專利名稱：苦木總生物堿及其單體生物堿的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苦木總生物堿及其兩種單體生物堿4，5-二甲氧基鐵屎米酮(4，5-dimethoxycantin-6-one)和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮(4-methoxy-5-hydroxycanthin-6-one)在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
炎癥是機體對各種致炎因子引起的損傷所發(fā)生的以防御為主的反應(yīng)，急性體表炎癥的局部表現(xiàn)為紅、腫、痛及功能障礙，而內(nèi)臟的炎癥和慢性炎癥則多不明顯，炎癥常引起全身反應(yīng)，常見的有發(fā)熱、血液中白細(xì)胞數(shù)目增多以及心、肝、腎等器官出現(xiàn)不同程度的變性、壞死等。
前炎癥細(xì)胞因子主要由巨噬細(xì)胞分泌，包括TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ等，其中最重要的是TNF-α。前炎癥細(xì)胞因子的過量分泌在許多疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。如全身炎癥反應(yīng)綜合癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、急性髓性白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、敗血癥、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、中樞神經(jīng)損傷、呼吸道病毒感染、牙周病、多發(fā)性骨髓炎等。故前炎癥細(xì)胞因子抑制劑的開發(fā)已成為醫(yī)藥研究工作者關(guān)注的熱點領(lǐng)域。
TNF-α是一種前炎癥細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與多種炎癥反應(yīng)的過程。內(nèi)毒素(LPS)是TNF-α的誘導(dǎo)劑。據(jù)文獻(xiàn)報道，抑制TNF-α的釋放可用于多種疾病的治療，包括全身炎癥反應(yīng)綜合癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、急性髓性白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、敗血性、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、中樞神經(jīng)損傷、呼吸道病毒感染等。
IL-1β是由單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等產(chǎn)生的一種前炎癥細(xì)胞因子。它能刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化、刺激造血以及參與炎癥反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報道，IL-1β抑制劑可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、多發(fā)性骨髓炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、哮喘、抑郁癥、硬皮病等。
苦木(Picrasma quassioides(D.Don)Benn.)為苦木科苦木屬植物，主要分布于河北、河南、山東、湖南、湖北、云南、廣西、廣東、四川等省。以其樹皮、樹根及莖木入藥。我國民間主要用于清熱燥濕、解毒殺蟲、抗菌消炎，可治療胃腸炎、膽道感染、急性化膿性感染等疾病。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所70年代對其進(jìn)行了比較深入的藥物資源學(xué)、化學(xué)成分、藥理毒理學(xué)、制劑學(xué)等方面的研究，得出生物堿是其主要的有效成分并制備了總生物堿的針劑，臨床證明該生物堿制劑對呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的各種炎癥均具有較好的療效。
苦木中的生物堿可分為三類，分別為鐵屎米酮類生物堿、咔巴啉類生物堿和二聚體類生物堿，其中以鐵屎米酮類生物堿中的4，5-二甲氧基鐵屎米酮(4，5-dimethoxycantin-6-one)和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮(4-methoxy-5-hydroxycanthin-6-one)含量最高。
4，5-二甲氧基鐵屎米酮 4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮我國的學(xué)者通過體外抗菌實驗，證實了苦木中所含生物堿的抗菌作用(苦木抗菌有效成分的篩選和苦木總生物堿的毒性觀察.中草藥通訊，1977，(6)35)和對心血管系統(tǒng)的作用。但苦木中所含生物堿成分對TNF-α、IL-1β等前炎癥細(xì)胞因子的釋放的抑制作用未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供下述通式化合物(I)在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途。
其中X代表甲基或氫。
當(dāng)X代表甲基時，所述化合物為4，5-二甲氧基鐵屎米酮，所述通式化合物(I)在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途為4，5-二甲氧基鐵屎米酮在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途。當(dāng)X代表氫時，所述化合物為4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮，所述通式化合物(I)在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途為4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途。
本發(fā)明還提供了苦木總生物堿在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途。其中所述苦木總生物堿中4，5-二甲氧基鐵屎米酮、4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮二者總含量按重量/重量計不低于50％，其中注射給藥，則含量不低于80％。
前面所述前炎癥細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ。
本發(fā)明尤其提供了通式化合物(I)與苦木總生物堿在制備TNF-α抑制劑、IL-1β抑制劑中的用途。
前面所述的前炎癥細(xì)胞因子抑制劑可用于治療下列病癥中的一種或幾種全身炎癥反應(yīng)綜合癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、急性髓性白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、敗血癥、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、中樞神經(jīng)損傷、呼吸道病毒感染、牙周病、多發(fā)性骨髓炎。
TNF-α抑制劑可用于治療下列病癥中的一種或幾種全身炎癥反應(yīng)綜合癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、急性髓性白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、敗血性、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、中樞神經(jīng)損傷、呼吸道病毒感染等。
IL-1β抑制劑可用于治療下列病癥中的一種或幾種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、多發(fā)性骨髓炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、抑郁癥、硬皮病等。
本發(fā)明的苦木總生物堿是用本領(lǐng)域的常規(guī)方法制得，方法如下1、苦木藥材經(jīng)粉碎后以75％乙醇加熱提??；2、濾液回收乙醇；3、濃縮液加氨水調(diào)pH至1；4、以乙酸乙酯萃?。?、萃取液回收乙酸乙酯后，以0.5％鹽酸溶解6、重復(fù)2～5過程2～3次，最終得總生物堿。
本發(fā)明中的4，5-二甲氧基鐵屎米酮和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮通過下列方式獲得1、苦木藥材經(jīng)粉碎后以75％乙醇加熱提取；2、濾液回收乙醇；3、以乙酸乙酯萃??；4、回收乙酸乙酯所得浸膏經(jīng)反復(fù)硅膠柱層析得4，5-二甲氧基鐵屎米酮和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮。
本發(fā)明所述的苦木總生物堿、4，5-二甲氧基鐵屎米酮和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮可以單獨使用或以藥物組合物的形式使用。藥物組合物包括作為活性成分的總生物堿或單體生物堿成分及可藥用載體?？伤幱幂d體不會破壞本總生物堿及單體生物堿的活性。
本發(fā)明所述苦木總生物堿、4，5-二甲氧基鐵屎米酮和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮抗TNF-α的有效劑量范圍是40mg-450mg/日/人；抗IL-1β的有效劑量范圍是80mg-450mg/日/人。以上用量是根據(jù)體外試驗及動物藥理實驗結(jié)果推算的，因人體與動物的差異性及體內(nèi)外的差異性，故允許臨床實際用量有所調(diào)整。
用法可根據(jù)具體疾病進(jìn)行選擇。下面實驗例是以內(nèi)毒素誘發(fā)兔體內(nèi)前炎癥細(xì)胞因子異常分泌模型為例，旨在說明苦木總生物堿、4，5-二甲氧基鐵屎米酮和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮體內(nèi)亦具有抗前炎癥細(xì)胞因子分泌過多的作用，而非對給藥途徑的限制。
下面給出具體實施例用以對本發(fā)明進(jìn)行解釋。
具體實施例方式
制備例1苦木總生物堿的制備1kg苦木藥材經(jīng)粉碎后以10升75％乙醇加熱提取2次，每次2小時，合并提取液，60℃下真空回收乙醇，以濃氨水調(diào)pH值至11，以等體積乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，以0.5％鹽酸溶解剩余物，再重復(fù)以上濃氨水調(diào)pH值——乙酸乙酯萃取步驟，最后得總生物堿17.1g。高效液相(HPLC)法測定，4，5-二甲氧基鐵屎米酮、4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮二者總含量按重量/重量計為52％(w/w)。
制備例2苦木總生物堿的制備1kg苦木藥材經(jīng)粉碎后以10升75％乙醇加熱提取2次，每次2小時，合并提取液，60℃下真空回收乙醇，以濃氨水調(diào)pH值至11，以等體積乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，回收乙酸乙酯，以0.5％鹽酸溶解剩余物，再重復(fù)以上濃氨水調(diào)pH值——乙酸乙酯萃取步驟，最后得總生物堿17.1g。600g柱層析硅膠(200-300目)以氯仿濕法裝柱，取10g總生物堿溶于無水乙醇中，以15g柱層析硅膠(100-120目)拌樣，上樣后以氯仿甲醇梯度洗脫(起始溶劑為氯仿)，250ml收集一次，TLC檢查，合并相同項，回收溶劑，得精制苦木總生物堿4.1g，高效液相(HPLC)法測定，4，5-二甲氧基鐵屎米酮、4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮二者總含量按重量/重量計為83％(w/w)。
制備例34，5-二甲氧基鐵屎米酮和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮的制備600g柱層析硅膠(200-300目)以氯仿濕法裝柱，取10g總生物堿溶于無水乙醇中，以15g柱層析硅膠(100-120目)拌樣，上樣后以氯仿甲醇梯度洗脫(起始溶劑為氯仿)，250ml收集一次，TLC檢查，合并相同項，反復(fù)硅膠柱層析，可得4，5-二甲氧基鐵屎米酮2.1g，HPLC歸一化檢查純度98.7％；可得4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮1.7g，HPLC歸一化檢查純度98.2％。，理化性質(zhì)如下黃色針晶(丙酮)，mp 145～146℃，碘化鉍鉀反應(yīng)呈陽性。IR vmaxKBrcm-11670，1635，1270，1110，1090。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.96(3H，s，C5-OCH3)，4.35(3H，s，C4-OCH3)，7.54(1H，td，J＝8.0，0.8Hz，H-10)，7.72(1H，td，J＝8.0，0.8Hz，H-9)，8.23(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，8.30(1H，d，J＝8.0Hz，H-11)，8.44(1H，d，J＝8.0Hz，H-8)，8.79(1H，d，J＝5.0Hz，H-2)；可得4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮1.7g，HPLC歸一化檢查純度98.2％，理化性質(zhì)如下黃色針晶(丙酮)，mp224～225℃，碘化鉍鉀反應(yīng)呈陽性。IR vmaxKBrcm-13270，1670，1635，1270，1100。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24(3H，s，C4-OCH3)，7.54(1H，td，J＝8.0，0.8Hz，H-10)，7.73(1H，td，J＝8.0，0.8Hz，H-9)，8.10(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，8.27(1H，d，J＝8.0Hz，H-11)，8.45(1H，d，J＝8.0Hz，H-8)，8.75(1H，d，J＝5.0Hz，H-2)。
制備例4苦木總生物堿注射液的制備稱取10g苦木總生物堿(按制備例2制備)，將注射用水900ml分次加入，攪拌使溶解，濾過，取濾液，用10％鹽酸溶液調(diào)pH值為1～2，加熱煮沸，放冷，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值力6.5～7.0，濾過，加入聚山梨酯80(每1000ml成品中加6～8g)和氯化鈉溶液(每1000ml成品含氯化鈉4g)，調(diào)pH值至7～7.5，加注射用水至1000ml，經(jīng)含量測定符合要求后，初濾，精濾至澄明度檢查合格，灌封，滅菌，即得，10mg/ml。
制備例54，5-二甲氧基鐵屎米酮注射液的制備稱取10g 4，5-二甲氧基鐵屎米酮(按制備例3制備)，將注射用水900ml分次加入，攪拌使溶解，濾過，取濾液，用10％鹽酸溶液調(diào)pH值為1～2，加熱煮沸，放冷，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值力6.5～7.0，濾過，加入聚山梨酯80(每1000ml成品中加6～8g)和氯化鈉溶液(每1000ml成品含氯化鈉4g)，調(diào)pH值至7～7.5，加注射用水至1000ml，經(jīng)含量測定符合要求后，初濾，精濾至澄明度檢查合格，灌封，滅菌，即得，10mg/ml。
制備例64-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮注射液的制備稱取10g 4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮(按制備例3制備)，將注射用水900ml分次加入，攪拌使溶解，濾過，取濾液，用10％鹽酸溶液調(diào)pH值為1～2，加熱煮沸，放冷，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值力6.5～7.0，濾過，加入聚山梨酯80(每1000ml成品中加6～8g)和氯化鈉溶液(每1000ml成品含氯化鈉4g)，調(diào)pH值至7～7.5，加注射用水至1000ml，經(jīng)含量測定符合要求后，初濾，精濾至澄明度檢查合格，灌封，滅菌，即得，10mg/ml。
實驗例1、各藥物體外抑制TNF-α、IL-1β實驗研究
1實驗材料1.1細(xì)胞正常人外周血單還細(xì)胞(PBMC)。
1.2受試藥物苦木總生物堿、4，5-二甲氧基鐵屎米酮、4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮(按制備例1、2、3方法制備)。
1.3陽性對照地塞米松(美國Sigma公司產(chǎn)品)。
1.4試劑Ficoll-Paque Plus(Amersham Bioscience)；內(nèi)毒素(LPS，lipopolysaccharide)和地塞米松(Calbiochem)；TNFαELISA Kit及IL-1βELISAKit(晶美生物工程公司)為美國Sigma公司產(chǎn)品；細(xì)胞培養(yǎng)基及胎牛血清Gibco公司為產(chǎn)品。
2方法新鮮血液以EDTA為抗凝劑，F(xiàn)icoll分離血細(xì)胞，重懸細(xì)胞于含有10％胎牛血清的RIMP1640培養(yǎng)基中。在96孔板中加入100μl密度為1×105細(xì)胞/ml新分離的細(xì)胞，每孔細(xì)胞總數(shù)為104個，每個樣品作3個孔。
2.1在細(xì)胞中分別加入指定濃度的(終濃度分別為1、3、10、30、100μg/ml，加樣量為10μl)供試藥物和陽性對照(地塞米松，10μM)。置于37℃含5％CO2的培養(yǎng)箱中保溫15分鐘；2.2加入10μl濃度為100μl/ml的LPS，置于37℃含5％CO2的培養(yǎng)箱中保溫16小時；2.3與1000rpm離心15分鐘，將上清轉(zhuǎn)入新的培養(yǎng)板中，測定TNFα濃度；或冷藏于-20℃，避免反復(fù)凍融。
抑制率(％)＝[1-(藥物處理組-空白組)/(內(nèi)毒素處理組-空白組)]×1003實驗結(jié)果以上實驗表明，在正常人外周血單核細(xì)胞中苦木總生物堿及4，5-二甲氧基鐵屎米酮、4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮可明顯抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的前體炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)(表1)。
表1 苦木總生物堿對TNF-α、IL-1β表達(dá)的抑制作用

實驗例2、苦木總生物堿、4，5-二甲氧基鐵屎米酮和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮對內(nèi)毒素所致兔血清TNF-α、IL-1β含量的影響1試驗材料1.1受試品和陽性對照藥苦木總生物堿、4，5-二甲氧基鐵屎米酮和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮注射液，按制備例4-6制備后提供，規(guī)格10mg/ml，批號050912，臨用前用生理鹽水配制所需濃度。地塞米松注射液，天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司產(chǎn)品，批號0510162，規(guī)格5mg/ml。
1.2動物日本大耳白兔，雌雄兼用，體重2.5～3.0kg，合格證號SCXK-(吉)2003-0004，購自長春高新醫(yī)學(xué)動物實驗研究中心。
1.3試劑大腸桿菌內(nèi)毒素(LPS，E.coli 0111:B4)為Sigma公司產(chǎn)品。白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)，腫瘤壞死因子(TNF-α)放免測定試劑盒解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免所生產(chǎn)，批號20050923。
1.4儀器BL-820型八導(dǎo)生理記錄儀，成都泰盟科技有限公司出品。F1-2008P型自動γ免疫記數(shù)儀。
2試驗方法2.1造模參照文獻(xiàn)方法，兔以40mg/kg(5ml/kg)戊巴比妥鈉腹腔注射(ip)麻醉，分離頸總動脈，頸總動脈插入連有三通的靜脈插管，通過壓力換能器與八導(dǎo)生理記錄儀連接，用于測量平均動脈血壓(MAP)和采血，密閉系統(tǒng)采用0.3％肝素抗凝。四肢標(biāo)II導(dǎo)聯(lián)連接電極，八導(dǎo)生理記錄儀測量心率變化。數(shù)字溫度計測量肛溫變化。兔耳靜脈注射LPS 300μg/kg(1ml/kg)后形成兔內(nèi)毒素休克模型，正常對照組給予同體積生理鹽水。
2.2給藥兔注射LPS后立即耳靜脈緩慢推入受試藥物，給藥組分別為地塞米松5mg/kg組；苦木總生物堿(30mg/kg)、4，5-二甲氧基鐵屎米酮(A組，20mg/kg)和4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮(B組，20mg/kg)；給藥體積為10ml/kg，20min內(nèi)注射完畢。正常對照組及模型對照組給予同體積生理鹽水。
2.3檢測兔于給LPS前及后30min，60min，120min，180min，240min，300min分別于頸總動脈采血1ml，2500rpm離心得血清，以放免法測定血清TNF-α及IL-1β含量。
2.4實驗結(jié)果兔給予LPS后，模型對照組同正常對照組比較，所測各時間點血清TNF-α、IL-1β(P＜0.01)。其中TNF-α、IL-1β120min時達(dá)到峰值。同模型對照組比較，地塞米松5mg/kg給藥后120min、300min時可使TNF-α含量明顯降低，30min、120min、300min時可使IL-1β含量明顯降低?？嗄究偵飰A注射液30mg/kg組給藥后30min～180min時可使TNF-α含量明顯降低，30min、120min、180min、300min時可使IL-1β含量明顯降低。4，5-二甲氧基鐵屎米酮20mg/kg給藥后60min、120min、180min時可使TNF-α含量明顯降低，30min、60min、120min、180min、240min時可使IL-1β含量明顯降低。4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮20mg/kg給藥后，30min～180min時可使TNF-α含量明顯降低，30min～180min時可使IL-1β含量明顯降低(表2)。
表2 各試驗藥物對內(nèi)毒素所致兔血清TNF-α、IL-1β含量的影響

與正常對照組比較##P＜0.01，同模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.0權(quán)利要求
1.下述通式化合物(I)在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途。 其中X代表甲基或氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，當(dāng)X代表甲基時，所述化合物為4，5-二甲氧基鐵屎米酮，所述通式化合物(I)在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途為4，5-二甲氧基鐵屎米酮在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，當(dāng)X代表氫時，所述化合物為4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮，所述通式化合物(I)在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途為4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途。
4.苦木總生物堿在制備前炎癥細(xì)胞因子抑制劑中的用途。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述苦木總生物堿中4，5-二甲氧基鐵屎米酮、4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮二者總含量按重量/重量計不低于50％。
6.權(quán)利要求1或4所述的用途，其特征在于，所述前炎癥細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的用途，其特征在于，所述前炎癥細(xì)胞因子抑制劑為TNF-α抑制劑或IL-1β抑制劑。
8.權(quán)利要求1或4所述的用途，其特征在于，所述前炎癥細(xì)胞因子抑制劑可用于治療下列病癥中的一種或幾種全身炎癥反應(yīng)綜合癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、急性髓性白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、敗血癥、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、中樞神經(jīng)損傷、呼吸道病毒感染、牙周病、多發(fā)性骨髓炎。
9.權(quán)利要求7所述用途，其特征在于，所述TNF-α抑制劑可用于治療下列病癥中的一種或幾種全身炎癥反應(yīng)綜合癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、急性髓性白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、敗血性、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、中樞神經(jīng)損傷、呼吸道病毒感染等。
10.權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述IL-1β抑制劑可用于治療下列病癥中的一種或幾種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、多發(fā)性骨髓炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、抑郁癥、硬皮病等。
全文摘要
本發(fā)明涉及苦木總生物堿及其兩種單體生物堿4，5－二甲氧基鐵屎米酮(4，5－dimethoxycantin－6－one)和4－甲氧基－5－羥基鐵屎米酮(4－methoxy－5－h(huán)ydroxycanthin－6－one)在制備前炎癥因子抑制劑中的應(yīng)用。前炎癥因子包括TNF－α、IL－1β等。
文檔編號A61P3/10GK101036646SQ20071008801
公開日2007年9月19日 申請日期2007年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月13日
發(fā)明者邵萌, 劉軍鋒, 吳巍, 韓飛, 翟大偉, 滕厚雷 申請人:海南盛科天然藥物研究院有限公司