性物質(zhì)可以是一種酸性氨基酸或有機酸或上述二者之一的酸與無機酸的混合物。其中酸性氨基酸優(yōu)選為乙酰半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸；有機酸優(yōu)選為酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、乳酸。無機酸優(yōu)選為鹽酸、磷酸。
本發(fā)明所述的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑中，還可以含有pH緩沖調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為磷酸二氫鈉、檸檬酸鈉。
本發(fā)明所述的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑中，還可以含有抗氧劑，優(yōu)選為維生素C、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氮氣。
本發(fā)明所述的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑中，還可以含有支架劑，優(yōu)選為甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、或其組合。
本發(fā)明所述的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑通過如下工藝方法實現(xiàn)在潔凈的條件下，將甲磺酸非諾多泮細粉懸浮于注射用水中，加入藥理允許的酸性物質(zhì)，攪拌使藥物溶解后，再加入其他附加劑及支架劑溶解，脫色，無菌過濾，再將此無熱原的澄明濾液分裝于無菌西林瓶中，按凍干工藝凍干即得產(chǎn)品。本發(fā)明所得的制劑可加水溶解迅速形成澄明的水溶液。
本發(fā)明所述的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑的臨床使用方法為將甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑溶于0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中稀釋成40微克/毫升非諾多泮的溶液，靜脈滴注。
目前臨床上甲磺酸非諾多泮注射液含有518毫克/毫升的丙二醇，而本發(fā)明凍干粉針劑由于快速溶解后可形成2～10毫克/毫升的甲磺酸非諾多泮水溶液，因此與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的凍干粉針劑主要的有益效果是不含有機溶劑丙二醇，靜脈注射安全性高。
本發(fā)明所述的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑由于為固體形態(tài)的固體組合物，質(zhì)量穩(wěn)定，有利于貯存與運輸。
下面的一些具體范例進一步描述本發(fā)明甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑的制備過程，但并不受限于以下實施例。
具體實施例方式
實施例1在潔凈的條件下，將6.5克甲磺酸非諾多泮懸浮于800毫升注射用水中，通氮氣飽利，加入1克乙酰半胱氨酸，攪拌使藥物完全溶解后，投入15.7克磷酸二氫鈉和40克甘露醇攪拌溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過濾脫炭，加水至1000毫升，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過濾，分裝2毫升于無菌西林瓶中，按凍干工藝制備即得每瓶含10毫克非諾多泮的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑。
實施例2在潔凈的條件下，將3.75克甲磺酸非諾多泮懸浮于800毫升注射用水中，加入0.4克檸檬酸攪拌使藥物完全溶解，投入2.7克磷酸二氫鈉和60克甘露醇攪拌溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過濾脫炭，加水至1000毫升，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過濾，分裝4毫升于無菌西林瓶中，按凍干工藝制備即得每瓶含10毫克非諾多泮的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑。
實施例3在潔凈的條件下，將13克甲磺酸非諾多泮懸浮于800毫升注射用水中，加入4克乙酰半胱氨酸攪拌使藥物完全溶解，投入67.4克磷酸二氫鈉、0.45克焦亞硫酸鈉和40克甘露醇攪拌溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過濾脫炭，加水至1000毫升，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過濾，分裝2毫升于無菌西林瓶中，按凍干工藝制備即得每瓶含20毫克非諾多泮的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑。
實施例4在潔凈的條件下，將6.5克甲磺酸非諾多泮懸浮于800毫升注射用水中，通氮氣飽和，加入0.5克酒石酸，攪拌使藥物完全溶解后，投入12.6克磷酸二氫鈉、50克甘露醇和0.5克焦亞硫酸鈉攪拌溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過濾脫炭，加水至1000毫升，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過濾，分裝2毫升于無菌西林瓶中，按凍干工藝制備即得每瓶含10毫克非諾多泮的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑。
實施例5在潔凈的條件下，將6.5克甲磺酸非諾多泮懸浮于800ml注射用水中，通氮氣飽和，加入0.5克鹽酸半胱氨酸，攪拌使藥物完全溶解后，投入12.9克磷酸二氫鈉和45克甘露醇攪拌溶解，加入0.25％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過濾脫炭，加水至1000毫升，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過濾，分裝2毫升于無菌西林瓶中，按凍干工藝制備即得每瓶含10毫克非諾多泮的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑。
實施例6在潔凈的條件下，將13克甲磺酸非諾多泮懸浮于800毫升注射用水中，加入1.5克谷氨酸攪拌使約物完全溶解，投入10.6克磷酸二氫鈉和40克甘露醇攪拌溶解，加入0.3％針用炭攪拌均勻吸附熱原，過濾脫炭，加水至1000毫升，經(jīng)0.22微米微孔濾膜過濾，分裝2毫升于無菌西林瓶中，按凍干工藝制備即得每瓶含20毫克非諾多泮的甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑。
權利要求
1 一種以甲磺酸非諾多泮為活性物質(zhì)的藥物組合物，其特征在于，該組合物包含甲磺酸非諾多泮和藥理學上允許的酸性物質(zhì)，其中酸性物質(zhì)的量可使甲磺酸非諾多泮溶解量達到臨床所要求的藥物濃度。
2 根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其特征在于，所述的酸性物質(zhì)為酸性氨基酸或有機酸或上述二者之一的酸與無機酸的混合物。
3 根據(jù)權利要求2所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其中酸性氨基酸為乙酰半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸、或其組合。
4 根據(jù)權利要求2所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其中有機酸為酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、或其組合。
5 根據(jù)權利要求2所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其中無機酸為鹽酸、磷酸、或其組合。
6 根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其特征在于，還含有pH緩沖調(diào)節(jié)劑。
7 根據(jù)權利要求6所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其中pH緩沖調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、檸檬酸鈉、或其組合。
8 根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其特征在于，還含有抗氧劑。
9 根據(jù)權利要求8所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其中抗氧劑為維生素C、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、氮氣、或其組合。
10 根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其特征在于，還含有支架劑。
11 根據(jù)權利要求10所述的甲磺酸非諾多泮組合物，其中支架劑為甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、或其組合。
12 根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸非諾多泮組合物的制備方法，其特征在于，將甲磺酸非諾多泮細粉懸浮于注射用水中，加入藥理允許的酸性物質(zhì)，攪拌使藥物溶解后，再加入其他附加劑及支架劑溶解，脫色，無菌過濾，將此無熱原的澄明濾液分裝于無菌西林瓶中，按凍干工藝凍干即得產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種D1類多巴胺受體激動劑的藥物新劑型，具體涉及甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑及制備方法。此藥物組合物的主要藥理活性成分是甲磺酸非諾多泮。該藥物組合物的制備方法是將甲磺酸非諾多泮與不同的藥理學上允許的酸性物質(zhì)進行配制，制成澄明溶液，然后按凍干工藝進行冷凍干燥，制成甲磺酸非諾多泮凍干粉針劑。至目前為止，國內(nèi)外文獻未見該藥品有注射用粉針劑的報道。與臨床使用的溶液型注射劑比較，本發(fā)明的藥物組合物不含丙二醇，安全性更高，且方便藥品的運輸與貯存。
文檔編號A61K9/19GK1830446SQ20061003951
公開日2006年9月13日 申請日期2006年4月14日 優(yōu)先權日2006年4月14日
發(fā)明者高緣, 張建軍 申請人:中國藥科大學