專利名稱：：腦卒中中的腦缺血或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及6-氟-2，，5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4，-咪唑啉]-2-甲酰胺的新的藥品用途。
背景技術(shù)：
：據(jù)估計，腦梗塞急性期患者數(shù)約為37萬人，并且由于高血壓患者、動脈硬化癥患者以及糖尿病患者的增加，該患者數(shù)還會進一步增加。在腦梗塞、腦出血等腦卒中的治療中，重要的是如何抑制與后遺癥關(guān)系密切的急性期腦損傷。限定腦缺血急性期的組織預(yù)后的重要因素是殘存血流和缺血時間。腦損傷是由腦血流中斷導(dǎo)致的代謝紊亂所引起的，當(dāng)缺血時間超過一定限度時，血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)生變化，并且血腦屏障被破壞，從而血槳成分大量流入細(xì)胞間隙。一旦成為該狀態(tài)，即使解除缺血狀態(tài)腦組織也不能回到原狀態(tài)，成為不可逆的細(xì)胞死亡狀態(tài)，形成梗塞。如果在可逆狀態(tài)時利用溶栓劑等進行血運重建而解除缺血狀態(tài)，有可能防止腦損傷。因此，作為對急性期腦梗塞的治療，可以進行利用t-PA(組織型纖溶酶原激活物)或UK(尿激酶)等藥劑的溶栓療法。但是，即使血運重建成功，也可能引起再灌注損傷而使腦血管損傷惡化。特別是在血管內(nèi)皮損傷發(fā)生的狀態(tài)下大量施用t-PA等時，經(jīng)常會引起腦出血并發(fā)癥和腦梗塞惡化，因而還要限制溶栓療法的實施時間在出現(xiàn)癥狀后的3小時以內(nèi)。因此存在可接受t-PA治療的患者不過是全腦梗塞患者的5-10n/c)等諸多課題。為了進一步普及利用t-PA等溶栓療法的血運重建法，課題是如何減輕由血運重建引起的再灌注損傷。最近，在日本，作為針對腦缺血再灌注損傷的治療藥，消除自由基的依達拉奉(edaravone)以"改善伴隨腦梗塞急性期的神經(jīng)癥狀、日常生活活動障礙等"為功效而得到了認(rèn)可。然而，即使在為該藥劑的情況下，使用也大大受到了限制，例如，其應(yīng)用被限制在出現(xiàn)癥狀后24小時以內(nèi)、給藥周期被限制在14天以內(nèi)等。另一方面，由于向腦組織供應(yīng)營養(yǎng)的頸動脈或顱內(nèi)主動脈產(chǎn)生病變，使腦循環(huán)降低、并在狹窄部位形成血栓，對于由該血栓導(dǎo)致灌注區(qū)的腦組織壞死的腦梗塞，開始進行外科治療。具體來說，有針對頸動脈阻塞或顱內(nèi)主動脈狹窄/阻塞性病變的頸動脈支架置入術(shù)、旁路術(shù)或頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)等。然而，這些手術(shù)雖然有效，但手術(shù)產(chǎn)生的組織碎片、微小血栓碎片形成腦栓塞，存在不能完全防止新的腦梗塞后遺癥或血栓溶解后的再灌注損傷的課題。本申請公司發(fā)現(xiàn)的(2S,4S)-6-氟-2，,5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃_4，4'-咪唑啉]-2-甲酰胺(通用名非達司他)作為具有很強的醛糖還原酶(AR)抑制作用、并且即使長期服用也具有較高安全性的化合物而被開發(fā)，目前作為糖尿病性神經(jīng)損傷治療藥的臨床試驗正在進行之中。對于含有前述非達司他的乙內(nèi)酰脲衍生物，在日本特開昭61-200991中記載了對糖尿病性神經(jīng)損傷的應(yīng)用，在日本特開平6-135968中記載了對伴隨老化的各種疾病的應(yīng)用，在日本特開平7-242547中記載了對單純性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的應(yīng)用，在日本特開平8-231549中記載了對糖尿病性角膜病變的應(yīng)用，在WO2005/072066中記載了對糖尿病黃斑病變的應(yīng)用，在WO2005/079792中記載了對重癥糖尿病視網(wǎng)膜病變的應(yīng)用。另外，在日本特開平4-173791中記載了對循環(huán)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用，但是如公開技報2006-500058中所報道的，非達司他沒有對凝血系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的藥理作用。g卩，沒有對將非達司他作為腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑的應(yīng)用進行過報道。專利文獻1:日本特開昭61-200991專利文獻2專利文獻3專利文獻4專利文獻5專利文獻6專利文獻7日本特開平6-135968日本特開平7-242547日本特開平8-231549WO2005/072066WO2005/079792日本特開平4-173791非專利文獻l:公開技報2006-500058
發(fā)明內(nèi)容如前所述，對于腦梗塞、腦出血等腦卒中、特別是急性期腦梗塞中腦梗塞區(qū)的擴大、腦水腫、神經(jīng)癥狀的預(yù)防或治療，醫(yī)療領(lǐng)域強烈需要有效且安全性高的治療方法。目前，特別是從內(nèi)科療法及外科手術(shù)療法的安全性方面出發(fā)，強烈需要出現(xiàn)可以長期服用的安全性高的藥物療法。本發(fā)明考慮到這樣的背景，課題在于提供以與現(xiàn)有治療藥不同的機制顯示出有效性、且可以長期服用的腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑。因此，本發(fā)明人為了闡明(2S，4S)-6-氟-2，，5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4，-咪唑啉]-2-甲酰胺(通用名非達司他)對腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的效果，利用廣泛使用的小鼠大腦中動脈缺血再灌注損傷模型進行評價。其結(jié)果證實，該藥對由小鼠大腦中動脈缺血再灌注引起的神經(jīng)癥狀、腦梗塞范圍擴大有效。即，本發(fā)明是以6-氟-2，,5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺(包括外消旋體)作為有效成分的、腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑。具體來說，作為腦卒中，可以列舉出腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及短暫性腦缺血。并且，作為腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷，可以列舉出由針對急性期腦梗塞的溶栓療法引起的損傷、由選自血腫清除術(shù)、血腫抽吸術(shù)及腦室引流術(shù)的外科治療引起的損傷、由針對頸動脈阻塞或顱內(nèi)主動脈狹窄/阻塞性病變的頸動脈支架置入術(shù)、旁路術(shù)或頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)引起的損傷。并且，作為6-氟-2，,5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4，-咪唑啉]-2-甲酰胺，可以列舉光學(xué)拆分后的(2S,4S)-6-氟-2，,5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃_4,4'-咪哇啉]-2-甲酰胺(通用名非達司他)作為優(yōu)選的化合物。當(dāng)以其他方式表現(xiàn)本發(fā)明時，使用用于制造腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑的6-氟-2，,5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4，4'-咪唑啉]-2-甲酰胺。對此，與前述藥劑的發(fā)明相同，幾個下位概念的發(fā)明也成立。圖1示出了非達司他對腦梗塞范圍(治療效果)的效果。圖2示出了非達司他對腦梗塞范圍(預(yù)防效果)的效果。圖3示出了AR基因缺陷對腦梗塞范圍的效果。圖4示出了非達司他對腦梗塞體積(治療效果)的效果。圖5示出了非達司他對腦梗塞體積(預(yù)防效果)的效果。圖6示出了AR基因缺陷對腦梗塞體積的效果。發(fā)明效果本發(fā)明提供腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及短暫性腦缺血等腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑。特別是當(dāng)將非達司他作為藥物使用時，提供在低用量下顯示出顯著的效果、可以長期給藥且安全性高的藥物療法。具體實施例方式以下，對本發(fā)明進行更加詳細(xì)地說明。本發(fā)明是以6-氟-2'，5'-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺(包含外消旋體)作為有效成分的、腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑。具體來說，作為腦卒中，可以列舉出腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及短暫性腦缺血。并且，作為腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷，可以列舉由針對急性期腦梗塞的溶栓療法引起的損傷、由選自血腫清除術(shù)、血腫抽吸術(shù)及腦室引流術(shù)的外科治療引起的損傷、由針對頸動脈阻塞或顱內(nèi)主動脈狹窄/阻塞性病變的頸動脈支架置入術(shù)、旁路術(shù)或頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)引起的損傷。本發(fā)明的腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑，在由于腦卒中而表現(xiàn)的癥狀中，特別是對腦梗塞部位擴大、腦水腫、核心癥狀或神經(jīng)功能缺損有效。本發(fā)明還涉及所有的AR抑制劑作為腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療藥。作為AR抑制劑，可以優(yōu)選列舉出乙內(nèi)酰脲衍生物，例如6-氟-2，,5'-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4，-咪唑啉]-2-甲酰胺。其中，特別優(yōu)選為光學(xué)拆分后的(2S,4S)-6-氟-2，,5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4，-咪唑啉]-2-甲酰胺(通用名非達司他)。另外，作為AR抑制劑，可以列舉出雷尼司他(AS-3201)、ARI-809、依帕司他、唑泊司他、折那司他、托瑞司他、咪瑞司他、泊那司他、'于:夕'J》夕'7卜(Voglistat)、TAT(wp-921)、M-160209、SG-210及NZ-314等。本發(fā)明的視網(wǎng)膜神經(jīng)或視神經(jīng)的保護劑根據(jù)所選化合物而不同，根據(jù)通常的制劑技術(shù)，例如，可以作為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液體制劑或糖漿劑口服給藥，或者作為滴眼劑、注射劑或栓劑等非口服給藥。對于制劑化，在固體制劑的情況下，制劑時可以使用藥理學(xué)上可接受的賦形劑，例如淀粉、乳糖、精制白糖、葡萄糖、結(jié)晶纖維素、羧基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、磷酸鈣、硬脂酸鎂及阿拉伯樹膠等，如果需要，可以配合潤滑劑、粘合劑、崩解劑、涂膜劑及著色劑等。另外，在液體制劑的情況下，可以使用穩(wěn)定劑、增溶劑、混懸劑、乳化劑、緩沖劑及保存劑等。給藥量根據(jù)所選化合物、癥狀、年齡、給藥方法及劑型而不同，但在通常情況下，對于成人在每天0.1200mg的范圍內(nèi)施用本發(fā)明化合物，優(yōu)選將1100mg本發(fā)明化合物每天1次或分多次進行連續(xù)多天給藥。以上的說明，特別是在使用非達司他的情況下最優(yōu)選。實施例1.試驗方法作為評價體系，使用小鼠急性期腦梗塞模型，即小鼠大腦中動脈阻塞模型。實驗由以下3個實驗構(gòu)成評價非達司他的治療效果的實驗l(對照組和非達司他給藥組)、評價非達司他的預(yù)防效果的實驗2(對照組和非達司他給藥組)以及評價AR的作用的實驗3(野生型小鼠組和AR基因缺陷小鼠組)。使用小鼠(C57BL/6J品系，體重22-28g)在氣體麻醉下，通過線栓法進行2小時右側(cè)大腦中動脈阻塞(MCAO)。其后解除麻醉，在32'C下，使小鼠處于重癥監(jiān)護系統(tǒng)(ThermoCarelnc)中4-6小時。使用神經(jīng)癥狀、腦梗塞范圍及腦梗塞體積作為評價項目。根據(jù)再灌注22小時后、0:無神經(jīng)學(xué)上的缺陷(正常)、1:對側(cè)前爪的伸展(輕度)、2:對側(cè)性旋轉(zhuǎn)行為(中度)、3:喪失步行及直立反射(重度)的4個得分進行評價。腦梗塞范圍及腦梗塞體積的評價如下進行。即，對神經(jīng)癥狀進行評價后，立即取出小鼠的腦，切為6個厚2mm的冠狀切片。為了表現(xiàn)出梗塞部位，于暗室中使用2。/。氯化三苯基四氮唑(TTC)染色15分鐘，然后在10%福爾馬林緩沖液中固定一晚。對各腦切片的后部表面進行拍照，使用數(shù)碼分析系統(tǒng)(NeuroLucida，MicoBrightfieldInc.)進行分析。通過間接法計算腦梗塞范圍、腦梗塞體積(％)。另外，在評價治療效果的實驗1中，在再灌注15分鐘前施用2mg/kg非達司他，在評價預(yù)防效果的實驗2中，在阻塞30分鐘前施用10mg/kg非達司他，對照組僅施用溶劑，均為強制胃內(nèi)給藥。2.結(jié)果(l)對神經(jīng)癥狀的效果實驗1、2的結(jié)果如表1、2所示。非達司他對缺血再灌注后可見的神經(jīng)癥狀惡化顯示出顯著的效果。并且，實驗3的結(jié)果如表3所示。在AR基因缺陷小鼠中也顯示出了顯著的效果。非達司他的效果與AR基因缺陷的效果為相同程度。神經(jīng)癥狀神經(jīng)得分的分布<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>[表2]神經(jīng)癥狀神經(jīng)得分的分布<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>[表3]神經(jīng)癥狀神經(jīng)得分的分布<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>(2)對腦梗塞范圍及腦梗塞體積的效果實驗l、2的結(jié)果為，非達司他顯著抑制了缺血再灌注后可見的腦梗塞范圍(圖1、2:均為腦切片No3、4)。并且，在實驗3的AR基因缺陷小鼠中也顯示出了顯著的效果(圖3:腦切片No3、4)。非達司他與AR基因缺陷的效果大致為相同程度。另外，在腦梗塞體積方面也得到了相同的結(jié)果(圖4、5、6)。3.討論在小鼠大腦中動脈阻塞模型中，確認(rèn)了非達司他對腦缺血再灌注后可見的神經(jīng)癥狀、腦梗塞范圍及腦梗塞體積的有效性。因此，顯示出非達司他作為腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及短暫性腦缺血等腦卒中、特別是由急性期腦梗塞中的腦血栓或腦梗塞引起的神經(jīng)癥狀惡化及腦梗塞區(qū)域擴大的預(yù)防或治療劑的可能性。并且，該缺血再灌注模型是與急性期腦梗塞中的溶栓療法相似的病例狀態(tài)，在作為利用溶栓療法藥劑的血運重建而引起的再灌注損傷的腦梗塞惡化的預(yù)防和治療方面，非達司他明確地顯示出了有效性。另外，在AR基因缺陷小鼠中，也可見與施用非達司他相等同的、對神經(jīng)癥狀惡化、腦梗塞范圍及腦梗塞體積擴大的抑制效果。由該實驗結(jié)果可知，這些效果是通過抑制AR而產(chǎn)生的效果。即表明，其他的AR抑制劑在預(yù)防或治療腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷方面也顯示出有效性。權(quán)利要求1.一種腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑，以6-氟-2’，5’-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4，4’-咪唑啉]-2-甲酰胺作為有效成分。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的預(yù)防或治療劑，其中，所述腦卒中為腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血或短暫性腦缺血。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的預(yù)防或治療劑，其中，所述腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷由針對急性期腦梗塞的溶栓療法引起。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的預(yù)防或治療劑，其中，所述腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷由選自血腫清除術(shù)、血腫抽吸術(shù)及腦室引流術(shù)的外科治療引起。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的預(yù)防或治療劑，其中，所述腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷由針對頸動脈阻塞或顱內(nèi)主動脈狹窄/阻塞性病變的頸動脈支架置入術(shù)、旁路術(shù)或頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)引起。6.根據(jù)權(quán)利要求15中任一項所述的預(yù)防或治療劑，其中，所述6-氟-2，,5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4，-咪唑啉]-2-甲酰胺為(28，48)-6-氟-2'，5'-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺，通用名為非達司他。7.6-氟-2'，5'-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺在制造腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的6-氟-2',5'-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺的應(yīng)用，其中，所述腦卒中為腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血或短暫性腦缺血。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的6-氟-2',5'-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啉]_2_甲酰胺的應(yīng)用，其中，所述腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷由針對急性期腦梗塞的溶栓療法引起。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的6-氟-2'，5'-二氧代螺[苯并二氫吡喃_4,4，_咪唑啉]_2_甲酰胺的應(yīng)用，其中，所述腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷由選自血腫清除術(shù)、血腫抽吸術(shù)及腦室引流術(shù)的外科治療引起。11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的6-氟-2，,5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4，4'-咪唑啉]-2-甲酰胺的應(yīng)用，其中，所述腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷由針對頸動脈阻塞或顱內(nèi)主動脈狹窄/阻塞性病變的頸動脈支架置入術(shù)、旁路術(shù)或頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)引起。12.根據(jù)權(quán)利要求7~11中任一項所述的應(yīng)用，其中，所述6-氟-2，，5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4，-咪唑啉]-2-甲酰胺為(28，48)-6-氟-2'，5，-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啉]-2-甲酰胺，通用名為非達司他。全文摘要本發(fā)明的課題在于提供以與現(xiàn)有治療藥不同的機制顯示出有效性、且可以長期服用的腦梗塞、腦出血等腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療藥。本發(fā)明是以6-氟-2′，5′-二氧代螺[苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑啉]-2-甲酰胺作為有效成分的、腦卒中中的腦缺血損傷或腦缺血再灌注損傷的預(yù)防或治療藥。作為化合物，特別優(yōu)選光學(xué)拆分后的(2S，4S)體的非達司他。文檔編號A61P7/02GK101389332SQ20078000610公開日2009年3月18日申請日期2007年2月20日優(yōu)先權(quán)日2006年2月20日發(fā)明者日比千尋,鐘森文,鐘金淑子申請人:株式會社三和化學(xué)研究所