專利名稱：：Gsk-3抑制劑的制作方法GSK-3抑制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及酶抑制劑，并且更具體地涉及脲衍生物作為糖原合酶激酶3j8，GSK-3抑制劑，涉及制備這樣的化合物的方法，涉及包含這樣的化合物的藥物組合物，并涉及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防涉及GSK-3的疾病如阿爾茨海默病或非胰島素依賴型糖尿病中的用途。發(fā)明背景近年來，通過對(duì)與目標(biāo)疾病相關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)的更好的理解，極大幫助了新治療劑的尋找。一類被廣泛研究的重要的酶是蛋白激酶。很多疾病與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件所觸發(fā)的異常細(xì)胞響應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括自體免疫疾病、炎性疾病、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性疾病、癌、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哞喘、阿爾茨海默病或激素相關(guān)的疾病。因此，在醫(yī)藥化學(xué)中已進(jìn)行了大量的努力以尋找可作為有效治療劑的蛋白激酶抑制劑。糖原合酶激酶-3(GSK-3)是包含由不同基因分別編碼的a和|8亞型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Coghlanetal.,CAem&^yc&7,793-803(2000);KimandKimmel，C.Qpzw/owDev.,10,508-514(2000))。蘇氨酸/絲氨酸激酶糖原合酶激酶-3(GSK-3)在多種受體連接的信號(hào)傳遞通道中起著關(guān)鍵的作用(Doble,BW,Woodgett，JR7.Ce〃Scz'.2003,116:1175-1186)。這些通道中的調(diào)節(jié)異常被認(rèn)為是引起數(shù)種流行的人類病癥中關(guān)鍵的事件，所述病癥例如II型糖尿病(KaidanovichO，Eldar-FinkelmanH，五x/7eWO/h'".7%erIhrge^s,2002，6:555-561)、阿爾茨海默病(GrimesCA，JopeRS，A^wra&W.2001，65:391-426)、CNS病癥例如躁狂抑郁性障礙和神經(jīng)變性疾病，以及慢性炎性病癥(HoeflichKP，LuoJ，RubieEA，TsaoMS,JinO,WoodgettJ,A^we2000，406:86-90)。這些疾病可能是由某些GSK-3在其中起作用的細(xì)胞信號(hào)傳遞通道的異常運(yùn)轉(zhuǎn)引起的，或?qū)е逻@些細(xì)胞信號(hào)傳遞通道的異常運(yùn)轉(zhuǎn)。已發(fā)現(xiàn)GSK-3可對(duì)多種調(diào)節(jié)蛋白進(jìn)行磷酸化并調(diào)節(jié)這些蛋白的活性。這些蛋白包括糖原合酶，其為糖原合成所必需的限速酶，微管相關(guān)的蛋白Tau，基因轉(zhuǎn)錄因子/3-連環(huán)蛋白，翻譯起始因子elF2B以及ATP檸檬酸裂解酶，axin,熱休克因子-1，c-Jun，c-Myc，c-Myb，CREB和CEPBa。這些不同的蛋白靶在細(xì)胞代謝、增殖、分化和發(fā)育的很多方面涉及GSK-3。目前，GSK-3的抑制可以代表可行的開發(fā)新藥的策略，這些藥品用于分別通過胰島素模擬、tau脫磷酸化和淀粉樣處理或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來治療刃卩些未應(yīng)4寸的疾病(MartinezA，CastroA，DorronsoroI，AlonsoM,及ev.，;2002，213"誦384)。在現(xiàn)有技術(shù)中，描述了某些含有脲基團(tuán)的化合物具有GSK-3抑制性質(zhì)。例如，在WO03/004472、WO03/004475和WO03/089419中。這些出版物均提到通過馬庫什結(jié)構(gòu)定義的大量的化合物，所述結(jié)構(gòu)很大且復(fù)雜，這種情況使其制備更加復(fù)雜并且增加了所述化合物反應(yīng)的可能性。具體地，這些化合物涉及諸如取代的三唑化合物和雜環(huán)胺的結(jié)構(gòu)亞組。這些化合物可包含脲官能團(tuán)以及其它基團(tuán)。這些化合物通常凈皮認(rèn)為對(duì)GSK-3具有抑制效果，并因此對(duì)一系列與GSK-3相關(guān)的疾病具有潛在的治療和預(yù)防活性，這些疾病例如癡呆、糖尿病和情緒障礙。然而，上述任一出版物中均沒有包括關(guān)于任何具體化合物抑制GSK-3的結(jié)果；即，對(duì)于那些含有脲官能團(tuán)的化合物沒有任何結(jié)果真正i正明這些脲書f生物的{壬4可活性。另一方面，出版物WO03/004478以及論文"StructuralInsightsandBiologicalEffectsofGSK-3specificinhibitorAR-A014418(GSK-3特異性抑制劑AR-A014418的結(jié)構(gòu)理解和生物效應(yīng))"，J.Biol.Chem.，278(46)，2003涉及一具體的脲——4-(4-曱氧基千基)-N，-(5-硝基-l,3-噻唑-2-基)脲；該脲確實(shí)比上述的脲具有小得多且簡(jiǎn)單得多的結(jié)構(gòu)。其被描述為具有GSK-3抑制性質(zhì)，并因此對(duì)與糖原合酶激酶3相關(guān)的疾病狀態(tài)具有潛在的治療和/或預(yù)防活性。然而，并不清楚GSK-3抑制效果是由于脲本身還是由于硝基-遙唑引起的，因?yàn)殡s環(huán)化合物已被描述為具有GSK-3抑制性質(zhì)，參見例如上述的WO03/089419。已描述了某些其它的脲與神經(jīng)病學(xué)病癥的治療有關(guān)，但涉及完全不同的作用方式，例如WO00/06156,其中公開的脲被描述為谷氨酸鹽受體功能的增效劑。因此，仍然需要尋找好的GSK-3抑制劑，其應(yīng)該是有效的且選擇性的，并且具有好的"可作為藥物"的性質(zhì)，即良好的與給藥、分布、代謝和排泄有關(guān)的藥物性質(zhì)。另外的優(yōu)勢(shì)是要尋找具有簡(jiǎn)單、穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)、容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常手段制備的化合物。發(fā)明描述現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一組穩(wěn)定的、小的、并且對(duì)GSK-3酶顯示抑制效果的脲衍生物。通式(I)化合物或其任何藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途，其中:RB選自取代或未取代的烷基，取代或未取代的環(huán)烴基，取代或未取代的芳基，其中芳基選自苯基、萘基、菲基和蒽基，取代或未取代的芳烷基，其中芳烷基為千基，雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜卓、苯并咪唑、苯并噢唑、p夫喃、。米唑、卩引咮、p底，定、p底，秦、噤呤、漆二唑、四氫呋喃、苯并二氧雜環(huán)戊烯、噻吩、苯并呋喃、吲唑、喹唑啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶、異噪唑、吡咯、吡喃，-0115和-8(0)1-115，其中RB包含選自C、O、N和S的8至15個(gè)原子，條件是RB不是被雜環(huán)取代的雜環(huán)，R3、R4、R，2、R'3、R，4、R，5和R，6均獨(dú)立選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、-C(=0)R7、-C(=0)OR8、-C(=O)NR9R10、—C-NRu、—GN、-OR12、-OC(=0)R13、-S(0)t-R14、—NR15R16、-NR17C(=0)R18、-N02、^=01191120或鹵素，其中R3和R4—起可形成=0基團(tuán)，并且其中任一對(duì)R3R，2、R3R，6、R4RVR4R，6、R，2R，3、R，3R，4、R，4R，5、R，5R，6、Ri5Ri6、RnR^或R^R2o—起可形成環(huán)狀取代基；t為0、1、2、3Rs選自氫、烷基、芳基和雜環(huán)；R7、R_8、R9、RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7、Rl8、Rl9和R20均獨(dú)立選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、卣素，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自糖尿病，與糖尿病相關(guān)的疾病狀態(tài)，包括癡呆如阿爾茨海默病、帕金森病在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，進(jìn)行性核上性麻痹，亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征，腦炎后帕金森綜合征，拳擊員腦炎，關(guān)島帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征，匹克氏病，皮質(zhì)基底節(jié)變性，額顳葉癡呆，亨廷頓舞蹈癥，AIDS相關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化和神經(jīng)外傷性疾病如急性中風(fēng)、癲癇，情緒障礙如抑郁，精神分裂癥和雙相情感障礙，中風(fēng)后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血如由于單發(fā)性腦淀粉樣血管病變，脫發(fā)，肥胖，高血壓，多嚢卵巢綜合征，X綜合征，缺血，腦損傷，外傷性腦損傷，癌，白細(xì)胞減少，唐氏綜合征，盧伊體病，炎癥，慢性炎癥性疾病，癌和過度增殖疾病如增生和免疫缺陷。優(yōu)選的化合物是那些RB包含芳香基團(tuán)的化合物。在具體實(shí)施方案中，Rb具有至少IO個(gè)芳香碳原子。另一方面，本發(fā)明涉及下式化合物另一方面，本發(fā)明涉及包含上述通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物，以及藥物可接受的載體、佐劑或賦形劑的藥物組合物。優(yōu)選地，由GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)選自阿爾茨海默病、II型糖尿病、抑郁和腦損傷。根據(jù)另一方面，上文所定義的通式(I)化合物可被用作生物學(xué)測(cè)定的反應(yīng)物，優(yōu)選作為GSK-3抑制的反應(yīng)物。附圖的簡(jiǎn)要i兌明圖l表示l-千基-3-萘-l-基-脲的1H-NMR和13C-NMR語圖圖2代表l-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-芐基-脲的1H-NMR和13C-NMRi普3顯示在不同濃度下測(cè)定的l-千基-3-萘-l-基-脲的GSK-3活性的圖。結(jié)果反映了與對(duì)照的對(duì)比。圖4顯示在不同濃度下測(cè)定的1-苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-節(jié)基-脲的GSK-3活性的圖。結(jié)果反映了與對(duì)照的對(duì)比。本發(fā)明的詳細(xì)描述的抑制效果，同時(shí)具有良好的穩(wěn)定性和低毒的化學(xué)品。如上文所指出的，本發(fā)明的第一方面涉及通式(I)化合物或其任何藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療由GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途。優(yōu)選地，Rb包含芳香基困，并且更優(yōu)選地，Rb具有至少IO個(gè)芳香碳原子。在優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(I)化合物具有與脲基團(tuán)的N原子直接連接的芳香基團(tuán)。根據(jù)另一具體實(shí)施方案，Rb是取代或未取代的茶基基困，優(yōu)選未取代的a-萘基基團(tuán)。優(yōu)選地，Rb逸自在優(yōu)選實(shí)施方案中，R3和R4是H。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R'2、R'3、R，4、R，5和R，6均獨(dú)立選自氫、取代或未取代的烷基、-C(=0)R7、-C(=0)OR8、-OR12、-NRMRM或鹵素，其中R、R8、R12、R!5和Rt6如上文所定義。優(yōu)選地，R，2、R,3、R，4、R，5和R,6是H。兩個(gè)優(yōu)選的通式(I)化合物是在本發(fā)明中，4晉辭"GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)"是指已知GSK-3在其中起作用的4壬4可疾病或其它有害的疾病情況或狀態(tài)。該疾病或疾病狀態(tài)可以是，^旦不限于糖尿病，與糖尿病相關(guān)的疾病狀態(tài)，病、帕金森病在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，進(jìn)行性核上性麻痹，亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征，腦炎后帕金森綜合征，拳擊員腦炎，關(guān)島帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征，匹克氏病，皮質(zhì)基底節(jié)變性，額顳葉癡呆，亨廷頓舞蹈癥，AIDS相關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化和神經(jīng)外傷性疾病如急性中風(fēng)、癲癇，情緒障礙如抑郁，精神分裂癥和雙相情感障礙，中風(fēng)后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血如由于單發(fā)性腦淀粉樣血管病變，脫發(fā)，肥胖，高血壓，多嚢卵巢綜合征，X綜合征，缺血，腦損傷，外傷性腦損傷，癌，白細(xì)胞減少，唐氏綜合征，盧伊體病，炎癥，慢性炎癥性疾病，癌和過渡增殖疾病如增生和免疫缺陷。優(yōu)選地，GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)是阿爾茨海默病、II型糖尿病、抑郁或腦損傷。根據(jù)本發(fā)明的其它方面，其涉及下式化合物及其作為藥物的用途。本發(fā)明的另一方面是包含如上文所定義的化合物或其任何藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物，以及藥物可接受的載體、佐劑或賦形劑的藥物組合物；優(yōu)選地，所述藥物組合物用于口服給藥?？墒褂眠@種藥物組合物治療的優(yōu)選的疾病或疾病狀態(tài)可以是，但不限于糖尿病，與糖尿病相關(guān)的疾病狀態(tài)，包括癡呆如阿爾茨海默病、帕金森病在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，進(jìn)行性核上性麻痹，亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征，腦炎后帕金森綜合征，拳擊員腦炎，關(guān)島帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征，匹克氏病，皮質(zhì)基底節(jié)變性，額顳葉癡呆，亨廷頓舞蹈癥，AIDS相關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化和神經(jīng)外傷性疾病如急性中風(fēng)、癲癇，情緒障礙如抑郁，^^神分裂癥和雙相情感障礙，中風(fēng)后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血如由于單發(fā)性腦淀粉樣血管病變，脫發(fā)，肥胖，高血壓，多嚢卵巢綜合征，X綜合征，缺血，腦損傷，外傷性腦損傷，癌，白細(xì)胞減少，唐氏綜合征，盧伊體病，炎癥，慢性炎癥性疾病，癌和過度增殖疾病如增生和免疫缺陷。本發(fā)明另一方面涉及用GSK-3抑制劑治療或預(yù)防GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，該方法包括對(duì)需要這樣治療的患者給予治療有效量的如上文所定義的通式(I)化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及用通式(I)化合物抑制生物樣品中GSK-3活性，該方法包括使生物樣品與通式(I)的GSK-3抑制劑接觸。本文所用的術(shù)語"生物樣品"包括，但不限于細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；適用于體外測(cè)定的酶制劑；得自哺乳動(dòng)物的活組織檢查物質(zhì)及其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它體液或其提取物。因此，本發(fā)明的一方面涉及通式I化合物作為生物學(xué)測(cè)定的反應(yīng)物的用途，尤其是作為GSK-3抑制的反應(yīng)物的用途。在上述通式(I)化合物的定義中，下列術(shù)語具有以下的含義"烷基"是指由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，其不含有不飽和鍵，具有1至8個(gè)碳原子，并且通過單鍵與分子的其余部分相連，如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基例如囟素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、?；?、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基和烷基碌d戈。"烷氧基"是指通式-ORa基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基基團(tuán)，所述烷氧基如曱氧基、乙氧基、丙氧基等。"烷氧基羰基"是指通式-C(O)ORa基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基基團(tuán)，所述烷氧基羰基如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。"烷基硫代"是指通式-SRa基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基基團(tuán)，所述烷基硫代如曱基硫代、乙基硫代、丙基硫代等。"氨基"是指式-NH2、-NHRa或-NRaRb基團(tuán)，其中Ra和Rb獨(dú)立為如上文所定義的烷基基團(tuán)。"芳基"是指苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基團(tuán)，優(yōu)選為苯基或萘基基團(tuán)。芳基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代，所述取代基如本文所定義的羥基、巰基、卣素、烷基、苯基、烷氧基、卣代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基和烷氧基羰基。"芳烷基"是指與烷基基團(tuán)連接的芳基基團(tuán)。優(yōu)選的實(shí)例包括芐基和苯乙基。"?；?是指通式-C(O)-Rc和-C(O)-Rd基團(tuán)，其中Rc是如上文所定義的烷基基團(tuán)并且Rd是如上文所定義的芳基基團(tuán)，所述酰基如乙?；?、丙酰基、苯曱?；鹊?。"芳?；榛?是指被-IU-C(O)-Rd取代的烷基基團(tuán)，其中Ra是如上文所定義的烷基基團(tuán)并且Rd是如上文所定義的芳基基團(tuán)。優(yōu)選的實(shí)例包括苯曱?；鶗趸?。"羧基"是指式-C(O)OH基團(tuán)。"環(huán)烴基"是指穩(wěn)定的3至IO元單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其是飽和的或部分飽和的，并且其僅由碳和氫原子組成。除非在說明書中另外明確指明，術(shù)語"環(huán)烴基，，旨在包括被一個(gè)或多個(gè)如烷基、囟素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基和烷氧基羰基的取代基任選取代的環(huán)烴基基團(tuán)。"鹵素"是指溴、氯、碘或氟。"雜環(huán)"是指雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)是指穩(wěn)定的3至15元的環(huán)，其由碳原子和1至5個(gè)雜原子組成，所述雜原子選自氮、氧和硫，所述雜環(huán)優(yōu)選為具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的4至8元環(huán)，更優(yōu)選為具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5或6元環(huán)。為了本發(fā)明的目的，所述雜環(huán)可以是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系，其可以包括稠合環(huán)體系；并且雜環(huán)基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可被任選地氧化；氮原子可被任選地季銨化；并且所述雜環(huán)基團(tuán)可以是部分或全部飽和的或芳香的。這樣的雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于氮雜卓、苯并咪唑、苯并瘞唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲咮、p底，定、旅。秦、噤p令、唾啉、p塞二唑、四氬吹喃、p塞二唑、四氫呋喃、苯并二氧雜環(huán)戊烯、p塞吩、苯并呋喃、吲唑、壹唑啉、。達(dá)n秦、口密p定、p比。秦、p比p定、異^i峻、p比p各、p比峻、p比p南。本文中本發(fā)明化合物中的取代基團(tuán)的參考是指可在一個(gè)或多個(gè)可用的位置被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)取代的指定部分，所述適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)例如囟素，如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基，如Cl-6烷?；鶊F(tuán)如?；鹊?；酰胺基；烷基基團(tuán)包括那些具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的基團(tuán)；烯基和炔基基團(tuán)包括具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵并且具有2至約12個(gè)碳原子或2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；烷氧基基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)氧鍵和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子；芳氧基如笨氧基；烷基硫代基團(tuán)包括那些具有一個(gè)或多個(gè)硫醚鍵和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分；烷基亞磺酰基基團(tuán)包括那些具有一個(gè)或多個(gè)亞磺?；I和1至12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分；烷基磺酰基基團(tuán)包括那些具有一個(gè)或多個(gè)磺?；I和1至12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的部分；氨基烷基基團(tuán)如具有一個(gè)或多個(gè)N原子和1至12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)；未取代的環(huán)烴基，其中環(huán)烴基如上文所述；未取代的芳基，其中芳基如上文所述，尤其是苯基或萘基；以及芳烷基如千基。除非另外指明，任選取代的基團(tuán)可在所述基團(tuán)的每一可取代位置具有取代基，并且每一取代基是互相獨(dú)立的。除非另外指明，本發(fā)明化合物還旨在包括其惟一不同是存在一個(gè)或多個(gè)同位素富集的原子的化合物。例如具有該結(jié)構(gòu)，而氫被氘或氚取代或者碳被"C-或"C-富集的碳或"N-富集的氮取代的化合物落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語"藥物可接受的鹽、衍生物、溶劑化物、前藥"是指任何藥物可接受的鹽、S旨、溶劑化物或任何在被給予受者時(shí)能夠提供(直接或間接地)本文所述化合物的其它化合物。然而，應(yīng)該理解，非藥物可接受的鹽也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這是因?yàn)樗鼈兛赡鼙挥糜谥苽渌幬锟山邮艿柠}。能夠通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行鹽、前藥和衍生物的制備。例如，本文所提供的化合物的藥物可接受的鹽可通過常規(guī)的化學(xué)方法從含有堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物合成。通常，通過例如在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中使游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)制備這樣的鹽。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加合鹽的實(shí)例包括礦物酸加合鹽如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和有機(jī)酸加合鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬素鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽和對(duì)曱苯磺酸鹽。堿加合鹽的實(shí)例包括無機(jī)鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鎂鹽、鋁鹽和鋰鹽，以及有機(jī)堿鹽如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和堿性氨基酸鹽。尤其優(yōu)選的衍生物或前藥是相對(duì)于母體物質(zhì)，那些當(dāng)被給予患者時(shí)可以增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如允許口服給藥的化合物更容易被吸收入血液)的衍生物或前藥或那些可以增強(qiáng)母體化合物傳輸至生物腔室(如腦或淋巴系統(tǒng))的衍生物或前藥。任何通式(I)化合物的前藥化合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語"前藥"以其最廣泛的含義使用，并涵蓋那些在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物的衍生物。這樣的衍生物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并根據(jù)存在于分子中的官能團(tuán)，所述衍生物包括但不限于本發(fā)明化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基曱酸酯和酰胺。給定的起作用化合物的前藥的公知制備方法的實(shí)例對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已^口的，并可在例々口Krogsgaard-Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery(藥物i殳計(jì)和發(fā)現(xiàn)教牙牛書)"Taylor&Francis(April2002)中找到。本發(fā)明化合物可以是游離化合物或溶劑化物(如水合物)的結(jié)晶形式，并且旨在將兩種形式均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化方法是本領(lǐng)域公知的。適當(dāng)?shù)娜軇┗锸撬幬锟山邮艿娜軇┗?。在具體實(shí)施方案中，溶劑化物是水合物。通式(I)化合物或其鹽或溶劑化物優(yōu)選為藥物可接受的或基本純的形式。藥物可接受的形式的一個(gè)意思是具有藥物可接受的純度水平，排除了通常的藥物添加劑，例如稀釋劑和載體，并且不包括在正常劑量水平被認(rèn)為有毒性的物質(zhì)。藥物物質(zhì)的純度水平優(yōu)選超過50%，更優(yōu)選超過70%，最優(yōu)選超過90%。在優(yōu)選實(shí)施方案中，為超過95%的通式(I)化合物或其鹽、溶劑化物或前藥。由上述通式(I)表示的本發(fā)明化合物根據(jù)手性中心的存在可包括對(duì)映異構(gòu)體或者根據(jù)多重鍵的存在可包括異構(gòu)體(如Z、E)。單獨(dú)的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體及其化合物均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠通過可得的合成方法得到上文所定義的通式(I)化合物，例如通過在適當(dāng)?shù)娜軇├鏝,N-二曱基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、二氯曱烷或四氫呋喃中，在+20。C至+150°C的溫度下進(jìn)行下列反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>一優(yōu)選的藥物可接受的形式是結(jié)晶形式，包括那些藥物組合物中的形式。在鹽和溶劑化物的情況下，其它的離子和溶劑部分也必須是無毒的。本發(fā)明化合物可以不同的多晶型形式存在，旨在使本發(fā)明涵蓋所有這樣的形式。藥物組合物的實(shí)例包括用于口服、局部或腸胃外給藥的任何固體(片劑、丸劑、膠嚢、顆粒劑等)或液體(溶液、混懸液或乳劑)組合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物是口服形式。用于口服給藥的適當(dāng)?shù)膭┬涂梢允瞧瑒┖湍z嚢并且可含有本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑，例如粘合劑，如糖槳、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芩膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑濟(jì)，如硬脂酸鎂；崩解劑，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥物可接受的潤(rùn)濕劑，如十二烷基辟K酸鈉。可通過常規(guī)的混合、填充或壓片方法制備固體口服組合物。可使用重復(fù)混合操作通過應(yīng)用大量填充劑使活性試劑分布在整個(gè)組合物中。這樣的操作是本領(lǐng)域中常4見的?？赏ㄟ^例如濕法或干法造粒并任選地才艮據(jù)通常的藥物實(shí)踐中公知的方法，特別是用腸溶衣進(jìn)行包衣而制備片劑。還可為腸胃外給藥而對(duì)藥物組合物進(jìn)行改變，例如適當(dāng)單位劑型RNR'O18的無菌溶液、混懸液或凍干產(chǎn)物。能夠使用足夠的賦形劑，例如填充劑、緩沖劑或表面活性劑?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)方法制備所提到的制劑，例如在西班牙和美國藥典以及類似的參考文獻(xiàn)中描述或提到的的那些方法。本發(fā)明的化合物和組合物的給藥可通過任何適當(dāng)?shù)姆椒?，例如靜脈內(nèi)輸注、口服制劑以及腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。優(yōu)選口服給藥，這是由于對(duì)患者的方便性以及許多待治療疾病的慢性特征。通常，本發(fā)明化合物的有效給藥量取決于所選化合物的相對(duì)功效、待治療疾病的嚴(yán)重性以及患者的體重。然而，通過將活性化合物以每天一次或多次給藥，例如每天l、2、3或4次，通常，每天總劑量為0.1至1000mg/kg/天。本發(fā)明化合物和組合物可與其它藥物共同使用以提供聯(lián)合治療。所述其它藥物可形成同一組合物的一部分，或以單獨(dú)的給藥組合物同時(shí)或不同時(shí)提供。下文將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明。它們不應(yīng)該凈皮解釋為對(duì)由權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例通式n化合物的制備本發(fā)明的通式n化合物的制備是如上文所述的通過使適宜的異氰酸酯與適宜的胺反應(yīng)以得到相應(yīng)的脲。實(shí)施例i1-千基_3_萘小基_脲的制備使0.44ml(4mmol)的千胺與0.58ml(4mmol)的2-異氰酸基萘在室溫下于二氯甲烷中反應(yīng)過夜<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>將得到的白色沉淀過濾并用二乙醚洗滌。得到1.18g的白色粉末，其分子量為276。相應(yīng)的1H-NMR和13C-NMR譜圖示于圖1。其顯示白色化合物是l-千基-3-萘-l-基-脲。實(shí)施例2l-苯并l，3二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-卡基-脲的制備使0.44ml(4mmol)的千胺與654.5mg(4mmol)的并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯在室溫下于二氯曱烷中反應(yīng)過夜-異氰酸基-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>將得到的白色沉淀過濾并用二乙醚洗滌。得到1g白色粉末，其分子量為276。相應(yīng)的1H-NMR和13C-NMR譜圖示于圖2。其顯示白色固體為l-爺基-3-萘-l-基-脲。生物學(xué)方法GSK-3ig抑制通過將重組人GSK-3酶、磷酸鹽源和GSK-3底物的混合物在存在或不存在相應(yīng)的待測(cè)化合物時(shí)進(jìn)行孵育，并且通過測(cè)量該混合物中的GSK-3活性而測(cè)定GSK-3/3活性。在8mMpH7.3MOPS、0.2mMEDTA、10mMMgCl2和0.25mM中原釩酸鈉中，在62.5的磷酸糖原合酶肽-2(GS-2)、0.5pCi7-33P-ATP以及未標(biāo)記的最終濃度為12.5的ATP的存在下測(cè)定重組人糖原合酶激酶3/3。最終測(cè)定體積為20pl。于30°C下孵育30分鐘后，將15(al等份點(diǎn)在P81磷酸纖維素紙上。將過濾器洗滌四次，每次至少IO分鐘，并在閃爍計(jì)數(shù)器中用1.5ml的閃爍混合劑計(jì)數(shù)。在不同的濃度下測(cè)量本發(fā)明化合物存在下的GSK-3活性值；結(jié)果與對(duì)照進(jìn)行比較，示于圖3和4。使用GraphPadPrism通過非線性回歸分析抑制曲線以計(jì)算化合物的IC50值。IC50(示出50%酶抑制的濃度)值列于表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(I)化合物或其任何藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途，其中RB選自取代或未取代的烷基，取代或未取代的環(huán)烴基，取代或未取代的芳基，其中芳基選自苯基、萘基、菲基和蒽基，取代或未取代的芳烷基，其中芳烷基為芐基，雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜卓、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、噻二唑、四氫呋喃、苯并二氧雜環(huán)戊烯、噻吩、苯并呋喃、吲唑、喹唑啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶、異噁唑、吡咯、吡喃，-OR5和-S(O)t-R5，其中RB包含選自C、O、N和S的8至15個(gè)原子，條件是RB不是被雜環(huán)取代的雜環(huán)，R3、R4、R’2、R’3、R’4、R’5和R’6均獨(dú)立選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR9R10、-C＝NR11、-CN、-OR12、-OC(＝O)R13、-S(O)t-R14、-NR15R16、-NR17C(＝O)R18、-NO2、-N＝CR19R20或鹵素，其中R3和R4一起可以形成＝O基團(tuán)，并且其中任一對(duì)R3R’2、R3R’6、R4R’2、R4R’6、R’2R’3、R’3R’4、R’4R’5、R’5R’6、R15R16、R17R18或R19R20一起可以形成環(huán)狀取代基；t為0、1、2、3R5選自氫、烷基、芳基和雜環(huán)；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20均獨(dú)立選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、鹵素，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自糖尿病，與糖尿病相關(guān)的疾病狀態(tài)，包括癡呆如阿爾茨海默病、帕金森病在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，進(jìn)行性核上性麻痹，亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征，腦炎后帕金森綜合征、拳擊員腦炎，關(guān)島帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征，匹克氏病，皮質(zhì)基底節(jié)變性，額顳葉癡呆，亨廷頓舞蹈癥，AIDS相關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化和神經(jīng)外傷性疾病如急性中風(fēng)、癲癇，情緒障礙如抑郁，精神分裂癥和雙相情感障礙，中風(fēng)后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血如由于單發(fā)性腦淀粉樣血管病變，脫發(fā)，肥胖，高血壓，多囊卵巢綜合征，X綜合征，缺血，腦損傷，外傷性腦損傷，癌，白細(xì)胞減少，唐氏綜合征，盧伊體病，炎癥，慢性炎癥性疾病，癌和過度增殖疾病如增生和免疫缺陷。2.如權(quán)利要求l所述的用途，其中Rb包含芳香基困。3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中RB具有至少IO個(gè)芳香碳原子。4.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述芳香基團(tuán)與脲基團(tuán)的N原子直接連接。5.如權(quán)利要求3所述的用途，其中Rb是取代或未取代的茶基基團(tuán)。6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中Rb是未取代的a-萘基基團(tuán)。7.如權(quán)利要求l所述的用途，其中Rb是逸自下列的基困:8.如權(quán)利要求l所述的用途，其中R3和R4是H。9.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R，2、R'3、R，4、R，s和R、均獨(dú)立選自氫、取代或未取代的烷基、-C(=0)R7、-C(=0)OR8、-OR12、-NR,sRi6或鹵素，其中R7、R8、R12、1115和1116如權(quán)利要求1中所定義。10.如權(quán)利要求l所述的用途，其中R，2、R，3、R，4、R，5和R，6是H。11.如權(quán)利要求l所述的用途，其中通式(I)化合物選自12.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述疾病是阿爾茨海默病。13.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述疾病是II型糖尿病。14.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述疾病是抑郁。15.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述疾病是腦損傷。16.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>17.用作藥物的下式化合物18.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所定義的通式化合物或其藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物，藥物可接受的載體、佐劑或賦形劑。19.用于口服給藥的權(quán)利要求18所述的藥物組合物。20.權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物作為生物學(xué)測(cè)定的反應(yīng)物的用途，優(yōu)選作為用于GSK-3抑制的反應(yīng)物的用途。21.用GSK-3抑制劑治療或預(yù)防GSK-3介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自糖尿病，與糖尿病相關(guān)的疾病狀態(tài)，包括癡呆如阿爾茨海默病、帕金森病在內(nèi)的慢性神經(jīng)變性疾病狀態(tài)，進(jìn)行性核上性麻痹，亞急性硬化性全腦炎帕金森綜合征，腦炎后帕金森綜合征，拳擊員腦炎，關(guān)島帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征，匹克氏病，皮質(zhì)基底節(jié)變性，額顳葉癡呆，亨廷頓舞蹈癥，AIDS相關(guān)的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化和神經(jīng)外傷性疾病如急性中風(fēng)、癲癇，情緒障礙如抑郁，精神分裂癥和雙相情感障礙，中風(fēng)后功能恢復(fù)的促進(jìn)，腦出血如由于單發(fā)性腦淀粉樣血管病變，脫發(fā)，肥胖，高血壓，多嚢卵巢綜合征，X綜合征，缺血，腦損傷，外傷性腦損傷，癌，白細(xì)胞減少，唐氏綜合征，盧伊體病，炎癥，慢性炎癥性疾病，癌和過度增殖疾病如增生和免疫缺陷，所述方法包括對(duì)需要這樣治療的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所定義的通式(I)化合物或其藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)脲衍生物作為糖原合酶激酶3β，GSK-3的抑制劑，涉及制備這樣的化合物的方法，涉及包含這樣的化合物的藥物組合物，并涉及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防涉及GSK-3的疾病如阿爾茨海默病或非胰島素依賴型糖尿病中的用途。文檔編號(hào)A61P9/10GK101257900SQ200680027524公開日2008年9月3日申請(qǐng)日期2006年7月28日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者埃斯特爾·馬丁阿帕里西奧,安娜·卡斯特羅莫雷羅,安娜·富埃爾特韋爾塔,安娜·馬丁納茨吉爾,瑪麗亞·何塞·佩雷斯普埃爾托,瑪麗亞·路易莎·納瓦羅里科,米格爾·麥迪納帕迪拉,默西迪斯·阿郎索切斯孔申請(qǐng)人:神經(jīng)藥物有限公司