專利名稱：自由基清除劑保護(hù)和治療化療引起的皮膚和毛發(fā)損傷的應(yīng)用的制作方法
自由基清除劑保護(hù)和治療化療引起的皮膚和毛發(fā)損傷的應(yīng)用
本發(fā)明涉及利用作為預(yù)防或者治療有效物質(zhì)的一種或多種自由基清除劑 及具有5-200jim平均粒度的微粒制備用于保護(hù)或者治療化療引起的皮膚和/或 毛發(fā)損傷局部藥用組合物。
本發(fā)明還涉及一種保護(hù)或者治療由于化學(xué)療法引起的哺乳動(dòng)物的皮膚和 毛發(fā)損傷的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種保護(hù)或者治療由于化學(xué)療法引起的毛 發(fā)損傷的試劑盒，該試劑盒是由包含連同自由基清除劑的微粒的局部組合物和 能有效清潔毛發(fā)和支持毛發(fā)治療的香波組成。一種保護(hù)或治療由于化學(xué)療法引 起的皮膚損傷的試劑盒是本發(fā)明的進(jìn)一步目的，所述試劑盒由包含連同自由基 清除劑的微粒的局部化合物和有效清潔皮膚并支持皮膚治療的潔膚奶組成。
在治療癌癥時(shí)，化療物質(zhì)被廣泛采用，抑制腫瘤細(xì)胞和病原體如病毒和真 菌的感染，作為所謂的化學(xué)療法和細(xì)胞抑制療法的一部分。連同其他一起，化 學(xué)療法用于急性或慢性白血病，惡性淋巴瘤或腸、肺、胸或其他器官上的其他 腫瘤。視疾病的類型和患者的身體狀況而定，使用不同的藥物治療。頻繁用于 化療并引起嚴(yán)重副作用的細(xì)胞抑制生長(zhǎng)劑例如是安曲非寧類。其包括柔紅霉素
(Cerubidine)、 多柔比星(Adriamycin， Rubex)、表柔比星(Ellence， Pharmorubicin) 和伊達(dá)比星 (Idamycin)。
存在急性或長(zhǎng)期的副作用或與化療有關(guān)的后期出現(xiàn)的副作用，包括對(duì)病人 的皮膚和粘膜的副作用， 一般是已知的。化學(xué)療法治療的進(jìn)一步的后果還是對(duì) 于皰疹病毒或真菌感染敏感性的增加。
對(duì)于皮膚的副作用包括干燥或鱗狀皮膚、發(fā)癢皮膚腫脹、紅斑、形成水皰、 低水平機(jī)械撞擊的皮膚損傷、變態(tài)反應(yīng)、沿著輸注靜脈的皮膚變色、色素斑點(diǎn)、 手足綜合征等。
在中度和嚴(yán)重的病例(例如，在抑制病毒生長(zhǎng)的帶狀皰疹病例)中除了醫(yī) 藥治療皮膚之外，患者通常是簡(jiǎn)單地考慮通過(guò)穿著適合的衣服避免機(jī)械刺激， 避免有變態(tài)反應(yīng)可能性的化妝制劑或是使用光滑皮膚的皮膚病的治療如金盞 草乳膏。這些傳統(tǒng)的做法常常不能令人滿意。
此外，已知的化學(xué)療法經(jīng)常伴隨暫時(shí)的局部或全部的毛發(fā)損失，尤其是頭 發(fā)(脫發(fā))，其可以導(dǎo)致嚴(yán)重的心理?yè)p傷，特別是在婦女中。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是顯著地降低或完全預(yù)防化療過(guò)程中的皮膚和毛
發(fā)損傷。
通過(guò)局部藥用組合物解決本發(fā)明的目的，局部藥用組合物是在化學(xué)療法治 療之前、之時(shí)和/或隨后施用于哺乳動(dòng)物相關(guān)的皮膚或頭皮區(qū)域，這種組合物 包含作為預(yù)防上或治療上有效物質(zhì)的一種或多種自由基清除劑及作為載體材 料的具有5-200 fim平均粒度的微粒。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，全身寧?kù)o脈內(nèi)給藥的化療物質(zhì)通過(guò)汗液很快從內(nèi)面向外滲透到皮 膚上，通過(guò)水平擴(kuò)展均勻地分布覆蓋皮膚表面。然后，其以同局部施用物質(zhì)相 同的方式從外面穿透皮膚。全身和靜脈施用物質(zhì)的濃度，是根據(jù)時(shí)間與血液中 這些物質(zhì)的濃度相關(guān)。皮膚上化療物質(zhì)的最高濃度值是在高濃度汗腺存在的地 方觀察到的，例如，前額、腋窩及手和足的類似球的部分。大多數(shù)的皮膚刺激 也發(fā)生在此。不希望束縛于理論，據(jù)認(rèn)為這似乎是形成PPE的原因。
而且，據(jù)發(fā)現(xiàn)化療物質(zhì)經(jīng)常在毛囊處蓄積。 一部分化療物質(zhì)會(huì)連同由皮質(zhì) 腺擠出的脂肪排出，且這是與化學(xué)療法治療時(shí)毛發(fā)的快速喪失相符。
目前發(fā)現(xiàn)，在化療之前、之時(shí)或之后抗氧劑或已知為自由基清除劑的這樣 的物質(zhì)連同微粒在皮膚上可以是有效時(shí)，皮膚或毛發(fā)上化療物質(zhì)的副作用的發(fā) 生可以預(yù)防或顯著地減少。明顯地，為了確保有效的保護(hù)或治療，在自由基從 外部重新滲透入皮膚之前及在此儲(chǔ)藏超過(guò)引起上述作用的一段長(zhǎng)的時(shí)間周期 之前，中和皮膚或頭皮表面上的自由基看來(lái)像是必需的。就此，根據(jù)本發(fā)明， 自由基清除劑和抗氧劑已經(jīng)連同具有5-200pm平均粒度的微粒一起給藥，以 確保在自由基從外部重新滲透進(jìn)皮膚之前中和皮膚或頭皮表面的自由基。
"對(duì)皮膚的副作用"、"皮膚副作用"或"皮膚損傷"理解為介紹中所述的 所有效應(yīng)，連同沒(méi)有明確列出的但是通常是已知的進(jìn) 一 步的副作用如 "Schweizerische Rundschau ftir Medizin" 91 ( 2002年)24期，1063-1087 頁(yè)中命名的那些。"毛發(fā)副作用"或"毛發(fā)損傷"理解為體毛的部分或全部喪 失，尤其是頭發(fā)、毛發(fā)脆弱、毛發(fā)變色、毛發(fā)顏色的喪失或相似的其他結(jié)果。
術(shù)語(yǔ)"局部施用"還包括施用于粘膜，特別是頭和頸部的。
化學(xué)療法治療理解為全身或靜脈內(nèi)給藥藥物、合成或微生物制備的產(chǎn)品或 從適用作抗癌劑的混合物中分離出的產(chǎn)品。干細(xì)胞移植認(rèn)為是等同于這種治 療，其可以在皮膚上產(chǎn)生相似的結(jié)果。這種性質(zhì)的化療物質(zhì)包括氟脲嘧啶、熒 光脫氧葡萄糖、亞葉酸、紫杉酚、吉西他濱、多柔比星和例如"Schweizerische
Rundschau fiir Medizin，， 91 (2002年)24期，1078頁(yè)中命名的那些。產(chǎn)生手
足綜合征的化療物質(zhì)特別包括長(zhǎng)春瑞濱、密都錠和依托泊苷。
根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方案，高能力捕獲自由基的清除劑是用于局部制劑，
借此制劑的自由基防護(hù)因數(shù)至少占85 x 1014自由基/mg，通過(guò)使用電子自旋
共振(ESR)測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)(Sl)的溶液的自由基的數(shù)量測(cè)量，根據(jù)以下比例
比較制劑的ESR測(cè)量結(jié)果
RPF= (RCxRF) /PI 此處，RF= (S廣S2) / S1; RC =試驗(yàn)物質(zhì)的濃度(自由基/ml); PI =活
性物質(zhì)制劑的濃度(mg/ml)。 S2-抗氧劑的信號(hào)幅度。
通過(guò)抗氧劑或清除劑反抗試驗(yàn)物質(zhì)，自由基防護(hù)因數(shù)(RPF)給予自由基
結(jié)合的活性。
根據(jù)發(fā)明，所有通常已知的酶或非酶抗氧劑，在其可以配制成局部制劑并 包含相應(yīng)的自由基防護(hù)因數(shù)的范圍內(nèi)，可用作自由基清除劑。
例如，'所用的抗氧劑是選自由維生素E及其衍生物組成的維生素類，尤 其是a-生育酚或a-生育酚酯、尤其是醋酸維生素E、 tocopherolacylate、月桂 酸生育酚基酯、肉豆蔻酸生育酚基酯、棕櫚酸生育酚基酯、油酸生育酚基酯或 亞油酸生育酚基酯；維生素A及其衍生物，尤其是棕櫚酸視黃酯；維生素C 及其衍生物，尤其是異維生素C、 (2-或3-或6-) 鄰-烷基抗壞血酸、抗壞血 酸酯如抗壞血酸醋酸酯、抗壞血酸磷酸酯、6-鄰-月桂酰-、肉豆蔻酰-、棕櫚酰 -、油酰-或亞油酰-L-抗壞血酸；葉酸及其衍生物。
可用于本發(fā)明的進(jìn)一步的清除劑已選自黃酮類包括黃酮、黃酮醇類和卡茄
酮，尤其是柑桔屬黃酮類如蘆丁、柑桔苷和新陳皮苷；類胡蘿卜素類及胡蘿卜 素類如a-胡蘿卜素和P-胡蘿卜素；a-硫辛酸、硫辛酸酰胺；氨基酸如組氨酸、 甘氨酸、酪氨酸、色氨酸及氨基酸衍生物；a-羥酸類如枸櫞酸、乳酸、蘋果酸； 尿酸及其衍生物；蘆丁酸、a-葡萄糖基蘆?。?phenolcarboii酸類如迷迭香酸或 大茴香酸；腐黑酸；沒(méi)食子酸及沒(méi)食子酸衍生物如甲基-、乙基-、丙基-、戊基 -、丁基-和月桂基沒(méi)食子酸酯；五倍子提取物類；不飽和的脂肪酸類；泛醌、 llbichinol;鋅及其鹽類；硒化合物類；輔酶Q10;尿刊酸；卵磷脂；花色素類； 多酚類；四氫姜黃素(THC)。
一種來(lái)自具有高自由基防護(hù)因數(shù)的植物提取物的制劑(設(shè)計(jì)為RPF復(fù)合 物)公開(kāi)于WO 99/66881、 WO 01/26617和DE 103 25 156 Al (其公開(kāi)內(nèi)容在 此引入作為參考)。這些制劑還可以作為抗氧劑用于本發(fā)明。
用作本發(fā)明的自由基清除劑的進(jìn)一步有利的植物提取物是黃褥花果提取 物、柑桔皮或葉提取物(酸橙、馬蜂柑、來(lái)檬、Citrofurtunella microcarpa、
柑橙、網(wǎng)葉橘)、枳殼提取物(皮或葉)、來(lái)自西班牙櫻桃的櫻桃提取物、獼猴 桃(中華獼猴桃)提取物、木瓜果提取物、茶葉提取物[來(lái)自綠茶或黑茶的葉、 來(lái)自美國(guó)新澤西州茶的樹(shù)葉或樹(shù)皮]、來(lái)自綠豆或煨過(guò)的豆的咖啡豆提取物，
李屬的提取物例如來(lái)自杏、扁桃、杉L杏梅、黑刺李、野櫻、野櫻桃樹(shù)，來(lái)自 墨西哥皮樹(shù)的樹(shù)皮的提取物、當(dāng)歸(歐白芷)提取物、水黃皮提取物及番茄提 取物。
局部制劑中這些植物提取物的量可優(yōu)選是0.05-45重量％,優(yōu)選是0.1-40 重量％，尤其是1.5-20重量％,借此這些提取物的混合物還可以是包含于有效 物質(zhì)的制劑中。濃度取決于提取物或清除劑的自由基防護(hù)因數(shù)。以這種方式， 具有非常高的10000-90000的自由基防護(hù)因數(shù)的提取物可以包含于0.1重量％ 的相對(duì)低的濃度，在數(shù)周至數(shù)月的較'長(zhǎng)的時(shí)間周期內(nèi)其保持在相當(dāng)?shù)腞PF的 范圍內(nèi)。
局部組合物中清除劑的含量水平特別優(yōu)選是3-33重量％ ，特別是9-26重 量％，相對(duì)于組合物的總重量計(jì)。
制劑的自由基防護(hù)因數(shù)至少占110 xl014自由基/mg，優(yōu)選至少300 x 10" 自由基/mg，特別是至少500 x 1014自由基/mg。
本發(fā)明的實(shí)施方案，其中自由基防護(hù)因數(shù)是介于200-12000 x 10"自由基 /mg的制劑是顯著優(yōu)選的。
約1- 40重量％的自由基清除劑或自由基清除劑混合物的濃度是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的是植物提取物的混合物(RPF復(fù)合物III),由0.1-2重量％的 綠咖啡豆提取物、0.1-2重量％的茶葉的提取物、0.1-2重量％的水黃皮提取物、 0.1-2重量％的當(dāng)歸的根的提取物、剩下高達(dá)100重量％來(lái)自單值C2-Cs醇組 成。提取物混合物不含脂質(zhì)體，并具有大約1400-2900 x 10"自由基/mg的自 由基防護(hù)因數(shù)。相對(duì)于制劑的總重量計(jì)，這種提取物混合物可優(yōu)選以8-25重 量％、優(yōu)選是10-15重量％的比例包含于本發(fā)明的制劑中。
進(jìn)一步優(yōu)選的清除劑是RPF復(fù)合物I，來(lái)自如上提及的W099/66881 (例
如，來(lái)自實(shí)施例1或2)或WO 01/26617。這是由有效物質(zhì)制劑組成，有效物 質(zhì)制劑含有白堅(jiān)樹(shù)的樹(shù)皮的提取物隨后酶水解得到的產(chǎn)品，其含有至少90重 量％的原花色素低聚物及其最大量的10重量％的沒(méi)食子酸，以微囊形式，及 由提取得到的蠶提取物，其含有抗菌肽、氨基酸和維生素混合物，及非離子、 陽(yáng)離子或陰離子水凝膠或水凝膠混合物，和一種或多種磷脂類和水(RPF 2400),其中通過(guò)下文所述的環(huán)糊精和酵母菌消化液(RPF 4800)適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充。
一種有益的清除劑還可以是酶和維生素的混合物，特別是由超聲處理的酵 母菌產(chǎn)生的消化液，由此消化液含有SOD、蛋白酶、維生素B2、維生素B6、 維生素B12、維生素D2和維生素E。優(yōu)選地，其含有至少150 U/ml SOD、蛋 白酶和維生素B和維生素D，由此SOD:蛋白酶的比例為國(guó)際單位處于至少 大約3:1-8:1 (RPF 2020 x 1014自由基/mg)。使用超聲的提取方法得到酶/ 維生素混合物，其描述于DE 4241154C1,而且在其中細(xì)胞分散液或懸浮液是 以超聲直流細(xì)胞形式通過(guò)超聲區(qū)域，其中超聲焊極突出進(jìn)入直流細(xì)胞，可達(dá)到 其長(zhǎng)度的1/2至2/3，浸入聲學(xué)上受輻射的培養(yǎng)基。在此，超聲焊極具有 80.5-88.5°的角度，以毫米計(jì)的超聲焊極浸入長(zhǎng)度與毫升計(jì)的聲音輻射量的比 例設(shè)定為1:1.1和1:20。聲音上受輻射的培養(yǎng)基中固體物質(zhì)的比例是大約 1:0.02-1:2.2 (重量％)。
酵母菌如面包酵母菌、啤酒酵母菌、葡萄酒酵母菌及特別處理的酵母菌如 富含SOD的酵母菌，可以用作細(xì)胞分散液細(xì)胞分散液。可有利使用的細(xì)胞分 散液包含例如釀酒酵母。
加入例如1-10重量％的來(lái)自面包酵母菌或有機(jī)酵母菌的這種性質(zhì)的酵母 菌消化液可以協(xié)同地增加早已存在另一種氧化劑的自由基防護(hù)因數(shù)。
進(jìn)一步優(yōu)選的自由基清除劑包括(括號(hào)中是RPF值，沒(méi)有加上"x1014自 由基/mg") 番茄提取物(1000)、胡蘿卜提取物(300)、 RPF復(fù)合物+環(huán)糊 精中的維生素E ( 7200)、穩(wěn)定的維生素C (8290)、來(lái)自面包酵母菌的超聲 的酵母菌消化液(2020)、油菜提取物 (67000)、環(huán)糊精中的RPF復(fù)合物 (720)、薄荷油(90306)、牛至提取物 (80000)、鞣酸(310000)、松樹(shù)皮提 取物 (12500)、 Himothatus sucruba提取物 (700)、 Emplica (Merck) (42400)、白葡萄皮(53000)、紅葡萄皮(95100)、來(lái)自紅葡萄酒的黃酮提取 物(6000)、迷迭香酸(36000-68000)、咖喱提取物(12500)、藏紅花提取 物 (900)、橙皮提取物 (24000)、油菜油(2550)、草莓油 (1300、 綠茶 提取物 (21500)、葡萄柚提取物 (53000)、抗壞血酸磷酸鈉 (35000)、高 山火絨草提取物(15500)、山茶提取物 (840)。
根據(jù)本發(fā)明，局部組合物含有平均粒度5-200 nm的微粒，優(yōu)選是5-100 mm，更優(yōu)選是5-50mm，特別優(yōu)選是8-40mm。不希望受理論束縛，對(duì)于防 止運(yùn)載自由基清除劑的微粒滲透入皮膚和/或防止帶有化療物質(zhì)的微粒其可能 滲入皮膚，粒度的大小似乎是重要的。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，微粒是選自多孔的物質(zhì)、環(huán)糊精類或其
混合物。多孔的物質(zhì)優(yōu)選自磨碎的天然有機(jī)化合物如磨碎的固定藻類或角質(zhì)海 綿類、磨碎的植物或其部分如竹子粉、谷類淀粉、色素、鐵氧化物、硅酸鹽類、 云母、高嶺土、含錳的粘土、白陶土、 二氧化硅凝膠、碳酸鈣、滑石、氯化氧 鉍、活性炭、陶瓷顆粒、Si02、 ZnO、 Sr02、 Ti02或其混合物。就本發(fā)明的 目的而言特別優(yōu)選的是角質(zhì)海綿類(角質(zhì)海綿)，優(yōu)選是浴用海綿、Spongia nsitatissima、馬海綿型的角質(zhì)海綿或其混合物、竹子粉、高嶺土、白陶土、 Si02、碳酸鈣、二氧化硅凝膠、硅酸鹽、活性炭或其混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)糊精是P-或"環(huán)糊精類。本發(fā)明的微粒是在市場(chǎng)上可購(gòu) 得的或由于其是本領(lǐng)域熟知技術(shù)而容易獲得的。
組合物中微粒的濃度范圍是0.1-10 %重量，相對(duì)于組合物的總重量計(jì)，優(yōu) 選是0.6-8%重量，更優(yōu)選是1-6%重量。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，可以制得局部組合物，通過(guò)用相應(yīng)自由基清 除劑的水性溶液或乳液浸泡微粒，并在室溫(18-25°C)下緩慢攪拌(50-200 rpm)時(shí)把該相加入配制局部組合物必需的輔助物質(zhì)和進(jìn)一步的組分中。
除了清除劑和微粒之外，本發(fā)明的組合物可以包含其他的皮膚病學(xué)輔助物 質(zhì)，其是此類型制劑中常用的，如水、防腐劑、著色劑、增稠劑、保濕物質(zhì)、 醇類、多元醇類、電解質(zhì)類、凝膠形成物質(zhì)、極性和非極性油類、聚合物類、 共聚物類、乳化劑類和穩(wěn)定劑類。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，局部制 劑含有用于抗氧劑的穩(wěn)定劑。
為了局部施用清除劑，其以常規(guī)方式和輔助物質(zhì)配制為可施用于皮膚的固 體制劑，如乳膏、凝膠、軟膏或乳劑，或配制為可施用于皮膚的液體制劑乳溶 液、混懸液、洗液、血清類或油類。
經(jīng)皮系統(tǒng)也可以用作局部制劑，如粘合劑、硬膏劑或繃帶，其含有連同微 粒的抗氧劑。
有益的治療用制劑還是酊劑形式的水性系統(tǒng)(例如，用于粘膜)或設(shè)計(jì)用 于制備浴用劑(沐浴精)的干燥物質(zhì)。
制劑可含的進(jìn)一步的組分是精細(xì)分布的、硬磁單一區(qū)域顆粒(單晶)，具 有3000-5000奧斯特的高矯頑場(chǎng)力，具有大約50-900 nm，優(yōu)選是50-250 nm 的顆粒大小，借此這些堅(jiān)硬的磁性顆粒尤其是鋇和/或鍶六方鉄氧體，通過(guò)從 淬火的玻璃熔融物中培養(yǎng)單晶使用玻璃結(jié)晶技術(shù)生產(chǎn)(參見(jiàn)WO95/-03061,例 如實(shí)施例2或3;及W098/44895，例如實(shí)施例1C)。單晶的比例可以是0.1-5 重量％ 。
本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步包含保濕劑如甘油、丁二醇、丙二醇或其混合物。
本發(fā)明局部制劑中所用的油類可以是標(biāo)準(zhǔn)的化妝用油類如礦物油、氫化 polysobiitene、合成的或來(lái)自天然產(chǎn)物的角鯊?fù)?、可以是支鏈或非支鏈的、?和或不飽和的化妝用酯類或醚類、植物油類或這些的兩種或多種的混合物。特 別適合的油類是例如硅油、礦物油、氫化聚異丁烯、聚異戊二烯、角鯊?fù)椤?偏苯三甲酸十三烷基酯、三甲基丙烷-三異硬脂酸酯、檸檬酸異癸基酯、新戊 二醇-二庚酸酯、聚丙烯二醇15硬脂醚及植物油類如金盞花油、希蒙得木油、 鱷梨油、澳大利亞堅(jiān)果油、橄欖油、蓖麻油、可可脂、椰子油、玉米油、棉籽 油、橄欖油、棕櫚仁油、菜籽油、紅花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、麥芽 油、葡萄糖籽油、夏威夷核油、大薊油及這些的混合物。
根據(jù)所選的油類，影響固定組合物的皮膚病學(xué)特性，如透明的程度、柔軟 性、硬度和涂布性。
本發(fā)明的制劑可以是O/W或W/O乳劑。適用于O/W乳劑的乳化劑是例
如直鏈Cs-C22脂肪醇、d2-C22脂肪酸和Cs-d5垸基酚上2-30摩爾氧化乙垸
的吸附產(chǎn)物；甘油上l-30摩爾氧化乙垸的吸附產(chǎn)物的d2-C22脂肪酸單酯或二 酯類。
適用于W/O乳劑的乳化劑是例如蓖麻油上2-15摩爾氧化乙烷的吸附產(chǎn) 物、C12-C22脂肪酸和甘油的酯、聚丙三醇、季戊四醇、糖醇類(例如，山梨 糖醇)、多聚葡萄糖苷類(例如，纖維素)；聚烷基二醇類、羊脂醇類、聚硅氧 烷-聚烷基聚醚的共聚物。
如已經(jīng)描述的，自由基防護(hù)因數(shù)(RPF)確定結(jié)合自由基物質(zhì)對(duì)抗試驗(yàn)物 質(zhì)的能力。這些試驗(yàn)物質(zhì)是由高活性的不完全穩(wěn)定的自由基組成，其與所有已 知的抗氧劑反應(yīng)。這樣的自由基包括硝基氧類如proxo (2.2， 5.5-四甲基-1-二氫吡咯啉氧基-氮氧化物)、tempol (2.2, 6.6-四甲基-l-哌啶氧基-4-醇-氮氧 化物)、DTBN (二-叔丁基-氮氧化物)或優(yōu)選的DPPH (l.l-二苯基 -2-picryl-hydrazyl)。
RPF是以這樣的方式測(cè)量，用抗氧劑/清除劑.混合之前和之后測(cè)量試驗(yàn)自 由基由于電子自旋共振 (ESR/EPR) 產(chǎn)生的信號(hào)幅度，而RPF是由此計(jì)算 的。對(duì)于一系列的標(biāo)準(zhǔn)抗氧劑，RPF是已知的；所有反式視黃醇的是827、所 有反式醋酸維生素A的是196、 DL-a-生育酚的是41200， a-醋酸維生素E的 是48，在各個(gè)情況下x1014自由基/mg。
自由基防護(hù)因數(shù)的精確的測(cè)量操作已經(jīng)由Herrling， Groth, Fuchs和 Zastrow在會(huì)議材料"Modern Challenges To The Cosmetic Formulation" 5.5.-7-5.97, Dtisseldorf， 150-155頁(yè)，Verlag f. chem. Ind. 1997中描述。 在此，基于已知濃度的試驗(yàn)物質(zhì)(這里DPPH)或其自由基的數(shù)量(自由基 /ml)，信號(hào)幅度Si是使用ESR光譜儀測(cè)量的。試驗(yàn)自由基以相同的方式如同 抗氧劑溶解于(例如0.1 m)的水/醇溶液中。然后，測(cè)量抗氧劑的信號(hào)幅度 S2。兩種信號(hào)幅度之間的標(biāo)準(zhǔn)化差異是衰減系數(shù)RF
RF= (S,-S2) /
試驗(yàn)物質(zhì)RC x RF的自由基減少的結(jié)果的規(guī)格化與產(chǎn)品輸入Pl(mg/ml) 的量有關(guān)。在此，RC是試驗(yàn)物質(zhì)的量，即試驗(yàn)物質(zhì)中自由基的已知數(shù)。自由 基防護(hù)因數(shù)是以下方程計(jì)算
RC自由基/mlxRF
RPF = .................................
PImg/ml
結(jié)果是
RPF = N x 1014 [自由基/mg，
借此，N是正數(shù)、實(shí)際數(shù)字，RPF可以減少至縮減的數(shù)值N。這種縮寫用 于本發(fā)明的實(shí)施例中。
自由基防護(hù)因數(shù)可以使用ESR光譜儀(GALENUS GmbH, Berlin, Germany)測(cè)定，并且其值是標(biāo)記產(chǎn)品關(guān)于其結(jié)合自由基的能力。操作是體外 操作，其中無(wú)使用者的個(gè)體特性影響抗氧劑。
通過(guò)加入自由基防護(hù)因數(shù)值為0的環(huán)糊精，可以令人吃驚的觀察到這個(gè)因 數(shù)1.3-10倍的進(jìn)一步增加。標(biāo)準(zhǔn)的a-、 p-或Y-環(huán)糊精(Wacker-Chemie)或 其混合物可以用作環(huán)糊精。環(huán)糊精已知為用于有效藥物和化妝品的包封材料， 因此還可以用于包封清除劑。
本發(fā)明還涉及清除劑物質(zhì)保護(hù)或治療頭發(fā)喪失的用途，特別是化學(xué)療法的 副作用脫發(fā)。當(dāng)毛發(fā)，尤其是頭發(fā)，在化療時(shí)候用包含至少一種100-10000 x 10"自由基/mg優(yōu)選是100-2600 x 10"自由基/mg的RPF的治療制劑的混合物 同時(shí)治療，預(yù)期的脫發(fā)沒(méi)有出現(xiàn)，或者僅僅發(fā)現(xiàn)有限的程度。保護(hù)或治療毛發(fā) 損傷的特別優(yōu)選的清除劑是胡桃或榛子葉的水性提取物。
清除物質(zhì)的使用優(yōu)選是以如護(hù)發(fā)膜、發(fā)用凝膠、洗發(fā)水、發(fā)用乳液、美發(fā) 噴劑、發(fā)用泡沫、蛋白質(zhì)護(hù)發(fā)膜、hair structure、激發(fā)素、梳毛助劑或任何其 他的形式獲得，這是新鮮地施用于毛發(fā)每日至少兩次，尤其是每日3-5次。對(duì) 于護(hù)發(fā)膜或毛發(fā)治療而言，產(chǎn)品在洗掉之前是留在頭皮和毛發(fā)上至少1-2小 時(shí)。還可能把護(hù)發(fā)膜留在頭皮上一天或多天。
在化療之前、同時(shí)或隨后進(jìn)行毛發(fā)治療，優(yōu)選是化學(xué)療法治療之后至少 6-7天，尤其是以后14-60天或直至使用細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的下次治療。
本發(fā)明還支持在施用制劑的位置進(jìn)行額外的按摩尤其是頭皮的按摩，優(yōu)選 5-10分鐘。
本發(fā)明還涉及保護(hù)或治療由化療引起的哺乳動(dòng)物的皮膚和毛發(fā)損傷的方 法，包括局部給藥于哺乳動(dòng)物的相關(guān)的皮膚和頭皮區(qū)域預(yù)防上或治療上有效量 的一種或多種自由基清除劑，其是以含有具有5-200pm的平均粒度的微粒的 局部藥用組合物的形式給藥。
根據(jù)本發(fā)明治療的皮膚損傷是例如手足綜合征(PPE)、紅斑和干燥皮膚。 對(duì)于毛發(fā)的化療的嚴(yán)重的副作用是脫發(fā)。根據(jù)本發(fā)明，局部組合物是在使 用細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的化療之前、之間和/或之后，優(yōu)選是化療之前1天、治療 之時(shí)和化療之后6-7天給藥于需要的皮膚和/或頭皮區(qū)域，優(yōu)選是以后14-60 天或直至使用細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的下次治療。局部組合物應(yīng)給藥于需要的皮膚或 頭皮區(qū)域至少每日兩次，優(yōu)選是每日3-5次，以至少2 mg/cii^的量，優(yōu)選是
2-10 mg/cm2的量。
一種保護(hù)或治療由化療引起的毛發(fā)損傷的試劑盒，由以下組成
a) 局部組合物，包含一種或多種自由基清除劑和具有5-200nm平均粒 度的微粒，其中組合物中自由基清除劑的濃度范圍是0.05-45%重量，組合物 中微粒的濃度范圍是0.1-10%重量，且
b) 包含多達(dá)香波總重量2%重量的自由基清除劑的香波是本發(fā)明的進(jìn)一 步的目的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該試劑盒的局部組合物的自由基防護(hù)因數(shù) RF應(yīng)當(dāng)是至少85 x 1014自由基/mg組合物。
本發(fā)明還涉及到保護(hù)或治療由化療引起的皮膚損傷的試劑盒，由以下組
成
a) 局部組合物，包含一種或多種自由基清除劑和具有5-200fim平均粒 度的微粒，其中組合物中自由基清除劑的濃度范圍是0.05-45%重量，組合物 中微粒的濃度范圍是0.1-10%重量，且
b) 潔膚奶，包含多達(dá)潔膚奶總重量2%重量的自由基清除劑。在優(yōu)選的 實(shí)施方案中，該試劑盒的局部組合物的自由基防護(hù)因數(shù)RF應(yīng)當(dāng)是至少85 x 1014自由基/mg組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是一種或多種自由基清除劑作為預(yù)防上或治療上有 效物質(zhì)在制備保護(hù)或治療fe化療引起的毛發(fā)損傷的局部藥用組合物中用途，和 一種保護(hù)或治療由化療引起的哺乳動(dòng)物皮膚和毛發(fā)損傷的方法，包括向哺乳動(dòng) 物需要的皮膚和頭皮區(qū)域局部給藥預(yù)防上或治療上有效量的一種或多種自由 基清除劑，其是以局部藥用組合物的形式給藥。
現(xiàn)在，將根據(jù)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。所有數(shù)據(jù)以百分比給出，在沒(méi)有給出其 他信息的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1抗自由基乳膏I
相A
肉豆蔻酸異丙酯3.0、硬脂基聚氧乙烯(2)醚2.3、硬脂基聚氧乙烯(21) 醚1.5、硬脂基聚氧丙烯(15)醚3.0 相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 高嶺土 0.1(粒度5-50 fim)、竹子粉0.5(粒度5-50 fim)
相c
二甲硅油2.0 相D
防腐劑0.1 p-胡蘿卜素5.0
單獨(dú)制備的相A和B加熱至75°C，并在攪拌下混合。攪拌下把相C加入 混合物，其冷卻至約40。C。在35°C時(shí)攪拌下加入相D，均化混合物。 RPF= 1270 x 10" rad./mg。 實(shí)施例2 抗自由基乳膏II 相A和C與實(shí)施例1中的那些相符。 相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 角質(zhì)海綿1.0(粒度5-50 nm)、環(huán)糊精0.01 相D
防腐劑0.08 P-胡蘿卜素3.0 RPF-復(fù)合物lV環(huán)糊精10.0 迷迭香酸0.5
1根據(jù)W099/66881(根據(jù)實(shí)施例1的活性物質(zhì)復(fù)合物) 制劑符合實(shí)施例1中的制劑 RPF= 3820 x 10" rad./mg。
實(shí)施例3抗自由基乳膏III
相A和C與實(shí)施例1中的那些相符。
相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、 NaOH 0.3、甘油2.0 相D
防腐劑0.08 RPF-復(fù)合物I1 5.0
1根據(jù)W099/66881(根據(jù)實(shí)施例1的活性物質(zhì)復(fù)合物) 相E角質(zhì)海綿2.0 (平均粒度10-40 fim)、 p-胡蘿卜素(液體)1.5、迷迭 香酸(液體)0.5
混合P-胡蘿卜素和迷迭香酸。在室溫(18-25°C)下向混合物中加入角質(zhì) 海綿。為了浸透微粒，緩慢(50-200rpm)攪拌約10分鐘。
然后，把單獨(dú)制得的A、 B、 C和D混合在一起。在室溫(18-25°C)的 緩慢攪拌(50-200 rpm)下加入相E。
實(shí)施例4抗自由基乳膏IV
相A和C與實(shí)施例1中的那些相符。
相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、 zK/NaOH 0.3、甘油2.0、 角質(zhì)海綿1.0 (粒度8-40nm)、竹子粉0.1 (粒度8-40 fim)、 Si02 0.2 (粒 度 5-50 jim)
相D
防腐劑0.09 RPF-復(fù)合物I2 10.0 紅葡萄的果皮提取物2.0 Origanox WS 1.0
穩(wěn)定的維生素C 2.0;
制劑符合實(shí)施例1中的那些
RPF= 6310 x 10" rad./mg。
2根據(jù)WO01/26617 (根據(jù)實(shí)施例1的活性物質(zhì)復(fù)合物)
實(shí)施例5 抗自由基乳膏V
相A和C與實(shí)施例1中的那些相符。
相B
水適量加至100、 EDTA0.04、 carbomere 0.3、水/NaOH 0.3、甘油2.0、 白陶土l.O(平均粒度約5fim)、高嶺土O.l(平均粒度50jim) 相D
防腐劑0.1 番茄提取物2.0 松樹(shù)皮提取物0.5 RPF-復(fù)合物lV環(huán)糊精10.0
i根據(jù)W099/66881(根據(jù)實(shí)施例1的活性物質(zhì)復(fù)合物) 制劑符合實(shí)施例1中那個(gè)。 RPF= 4040 x 10" rad./mg。
實(shí)施例6潔膚奶 相A
水適量加至100、丙二醇3.0、甘油2.0、 ..carbomere 0.5 相B
鯨蠟醇3.0、牛油樹(shù)脂0.1
中和劑/pH調(diào)節(jié)劑三乙醇胺0.5
防腐劑2-溴-2-硝基丙垸-1.3-二醇0.1
RPF-復(fù)合物III3 ，是由變性的醇(99.2)、水黃皮種子提取物(0, 2)、 歐白芷根提取物(0.2)、茶葉提取物(0.2)、咖啡樹(shù)(咖啡)葉/種子提取物 (0.2)組成
(百分比是相對(duì)于RPF-復(fù)合物的總重量) 3根據(jù)DE 103 25 156 Al的實(shí)施例1的提取物混合物。 制劑
把相A放在主要容器中并加熱至45-50°C。緩慢加入carbomere,完全均 化。當(dāng)前，相A加熱至65。C。相B單獨(dú)加熱至65。C，攪拌直至均化。然后， 把相B加入主要容器的相A中，充分均化。繼續(xù)攪拌。然后，其在攪拌下冷 卻至50-55。C。之后，加入三乙醇胺并充分均化。接著，在攪拌下其冷卻低于 40°C，直至均化才加入RPF-復(fù)合物和防腐劑。繼續(xù)冷卻至室溫，控制參數(shù)如 pH和粘度。
實(shí)施例7持久的護(hù)發(fā)劑
水適量加至100、 carbomere 0.08、三乙醇胺0.08、 RPF-復(fù)合物I1 (脂 質(zhì)體)2.0;、 RPF復(fù)合物I22.0、 p-胡蘿卜素1.0、濃縮的紅葡萄皮3.0、 a-醋酸維生素E1.0、穩(wěn)定的維生素C1.5、角質(zhì)海綿1.0 (平均粒度40nm)、 白陶土 0.1(平均粒度5 jim)。
把組分混合在一起。獲得的護(hù)發(fā)劑具有1630 x 1014 rad./mg的RPF。
實(shí)施例8護(hù)發(fā)膜I 水適量加至100、carbomere 2.5、三乙醇胺2.5、綠咖啡油2.0、油菜油3.0、 薄荷油2.0、乙醇4.0、根據(jù)W098/44895實(shí)施例1C的硬磁顆粒100-300 nm 0.1、 RPF復(fù)合物I12.0、 RPF復(fù)合物I22.0、 P-胡蘿卜素1.0、濃縮的紅葡萄 皮3.0、白樺樹(shù)皮提取物2.0、聚乙烯球狀體300-900 nm 3.0、竹子粉0.01 (粒度100-200拜)、Si02 3.0 (粒度100-200拜)、白陶土 0.01 (粒度約 lOOfim)、 二氧化硅凝膠O.l(粒度100-150 fim)。
把組分混合在一起。獲得的組合物具有2410 x 1014 rad./mg的RPF。
實(shí)施例9 護(hù)發(fā)膜II
水適量加至100、 carbomere 2.5、三乙醇胺2.5、綠咖啡油2.0、油菜油 2.0、金盞花油2.0、乙醇4.0、根據(jù)W098/44895實(shí)施例1C的硬磁顆粒 100-300 nm 0.1、來(lái)自DE 4241154 Cl面包酵母菌的酵母菌提取物2.2、松樹(shù) 皮提取物2.0、 二氧化硅凝膠2.7 (平均粒度5nm)、角質(zhì)海綿0.5 (粒度 50-80 jim)、高嶺土 0.1 (粒度100-200 pm)、竹子粉0.5 (平均粒度100 fim)、活性炭0.01 (粒度150-200 nm)。根據(jù)實(shí)施例7所述的進(jìn)行制備，RPF= 2590 x 10" rad./mg。
實(shí)施例10: 香波
水適量加至100、 RPFI11.0、氯化鈉0.1、香精1.2、防腐劑0.8、氫氧 化鈉(10%) 0.5。
在室溫下把組分混合在一起(A部分)。
D-泛醇0.2、醋酸維生素E 0.5、丙二醇2.0、月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉 15.00、月桂基硫酸三乙醇胺10.00、季銨鹽80/丙二醇3.0、檸檬酸0.09、椰 油酰胺基丙基甜菜堿10.00。
在室溫下混合組分并加入A部分中。
實(shí)施例11: PPE的防護(hù)
把實(shí)施例1的乳膏給藥于8位已經(jīng)用多柔比星治療6個(gè)月的女性癌癥患 者。乳膏的給藥是在用多柔比星第一次治療之前的一天。這天各個(gè)患者在早晨 和傍晚把乳膏抹在手掌和足底的區(qū)域。第二天，開(kāi)始化學(xué)療法，各個(gè)患者在早 晨和傍晚抹乳膏， 一天兩次。在用多柔比星治療之后的第一天開(kāi)始，各個(gè)患者 每天在早晨和傍晚抹乳膏，至少6天或7天，優(yōu)選直到下次用多柔比星治療。 通常，在重復(fù)給藥乳膏之前，相關(guān)的區(qū)域已經(jīng)用實(shí)施例6的潔膚奶清潔。沒(méi)有
患者發(fā)展成PPE。
通過(guò)比較，已經(jīng)用多柔比星治療6個(gè)月的三個(gè)患者，在根據(jù)上述用藥法的 化學(xué)療法治療的之前、之中和隨后接受實(shí)施例1的乳膏(沒(méi)有載體顆粒(竹子 粉和高嶺土))。這三個(gè)患者發(fā)展成低水平的PPE，其顯示了紅斑。
根據(jù)上述用藥法，兩個(gè)進(jìn)一步的女性癌癥患者用實(shí)施例1的乳膏(沒(méi)有自 由基清除劑和載體顆粒)治療。這兩個(gè)患者發(fā)展成強(qiáng)的PPE。
實(shí)施例12: PPE的治療
實(shí)施例3的乳膏給藥于7位女性癌癥患者，所述患者在用表柔比星的化學(xué) 療法3個(gè)月之后的手掌和/或足底區(qū)域已發(fā)展成PPE。把乳膏給藥于相關(guān)的區(qū) 域三天，每天三次，3天之內(nèi)皮膚損傷完全愈合。通常，在每次重復(fù)用乳膏給 藥之前，相關(guān)的區(qū)域已經(jīng)用實(shí)施例6的潔膚奶清潔。
通過(guò)比較，用化學(xué)療法三個(gè)月之后在相同區(qū)域患有PPE的三位女性癌癥 患者接受實(shí)施例3的乳膏(不含微粒(角質(zhì)海綿))，相同的治療方案。三天之 后，注意到改善，8天之后皮膚損傷完全消失。
用化學(xué)療法三個(gè)月之后在相同區(qū)域患有PPE的兩位女性癌癥患者接受實(shí) 施例3的乳膏(不含自由基清除劑和微粒)，采用如上相同的治療方案。多至 給藥10天，沒(méi)有顯著的改善。
實(shí)施例13:脫發(fā)的防護(hù)
實(shí)施例7的持久的護(hù)發(fā)劑給藥于5位女性癌癥患者，其在3個(gè)月的期間內(nèi) 己用紫杉醇治療。每三周施用紫杉醇。
在3個(gè)月的治療之前一天和期間，用持久的護(hù)發(fā)劑給藥于頭皮區(qū)域每曰兩 次。每五天，頭皮用實(shí)施例10的香波洗。
在用紫杉醇治療之后的第一個(gè)五天之內(nèi)，實(shí)施例9的護(hù)發(fā)膜II是在晚上 施用。
通常，所有患者在紫杉醇治療的前兩周之后失去了他們的頭發(fā)。 在該實(shí)施例中，3個(gè)月內(nèi)顯著地降低了脫發(fā)。甚至在3個(gè)月的紫杉醇治療 之后，ca 50 %的頭發(fā)仍留在頭皮上。
權(quán)利要求
1.作為預(yù)防或者治療有效物質(zhì)的一種或多種自由基清除劑及具有5-200μm平均粒度的微粒制備用于保護(hù)或者治療化療引起的皮膚和/或毛發(fā)損傷的局部藥用組合物制劑的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中組合物的自由基防護(hù)因數(shù)構(gòu)成至少85 x 1014自由基/mg的組合物，通過(guò)使用電子自旋共振(ESR)測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)(Sl) 的溶液的自由基的數(shù)量測(cè)量，根據(jù)以下比例比較制劑的ESR測(cè)量結(jié)果RPF- (RCxRF) /PI借此RF- (Si-S2) /S1; RC-試驗(yàn)物質(zhì)的濃度-(自由基/ml); PI =活 性物質(zhì)制劑的濃度(mg/ml)。 S2-抗氧劑的信號(hào)幅度。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中組合物的自由基防護(hù)因數(shù)是200 -12000 x 1014自由基/mg的組合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中組合物中一種或多種自由基清除劑的濃 度基于組合物的總重量計(jì)，是0.05-45%重量，優(yōu)選是1-40%重量，更優(yōu)選是 3-33%重量，特別優(yōu)選是9-26%重量。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中酶或其混合物用作自由基清除劑水溶性 和/或脂溶性抗氧劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中自由基清除劑是選自(1)綠咖啡豆、茶、 水黃皮和歐白芷的醇提取物混合物；(2) a)由白堅(jiān)樹(shù)皮的提取和隨后酶水解 得到的產(chǎn)物，含有至少90%重量的原花色素低聚物和最多10%重量的沒(méi)食子 酸，微囊形式，b) 提取蠶而得到的提取物，含有抗菌肽、氨基酸和維生素 混合物，c)非離子、陽(yáng)離子或陰離子水凝膠或水凝膠的混合物，d) —種或 多種磷脂類和e)水的混合物；(3) (2)的產(chǎn)物和一種或多種選自e-和Y-環(huán) 糊精的環(huán)糊精的產(chǎn)品，及含有至少150單位/ml超氧化物岐化酶的面包或啤 酒酵母菌的超聲分解產(chǎn)物；(1) - (3)的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中微粒是選自多孔物質(zhì)、環(huán)糊精 及其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中微粒的多孔的物質(zhì)是選自角質(zhì)海綿，優(yōu) 選是浴用海綿、Spongia usitaUssima、馬海綿型的角質(zhì)海綿及其混合物，竹子 粉、高嶺土、白陶土、 Si02、碳酸鈣、二氧化硅凝膠、硅酸鹽、活性炭或其混 合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中(J-和/或Y-環(huán)糊精用作環(huán)糊精。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中基于組合物的總重量計(jì)，組合物中微粒 的濃度范圍是0.1-10%重量，優(yōu)選是0.6-8%重量，更優(yōu)選是1-6%重量。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中使用的微粒是5-100 jim，優(yōu)選是5-50 jim， 最優(yōu)選是8-40 fim。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1在制備乳膏、洗液、軟膏、凝膠或乳劑中的應(yīng)用。
13. 根據(jù)權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中加入藥學(xué)上可接受的輔助劑。
14. 一種保護(hù)或治療化療引起的哺乳動(dòng)物皮膚和毛發(fā)損傷的方法，包括向 哺乳動(dòng)物相關(guān)的皮膚和頭皮局部給藥預(yù)防上或治療上有效量的一種或多種自 由基清除劑，其是以包含具有5-200pm平均粒度的微粒的局部藥用組合物的 形式給藥。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中化療引起的皮膚損傷是手足綜合征 (PPE)，紅斑和皮膚干燥。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中化療引起的毛發(fā)損傷是脫發(fā)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中局部組合物中一種或多種自由基清除 劑的濃度范圍是(》.05-45%重量，相對(duì)于組合物的總重量計(jì)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中局部組合物中微粒的濃度范圍是 0.1-10%重量，相對(duì)于組合物的總重量計(jì)。
19. 預(yù)防權(quán)利要求14的皮膚和毛發(fā)損傷的方法，其中組合物是在使用細(xì) 胞生長(zhǎng)抑制劑的化療之前、之時(shí)和/或隨后，優(yōu)選是治療前1天、治療當(dāng)中和 治療之后至少6-7天給藥于哺乳動(dòng)物相關(guān)的皮膚和/或頭皮區(qū)域。
20. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中組合物是給藥于相關(guān)的皮膚或頭皮區(qū) 域每日至少兩次，優(yōu)選是以至少2 mg/cn^的量，特別是2-10mg/cm2的量。
21. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中向頭皮局部給藥組合物包括頭皮的按 摩，優(yōu)選是5-10分鐘。
22. —種保護(hù)或治療化療引起的毛發(fā)損傷的試劑盒，由以下構(gòu)成a) 局部組合物，包含一種或多種自由基清除劑和具有5-200fim平均粒 度的微粒，其中組合物中自由基清除劑的濃度范圍是0.05-45%重量，組合物 中微粒的濃度范圍是0.1-10%重量， 和b) 包含多達(dá)香波總重量2%重量的自由基清除劑的香波。
23. —種保護(hù)或治療化療引起的皮膚損傷的試劑盒，由以下構(gòu)成-a) 局部組合物，包含一種或多種自由基清除劑和具有5-200jun平均粒 度的微粒，其中組合物中自由基清除劑的濃度范圍是0.05-45%重量，組合物 中微粒的濃度范圍是0.1-10%重量，和b) 包含多達(dá)潔膚奶總重量2%重量的自由基清除劑的潔膚奶。
24. 作為預(yù)防上或治療上有效物質(zhì)的一種或多種自由基清除劑在制備保 護(hù)或治療由化療引起的皮膚或毛發(fā)損傷的局部藥用組合物中的用途。
25. —種保護(hù)或治療化療引起的哺乳動(dòng)物的皮膚和毛發(fā)損傷的方法，包括 向哺乳動(dòng)物相關(guān)的皮膚和頭皮區(qū)域局部給藥預(yù)防上或治療上有效量的一種或 多種自由基清除劑，其是以局部藥用組合物的形式給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為預(yù)防上或治療上有效物質(zhì)的一種或多種自由基清除劑和具有5-200μm平均粒度的微粒在制備保護(hù)或治療由化療引起的皮膚或毛發(fā)損傷的局部藥用組合物中的用途；本發(fā)明還關(guān)注一種保護(hù)或治療化療引起的哺乳動(dòng)物皮膚和毛發(fā)損傷的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種保護(hù)或治療化療引起的毛發(fā)損傷的試劑盒，該試劑盒是由包含連同自由基清除劑的顆粒的局部組合物、有效清潔毛發(fā)和支持毛發(fā)治療的香波構(gòu)成。一種保護(hù)或治療由化療引起的皮膚損傷的試劑盒是本發(fā)明的進(jìn)一步目的，該試劑盒是由包含連同自由基清除劑的微粒的局部組合物、有效清潔皮膚和支持皮膚治療的潔膚奶構(gòu)成。
文檔編號(hào)A61K47/02GK101171038SQ200680015343
公開(kāi)日2008年4月30日 申請(qǐng)日期2006年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月4日
發(fā)明者凱琳·格爾茨-博納, 利奧哈德·扎斯特羅 申請(qǐng)人:科蒂·普雷斯蒂奇·蘭嘉斯汀集團(tuán)有限公司