專利名稱：Janus激酶3的雜環(huán)抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型的稠合雜環(huán)化合物以及含有這種化合物作為有效成分的藥物，具體而言，本發(fā)明涉及免疫性疾病治療劑。

背景技術：
Janus激酶3(以下稱為JAK3)是蛋白激酶家族中的成員。雖然該家族中的除了JAK3之外的其它激酶在很多組織中都有表達，但是JAK3僅在造血細胞中表達。這與JAK3通過諸如白介素(以下稱為IL)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21之類的多種受體在信號傳導方面發(fā)揮重要作用相一致，所述的信號傳導過程是通過上述的受體與共同的γ鏈發(fā)生非共價結合而進行的(參見非專利文獻1和非專利文獻2)。
已經發(fā)現XSCID(X連鎖重度復合性免疫缺陷癥)患者群的JAK3蛋白的量降低，或者該患者群的共同的γ鏈存在遺傳缺損。這表明上述問題是由于免疫抑制作用阻斷了JAK3依賴性信號傳導途徑而造成的(參見非專利文獻3和非專利文獻4)。動物實驗表明，JAK3不僅在B淋巴細胞和T淋巴細胞的成熟方面發(fā)揮重要作用，而且對維持T細胞的功能也起著重要作用。因此，人們期望可以借助這種機理對免疫應答進行控制，從而治療與T細胞增殖異常有關的疾病(如器官和/或組織移植時的排斥反應以及自身免疫性疾病)。
另一方面，式(A)或式(B)所表示的吡咯并吡啶衍生物(參見專利文獻1)或者咪唑并吡啶衍生物(參見專利文獻2)是已知具有JAK3抑制活性的化合物。

(關于上式中的符號，參見相應的專利申請公開。) 此外，式(C)所表示的吡咯并嘧啶衍生物(參見專利文獻3、專利文獻4、專利文獻5和專利文獻6)也是已知具有JAK3抑制活性的化合物。

(關于上式中的符號，參見相應的專利申請公開。) 此外，式(D)所表示的吡咯并吡啶衍生物(參見專利文獻7)也是已知具有JAK3抑制活性的化合物。

(關于上式中的符號，參見相應的專利申請公開。) 然而，在上述所有文獻中，都沒有具體公開本發(fā)明的化合物。 J.J.O′shea等，Cell，vol.109(增刊)，S121，2002K.Ozaki等，Science，vol.298，p.1630，2002P.Macchi等，Nature，vol.377，p.65，1995S.M.Russell等，Science，vol.270，p.797，1995WO 2004/099205WO 2004/099204WO 99/065908WO 99/065909WO 01/042246WO 02/000661WO 2006/069080

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的問題 本發(fā)明的目的是提供一種具有JAK3抑制活性的有用的藥物組合物，本發(fā)明人針對上述目的進行了深入研究，結果發(fā)現一種新型的稠合雜環(huán)化合物具有優(yōu)異的JAK3抑制活性，從而完成了本發(fā)明。
更具體而言，本發(fā)明提供下式(I)所示的新型稠合雜環(huán)化合物或其可藥用的鹽，并提供含有該化合物的藥物組合物，更具體而言，本發(fā)明提供起到治療和/或預防自身免疫性疾病、炎癥和過敏性疾病的藥劑作用的藥物組合物。
所述稠合雜環(huán)化合物為下式(I)所示的稠合吡啶化合物，或其可藥用的鹽，
其中 X為N或CR3， M為(CH2)m；m為0或1， R1為-H或可被取代的低級烷基， R2為-H或可被取代的低級烷基， R3為-H、鹵素、或可被取代的低級烷基， R41為-H或可被取代的雜芳基， R42為可被取代的橋環(huán)基團， R5為選自鹵素、氰基、?；?、酰氨基、低級烷基、低級烯基、-O-低級烷基、5元雜環(huán)烷基或6元雜環(huán)烷基、5元雜環(huán)烯基或6元雜環(huán)烯基以及5元雜芳基，這些基團中的每一個都可被取代， 假設當R5為5元雜芳基時，X為-CR3， 或者R41和R5可以通過特定的官能團相連，從而形成如下所示的二價基團

或
其中RA為-H或可被取代的?；?。
發(fā)明效果 本發(fā)明的化合物具有JAK3抑制活性，因此其可用作用于治療和/或預防以下疾病的藥劑中的活性成分，所述的疾病為由不利的細胞因子信號傳導所引發(fā)的疾病(例如，器官/組織移植時的排斥反應、自體免疫性疾病、哮喘、特應性皮炎、阿爾茨海默氏病及動脈粥樣硬化病)，或者由異常的細胞因子信號傳導所引發(fā)的疾病(例如，癌癥和白血病)。
本發(fā)明的最佳實施方案 由式(I)表示的本發(fā)明化合物其特征在于具有以下的化學結構該化合物具有交聯(lián)的胺，并且還具有由5元雜環(huán)和6元雜環(huán)稠合形成的骨架(如在1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶或吡唑并[1，5-a]嘧啶中所示的骨架)；本發(fā)明化合物的特征還在于其具有JAK3抑制活性這樣的藥理作用。
下面對本發(fā)明進行詳細地描述。
本說明書中的術語“烷基”為直鏈或支鏈的一價基團。
本說明書中的術語“低級烷基”為碳原子數為1-6的直鏈或支鏈烷基，其可包括(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基以及正己基，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基以及異丁基，并且特別優(yōu)選為甲基和乙基。
本說明書中的術語“低級烯基”為在各個可能的位置上具有雙鍵的碳原子數為2-6的直鏈或支鏈烯基，并且可包括(例如)亞乙基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-甲基乙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、1-甲基-2-丙烯-1-基以及2-甲基-2-丙烯-1-基，優(yōu)選為1-甲基-2-丙烯-1-基。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘，優(yōu)選為氟。
術語“環(huán)烷基”為碳原子數為3-8的一價非芳香族碳環(huán)基團，并且可部分地具有不飽和鍵，或可與苯環(huán)稠合。但是，橋環(huán)烴類不包括在內。環(huán)烷基可包括(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丁烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛二烯基、茚滿基以及四氫萘基，優(yōu)選為環(huán)己基。
術語“雜環(huán)烷基”為五元至六元的非芳香族飽和雜環(huán)，該雜環(huán)烷基可具有選自氮原子、氧原子和硫原子(其可被氧化)中的一個或多個相同或不同的雜原子。雜環(huán)烷基可部分為不飽和的，或者可以與苯環(huán)稠合。但是，不包括氮雜橋環(huán)烴類在內。所述雜環(huán)烷基可包括(例如)氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噁唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基以及苯并噁嗪基，優(yōu)選的是二氫噁唑基、噁二唑基、oxadiazolanyl和呋喃基。
術語“雜環(huán)烯基”為部分被取代的“雜環(huán)烷基”。
術語“環(huán)氨基”為在“雜環(huán)烷基”所限定的基團中3元至8元的非芳香族環(huán)胺，其具有至少一個氮原子，并可具有選自氮原子、氧原子和硫原子(其可被氧化)中的一個或多個相同或不同的雜原子，其中至少一個氮原子成鍵。但是，不包括氮雜橋環(huán)烴類。所述“環(huán)氨基”可包括(例如)氮丙啶基、氮丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代以及哌嗪基。
術語“芳基”為芳香烴基，并且其可包括苯基、萘基以及茚基，優(yōu)選為碳原子數為6-10的芳基，更優(yōu)選為苯基。
術語“雜芳基”為一價的五元或六元芳香族雜環(huán)基，其具有選自氮原子、氧原子和硫原子中的一個或多個相同或不同的雜原子，并且可與苯環(huán)稠合?！半s芳基”可包括(例如)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基和喹唑啉基，優(yōu)選的是噠嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基和硫代噁唑基。
術語“橋環(huán)基”表示“橋環(huán)烴基”和“氮雜橋環(huán)烴基”。
術語“橋環(huán)烴基”為飽和或不飽和的雙環(huán)或多環(huán)橋聯(lián)烴基，這些烴基具有兩個或三個碳原子數為3-10的環(huán)烷基環(huán)。非橋聯(lián)的環(huán)烷基不包括在內。尤其優(yōu)選的是雙環(huán)或多環(huán)的碳原子數為4-16的橋聯(lián)烴基。所述橋環(huán)烴基可包括(例如)雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[4.3.1]癸基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、三環(huán)丁基以及金剛烷基，優(yōu)選為金剛烷基或雙環(huán)[2.2.1]庚基。
術語“氮雜橋環(huán)烴基”為飽和或不飽和的雙環(huán)或多環(huán)橋聯(lián)烴基，其中至少一個成環(huán)原子為氮原子。非橋聯(lián)雜環(huán)烷基不包括在內。尤其優(yōu)選的是雙環(huán)或多環(huán)的碳原子數為4-16的氮雜橋聯(lián)烴基。術語“氮雜橋環(huán)烴基”可包括(例如)氮雜降冰片基、奎寧環(huán)基、異奎寧環(huán)基、托烷基、氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜雙環(huán)[3.3.0]壬基以及氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基，優(yōu)選的是托烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基。
術語“?；北硎?C(＝O)-低級烷基、-C(＝O)-環(huán)烷基、-C(＝O)-雜環(huán)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-雜芳基、氨基甲?；⒌图壨榛被柞；?C(＝O)-C(＝O)-NH-低級烷基、環(huán)烷基氨基甲?；?、雜環(huán)烷基氨基甲?；⒎蓟被柞；约半s芳基氨基甲酰基。術語“低級烷基”、“環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”和“雜芳基”的意義如上所述。
式(I)中的X優(yōu)選為CH。
式(I)中的R1優(yōu)選為-H。式(I)中的R2優(yōu)選為-H或CH3，且更優(yōu)選為-H。
式(I)中的R41優(yōu)選為-H。
此外，式(I)中的R42優(yōu)選為金剛烷基或托烷基，這兩種基團均可被OH取代。
此外，式(I)中的R5優(yōu)選為氨基甲?；?其可被取代)或-C(＝O)-低級烷基(其可具有OH)，R5更優(yōu)選為-CONH2或羥乙?；Ｗ鳛榱硪粚嵤┓桨?，R41和R5通過特定的官能團相連，從而形成上述的環(huán)狀結構，該環(huán)狀結構優(yōu)選為式(I-C)。
作為可用作“可被取代”的R1、R2、R3、R41、R42和/或R5的取代基，其包括以下(a)項至(g)項中所述的基團 (a)鹵素 (b)-OH、-O-RZ、-O-苯基、-OCO-RZ、-OCONH-RZ、氧代(＝O)； (c)-SH、-S-RZ、-S-苯基、-S-雜芳基、-SO-RZ、-SO-苯基、-SO-雜芳基、-SO3H、-SO2-RZ、-SO2-苯基、-SO2-雜芳基、可被一個或兩個RZ基團取代的氨磺?；?。
(d)可被一個或兩個RZ基團取代的氨基、-NHCO-RZ、-NHCO-苯基、-NHCO2-RZ、-NHCONH2、-NHCONH-RZ、-NHSO2-RO、-NHSO2-苯基、-NHSO2NH2、-NO2、＝N-O-RZ； (e)-CHO、-CO-RZ、-CO2H、-CO2-RZ、可被一個或兩個RZ基團取代的氨基甲酰基、-CO-環(huán)氨基、-COCO-RZ、氰基； (f)RZ (g)可被選自上述(a)至(f)中描述的基團中的一個或多個基團取代的苯基、5元或6元雜環(huán)烷基、5元或6元雜芳基、5元或6元雜環(huán)芳基。
上述(a)項至(g)項中的RZ可包括“氰基、-OH以及低級烷基，其中所述低級烷基可被選自-O-低級烷基、-NH-低級烷基、-CONH-低級烷基、5元或6元雜環(huán)烷基以及5元或6元雜芳基中的一種至三種基團取代”。
根據結構的類型，本發(fā)明的化合物可包括幾何異構體和互變異構體。此外，本發(fā)明的化合物可具有不對稱的碳原子。所有這些異構體(包括分離后得到的異構體或這些異構體的混合物)均包含在本發(fā)明范圍之內。此外，標記化合物(即，通過用放射性同位素或非放射性同位素來取代本發(fā)明化合物的一個或多個原子而獲得的化合物)也在本發(fā)明范圍之內。
另外，本發(fā)明化合物的可藥用的前藥也包含在本發(fā)明的范圍內?？伤幱玫那八帪榫哂羞@樣的基團的化合物，其中所述基團通過溶劑分解或在生理條件下可轉化為氨基、羥基、羧基等。作為形成這種前藥的基團的例子，可列舉在Prog.Med.，vol.5，p.2157-2161，1985和“醫(yī)薬品の開発(Development of Medicines)”(Hirokawa Pub.Co.，1990)，vol.7，Molecular Design，p.163-198中描述的基團。
式(I)所示的化合物可形成酸加成鹽或堿加成鹽。這些鹽應當是只可藥用的鹽。更具體而言，這些鹽可包括與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)形成的酸加成鹽，以及與有機酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸)形成的酸加成鹽；與無機堿(例如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁)形成的鹽，以及與有機堿(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸和鳥氨酸)形成的鹽；銨鹽等。
另外，式(I)所示的化合物的各種水合物、溶劑合物、和多晶態(tài)以及它們的鹽也包括在本發(fā)明范圍內。
制備方法 可利用基于其基本骨架的特性或基于其取代基種類的特性、并采用多種已知的合成方法來制備本發(fā)明的化合物。在制備過程中，根據官能團的種類，在原料或者中間體階段中采用合適的保護基團來保護相關的官能團，或用某一基團(該基團可容易地轉化成為官能團)來替換相關的官能團，這種方法在制備技術中有時是有效的。這種官能團可包括(例如)氨基、羥基以及羧基。用于這種官能團的保護基團可包括在(例如)由T.W.Greene和P.G.Wuts編著的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第三版，1999)”中所描述的保護基團，并且只應當根據反應條件的需要來選擇并使用這些保護基團中的某個基團。在這種方法中，通過引入保護基團、進行反應后，根據需要除去該保護基團或將該基團轉化成為所需基團，來獲得所需的成分。
此外，如上述使用保護基團的情況一樣，可通過在原料或中間體階段引入特定的基團，或者使用所得到的式(I)所示的化合物進行反應，來制備本發(fā)明化合物的前藥?？墒褂帽绢I域的技術人員已知的方法(如常規(guī)的酯化、酰胺化和脫水)來進行這種反應。
本說明書中所用的縮寫如下 Pr制備例編號；Ex實施例編號；Structure化學結構；Rf-Syn所參考的實施例的編號(該編號表示相關化合物的制備方法與該編號所代表的實施例中所述的化合物的制備方法相似)；HPLC高效液相色譜；TLC薄層色譜；Rf流速；DataNMR數據和/或MS數據；1H-NMR1H-核磁共振；MS質譜；(M+H)+(M+H)+；(M+Na)+(M+Na)+；(M-H)-(M-H)-。
<第一制法>
[其中R1、R2、R41、R42、R5、M和X如前文所定義的那樣，并且Lv為離去基團] 在該制法中，式(I-a)所示的具有離去基團的化合物與式(I-b)所示的胺反應，從而制得由式(I)所示的本發(fā)明化合物。所述離去基團Lv可包括鹵素(例如氯和溴)；磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、對硝基苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基)等。
在步驟1中，式(I-a)所示的化合物的離去基團Lv被胺取代。在不存在溶劑或存在合適溶劑的條件下，于大氣壓力下或一定壓力下進行上述反應。
所述溶劑可包括(例如)芳香烴(例如甲苯和二甲苯)；酮(例如丙酮和甲乙酮)；醚(例如二乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、和二乙氧基乙烷)；醇(例如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、2-丙醇(i-PrOH)、和1-丁醇(n-BuOH))；鹵代烴(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳)；乙腈；非質子溶劑(例如二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亞砜(DMSO))；水；或這些溶劑的混合物。優(yōu)選的是，在有堿存在的條件下進行上述反應，并且所述堿可包括(例如)堿性碳酸鹽(例如碳酸鈉和碳酸鉀)；堿性碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)；醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀)；叔胺(例如三乙胺、三丁胺、和二異丙基乙胺)；有機堿(例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯、吡啶和盧剔啶)。但是，也可使用過量的化合物(I-b)。雖然該反應溫度隨原料的種類和反應條件的不同而發(fā)生改變，但是通?？稍诃h(huán)境溫度至溶劑回流溫度的溫度下進行該反應。通常也可在有堿(如氫氧化鈉和碳酸鈉)存在的條件下、在對該反應具有惰性的有機溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺)中，并在環(huán)境溫度至加熱的條件下進行上述反應。此外，也可將式(I-b)所示的胺的鹽用于該反應。
此外，也可使用微波輻射進行加熱。另外，也可在有堿(如碳酸銫)存在的條件下，通過使用磷試劑(如2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯)和鈀催化劑(如醋酸鈀)進行偶合反應，來進行上述反應。
對于這一反應，可使用本說明書中的制備方法和實施例中所述的那些方法，或者使用與其相似的方法。因此，可通過使用已知的方法、本領域技術人員所熟知的方法、或者本說明書的參考例或實施例中所述的方法、或其類似的方法制得式(I-a)所示的化合物。
<第二制法>
[其中R1、R2、R41、R42、R5、M和Lv如前文所定義的那樣] 在該制法中，將式(2-a)所示的硝基吡啶化合物與式(2-b)所示的胺反應后，處于2位上的離去基團被胺取代，從而獲得式(2-c)所示的氨基硝基吡啶化合物。將所獲得的化合物用于制備式(I-2)所示的本發(fā)明化合物。
可將第一制法的步驟1中所用的方法引入步驟2-1中。也可以將式(2-b)所示的胺的鹽用于該反應。
在步驟2-2中，當-R2為-H時，可在酸性催化劑的存在下，通過與原甲酸酯(例如原甲酸乙酯)反應來構建咪唑環(huán)。有利的是，在將原甲酸酯用于該反應之前，應將硝基還原。此外，當式(I-2)所示的化合物中的-R2不為-H時，合成該化合物所用的方法(例如)可包括以下方法預先將式(2-c)所示的化合物的氨基進行?；姆椒ǎ挥迷妓崴耐榛セ蛲榛惲蚯杷狨ゴ嬖姿狨サ姆椒?；以及將羧酸或羧酸酐與強酸(如磺酸)反應的方法?？稍趯υ摲磻哂卸栊缘娜軇┲谢蛟诓淮嬖谌軇┑臈l件下，于環(huán)境溫度至加熱條件下、或于加熱回流條件下進行這些反應。
<第三制法>
[其中R1、R2、R42、X和M如前文所定義的那樣] 在該制法中，將式(3-a)所示的具有羧基的化合物用作原料，以制備式(I-3)所示的本發(fā)明化合物。
在步驟3中，將式(3-a)所示的化合物的羧基與疊氮化試劑(如疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)和疊氮化鈉)反應，根據所謂的庫爾修斯重排反應來構建咪唑酮環(huán)。有利的是，在堿存在的條件下進行該反應。
通常可將三乙胺、吡啶等用作所述堿，并且可在環(huán)境溫度至加熱的條件、或在加熱回流的條件下進行該反應。
<第四制法>
[其中R1、R2、R42、M、X和Lv如前文所定義的那樣] 在該制法中，將式(4-a)所示的羧酸化合物與式(4-b)所示的肼衍生物反應，從而獲得式(4-c)所示的酰肼。由所述酰肼可制得式(I-4)所示的本發(fā)明化合物。
可采用與式(4-a)所示的化合物和式(4-b)所示的化合物通過酰胺化而發(fā)生稠合這樣的反應相類似的方法來進行步驟4-1?；衔?4-a)可以以游離酸的形式用于該反應，也可以以其反應衍生物的形式用于該反應?；衔?4-a)的反應衍生物可包括酰鹵(例如酰氯和酰溴)；常規(guī)的酯(例如甲酯、乙酯和芐酯)；?；B氮化物；與N-羥基苯并三唑(HoBt)、對硝基苯基或N-羥基琥珀酰亞胺形成的活性酯；對稱酸酐；與鹵代羧酸烷基酯(例如鹵代碳酸烷基酯)、新戊酰鹵、對甲苯磺酰氯等形成的混合酸酐以及通過與氯磷酸二苯酯或N-甲基嗎啉反應而獲得的混合酸酐(例如，磷酸型混合酸酐)等。
當化合物(4-a)以游離酸的形式進行反應、或者在不將活性酯分離出來的條件下進行反應時，優(yōu)選使用稠合劑，如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)、疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI HCl)。
通常在對反應呈惰性的有機溶劑(例如鹵代烴、芳烴、醚、酯(如乙酸乙酯)、乙腈、DMF和DMSO)中，于冷卻條件、或冷卻至環(huán)境溫度的條件、或環(huán)境溫度至加熱的條件下進行該反應，但是反應的條件隨所用的反應性衍生物或稠合劑的不同而改變。
為了使所述反應順利進行，有時有利的是，在該反應中使用過量的化合物(4-b)，或者在有堿(例如N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶)存在的條件下進行該反應。吡啶也可用作溶劑。
可將第一制法的步驟1中所用的方法應用到步驟4-2中。
<第五制法>
[其中R1、R2、R41、R42、和M如前文所定義的那樣，R′為合適的取代基。式(5-f)所示的羧酸為市售產品，或者可使用市售產品來制備] 在步驟5-2、步驟5-4和步驟5-6中，進行反應從而在R5處構建噁二唑環(huán)。
在步驟5-1中，進行的是由式(5-a)所示的羧酸來合成?；碌姆磻４送?，還可由式(5-a)所示的羧酸來合成式(5-c)所示的中間體?？蓪⒉襟E4-1中的反應應用到所有這些反應中。
在步驟5-2、步驟5-4和步驟5-6中，可在環(huán)境溫度至加熱的條件下進行構建噁二唑環(huán)的反應?？杉尤胗袡C堿以促進該反應進行。
在步驟5-5中，將式(5-d)所示的芳香腈化合物與羥胺反應，從而獲得式(5-e)所示的羥基脒。將所獲得的羥基脒與式(5-f)所示的羧酸進行反應，從而獲得式(I-53)所示的本發(fā)明化合物。
在步驟5-5中，在有堿存在的條件下，進行與游離的羥胺或鹽酸羥胺的反應，從而制得式(5-e)所示的羥基脒。
可在對所述反應呈惰性的溶劑中進行該反應。該溶劑可包括(例如)醇(如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和2-丙醇(i-PrOH))；芳香烴(如甲苯和二甲苯)；醚(如二乙醚、四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)和二乙氧基乙烷)；鹵代烴(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳)；非質子溶劑(例如，DMF、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和DMSO)；水；或這些溶劑的混合物。通?？蓪⒋加糜谏鲜龇磻?。在鹽酸羥胺用于上述反應的情況下，優(yōu)選的是在有堿存在的條件下進行該反應，所述的堿可包括(例如)堿性碳酸鹽(如碳酸鈉和碳酸鉀)；堿性碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)；醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀)；叔胺(例如三乙胺和二異丙基乙胺)以及有機堿(例如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶和盧剔啶)。雖然該反應的溫度隨原料的種類和反應條件的不同而發(fā)生改變，但是通常在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度的溫度下進行該反應。通常可在有堿(如碳酸鈉)存在的條件下、在對所述反應呈惰性的有機溶劑(如甲醇)中，并在環(huán)境溫度至加熱的條件下進行該反應。
步驟5-6包括兩個階段羥基脒的?；约半S后的成環(huán)?？蓪⒉襟E4-1中的中間體制備方法應用到第一階段的?；^程。但是，通常在環(huán)境溫度至加熱的條件、或在加熱回流的條件下進行該反應?？稍诖嬖诨虿淮嬖趬A的條件下，通過分離并純化?；铩⒉⑼ㄟ^在對反應呈惰性的有機溶劑(如乙醇或二噁烷)中加熱該酰基化物來進行第二階段的成環(huán)反應。所述堿可包括無機堿(如乙酸鈉)或有機堿(如二異丙基乙胺)。上述的由兩個階段構成的反應可以這樣來實施進行常規(guī)的?；磻@樣的一種操作，然后對反應混合物直接加熱或通過微波照射來進行反應。
所述溶劑可包括(例如)芳香族化合物(例如甲苯、二甲苯和吡啶)；醚(例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷和二乙氧基乙烷)；鹵代烴(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳)；乙腈；非質子溶劑(例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和DMSO)；水；或這些溶劑的混合物。雖然該反應的溫度隨原料的種類和反應條件的不同而發(fā)生改變，但是該反應可在環(huán)境溫度至加熱的條件下進行。
<第六制法>
[其中R1、R2、R42、M和Lv如前文所定義的那樣；R″為合適的取代基] 在步驟6中，當式(6-a)所示的化合物與式(6-b)所示的伯胺反應時，在本位取代后，噁二唑環(huán)發(fā)生開環(huán)而構成氨基吡唑啉酮環(huán)?？蓪⒉襟E1中所描述的反應條件應用到此處作為反應條件?？稍诃h(huán)境溫度至回流溫度下進行該反應。
此外，通過將本領域的技術人員通常所采用的方法(如已知的烷基化、?；⑷〈?、氧化、還原、水解、脫保護、鹵化和曼尼希反應)進行恰當的組合，可以由上述制得的本發(fā)明化合物來制備式(I)所示的化合物中的一些化合物。例如，由其中R5為低級烷氧基羰基的本發(fā)明化合物來制備-R5為-CO2H的本發(fā)明化合物時，可參考“実験化學講座(Courses in Experimental Chemistry)(第五版，2003)”中所述的方法，利用水解反應來制備。此外，由其中R3和R5都為-H的本發(fā)明化合物來制備其中-R5為鹵素的本發(fā)明化合物時，可以參考“実験化學講座(Courses in Experimental Chemistry)(第五版，2003)”中所述的方法，通過鹵化反應來制備。另外，由其中-R3為-H的本發(fā)明化合物來制備其中R3為低級烷基(該低級烷基被選自單(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基和環(huán)氨基中的基團取代)的本發(fā)明化合物時，可以參見以下文獻中所述的方法，通過曼尼希反應來制備，其中所述文獻為“実験化學講座(Courses in Experimental Chemistry)(第五版，2003)”；C.Mannich等，Arch.Pharm.，1912，第250卷，第647頁；J.H.Brewster等，Org.React.，1953，第7卷，第99頁；F.F.Blicke，Org.React.，1942，第1卷，第303頁；K.W.Merz等，Pharmazie，1956，第11卷，第505頁，等等。
本領域技術人員通常使用的這些方法不僅可以用于制備本發(fā)明化合物，而且還可以用于制備在制備過程中所形成的中間體。這些方法也可以延續(xù)至隨后的過程中。
上述制得的化合物可處于游離的形式，或者使用常規(guī)方法進行成鹽處理并分離和純化為鹽的形式?？赏ㄟ^常規(guī)的化學操作進行分離和純化，如萃取、濃縮、蒸發(fā)、結晶、過濾、重結晶以及各種色譜法。
可通過使用常規(guī)方法，利用異構體間的物理化學性質的差別來分離各種異構體。例如，可使用一般的外消旋體拆分法將外消旋體混合物轉化為光學純的異構體，其中所述的外消旋體拆分法例如為借助常規(guī)的光學活性酸(如酒石酸)將外消旋體混合物轉化成為非對映異構體的鹽，并對其進行光學拆分。此外，也可通過(例如)分步結晶或各種色譜法對非對映異構體混合物進行分離。另外，也可使用合適的光學活性物質來制備光學活性化合物。
通過進行以下試驗來證實本發(fā)明化合物的藥理活性。
試驗例1JAK3抑制試驗 根據如下所述的Okimoto等人的方法進行JAK3抑制試驗。
(1)人JAK3的制備 純化后的人JAK3激酶域購自Carna Biosciences株式會社(位于日本神戶市)。其通過下述方法獲得。將His-標記的蛋白(41kDa)連接到人JAK3蛋白[編號#NM_000215]的796-1124(C-末端)片段的N-末端，使用桿狀病毒表達系統(tǒng)進行表達，然后采用Ni-NTA親和柱色譜法進行純化。
(2)JAK3活性的檢測 將生物素-Lyn-底物-2(生物素-XEQED EPEGF YFEWL EPE，X＝ε-Acp(購自位于日本大阪的PEPTIDE INSTITUTE株式會社))和ATP用作底物。含有0.01％的吐溫20和2mM的DTT的15mM的Tris-HCl(pH7.5)用作測試緩沖液。通常，將20μL的底物溶液(包含627nM的生物素-Lyn-底物-2、20μM的ATP和25mM的MgCl2的測試緩沖液)、含有10μL待測底物的測試緩沖液和20μL的酶溶液加入孔板中并充分混合。
將孔板在環(huán)境溫度下溫育1小時后，用洗滌緩沖液(50mM的Tris-HCl(pH 7.5)、150mM的NaCl和0.02％的吐溫20)洗滌該孔板，然后將封閉液(包含0.1％的牛血清白蛋白的洗滌緩沖液)加入該孔板中。將所得孔板在環(huán)境溫度下溫育30分鐘后，除去封閉液并加入HRP-PY-20溶液(用封閉液將HRP-PY-20稀釋500倍而獲得的溶液)。在環(huán)境溫度下溫育30分鐘后，洗滌該孔板4次并將TMB底物溶液(得自Sigma公司)加入該孔板中。在環(huán)境溫度下溫育4分鐘后，加入1M的硫酸以使反應停止。測定在450nm處的吸光度作為酶活性。以IC50值來表示測試化合物作為JAK3抑制劑的效力。
下述IC50值為上述試驗中獲得的結果。
這些試驗的結果如表1所示。
表1本發(fā)明化合物的JAK3抑制活性 經證實，本發(fā)明的化合物對JAK3具有抑制活性，并且可用作治療和/或預防以下疾病的藥劑中的活性成分，所述的疾病為由不利的細胞因子信號傳導引發(fā)的疾病(例如，器官/組織移植時的排斥反應、自體免疫性疾病、哮喘、特應性皮炎、阿爾茨海默氏病及動脈粥樣硬化病)，或者由異常的細胞因子信號傳導引發(fā)的疾病(例如，癌癥和白血病)。
此外，基于JAK3的抑制活性，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預防下列疾病。
包含JAK3抑制劑(例如化合物(I))的本發(fā)明的藥用組合物可用作治療或預防由不利的細胞因子信號轉導所引起的疾病或病癥的藥物，例如器官/組織移植時的排斥反應、自身免疫性疾病、哮喘、特應性皮炎、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、腫瘤、骨髓瘤和白血病。其中所述器官/組織移植時的排斥反應可列舉如下由器官或組織(例如心、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、胰島、小腸、四肢、肌肉、神經、椎間盤、氣管、成肌細胞、軟骨等)的移植引起的排斥反應；以及骨髓移植后的移植物抗宿主反應。所述自身免疫性疾病可舉如下類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿病及其并發(fā)癥等。
此外，JAK3抑制劑(例如化合物(I))的藥物制劑可用于下列疾病的治療或預防。
所述疾病有炎癥性或高增殖性皮膚病或由免疫系統(tǒng)介導的疾病在皮膚上的臨床表現(例如銀屑病、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹樣皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸性粒細胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡、禿斑等)；眼的自身免疫性疾病(例如角膜結膜炎、春季角膜結膜炎、與貝赫切特病有關的色素膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、錐體角膜炎(conic keratitis)、角膜上皮營養(yǎng)不良癥、角膜白斑、眼部天皰瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Grave’s眼肌癱瘓、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、干燥性角結膜炎(干眼病)、小水皰、虹膜睫狀體炎、類肉狀瘤病、內分泌性眼病等)；可逆性的阻塞性氣道疾病[哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘等)、特別是慢性或頑固性哮喘(例如晚發(fā)性哮喘、氣道強反應性等)、支氣管炎等]；粘膜或脈管炎(例如胃潰瘍、局部缺血性或血栓形成性血管損傷、局部缺血性腸疾病、腸炎、壞死性腸炎、與熱灼傷有關的腸道損傷、白三烯B4介導的疾病等)；腸道炎癥/過敏癥(例如腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性細胞胃腸炎、肥大細胞增生癥、Crohn氏病、潰瘍性結腸炎等)；在遠離胃腸道的部位出現癥狀表現的與食物有關的過敏性疾病(例如偏頭痛、鼻炎、濕疹等)；自身免疫性疾病和炎性病癥(例如原發(fā)性粘膜水腫、自身免疫性萎縮性胃炎、早熟絕經、男性不育、青少年糖尿病、尋常性天皰瘡、類天皰瘡、交感性眼炎、晶狀體引起的眼色素層炎、突發(fā)性白細胞減少、慢性活動性肝炎、突發(fā)性肝硬變、盤狀紅斑狼瘡、自身免疫性睪丸炎、關節(jié)炎(例如關節(jié)炎畸形等)、多發(fā)性軟骨炎等)；過敏性結膜炎。
因此，本發(fā)明的藥用組合物可用于治療和預防肝疾病[例如，免疫原性疾病(例如慢性自身免疫性肝疾病，如自身免疫性肝疾病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等)、部分肝切除、急性肝壞死(例如毒素、病毒性肝炎、休克、缺氧癥等引起的壞死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭(例如重癥肝炎、晚發(fā)性肝炎、“慢加急性”肝衰竭(慢性肝病基礎上的急性肝衰竭等)等)等]。
可以根據標準的藥學實踐，將JAK3抑制劑(例如化合物(I))的藥物制劑單獨使用或者與一種或多種另外的藥劑聯(lián)合使用，所述JAK3抑制劑的藥物制劑與所述另外的藥劑的給藥途徑可以相同或不同，并且給藥時間可以相同或不同。所述的另外的藥劑包括(但不限于)環(huán)孢菌素A、他克莫司、西羅莫司、依維莫司、霉酚酸酯(例如Cellcept

、Myfortic

等)、硫唑嘌呤、布喹那、來氟米特、鞘氨醇-1-磷酸受體激動劑(例如芬戈莫德、KRP-203等)、LEA-29Y、抗IL-2受體的抗體(例如達利珠單抗等)、抗CD3抗體(例如OKT3等)、抗T細胞免疫球蛋白(例如AtGam等)、阿司匹林、CD28-B7阻斷分子(例如Belatacept、Abatacept等)、CD40-CD154阻斷分子(例如抗CD40抗體等)、蛋白激酶C抑制劑(例如AEB-071等)、撲熱息痛、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和抗炎甾體類(例如氫化潑尼松或地塞米松)。
可使用載體、賦形劑和其它通常用于藥物制劑的添加劑，來制備含有一種或兩種或多種式(I)所示的化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
可采用片劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、散劑、液體制劑等的口服給藥的劑型，或者采用靜脈注射或肌肉注射、栓劑、透皮劑、經鼻劑、吸入劑等的非經口給藥的劑型，來進行治療給藥。應考慮要治療的各個患者的癥狀、年齡、性別等以便適當地確定化合物的劑量。通常來說，在口服給藥的情況下，成人患者每日服用的化合物劑量為0.001mg/kg至100mg/kg左右，并將該劑量一次服用或分為2～4次服用。在根據癥狀需要采用靜脈給藥的情況中，通常來說，成人患者按照每次0.0001mg/kg至10mg/kg的劑量范圍，每日一次至多次給藥。另外，在采用吸入劑給藥的情況中，通常來說，成人患者按照每次0.0001mg/kg至1mg/kg的劑量范圍，每日一次至多次給藥。
在本發(fā)明中，用于經口給藥的固體組合物可以采用片劑、散劑、顆粒劑等劑型。在這種固體組合物中，將一種或一種以上的活性物質與至少一種惰性賦形劑(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁等)混合。按照常規(guī)方法，組合物中也可以含有惰性添加劑，如潤滑劑(如硬脂酸鎂)、崩解劑(如羧甲基淀粉鈉)和溶解助劑。根據需要，片劑或丸劑也可以被糖衣或者胃溶性或腸溶性包衣劑所包覆。
用于經口給藥的液體組合物包括可藥用的乳液劑、溶液制劑、混懸劑、糖漿劑、或酏劑等，并含有通常可使用的惰性稀釋劑(例如純化水、乙醇)。除所述惰性稀釋劑以外，該組合物中也可以含有諸如增溶劑、潤濕劑、懸浮劑之類的助劑以及甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。
用于非經口給藥的注射劑包括無菌的水性或非水性溶液制劑、混懸劑、乳劑。用于水性溶液的稀釋劑可(例如)包括注射用蒸餾水和生理鹽水。用于非水性溶液的稀釋劑可(例如)包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)、醇類(如乙醇)和聚山梨醇酯80(藥典名)。這樣的組合物中還可以含有諸如等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑之類的添加劑?？梢圆捎猛ㄟ^可截留細菌的過濾器進行過濾、添加殺菌劑或進行光輻射的方法來對所述組合物進行滅菌。此外，也可以將這些組合物制成無菌的固體組合物，在使用前再用無菌水或無菌的注射用溶劑來使其溶解或混懸而使用。
諸如吸入劑和經鼻劑之類的經粘膜劑，可以以固體、液體、或半固體的狀態(tài)使用，并且可以按照以往公知的方法來制備這些經粘膜劑。例如，可以根據需要而添加賦形劑(如乳糖和淀粉)、pH調節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑和增稠劑等。給藥時可以使用合適的吸入或吹送用裝置。例如，可以使用計量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨地或作為配方后的混合物粉末來給藥。此外，也可以將化合物與可藥用的載體組合后，作為溶液或混懸液來給藥。干燥粉末吸入器等可以用于單次給藥或多次給藥，并可以使用干燥粉末或含有粉末的膠囊。另外，也可以采用加壓氣溶膠噴霧等形式，通過使用適當的拋射劑(例如，氯氟烷烴、氫氟烷烴、或二氧化碳等適當的氣體)來給藥。
外用藥物可包括軟膏、膏藥、霜、凝膠劑、貼劑、噴霧劑、洗液、滴眼劑、眼膏等。這種外用藥物含有常用的軟膏基劑、洗液基劑、水性或非水性溶液、懸浮液、乳液等。軟膏基劑或洗液基劑可包括(例如)聚乙二醇、聚羧乙烯、白凡士林、白蜂蠟、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇和失水山梨醇倍半油酸酯。
實施例 雖然以下通過實施例對本發(fā)明進行具體說明，但是本發(fā)明并不局限于這些實施例。實施例中所用的原料化合物包括新化合物，并且以制備例的形式對由已知化合物制備所述原料化合物的方法進行說明。
制備例1 使用相應的原料化合物，根據與實施例1所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例1-1至1-25中的化合物。
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表3 表3(續(xù)) 制備例2 將3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(60mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.092ml)中所形成的溶液加入到甘氨酰胺鹽酸鹽(34mg)中，并將所得混合物在70℃下攪拌1小時。在靜置冷卻后，用制備型HPLC(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)＝90∶10至20∶80)直接純化該反應溶液。將活性流份濃縮并干燥至于，從而獲得3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-5-羧酸酯(23mg)的固體。
使用相應的原料化合物，根據與實施例2所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例2-1至2-26中的化合物。
表4
表4(續(xù))
表4(續(xù))
表5
制備例3 將4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸芐酯(55mg)、{[(4-氨基-1-金剛烷基)羰基]氨基}乙酸乙酯(54mg)和三乙胺(80μl)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.55ml)中，并使用微波反應系統(tǒng)在180℃下攪拌1小時。向所得反應液中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯來萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯)純化，將所得到的化合物溶解于二噁烷(1.1ml)和甲醇(1.1ml)中，加入10％的鈀-碳(50％潤濕)，并在環(huán)境溫度和1個大氣壓的條件下進行催化還原反應4小時。加入甲醇、二噁烷和1M的鹽酸，將沉淀的固體溶解并過濾，以除去催化劑。將濾液在減壓條件下濃縮，從而獲得4-({5-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基甲酰基]金剛烷-2-基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(18mg)。
表6
制備例4 在4℃下，向乙醇(3ml)中小心地加入乙酰氯。將反應液在4℃下攪拌30分鐘。將4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(50mg)在氯仿(0.5ml)中形成的溶液以及2M的鹽酸/乙醇溶液(0.5ml)逐滴加入到該反應液中。在環(huán)境溫度下攪拌該反應溶液18小時。在減壓下將該反應溶液濃縮，從而獲得4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧亞氨酸乙酯三鹽酸鹽(75mg)。
表7
制備例5 使用相應的原料化合物，根據與實施例3所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例5-1至5-32中的化合物。
表8
表8(續(xù))
表8(續(xù))
表8(續(xù))
表9 表9(續(xù)) 制備例6 向7-[(反式-5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(50mg)中加入47％的液態(tài)氫溴酸(0.75ml)，并使用微波反應系統(tǒng)將該混合物在120℃下攪拌1小時。該反應溶液冷卻后，用碳酸鉀溶液調節(jié)pH值至5，并通過過濾收集所得到的固體，用水洗滌，從而獲得7-[(反式-5-溴金剛烷-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(44mg)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例6所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例6-1中的化合物。
表10
制備例7 將由7-[(3-外向)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(400mg)、二碳酸二叔丁酯(203mg)、三乙胺(130μl)、二噁烷(4ml)和水(4ml)構成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。用乙酸乙酯(5ml)和水(20ml)稀釋該混合物。通過過濾收集所得的沉淀物(7-{[(3-外向)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(200mg))。用乙酸乙酯(50ml)稀釋該濾液，并用乙酸乙酯進行萃取。用鹽水洗滌該有機萃取物，用硫酸鈉干燥，并且濃縮。通過用乙酸乙酯/正己烷進行重結晶，得到7-{[(3-外向)-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(100mg)的白色固體。
使用相應的原料化合物，根據與實施例64所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例7-1中的化合物。
表11
制備例8 使用相應的原料化合物，根據與實施例44所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例8-1至8-3中的化合物。
表12
表12(續(xù))
制備例9 使用相應的原料化合物，根據與實施例10所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例9-1至9-2中的化合物。
表13
制備例10 使用相應的原料化合物，根據與實施例4所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例10-1至10-18中的化合物。
表14
表14(續(xù))
表15 制備例11 在環(huán)境溫度下，向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(350mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中所形成的溶液中順次加入N，N-羰基二咪唑(289mg)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(447mg)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。向反應溶液中加入水。將沉淀的固體過濾，用水洗滌，并進行干燥，從而獲得4-氯-5-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(325mg)的白色固體。
表16
制備例12 在環(huán)境溫度下，向4-氯-5-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中所形成的溶液中，加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.64ml)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(305mg)。將所得混合物快速升溫至60℃，并在60℃下攪拌2小時。在向反應溶液中加入水后，將該混合物攪拌1小時。將沉淀的固體過濾，用水洗滌，并進行干燥，從而獲得N-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]甘氨酸甲酯(267mg)的白色固體。
表17
制備例13 向REL-[(1R，2S，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基甲酸芐酯(1.3g)在二氯乙烷(13ml)中所形成的溶液中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.28g)、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.21g)。將反應溶液回流3小時。將反應溶液在減壓條件下濃縮，加入乙酸乙酯，并過濾出不溶物。向濾液中加入水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，并過濾。在減壓條件下濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至7∶3)純化，從而獲得REL-[(1R，2S，3S，5S)-5-甲氧基金剛烷-2-基]氨基甲酸芐酯(540mg)的無色油狀物。
使用相應的原料化合物，根據與制備例13所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例13-1至13-2中的化合物。
表18
制備例14 使用相應的原料化合物，根據與實施例12至實施例14所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例14-1至14-6中的化合物。
表19
表20 制備例15 向(3-外向，7-內向)-7-羥基雙環(huán)[3.3.1]壬-3-羧酸(700mg)在甲醇(14ml)中所形成的溶液中，逐滴加入濃硫酸(2ml)，并將該反應溶液回流1小時。向該反應溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。分別用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并過濾。將濾液在減壓條件下濃縮，從而獲得(3-外向，7-內向)-7-羥基雙環(huán)[3.3.1]壬-3-羧酸甲酯(730mg)。
表21
制備例16 使用相應的原料化合物，根據與實施例28所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例16-1至16-3中的化合物。
表22
表23 制備例17 使用相應的原料化合物，根據與實施例29所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例17中的化合物。
表24
制備例18 使用相應的原料化合物，根據與實施例30所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例18-1至制備例18-5中的化合物。
表25
表26 制備例19 在4℃下，向4-氯-N′-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(4-chloro-N′-hydroxy-1H-pyrrolo[2，3-b]pyridine-5-carboxyimidamide)(100mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)所形成的溶液中，加入吡啶(58μl)和氯甲酸2-乙基己酯(92μl)。將該反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。向該反應溶液中加入水。通過過濾收集沉淀物，并將該沉淀物溶于二甲苯(2ml)中。將該反應溶液在160℃下攪拌3小時。向該反應溶液中加入水，并通過過濾收集沉淀物，從而獲得3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(63mg)的白色固體。
表27
制備例20 在環(huán)境溫度下，向N-[(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]甘氨酸甲酯(167mg)在氯仿(5ml)中所形成的溶液中，加入五氧化二磷(886mg)，并將該混合物回流18小時。將反應溶液冷卻，并加入到飽和的碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取該反應溶液。用水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥該有機層，并過濾。在減壓條件下將濾液濃縮。用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化所得的殘余物，從而獲得甲基4-氯-5-(5-甲氧基-1，3-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(45mg)的微黃白色固體。
表28
制備例21 在-78℃下，向4-[5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(150mg)在四氫呋喃(3ml)中所形成的溶液中，加入1.01M的二異丁基氫化鋁/甲苯溶液(1.93ml)。將反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時。在用冰冷卻的條件下，向反應溶液中加入1M鹽酸，并將該混合物攪拌30分鐘。用氯仿萃取該混合物，并用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。將濾液在減壓條件下濃縮，從而獲得4-[(5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(100mg)的淺黃色無定形物質。
使用相應的原料化合物，根據與制備例21所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例21-1中的化合物。
表29
制備例22 在環(huán)境溫度下，向由6-(芐基氨基)-1-(5-羥基金剛烷-2-基)-7-硝基-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(68mg)和甲醇(1ml)構成的混合物中，加入甲酸銨(197mg)和10％的鈀-炭(50％潤濕)(33mg)。將該混合物回流5小時。待混合物冷卻后，通過過濾除去催化劑。將母液濃縮，從而獲得6，7-二氨基-1-(5-羥基金剛烷-2-基)-1，3-二氫-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(54mg)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例22所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例22-1至制備例22-3中的化合物。
表30
表31 制備例23 向6-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-4-[(順式-5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-5-硝基煙酸乙酯(2.73g)在乙醇(40ml)的懸浮液中，加入10％的鈀-炭(50％潤濕)(550mg)。在氫氣氣氛下，于80℃進行催化還原反應5小時。待反應溶液冷卻至環(huán)境溫度后，將催化劑過濾掉，并用二噁烷洗滌，在減壓條件下將溶劑蒸發(fā)。向殘余物中加入原甲酸三乙酯(17ml)和濃鹽酸(864μl)，并在環(huán)境溫度下攪拌該混合物過夜。用飽和的碳酸氫鈉水溶液將該反應溶液中和，并用乙酸乙酯和四氫呋喃進行萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并進行過濾。在減壓條件下將濾液蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得3-(3，4-二甲氧基芐基)-7-[(順式-5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸乙酯(2.17g)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例23所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例23-1中的化合物。
表32
制備例24 使用相應的原料化合物，根據與實施例35所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例24-1至制備例24-3中的化合物。
表33
制備例25 向N-叔丁氧羰基-去甲托品酮(N-Boc-nortropinone)(1.38g)、芐胺(0.803ml)和乙酸(0.35ml)在二氯甲烷(10ml)和1，2-二氯乙烷(32ml)所形成的溶液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.95g)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。向反應混合物中加入芐胺(0.201ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(649mg)，并將該混合物在50℃下攪拌3.5小時。此外，向反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(649mg)，并且在50℃下攪拌3小時。在減壓條件下將反應溶劑蒸發(fā)。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和1M氫氧化鈉水溶液，以將殘余物堿化。用乙酸乙酯萃取該殘余物。分別用飽和碳酸氫鈉水溶液、水以以及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，并進行過濾。在減壓條件下將濾液蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得3-(芐基氨基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-氨基甲酸叔丁酯(1.78g)的白色固體。
使用相應的原料化合物，根據與制備例25所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例25-1至制備例25-8中的化合物。
表34
表34(續(xù))
表35 制備例26 使用相應的原料化合物，根據與實施例50所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例26-1至制備例26-2中的化合物。
表36
制備例27 向REL-(1′R，3′S，5′S，7′S)-5′H-螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，2′-三環(huán)[3.3.1.1～3，7～]癸烷]-5′-羧酸(100mg)在甲苯(1ml)中所形成的溶液中，加入疊氮化磷酸二苯酯(99μl)和三乙胺(64μl)。在110℃下將該混合物攪拌2小時。待該反應溶液冷卻至環(huán)境溫度后，加入水，并用乙酸乙酯進行萃取。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并進行過濾。在減壓條件下蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解于N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中，并向其中加入叔丁醇鉀(49mg)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。向反應溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并進行過濾。在減壓條件下蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯)純化，從而獲得REL-(1′R，3′S，5′S，7′S)-5′H-螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，2′-三環(huán)[3.3.1.1～3，7～]癸烷]-5′-基氨基甲酸叔丁酯(40mg)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例27所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例27-1至制備例27-3中的化合物。
表37
制備例28 在用冰冷卻的條件下，向濃硫酸(175ml)中逐滴加入70％的硝酸(20ml)，并在10℃或更低的溫度下緩慢加入2-金剛烷胺鹽酸鹽(25g)。將該混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌2小時。將反應溶液倒入冰水中，用6M的氫氧化鈉水溶液中和該混合物，并用二氯甲烷萃取四次。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓條件下濃縮，從而獲得4-氨基金剛烷-1-醇(17.7g)。
表38
制備例29 將由4-{[3-外向(羥甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚基-2-外向]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(54mg)、三異丙基氯硅烷(52μl)、咪唑(17mg)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)構成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。用乙酸乙酯(20ml)將該反應溶液稀釋，并將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)中。用乙酸乙酯(15ml)萃取該混合物2次，并用鹽水(20ml)洗滌萃取物，用無水硫酸鈉進行干燥，并過濾。將濾液濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯)純化，從而獲得4-{[3-外向(三異丙基硅烷基)氧基]甲基}雙環(huán)[2.2.1]庚基-2-外向]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(76mg)的淺棕色固體。
表39
制備例30 在用冰水浴冷卻的同時，在氮氣氣氛下向4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.85g)在N，N-二甲基甲酰胺(8.5ml)中所形成的溶液中，加入60％的懸浮于油中的NaH(245mg)。在環(huán)境溫度下將反應溶液攪拌1小時，并在冰水浴中再次冷卻。向反應溶液中緩慢地逐滴加入三異丙基氯硅烷(1.3ml)，并在10分鐘或更長的時間內加完。在環(huán)境溫度下將反應溶液攪拌3小時，并用乙酸乙酯(30ml)將其稀釋。分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)和鹽水(20ml)洗滌該溶液。用無水硫酸鎂將該溶液脫水，并在減壓條件下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷)純化，從而獲得4-氯-2-甲基-1-(三異丙基硅烷基)-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.45g)的無色透明液體。
表40
制備例31 使用相應的原料化合物，根據與實施例19所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例31-1至制備例31-2中的化合物。
表41
制備例32 將由4-氯-2-甲基-1-(苯磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4.73g)、碳酸鉀(6.4g)、甲醇(45ml)和水(15ml)構成的混合物于90℃下攪拌2小時。待該混合物冷卻后，將所得的針狀結晶過濾出，并用水洗滌，從而獲得4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.85g)。
表42
制備例33 向REL-[(1R，2S，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基甲酸芐酯(5.5g)在甲醇(55ml)中所形成的溶液中，加入10％的鈀-炭(50％潤濕)(1.1g)，并在氫氣氣氛和環(huán)境溫度的條件下將該混合物攪拌3小時。在用C鹽除去10％的鈀-炭后，在減壓條件下將濾液濃縮，從而獲得REL-(1S，3R，4S，5S)-4-金剛烷胺-1-醇(3.8g)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例33所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例33-1至33-11中的化合物。
表43
表43(續(xù))
表44 制備例34 使用相應的原料化合物，根據與實施例21所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例34-1至34-3中的化合物。
表45
制備例35 向5-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(350mg)在乙醇(3.5ml)中所形成的溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(1.79ml)，并將該反應溶液在50℃下攪拌3小時。將該反應溶液冷卻至4℃，并加入1M鹽酸，以將該溶液酸化。用由氯仿和甲醇(4∶1)構成的混合液萃取該混合物，并用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，隨后進行過濾。在減壓條件下將濾液濃縮，從而獲得4-氯-5-(1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(215mg)的白色固體。
表46
制備例36 將REL-(1′R，3′S，5′S，7′S)-5′H-螺[1，3-二氧戊環(huán)-2，2′-三環(huán)[3.3.1.1～3，7～]癸烷]-5′-基氨基甲酸叔丁酯(420mg)溶解于四氫呋喃(4.2ml)和水(4.2ml)中，加入對甲苯磺酸一水合物(516mg)，并將該混合物在60℃下攪拌4小時。在減壓條件下將該反應溶液蒸發(fā)，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并在減壓條件下進行蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯)純化，從而獲得(順式-4-氧代金剛烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例36所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例36-1中的化合物。
表47
制備例37 向2-[(1R，2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.4g)在四氫呋喃(28ml)和乙醇(28ml)中所形成的反應溶液中，加入80％的肼一水合物水溶液(1.1ml)，并將該混合物回流3小時。待該反應溶液冷卻至環(huán)境溫度后，通過過濾除去不溶物。在減壓條件下將濾液濃縮，以減少溶劑的含量。向殘余物中加入二氯甲烷，并用1M氫氧化鈉水溶液洗滌該混合物，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓條件下進行蒸發(fā)。向該殘余物中加入甲醇，通過加入4M鹽酸/二噁烷溶液將該混合物轉化為鹽酸鹽，在減壓條件下濃縮，并干燥至干，從而獲得(1R，2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-胺鹽酸鹽(0.6g)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例37所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例37-1中的化合物。
表48
制備例38 在冰浴冷卻的條件下，向(2-{[4-氯-6-(甲基氨基)-5-乙烯基吡啶-3-基]羰基}肼基)(氧代)乙酸甲酯(450mg)在四氫呋喃(7ml)和二噁烷(7ml)中所形成的懸浮液中，加入五硫化二磷(383mg)。在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌5小時后，向該反應混合物中加入四氫呋喃(10ml)和五硫化二磷(190mg)。在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌2小時后，向該反應溶液中加入水，并用氫氧化鈉水溶液將其pH值調至約為10，并用乙酸乙酯萃取該溶液。用硫酸鎂干燥有機層，并進行過濾。在減壓條件下濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得5-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸甲酯(90mg)。
表49
制備例39 使用相應的原料化合物，根據與實施例45所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例39-1至39-4中的化合物。
表50
表50(續(xù))
制備例40 在氮氣氣氛和-78℃下，向4-氯-1-(三異丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.26g)在四氫呋喃(16ml)中所形成的反應溶液中，逐滴加入仲丁基鋰(14.6ml)。在將該混合物于相同溫度下攪拌30分鐘后，在-78℃下將氯甲酸芐酯(2.1ml)在四氫呋喃(16ml)中形成的溶液逐滴加入上述反應混合物中。此外，將該反應溶液在-78℃下攪拌15分鐘，用飽和氯化銨水溶液(12ml)中和，并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并在減壓條件下進行蒸發(fā)。將殘余物溶解于四氫呋喃(17ml)中，加入1M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(16.9ml)，并在環(huán)境溫度下攪拌該混合物3小時。向該反應溶液中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并在減壓條件下進行蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯)純化，從而獲得4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸芐酯(690mg)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例40所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例40-1至40-3中的化合物。
表51
表52 制備例41 向100ml的金屬密封管中加入攪拌棒、4-{[(3-外向)-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-6-氯-5-煙酸乙酯(1.5g)、28％氨水溶液(4.6ml)和乙醇(7.5ml)。將管密封，并在90℃下攪拌2小時。待反應溶液冷卻后，用甲醇(20ml)將其稀釋，并在減壓條件下進行蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯-甲醇重結晶，從而獲得6-氨基-4-{[(3-外向)-8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-5-煙酸乙酯(1.3g)的黃色固體。
使用相應的原料化合物，根據與制備例41所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例41-1中的化合物。
表53
制備例42 使用相應的原料化合物，根據與實施例7所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例42-1至42-26中的化合物。
表54

表54(續(xù))
表54(續(xù))
表55 制備例43 使用相應的原料化合物，根據與實施例41所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例43中的化合物。
表56
制備例44 在用冰冷卻的條件下，向4-氨基金剛烷-1-醇(8.9g)在四氫呋喃(89ml)中所形成的溶液中，順次逐滴地加入芐氧基碳酰氯(7.6ml)和1M氫氧化鈉水溶液(53.4ml)，并在冰冷卻下將該混合物攪拌3小時。將該反應溶液倒入硫酸氫鉀水溶液中，并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓條件下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶3)純化，從而獲得REL-[(1R，2S，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基甲酸芐酯(6.2g)和REL-[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基甲酸芐酯(5.3g)。
表57
制備例45 在用冰冷卻的條件下，向(1R，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇(1.0g)在四氫呋喃(10ml)中所形成的溶液中逐滴加入鄰苯二甲酰亞胺(1.4g)和三苯基膦(12.6g)以及偶氮二羧酸二乙酯(1.5ml)。將該混合物升溫至環(huán)境溫度，并攪拌24小時。在減壓條件下將反應溶液濃縮，并將殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5)純化，從而獲得2-[(1R，2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(1.4g)的無色固體。
使用相應的原料化合物，根據與制備例45所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例45-1中的化合物。
表58
制備例46 在氮氣氣氛下，將由6-氯-4-{[5-甲氧基金剛烷-2-基]氨基}-5-煙酸乙酯(635mg)、芐胺(253μl)、二異丙基乙胺(270μl)和2-丙醇(3ml)構成的混合物進行微波輻射，并在90℃下加熱30分鐘。待反應溶液冷卻后，用乙酸乙酯(20ml)將反應溶液稀釋，并將其倒入1/2飽和的氯化銨水溶液(20ml)中。用乙酸乙酯(20ml)將該混合物萃取兩次，用鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水，并在減壓條件下進行濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯)純化，從而獲得6-芐基氨基-4-{[5-甲氧基金剛烷-2-基]氨基}-5-煙酸乙酯(550mg)的橙色固體。
使用相應的原料化合物，根據與制備例46所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例46-1至制備例46-2中的化合物。
表59
制備例47 在氮氣氣氛下，將4-氯-2-甲基-1-(三異丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(525mg)在四氫呋喃(10ml)中所形成的溶液冷卻至-78℃，并向該反應混合物中逐滴加入0.99M的仲丁基鋰/環(huán)己烷溶液(4.1ml)。于-78℃下將該混合物攪拌后，逐滴加入氯甲酸乙酯(389μl)。將反應溶液在-78℃下攪拌30分鐘，加入飽和氯化銨水溶液(20ml)，并使其溫度回升至環(huán)境溫度。將該反應溶液轉移至分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓條件下進行蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷)純化，從而獲得4-氯-2-甲基-1-(三異丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(645mg)的無色粘性液體。
使用相應的原料化合物，根據與制備例47所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例47-1的化合物。
表60
制備例48 在氮氣氣氛下，將由4，6-二氯-5-硝基煙酸乙酯(1g)、2-金剛烷胺鹽酸鹽(708mg)、二異丙基乙胺(1.3ml)和2-丙醇(4ml)構成的混合物進行微波輻照，并在90℃下加熱10分鐘。待反應溶液冷卻后，用乙酸乙酯(20ml)將反應溶液稀釋，并將其倒入1/2飽和的氯化銨水溶液(20ml)中。用乙酸乙酯(20ml)將該混合物萃取兩次，用鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鎂脫水，并在減壓條件下進行蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯)純化，從而獲得4-(2-金剛烷基氨基)-6-氯-5-煙酸乙酯(1.23g)的橙色固體。
使用相應的原料化合物，根據與制備例48所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例48-1至制備例48-5中的化合物。
表61
表61(續(xù))
表62 制備例49 在氮氣氣氛下，將由4，6-二氯-5-硝基煙酸乙酯(333mg)、4-氨基-1-金剛烷醇(200mg)、二異丙基乙胺(219μl)和異丙醇(1ml)構成的混合物進行微波輻射，并在90℃下加熱10分鐘。待反應溶液冷卻后，將芐胺(157μl)加入到該反應溶液中，并將該混合物再次進行微波輻射，且在90℃下加熱10分鐘。待反應溶液冷卻后，用乙酸乙酯(20ml)將反應溶液稀釋，并將其倒入1/2飽和的氯化銨水溶液(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml)萃取兩次，用鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并過濾。在減壓條件下將濾液蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得6-(芐基氨基)-4-[(5-羥基-2-金剛烷基)氨基]-煙酸乙酯(515mg)的橙色固體。
使用相應的原料化合物，根據與制備例49所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例49-1至制備例49-5中的化合物。
表63
表63(續(xù))
表64 制備例50 使用相應的原料化合物，根據與實施例10所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例50中的化合物。
表65
制備例51 使用相應的原料化合物，根據與實施例28所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例51中的化合物。
表66
制備例52 向4-[(5-氨基甲?；饎偼?2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸芐酯(183mg)在甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(5ml)中所形成的溶液中，加入10％的鈀-炭(50％潤濕)(40mg)，并在氫氣氣氛下氫化5小時。將所得沉淀物溶解于四氫呋喃，并過濾掉催化劑。將濾液在真空下蒸發(fā)，從而得到4-[(5-氨基甲酰基金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(117mg)。
使用相應的原料化合物，根據與制備例52所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例52-1至制備例52-17中的化合物。
表67
表67(續(xù))
表68 表68(續(xù)) 制備例53 使用相應的原料化合物，根據與實施例16所述的方法相類似的方法，制備下表中示出的制備例53-1至制備例53-4中的化合物。
表69
表70 實施例1 在環(huán)境溫度下，向5-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(18mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.18ml)中所形成的溶液中，加入N，N-二丁基-1-丁烷胺(0.046ml)和順式-(1S，3R，4R，5S)-4-氨基金剛烷-1-醇(32.5mg)。將該混合物快速加熱至150℃，并攪拌2小時。在證實原料化合物已耗盡后，將殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝97∶3至85∶15)純化，從而獲得順式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺(19.8mg)的白色固體。
實施例2 將4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(39mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)、三乙胺(0.056ml)中所形成的溶液以及碘化鈉(3mg)，加入到1-[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲烷胺(61mg)中，并將該混合物在130℃下攪拌17小時。待反應混合物靜置冷卻后，向反應混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)和水(0.1ml)，并且使該反應混合物溶解。使用制備型HPLC(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝98∶2至30∶70)直接純化該反應混合物。將活性流份濃縮并干燥至干，從而獲得4-({[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基]甲基}氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(33.5mg)的固體。
實施例3 向4-(2-氧代-3，6-二氫吡唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯(40mg)在甲醇(0.4ml)和二噁烷(0.4mg)中所形成的懸浮液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.22ml)，并將該懸浮液回流2小時。將反應溶液的溫度降至環(huán)境溫度，并用1M鹽酸水溶液和pH為4的緩沖液將pH調至5，在減壓條件下將反應溶液蒸發(fā)。通過過濾收集所得固體，并用水洗滌，從而得到4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金剛烷-1-羧酸(32mg)。
實施例4 4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金剛烷-1-羧酸(50mg)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中。向該懸浮液中順次加入氨基乙腈鹽酸鹽(17mg)、1-羥基苯并三唑(28mg)、二異丙基乙胺(62μl)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(41mg)，并在環(huán)境溫度下將混合物攪拌過夜。向該反應溶液中加入乙酸乙酯和水，萃取有機層。用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂進行干燥，并在減壓條件下蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得N-(氰甲基)-4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金剛烷-1-甲酰胺(23mg)。
實施例5 向3-甲基苯甲酸(22.4mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)中所形成的溶液中，加入4-[(3-外向-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(42.8mg)和1-羥基苯并三唑(22.3mg)。另外加入1M的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺/1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.225ml)，并將該混合物在50℃下攪拌4小時。反應溶液冷卻后，通過制備型HPLC系統(tǒng)(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝98∶2至30∶70)直接純化該反應溶液。將活性流份濃縮并干燥至干，從而獲得4-{[(3-外向)-8-(3-甲基苯甲?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(34.8mg)的固體。
實施例6 向2-氨基乙醇(18.6mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)中所形成的溶液中，加入順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(41mg)和1-羥基苯并三唑(18.6mg)。此外，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺/1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(0.188ml)，并且將該混合物在60℃下攪拌6小時。反應溶液冷卻后，通過制備型HPLC(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝98∶2至30∶70)將該反應溶液直接純化。將活性流份濃縮并干燥至干，從而獲得4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-N-(2-羥乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(22.9mg)的固體。
實施例7 在環(huán)境溫度下，向3-(4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(25mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.25ml)中所形成的溶液中，加入2-哌嗪-1-基乙醇(8.5mg)。將該混合物快速升溫至50℃，并攪拌0.5小時。在證實起始化合物已消耗掉后，將殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝96∶4至87∶13)純化，從而獲得順式-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(5-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(22.6mg)的微黃白色固體。
實施例8 向甲胺鹽酸鹽(4.7mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)中所形成的溶液中，加入順式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(14.8mg)和二異丙基胺(0.0183ml)，并將該混合物在90℃下攪拌6小時。反應溶液冷卻后，通過制備型HPLC系統(tǒng)(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝90∶10至20∶80)將該反應溶液直接純化。將活性流份濃縮并干燥至干，從而獲得5-(4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(6.74mg)的固體。
實施例9 在環(huán)境溫度下，向順式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-哌啶-4-基-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽(20mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.25ml)中所形成的溶液中，加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.025ml)和乙酸酐(0.043ml)，并將該混合物攪拌1小時。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝99∶1至89∶11)純化，從而獲得順式-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(7.8mg)的微黃白色固體。
實施例10 向1-(5-氨基金剛烷-2-基)-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮二鹽酸鹽(15mg)中加入二氯甲烷-甲醇和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取有機層。用硫酸鎂將有機層干燥，并進行過濾。在減壓條件下將濾液進行蒸發(fā)。將殘余物懸浮于二氯甲烷(7.5ml)中，并加入三乙胺(13μl)和丙酰氯(4μl)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應溶液通過NH硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得N-[4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金剛烷-1-基]丙酰胺(2mg)。
實施例11 在環(huán)境溫度下，向順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.21ml)中所形成的溶液中，順次加入N，N′-羰基二咪唑(22.3ml)和2M的二甲胺/甲醇溶液(0.183ml)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。向該反應溶液中加入水，并將反應溶液過濾。用水洗滌固體殘余物，并干燥。用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化殘余物，從而獲得順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(18mg)的淺黃白色固體。
實施例12 向REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(25mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.4ml)中所形成的懸浮液中，加入碳酸鉀(15.8mg)和1-氯丙酮(0.0073ml)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時。將該反應溶液用乙酸乙酯稀釋，用水以及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。將濾液在減壓條件下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸-2-氧代丙基酯(25mg)的白色固體。
實施例13 向REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(45mg)、乙酰胺肟(acetamide oxime)(25.5mg)以及1-羥基苯并三唑(27.9mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.08ml)中所形成的懸浮液中，加入三乙胺(0.077ml)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(39.5mg)。將該混合物在60℃下攪拌2小時。將該反應溶液用氯仿和乙醇稀釋，用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，并過濾。將濾液在減壓條件下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得REL-(1Z)-N′-{[(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]氧基}乙脒(38.9mg)的白色粉末。
實施例14 在環(huán)境溫度下，向順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.9ml)中所形成的溶液中，先后加入N，N′-羰基二咪唑(83mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.018ml)和碳酸-胍(1∶2)(82.5mg)。此外，在加入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)后，將該混合物迅速升溫至60℃，并攪拌5小時。將該混合物在減壓條件下蒸發(fā)，并干燥。用堿性薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝6∶1)純化殘余物，從而獲得順式-N-(二氨基亞甲基)-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(18.1mg)的淺黃色白色固體。
實施例15 在環(huán)境溫度下，向順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(80mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.8ml)中所形成的溶液中，先后加入(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(HATU)(139mg)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.17ml)和鹽酸氨基脲(32.7mg)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。向該反應混合物中加入乙酸乙酯和二異丙醚，并將該混合物過濾。用乙酸乙酯-二異丙醚洗滌固體殘余物，并將其干燥，從而獲得順式-2-[(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]氨基脲(90mg)的微黃白色固體。
實施例16 將4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金剛烷-1-甲酰胺(70mg)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)內，并在用冰冷卻的條件下向所得懸浮液中加入2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(37mg)。將該混合液在環(huán)境溫度下攪拌4小時。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將通過過濾收集所得固體，用水和乙酸乙酯洗滌，從而得到4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金剛烷-1-腈(30mg)。
實施例17 在用冰冷卻的同時，向5-(4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺(30mg)在四氫呋喃(1ml)中所形成的溶液中，加入吡啶(37μl)和三氟乙酸酐(64μl)，并將該反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。向反應溶液中加入水，通過過濾收集沉淀物，并將其溶解于四氫呋喃(1ml)中。在用冰冷卻的條件下，向反應溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.114ml)，并將該反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時。用氯仿萃取反應溶液，并用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。將濾液在減壓條件下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，從而獲得5-(4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-腈(5mg)的白色固體。
實施例18 將[4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金剛烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(118mg)懸浮于二噁烷(1.2ml)中。加入4M鹽酸/二噁烷(0.7ml)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。向反應溶液中加入乙酸乙酯，通過過濾收集所得固體，并用乙酸乙酯洗滌，從而獲得1-(5-金剛烷-2-基)-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮二鹽酸鹽(108mg)。
實施例19 向3-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(4-氟芐基)-7-{(5-羥基金剛烷-2-基)氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺(170mg)中加入三氟乙酸(1.7ml)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該反應溶液，并用乙酸乙酯和四氫呋喃進行萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并進行過濾。在減壓條件下將濾液蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得N-(4-氟芐基)-7-{(5-羥基金剛烷-2-基)氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺(31mg)。
實施例20 在環(huán)境溫度下，向4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(35mg)在乙醇(0.525ml)中所形成的溶液中，加入2M的鹽酸/乙醇溶液(0.205ml)。將該反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。向該反應溶液中加入乙酸乙酯，并通過過濾收集沉淀物，從而獲得N-羥基-4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺鹽酸鹽(18mg)的白色固體。
實施例21 向3-{[(三異丙基硅烷基)氧基]甲基}雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(45mg)在四氫呋喃(0.15ml)中所形成的溶液中，加入1M四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(297μl)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在減壓條件下將濾液蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇)純化，從而獲得1-[3-(羥甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(14.8mg)的白色固體。向REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-碳酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中所形成的溶液中，加入原甲酸三乙酯(340μl)和對甲苯磺酸一水合物(5.6mg)。在120℃下攪拌30分鐘后，加入原甲酸三乙酯(340μl)和對甲苯磺酸一水合物(5.6mg)。將該混合物在120℃下攪拌40分鐘后，用20％的氯仿/甲醇溶液萃取該反應溶液，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。在減壓條件下蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得REL-(1S，3R，4S，5S)-4-{[1-(二乙氧基甲基)-5-(1，3，4-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(28mg)和REL-(1S，3R，4S，5S)-4-{[5-(1，3，4-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(70mg)。
實施例22 采用HPLC((NH4)HCO3水溶液-氨水溶液(pH＝9.2)∶乙腈)來分離N-(氰甲基)-4-(2-氧代-3，6-二氫吡唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金剛烷-1-羧酸酯的順式和反式異構體的混合物，從而獲得峰的保留時間較短的流份(8mg)和峰的保留時間較長的流份(15mg)。
實施例23 將4-(金剛烷-1-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(17mg)和三乙胺(15μl)溶解于二噁烷(0.5ml)中。在120℃下進行攪拌的條件下，向該混合物中加入疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)(18μl)。將該混合物在同樣的溫度下攪拌2小時，并冷卻至環(huán)境溫度。通過過濾收集所獲得的固體，并用乙腈洗滌，從而獲得(金剛烷-1-基)-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(11mg)。
實施例24 向由5，6-二氨基-4-{順式-5-羥基-2-金剛烷基]氨基}-N-甲基煙酰胺(9mg)和原甲酸三乙酯(0.15ml)構成的混合物中，加入濃鹽酸(5μl)，并將該混合物在90℃下加熱3小時。待該反應溶液冷卻后，用乙酸乙酯(10ml)稀釋反應溶液，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)。萃取有機層，用硫酸鎂干燥，并進行濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得7-{[順式-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-d]吡啶-6-甲酰胺(0.5mg)的淺黃色固體。
實施例25 將乙酸酐(897μl)和甲酸(342μl)的混合物在60℃下攪拌2小時。待該混合物冷卻后，逐滴加入4-(2-金剛烷基氨基)-6-氨基-5-煙酰胺(200mg)在二氯甲烷(1ml)中所形成的溶液。將該反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，并在50℃下攪拌2小時。待該反應混合物冷卻后，將其在減壓條件下蒸發(fā)。向殘余物中加入乙醇(2ml)、四氫呋喃(1ml)和水(1ml)。隨后，向該反應物中加入鐵粉(169mg)和氯化銨(16mg)。將該混合物在120℃攪拌6小時。待混合物冷卻后，將其在減壓條件下蒸發(fā)。向殘余物中加入飽和氫氧化鈉水溶液(10ml)，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。將濾液在減壓條件下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得7-(2-金剛烷基氨基)-3H-咪唑并[4，5-d]吡啶-6-甲酰胺(110mg)的白色固體。
實施例26 向由6-(芐基氨基)-4-{[順式-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-5-煙酸異丙酯(90mg)、甲酸銨(236mg)和甲醇構成的混合物中，加入10％的鈀-炭(50％潤濕)(40mg)，并在回流的條件下攪拌該混合物5小時。待該反應混合物冷卻后，將其過濾，以除去催化劑。將濾液在減壓條件下濃縮。向殘余物中加入原甲酸三乙酯(0.6ml)和濃鹽酸(31μl)，并在環(huán)境溫度下攪拌該混合物3小時。用乙酸乙酯(20ml)將該反應混合物稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)。萃取有機層，用硫酸鎂將其干燥，并過濾。將濾液在減壓條件下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得REL-7-{[(1R，2S，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸異丙酯(45mg)的白色固體。
實施例27 向4-[(5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(100mg)在甲醇(3ml)中所形成的溶液中加入鹽酸羥胺(34mg)和碳酸氫鈉(82mg)，并將該反應溶液在90℃下攪拌18小時。將反應溶液在減壓條件下濃縮，并將殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，從而獲得N′-羥基-4-{[(2r，5s)-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(32mg)的白色固體，并獲得N′-羥基-4-{[(2s，5r)-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(35mg)的白色固體。
實施例28 將REL-(1Z)-N′-{[(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]氧基}乙脒(16.2mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中所形成的溶液于160℃下攪拌3小時，隨后在165℃下攪拌1小時。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用10％氯化鈉水溶液、水(3次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，從而獲得REL-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(6.0mg)的橙色晶體。
實施例29 向REL-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-碳酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中所形成的溶液中，加入原甲酸三乙酯(340μl)和對甲苯磺酸一水合物(5.6mg)。將該混合物在120℃下攪拌30分鐘后，加入原甲酸三乙酯(340μl)和對甲苯磺酸一水合物(5.6mg)。將該混合物在120℃下攪拌40分鐘后，用20％的氯仿/甲醇溶液萃取反應溶液，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。在減壓條件下濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得REL-(1S，3R，4R，5S)-4-{[1-(二乙氧基甲基)-5-(1，3，4-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(28mg)和REL-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(1，3，4-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(70mg)。
實施例30 向N′-羥基-4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(45mg)在二氯甲烷(0.45ml)中所形成的溶液中，加入吡啶(32μl)和乙酸酐(19μl)。將反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。再向反應溶液中加入吡啶(32μl)和乙酸酐(19μl)，并將該反應溶液在60℃下攪拌2小時。再向反應溶液中加入吡啶(0.5ml)，并將該反應混合物在90℃下攪拌16小時。用氯仿萃取反應溶液，并用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。在減壓條件下將濾液濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，從而獲得(1s，4r)-4-{[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(10mg)的白色固體。
實施例31 在用冰冷卻的同時，向N′-羥基-4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(25mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中所形成的溶液中，加入吡啶(9μl)和氯甲酸2-乙基己酯(14μl)。將反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。向該反應溶液中加入水。用氯仿萃取該混合物，并用水洗滌。用硫酸鎂干燥該有機層，并過濾。在減壓條件下濃縮濾液。將殘余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和二甲苯(0.5ml)中，并將該反應溶液在150℃下攪拌2小時。待反應溶液冷卻至環(huán)境溫度后，通過過濾收集沉淀物，并用少量乙酸乙酯洗滌，從而獲得(1s，4r)-4-(3-氨基吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(6H)-基)金剛烷-1-醇(8mg)的白色固體。
實施例32 在環(huán)境溫度下，向3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(35mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.35ml)中所形成的溶液中，加入N，N-二丁基-1-丁胺(0.078ml)和順式-(1S，3R，4R，5S)-4-氨基金剛烷-1-醇(36mg)。將混合物快速升溫至190℃，并攪拌1小時。在證實起始化合物已消耗完之后，將水加入到該反應溶液中，并將溶液過濾。用水洗滌固體殘余物，并將其干燥。固體殘余物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝12∶1)純化，從而獲得順式-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羥基金剛烷-2-yl]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(2-甲氧基乙基)乙二酰胺(18.1mg)的微黃白色固體。
實施例33 向3-(4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺(14.2mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.142ml)中所形成的溶液中，加入N，N-二丁基-1-丁胺(0.0487ml)和順式-(1S，3R，4R，5S)-4-氨基金剛烷-1-醇(25.7mg)。使用微波反應系統(tǒng)，將該混合物在200℃下攪拌100分鐘。待反應溶液冷卻后，采用制備型HPLC系統(tǒng)(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝95∶5至20∶80)直接純化該反應溶液。濃縮活性流份，從而獲得順式-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-甲基乙二酰胺(11.1mg)的固體。
實施例34 向4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(60mg)在甲苯(0.6ml)中所形成的懸浮液中，加入氨基硫脲(35.5mg)和三氟乙酸(0.15ml)，并將該混合物在70℃下攪拌6小時。再次向該混合物中加入氨基硫脲(35.5mg)和三氟乙酸(0.15ml)，并將該混合物在90℃下攪拌51小時。再加入氨基硫脲(17.8mg)，并將該混合物在90℃下攪拌48小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液將該反應溶液堿化，并用乙酸乙酯進行萃取。用水以及飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，并在減壓條件下蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得(1s，4r)-4-{[5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(8.3mg)的白色固體。
實施例35 在用冰冷卻的同時，向5-[4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-金剛烷-1-基]-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(30mg)在四氫呋喃(1ml)中所形成的溶液中加入氫化鋰鋁(10mg)，并在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌1小時。向反應溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液。在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌30分鐘，并用氯仿進行萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，并將濾液在減壓條件下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得1-{5-[3-(羥甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]金剛烷-2-基}-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(3mg)。
實施例36 向4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(27mg)在乙醇(0.5ml)中所形成的溶液中，加入10％的鈀-炭(30mg)和2M的鹽酸/乙醇溶液(0.5ml)。在氫氣氣氛下，于60℃下攪拌該反應溶液3小時。用C鹽過濾掉催化劑，并在減壓條件下將濾液濃縮，從而獲得(1s，4r)-4-{[5-(氨甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇三鹽酸鹽(37mg)的白色固體。
實施例37 在環(huán)境溫度下，向1-(4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酮(20mg)在四氫呋喃(2.5ml)中所形成的溶液中，加入氫化鋰鋁(19.4mg)。此外，在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌2小時。在證實起始化合物已消耗完之后，向該反應溶液中先后加入水(19μl)、2M的氫氧化鈉水溶液(19μl)和水(57μl)。用C鹽過濾除去沉淀的固體，并用四氫呋喃洗滌。在減壓條件下將濾液濃縮，并將殘余物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝4∶1)純化，從而獲得(1s，4r)-4-{[5-(1-羥乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(9.1mg)。
實施例38 向4-{[(3-外向)-8-(5-硝基吡啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(25mg)在甲醇(0.5ml)中所形成的溶液中，加入甲酸銨(38.6mg)和鈀-炭(50％潤濕)(1.3mg)，并在回流的條件下將該混合物加熱5小時。待混合物冷至環(huán)境溫度后，通過C鹽過濾除去不溶物，并用甲醇洗滌。在減壓條件下將濾液濃縮，并將殘余物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝4∶1)純化，從而獲得4-{[(3-外向)-8-(5-氨基吡啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(12mg)。
實施例39 向N′-(5-溴代金剛烷-2-基)-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-碳酰肼(200mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5ml)中所形成的溶液中，加入三乙胺(0.2ml)，并使用微波反應系統(tǒng)將該反應溶液于200℃下攪拌2小時。待反應溶液冷卻后，向其中加入水，并用氯仿萃取該混合物。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。在減壓條件下將濾液濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得1-(5-溴代金剛烷-2-基)-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3(2H)-酮(91mg)。
實施例40 向4-{[(2R，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(50mg)在由甲苯(1.5ml)和N，N′-二甲基甲酰胺(1.5ml)構成的混合物中的溶液中，加入疊氮化鈉(105mg)和三乙胺鹽酸鹽(223mg)，并將該混合物在100℃下攪拌3小時。向該反應混合物中加入疊氮化鈉(210mg)和三乙胺鹽酸鹽(446mg)，并將該混合物在100℃下攪拌3.5小時。用由二氯甲烷∶甲醇(10∶1)構成的混合溶劑稀釋該反應溶液，分離出有機層。此外，用由二氯甲烷∶甲醇(＝10∶1)構成的混合物萃取水層三次。合并所獲得的有機層，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。在減壓條件下濃縮濾液。用制備型TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化殘余物，從而獲得REL-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(35mg)的固體。
實施例41 向4-[(5-溴代金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(52mg)中加入氰乙醇(250μl)和三乙胺(56μl)，并使用微波反應系統(tǒng)將該混合物在150℃下攪拌20分鐘。使反應溶液冷卻，并通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化。將所得的流份在減壓條件下濃縮，并加入水。通過過濾收集所得固體，從而獲得4-{[5-(2-氰基乙氧基)金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(16mg)。
實施例42 在用冰冷卻的條件下，向4-({5-[5-(三氯甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}氨基)金剛烷-1-醇(80mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.6ml)中所形成的溶液中，加入乙胺/甲醇溶液(2.0M)(1.7ml)。在環(huán)境溫度下將反應溶液攪拌5小時。向反應溶液中加入乙酸乙酯、四氫呋喃和水。用由四氫呋喃和乙酸乙酯構成的混合溶劑萃取該混合物，并用飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。在減壓條件下濃縮濾液。殘余物通過硅膠(NH硅膠)柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至91∶9)純化，從而獲得4-({5-[5-(乙氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}氨基)金剛烷-1-醇(50mg)的黃色固體。
實施例43 將4-[(5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(100mg)溶解于45％的HBr水溶液(0.5ml)中，并將該混合物回流1.5小時。將反應溶液冷卻，通過過濾收集所獲得的固體，并用水洗滌。將所獲得的固體溶解于二氯甲烷和甲醇中，并通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇)純化，從而獲得4-[(5-溴代金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(85mg)。
實施例44 將(5-羥基金剛烷-2-基)-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(92mg)懸浮于二氯甲烷中，并向其中加入三氟化二乙氨基硫(DAST)。在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌1小時。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。通過過濾收集所獲得的固體，并用二異丙基乙基醚洗滌，從而獲得(5-氟代金剛烷-2-基)-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(34mg)。
實施例45 在環(huán)境溫度下，向順式-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(55mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.65ml)中所形成的溶液中，加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.11ml)和碘甲烷(0.015ml)，并在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌4小時。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝99∶1至90∶10)純化，從而獲得作為主要產物的順式-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(19.5mg)(采用TLC(氯仿-甲醇＝10∶1)時所獲得的Rf值較大)，并獲得作為次要產物的順式-(1S，3R，4R，5S)-4-{[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(4.5mg)(采用TLC(氯仿-甲醇＝10∶1)時所獲得的Rf值較小)，所獲得的主要產物和次要產物均為微黃白色的固體。
實施例46 向2-氯煙腈(56.7mg)和4-[(3-外向)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(58.4mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.6ml)中所形成的溶液中，加入三乙胺(0.057ml)和碘化鈉(3mg)，并將該混合物在130℃下攪拌10小時。在使反應混合物冷卻后，將1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3ml)加入該反應混合物中，從而使反應混合物溶解。通過制備型HPLC(10mM的NH4HCO3+NH3(pH＝9.2)∶CH3CN＝98∶2至60∶40)將該混合物直接純化。將活性流份濃縮，并干燥至干，從而獲得4-{[(3-外向)-8-(3-氰基吡啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(10.1mg)的固體。
實施例47 向4-{[(3-外向-8-(5-氨基吡啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(11mg)在甲醇/二氯甲烷中所形成的溶液中，加入福爾馬林水溶液(0.022ml)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時。另加入三乙酰氧基硼氫化鈉(30.9mg)，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。向該反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后用氯仿-甲醇進行萃取。將萃取液濃縮，并將所獲得的黃色油狀物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝7∶1)純化，從而獲得4-{[(3-外向)-8-(5-(二甲氨基)吡啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(5.2mg)的微黃白色固體。
實施例48 向4-[(3-內向)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽(25mg)在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.5ml)中所形成的溶液中，加入三乙胺(0.029ml)。此外，在用冰冷卻的同時，加入甲磺酰氯(0.0059ml)。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物1小時之后，加入稀釋的碳酸氫鈉水溶液，并攪拌該混合物。通過過濾收集沉淀的白色固體，用水洗滌，并干燥，從而獲得4-{[(3-內向)-8-(甲磺?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(14.1mg)的白色固體。
實施例49 向1-[(3-外向)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-2(1H)-酮(12mg)在N，N-二甲基乙酰胺(0.48ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.24ml)中所形成的溶液中，加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(0.015ml)和6-氯煙腈(11.7mg)。將該混合物迅速加熱至90℃，并且攪拌12小時。在證實起始化合物已消耗完之后，將反應溶液在減壓條件下蒸發(fā)，并干燥。固體殘余物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝8∶1)純化，從而獲得6-[(3-外向)-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]煙腈(5.2mg)的微黃白色固體。
實施例50 在用冰冷卻的條件下，向3-(4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(80mg)在四氫呋喃(3.2ml)中所形成的溶液中加入3M的甲基碘化鎂/二乙醚溶液(0.315ml)，并將該反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時。在用冰冷卻的條件下，繼續(xù)向反應溶液中加入3M的甲基碘化鎂/二乙醚溶液(0.189ml)。將該反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時。在用冰冷卻的條件下，向反應溶液中加入水，并將該混合物在同樣的溫度下攪拌15分鐘。向該反應溶液中加入氯仿和飽和氯化銨水溶液。用氯仿萃取該混合物，并用飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。在減壓條件下濃縮該濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，從而獲得REL-[(1S，3R，4R，5S)-4-({5-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}氨基)金剛烷-1-醇(15mg)的白色固體。
實施例51 向4-{[(3-外向)-8-(5-溴代嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(22.2mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.67ml)和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.67ml)中所形成的溶液中，加入四(三苯基膦)合鈀(O)(5.8mg)和二氰基鋅(17.7mg)。使用微波反應系統(tǒng)于160℃下進行反應1小時。向反應溶液中加入二氯甲烷，并將該混合物過濾。用二氯甲烷洗滌固體殘余物，并干燥。該固體殘余物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝8∶1)純化，從而獲得4-{[(3-外向)-8-(5-氰基嘧啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(15mg)的微黃白色固體。
實施例52 在5℃下，向4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(30mg)在四氫呋喃(0.6ml)中所形成的溶液中，加入二異丁基氫化鋁(0.99M的甲苯溶液)(0.49ml)。將混合物于5℃下攪拌2小時，并繼續(xù)在環(huán)境溫度下攪拌3小時。在5℃下，向反應溶液中加入6M的鹽酸水溶液(0.09ml)。將該混合物于環(huán)境溫度下攪拌0.5小時。加入固體氫氧化鈉(23.3mg)和硫酸鎂，并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時。通過C鹽過濾除去不溶物，并用四氫呋喃洗滌。將濾液在減壓條件下蒸發(fā)，并用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化，從而獲得4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(18mg)的微黃白色固體。
實施例53 向4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(20mg)在乙醇(0.6ml)中所形成的溶液中，加入吡啶(0.052ml)和O-甲基羥胺鹽酸鹽(32.1mg)，并在回流條件下將混合物加熱6小時。在反應溶液冷卻至室溫后，將其在減壓條件下蒸發(fā)，干燥，并通過薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，從而獲得4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛O-甲基肟(11mg)的微黃白色固體。
實施例54 向乙酸(0.8ml)中加入吡咯烷(0.013ml)和低聚甲醛(5.72mg)，并將該混合物在60℃下攪拌5分鐘。在60℃下，向該反應溶液中加入順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(40.0mg)，并將該混合物在60℃下攪拌2小時。將該反應溶液在減壓條件下蒸發(fā)，并加入甲苯和N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺，使該混合物共沸。將固體殘余物通過NH薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，從而獲得順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(10.8mg)的微黃白色固體。
實施例55 向4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(40mg)在四氫呋喃(1ml)中所形成的溶液中，加入(三苯基膦)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(56mg)，并將該反應溶液在80℃下攪拌16小時。再向反應溶液中加入(三苯基膦)乙酸甲酯(43mg)，并將該反應溶液在90℃下攪拌3小時。再次向反應溶液中加入(三苯基膦)乙酸甲酯(129mg)，并將該反應溶液在90℃下攪拌16小時。將反應溶液在減壓條件下濃縮，并將殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，從而獲得(2E)-3-(4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)丙烯酸甲酯(7mg)的黃色固體。
實施例56 在環(huán)境溫度下，向順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(50mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.6ml)中所形成的溶液中，加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(18.4mg)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，向該反應溶液中加入水，并過濾該溶液。用水洗滌固體殘余物，并干燥。用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝4∶1)純化該固體殘余物，從而獲得順式-3-氯-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(5mg)的微黃白色固體。
實施例57 向N′-羥基-4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒(30mg)在乙酸(0.5ml)中所形成的溶液中，加入乙酸酐(11μl)，并將該反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。向反應溶液中加入10％的鈀-炭(10mg)，并在氫氣氣氛和50℃的條件下，將該混合物攪拌3小時。待反應溶液冷卻至室溫后，通過C鹽過濾除去催化劑。在減壓條件下將濾液濃縮，并在攪拌的條件下，用乙腈洗滌殘余物。通過過濾收集沉淀物，從而獲得4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基脒乙酸酯(20mg)的黃色固體。
實施例58 在環(huán)境溫度下，向順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(30mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.18ml)中所形成的溶液中，加入吡啶鹽酸鹽(10.6mg)。使用微波反應系統(tǒng)，使該反應在200℃下進行1小時。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物，隨后用水洗滌。用硫酸鎂干燥萃取液，并過濾。將濾液在減壓條件下濃縮。殘余物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，從而獲得順式-{[(1S，3R，4R，5S)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氨基)金剛烷-1-醇(14.1mg)的微黃白色固體。
實施例59 向順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)中所形成的溶液中，加入N，N′-羰基二咪唑(29.7mg)，并將該混合物在60℃下攪拌0.5小時。向反應混合物中加入甲磺酰胺(17.4mg)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.027ml)。再次將反應溶液在60℃下攪拌3小時之后，將其在減壓條件下濃縮。將殘余物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝4∶1)純化，從而獲得順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-N-(甲磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(7.8mg)的微黃白色固體。
實施例60 在環(huán)境溫度下，向順式-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(75mg)在四氫呋喃(0.5ml)和甲醇(0.375ml)中所形成的溶液中，加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1.54ml)。在加熱回流的條件下將該混合物攪拌1小時后，將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，并攪拌1小時。通過過濾收集沉淀的固體，洗滌并干燥，從而獲得順式-N-[(二甲基氨基)亞甲基]-4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(70mg)的白色固體。
實施例61 將順式-2-[(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)羰基]氨基脲(30mg)在由二甲苯(0.45ml)和乙酸(0.45ml)的混合物中所形成的溶液在120℃下攪拌3小時。另外，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.45ml)，并將該混合物在150℃下攪拌4小時。在減壓條件下將反應溶液濃縮，并干燥。將殘余物用薄層硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，從而獲得作為產物的順式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(5.6mg)(采用TLC(氯仿-甲醇＝10∶1)時所獲得的Rf值較大)，并獲得作為另一產物的順式-5-(4-{[(1R，2R，3S，5S)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(8.9mg)(采用TLC(氯仿-甲醇＝10∶1)時所獲得的Rf值較小)，所獲得的這些產物都為微黃白色固體。
實施例62 向4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基亞氨酸乙酯三鹽酸鹽(75mg)在乙醇(1ml)中所形成的溶液中，加入1，2-乙二胺(0.11ml)，并將反應溶液在120℃下攪拌2小時。在減壓條件下濃縮反應溶液，并且將殘余物用NH-硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至95∶5)純化，從而獲得(1s，4r)-4-{[5-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(17mg)的白色固體。
實施例63 向4-{[(2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧基亞氨酸乙酯三鹽酸鹽(150mg)在乙醇(1.5ml)中所形成的溶液中，加入2-氨基乙醇(78μl)和三乙胺(0.225ml)，并將反應溶液在110℃下攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫并過濾，將濾液在減壓條件下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化。在攪拌的條件下用乙酸乙酯洗滌所獲得的固體，并通過過濾進行收集，從而獲得(1s，4r)-4-{[5-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇(5mg)的白色固體。
實施例64 將4-[(5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(200mg)和雷尼鎳加入到乙醇(5ml)中，并在氫氣氣氛和60℃的條件下將該反應溶液攪拌8小時。用C鹽過濾掉催化劑。將濾液在減壓條件下濃縮。將殘余物溶解于二噁烷(3ml)中，并加入1M的氫氧化鈉水溶液(0.65ml)。在環(huán)境溫度下，向反應溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.22ml)，并將該混合物攪拌16小時。用氯仿萃取該反應溶液，并用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，并過濾。將濾液在減壓條件下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，從而獲得({4-[(5-羥基金剛烷-2-基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg)的淺黃色固體。
根據上述的制備方法、本領域技術人員熟知的方法或這些方法的變化方法來制備下表71中所示的化合物。表71和表72示出了上述實施例中所述化合物的結構和物理化學數據，并且還示出了制備這些化合物的方法。
表71
表71(續(xù))
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表72 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù)) 表72(續(xù))
權利要求
1.一種由下式(I)表示的稠合吡啶化合物或其可藥用的鹽，
其中
X為N或CR3，
M為(CH2)m；m為0或1，
R1為-H或可被取代的低級烷基，
R2為-H或可被取代的低級烷基，
R3為-H、鹵素或可被取代的低級烷基，
R41為-H或可被取代的雜芳基，
R42為可被取代的橋環(huán)基團，
R5為選自鹵素、氰基、?；?、酰氨基、低級烷基、低級烯基、-O-低級烷基、5元雜環(huán)烷基或6元雜環(huán)烷基、5元雜環(huán)烯基或6元雜環(huán)烯基以及5元雜芳基中的基團，這些基團均可被取代，
條件是當R5為5元雜芳基時，X為-CR3，
或者R41和R5可以通過特定的官能團相連，從而形成以下所示的二價基團
其中RA為-H或可被取代的?；?br> 2.根據權利要求1所述的化合物，其中
R1為-H或為低級烷基，該低級烷基可被選自單低級烷基氨基或二低級烷基氨基和-O-低級烷基中的基團取代，
R2為-H或低級烷基，
R3為-H或低級烷基，該低級烷基可被選自鹵素、單低級烷基氨基或二低級烷基氨基和環(huán)氨基中的基團取代，
R41為-H或可被氰基取代的雜芳基，
R42為橋環(huán)烴或氮雜橋環(huán)烴，這二者均可被取代，
R5為選自鹵素、氰基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、羥基羰基、甲?；?、脒氧基羰基、胍氧基羰基、胍基、氨基甲?；?、-C(＝O)-5元雜環(huán)烷基或-C(＝O)-6元雜環(huán)烷基、-C(＝O)-5元雜芳基或-C(＝O)-6元雜芳基、低級烷基、低級烯基、-O-低級烷基、5元雜環(huán)烷基或6元雜環(huán)烷基以及5元雜芳基中的基團，這些基團均可被取代，
條件是當R5為5元雜芳基時，X為-CR3。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R42為金剛烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚基或托烷基，這些基團均可被取代。
4.根據權利要求1、2或3所述的化合物，其中R5為氨基甲酰基、5元雜芳基、低級烷基羰基，這些基團均可被NH2、羥甲基或OH取代，
或者R41和R5可以通過特定的官能團相連，從而形成式(I-A)，
或者R41和R5可以通過特定的官能團相連，從而形成式(I-B)，
或者R41和R5可以通過特定的官能團相連，從而形成式(I-C)，其中RA為可被低級烷氧基取代的-C(＝O)-C(＝O)NH-低級烷基。
5.根據權利要求1、2或3所述的化合物，其中R5為噁二唑或噻二唑，這兩個基團均可被取代。
6.一種化合物，其選自下列化合物
1)4-[(1R，2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
2)4-{[(3-外向)-8-(5-氰基吡啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
3)rel-4-{[(1R，2S，3S，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
4)rel-4-{[(1R，2R，3S，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
5)4-{[(3-外向)-8-(5-硝基吡啶-2-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
6)rel-(1s，3R，4R，5S)-4-{[5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇，
7)4-{[(3-外向)-8-(6-氰基噠嗪-3-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，
8)rel-(1s，3R，4R，5S)-4-({5-[3-(羥甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基}氨基)金剛烷-1-醇，
9)N-(氰基甲基)-N-甲基-4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金剛烷-1-甲酰胺，
10)7-[(5-氰基金剛烷-2-基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺，
11)rel-(1s，3R，4R，5S)-4-{[5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]氨基}金剛烷-1-醇，
12)2-羥基-1-(rel-4-{[(1R，2R，3S，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]氨基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酮，
13)3-{[4-(3-氧代-3，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金剛烷-1-基]氧基}丙腈，
14)rel-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(2-甲氧基乙基)乙二酰胺，
15)rel-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-甲基乙二酰胺，
16)rel-N-{1-[(1R，2R，3S，5s)-5-羥基金剛烷-2-基]-1，6-二氫吡唑并[3，4-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-N′-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)乙二酰胺，
17)3-{[4-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶-1(2H)-基)金剛烷-1-基]氧基}丙腈。
7.根據權利要求1至6中任意一項所述的化合物，所述化合物為具有光學活性的物質和/或為內向-外向異構體。
8.一種制備下式(II)所示的化合物或其鹽的方法，所述方法是通過將下式(III)所示的化合物與由R42-M-NH2所表示的伯胺反應而進行的，其中所述的式(II)為
其中R1、R2、R42、X和M如權利要求1中所定義的那樣；R″為合適的取代基團，
所述的式(III)為
其中R1、R2、R″和Lv如上面所定義的那樣。
9.根據權利要求1至7中任意一項所述的化合物，所述化合物用作藥物。
10.根據權利要求1至7中任意一項所述的化合物，所述化合物用于治療和/或預防人類或動物的疾病，所述疾病包括器官/組織移植過程中的排斥反應、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、哮喘、遺傳性過敏癥、阿爾茨海默氏病、腫瘤、漿細胞骨髓瘤和白血病。
11.一種藥物，其含有權利要求1至7中任意一項所述的化合物作為活性成分。
12.一種藥物，其含有權利要求1至7中任意一項所述的化合物作為活性成分、并含有可藥用的載體或賦形劑。
13.一種Janus激酶3(JAK3)抑制劑，其包含權利要求1至7中任意一項所述的化合物。
14.一種用于治療和/或預防人類或動物的疾病的方法，所述方法包括將權利要求1至7中任意一項所述的化合物施用于人類或動物，其中所述疾病包括器官/組織移植過程中的排斥反應、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、哮喘、遺傳性過敏癥、阿爾茨海默氏病、腫瘤、漿細胞骨髓瘤和白血病。
15.權利要求1至7中任意一項所述的化合物用于治療和/或預防人類或動物的疾病的用途，所述疾病包括器官/組織移植過程中的排斥反應、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、哮喘、遺傳性過敏癥、阿爾茨海默氏病、腫瘤、漿細胞骨髓瘤和白血病。
16.一種產品，其包含藥物組合物和關于該藥物組合物的書面說明，其中所述藥物組合物中含有權利要求1至7中任意一項所述的化合物，所述的書面說明中指出化合物(I)可以或者應該用于治療或預防人類或動物的疾病，所述疾病包括器官/組織移植過程中的排斥反應、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、哮喘、遺傳性過敏癥、阿爾茨海默氏病、腫瘤、漿細胞骨髓瘤和白血病。
全文摘要
本發(fā)明提供一種化合物，該化合物具有優(yōu)異的JAK3抑制活性，并可用作多種免疫疾病的治療劑和/或預防劑的活性成分，所述多種免疫疾病包括自身免疫性疾病、炎癥和過敏性疾病。本發(fā)明人對新型的稠合雜環(huán)衍生物進行研究，結果發(fā)現具有交聯(lián)結構的化合物具有優(yōu)異的JAK3抑制活性，從而完成本發(fā)明。換言之，經證實，本發(fā)明的化合物對JAK3具有抑制活性，因此其可用作疾病的治療劑和/或預防劑中的活性成分，所述的疾病為由不利的細胞因子信號傳導引發(fā)的疾病(例如，器官/組織移植過程中的排斥反應、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、哮喘、特應性皮炎、阿爾茨海默氏病和動脈粥樣硬化病)，或者由異常的細胞因子信號傳導引發(fā)的疾病(例如癌癥和白血病)。
文檔編號A61P35/02GK101351466SQ20068004992
公開日2009年1月21日 申請日期2006年12月25日 優(yōu)先權日2005年12月28日
發(fā)明者井上隆幸, 田中 明, 中井一夫, 佐佐木弘, 高橋史江, 白神升平, 畑中惠子, 中島豐, 向吉耕一朗, 濱口壽雄, 國川茂輝, 東康之 申請人:安斯泰來制藥株式會社