專利名稱：酰氨基化合物及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
專利說明酰氨基化合物及其作為藥物的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及11-β羥基類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)調(diào)節(jié)劑、其組合物和使用它們的方法。

背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素為具有調(diào)節(jié)生物學(xué)過程(包括發(fā)育、神經(jīng)生物學(xué)、炎癥、血壓和新陳代謝)過多的能力的類固醇激素。人類中主要的內(nèi)生糖皮質(zhì)激素為皮質(zhì)醇。核激素受體超家族的兩個(gè)成員，糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)，是體內(nèi)皮質(zhì)醇功能的主要調(diào)節(jié)劑。這些受體具有通過DNA-結(jié)合鋅指狀域和轉(zhuǎn)錄激活域來直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的能力。然而，該功能依賴已首先與配體(皮質(zhì)醇)結(jié)合的受體；因此這些受體通常被稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”。
在稱為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的短期神經(jīng)內(nèi)分泌反饋回路控制下，皮質(zhì)醇在腎上腺皮質(zhì)的束狀帶中合成。在促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)控制下，腎上腺產(chǎn)生皮質(zhì)醇，促腎上腺皮質(zhì)激素是一種由垂體前葉產(chǎn)生和分泌的因子。在促腎上腺皮質(zhì)素釋放素(CRH)驅(qū)動(dòng)下，垂體前葉中ACTH的產(chǎn)生自身高度調(diào)節(jié)，促腎上腺皮質(zhì)素釋放素由下丘腦的旁室核產(chǎn)生。HPA軸使循環(huán)的皮質(zhì)醇濃度保持在有限的限度內(nèi)，在白晝最大濃度下或在應(yīng)激期間正向驅(qū)動(dòng)，并由通過皮質(zhì)醇抑制垂體前葉產(chǎn)生ACTH和下丘腦產(chǎn)生CRH的能力形成的負(fù)反饋回路迅速減弱。
通過過度或不足的排泄或作用，打破HPA軸穩(wěn)態(tài)，分別導(dǎo)致庫興氏綜合征或阿狄森氏病的事實(shí)，HPA軸在控制糖皮質(zhì)激素水平偏幅中的重要性是顯而易見的(Miller和Chrousos(2001)Endocrinology andMetabolism，eds.Felig and Frohman(McGraw-Hill，New York)，第4版387-524)。有趣的是，庫興氏綜合征患者的表型與Reaven′s代謝綜合征(又稱為X綜合征或胰島素抵抗綜合征)患者很相似，它們的癥狀包括內(nèi)臟肥胖、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病和高脂血癥(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44121-131)。然而，似乎矛盾的是在代謝綜合征患者中循環(huán)糖皮質(zhì)激素水平通常很正常。
歷史上，糖皮質(zhì)激素作用的主要決定因素取決于三個(gè)主要因素1)糖皮質(zhì)激素的循環(huán)水平(主要由HPA軸驅(qū)動(dòng))，2)與循環(huán)中的糖皮質(zhì)激素結(jié)合的蛋白(超過95％)，和3)靶組織內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)受體密度。近來，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素功能的第四個(gè)決定因素組織特異性前受體代謝。這些11-β-羥基類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)和11-β-羥基類固醇脫氫酶2型(11βHSD2)催化活性皮質(zhì)醇(在嚙齒動(dòng)物中為皮質(zhì)酮)和無活性可的松(在嚙齒動(dòng)物中為11-脫氫皮質(zhì)酮)的相互轉(zhuǎn)化。已表明11βHSD1為依賴于NADPH的還原酶，催化激活惰性可的松轉(zhuǎn)化皮質(zhì)醇(Low等，(1994)J.Mol.Endocrin.13167-174)；相反，11βHSD2為依賴于NAD的脫氫酶，催化皮質(zhì)醇去活為可的松(Albiston等，(1994)Mol.Cell.Endocrin.105R11-R17)。這些酶的活性對(duì)糖皮質(zhì)激素生物學(xué)具有深遠(yuǎn)的影響，這點(diǎn)可從基因突變使人致病中看出。例如，11βHSD2在醛固酮-敏感組織例如遠(yuǎn)側(cè)腎單位、唾液腺體和結(jié)腸粘膜中表達(dá)，其中其皮質(zhì)醇脫氫酶活性用于防止固有的非選擇性MR被皮質(zhì)醇異常占據(jù)(Edwards等，(1988)Lancet 2986-989)。11βHSD2突變的個(gè)體缺乏該皮質(zhì)醇-去活活性，結(jié)果產(chǎn)生特征在于高血壓、低血鉀和鈉潴留的明顯鹽皮質(zhì)激素過量綜合征(又稱為′SAME′)(Wilson等，(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.9510200-10205)。同樣，11βHSD1和輔定位NADPH生成酶(co-localized NADPH-generatingenzyme)(己糖6-磷酸脫氫酶(H6PD))的突變可導(dǎo)致可的松還原酶缺乏(CRD；Draper等，(2003)Nat.Genet.34434-439)。CRD患者基本上將所有糖皮質(zhì)激素以可的松代謝物(四氫可的松)和少量或無皮質(zhì)醇代謝物(四氫皮質(zhì)醇)的形式排泄出。當(dāng)口服可的松時(shí)，CRD患者出現(xiàn)異常低的皮質(zhì)醇血濃度。這些個(gè)體存在ACTH-介導(dǎo)的雄性激素過量(多毛癥、月經(jīng)失調(diào)、雄性激素過多癥)，為類似于多囊性卵巢綜合征(PCOS)的表型。
由于11βHSD1具有使惰性循環(huán)可的松再生為皮質(zhì)醇的能力，相當(dāng)多的注意力集中在糖皮質(zhì)激素功能擴(kuò)大上。11βHSD1在許多關(guān)鍵的富含GR組織中表達(dá)，它們包括具有相當(dāng)代謝重要性的組織例如肝、脂肪和骨骼肌肉，且同樣推測(cè)其有助于組織特異性增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的拮抗胰島素功能的作用。鑒于a)糖皮質(zhì)激素過量(庫興氏綜合征)和代謝綜合征之間的表型相似性，后者具有正常的循環(huán)糖皮質(zhì)激素，和b)11βHSD1具有以組織特異性方式使無活性的可的松產(chǎn)生活性皮質(zhì)醇的能力，提示向心性肥胖(central肥胖癥)和X綜合征的相關(guān)代謝并發(fā)癥是因脂肪組織中11βHSD1活性增加所致，導(dǎo)致“網(wǎng)膜庫興氏病”(Bujalska et al.(1997)Lancet 3491210-1213)。在肥胖嚙齒類動(dòng)物和人的脂肪組織中，的確證實(shí)11βHSD1被上調(diào)(Livingstone et al.(2000)Endocrinology 131560-563；Rask et al.(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421；Lindsay et al.(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.882738-2744；Wake et al.(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.883983-3988)。
支持該概念的另一個(gè)證據(jù)來自小鼠轉(zhuǎn)基因模型研究。在小鼠中，在aP2啟動(dòng)子受控下進(jìn)行的特異性過度表達(dá)11βHSD1的脂肪，重現(xiàn)(reminiscent)明顯的人代謝綜合征表型(Masuzaki et al.(2001)Science2942166-2170；Masuzaki et al.(2003)J.ClinicalInvest.11283-90)。重要的是，該表型出現(xiàn)時(shí)，總循環(huán)皮質(zhì)酮并未增加，但該表型卻受在脂肪儲(chǔ)庫中局部產(chǎn)生的皮質(zhì)酮驅(qū)動(dòng)。在這些小鼠中，11βHSD1的活性增加(2-3倍)與肥胖人中測(cè)得的活性增加非常相似(Rask et al.(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421)。該結(jié)果提示，局部11βHSD1介導(dǎo)的惰性糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化為活性糖皮質(zhì)激素可能對(duì)全身胰島素敏感性具有深遠(yuǎn)的影響。
根據(jù)該資料，應(yīng)可預(yù)計(jì)，由于在活性糖皮質(zhì)激素水平上缺乏組織特異性，11βHSD1的損失可導(dǎo)致胰島素敏感性和葡萄糖耐量增加。實(shí)際上，這就是在通過同源性重組產(chǎn)生的缺乏11βHSD1的小鼠研究中出現(xiàn)的情況(Kotelevstev et al.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton et al.(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton et al.(2004)Diabetes 53931-938)。這些小鼠完全失去11-酮基還原酶活性，證實(shí)11βHSD1編碼可使惰性11-脫氫皮質(zhì)酮產(chǎn)生活性皮質(zhì)酮的唯一活性。缺乏11βHSD1的小鼠對(duì)食物和應(yīng)激引起的高血糖有抵抗力，表明誘導(dǎo)肝糖原異生酶(PEPCK，G6P)能力下降，脂肪中胰島素敏感性增加，且脂質(zhì)分布改善(甘油三酯減少，心臟保護(hù)性HDL增加)。另外，這些動(dòng)物還對(duì)高脂肪食物引起的肥胖出現(xiàn)抵抗力。此外，11-β脫氫酶，11βHSD2，其將細(xì)胞內(nèi)的皮質(zhì)酮去活化為11-脫氫皮質(zhì)酮，在脂肪組織中的過度表達(dá)同樣減弱由高脂飲食造成的體重增加，改進(jìn)葡萄糖耐受并提高胰島素敏感性。此外，綜合在一起，這些轉(zhuǎn)基因小鼠研究證明局部再激活糖皮質(zhì)激素在控制肝和外周胰島素敏感性中的作用，并提示，可以證明在治療多種糖皮質(zhì)激素相關(guān)病癥包括肥胖、胰島素抵抗、高血糖和高脂血癥中，抑制11βHSD1活性有用。
支持該假說的資料已公布，最近，據(jù)報(bào)道，11βHSD1在向心性肥胖和出現(xiàn)人代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制中起作用。11βHSD1基因表達(dá)增加與肥胖婦女的代謝異常有關(guān)，懷疑該基因表達(dá)增加是肥胖個(gè)體脂肪組織中可的松局部轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇增加的原因(Engeli，et al.，(2004)Obes.Res.129-17)。
一類新的11βHSD1抑制劑，芳基亞磺酰氨基噻唑類表明可改善高血糖品系小鼠的肝胰島素敏感性并降低葡萄糖血水平(Barf et al.(2002)J.Med.Chem.453813-3815；Alberts et al.Endocrinology(2003)1444755-4762)。另外，近來報(bào)道，11βHSD1的選擇性抑制劑可緩解遺傳性糖尿病性肥胖小鼠的嚴(yán)重高血糖。使用結(jié)構(gòu)上不同的一個(gè)系列的金剛烷基三唑類化合物的數(shù)據(jù)(Hermanowski-Vosatka等(2005)J.Exp.Med.202517-527)，也指出其在胰島素抵抗和糖尿病的嚙齒動(dòng)物模型中的功效，并進(jìn)一步闡明動(dòng)脈粥樣硬化癥小鼠模型的功效，也許提示了皮質(zhì)酮在嚙齒動(dòng)物血管壁中的局部作用。因此，11βHSD1是治療代謝綜合征的有希望的藥物靶標(biāo)(Masuzaki，et al.，(2003)Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.3255-62)。
A.肥胖和代謝綜合征 如上所述，多個(gè)證據(jù)提示，抑制11βHSD1活性可有效抑制肥胖和/或代謝綜合征群方面，它們包括葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、高血糖、高血壓、高脂血癥和/或動(dòng)脈粥樣硬化癥/心血管病。糖皮質(zhì)激素是已知的胰島素作用拮抗劑，通過抑制細(xì)胞內(nèi)可的松轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇，降低局部糖皮質(zhì)激素水平，應(yīng)可增加肝和/或外周胰島素敏感性并潛在減少內(nèi)臟肥胖。如上所述，剔除11βHSD1的小鼠可抗抗高血糖，出現(xiàn)誘導(dǎo)關(guān)鍵肝糖原異生酶能力減弱，在脂肪中出現(xiàn)胰島素敏感性顯著增加，且脂質(zhì)分布改善。另外，這些動(dòng)物顯示出對(duì)高脂肪食物引起肥胖的抵抗力(Kotelevstev et al.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Mortonet al.(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton et al.(2004)Diabetes 53931-938)。對(duì)多種化學(xué)骨架的體內(nèi)藥理學(xué)研究已經(jīng)確證11βHSD1對(duì)于調(diào)節(jié)胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、血脂異常、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化癥的關(guān)鍵作用。因此，預(yù)計(jì)在肝、脂肪、骨骼肌肉和心臟中抑制11βHSD1，可具有多種有益作用，這些作用尤其與緩解代謝綜合征、肥胖和/或冠心病的因素有關(guān)。
B.胰腺功能 已知糖皮質(zhì)激素抑制葡萄糖刺激的由胰腺β-細(xì)胞分泌的胰島素(Billaudel and Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11555-560)。在患有庫興氏綜合征和糖尿病的Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖刺激的胰島素分泌顯著減少(Ogawa et al.(1992)J.Clin.Invest.90497-504)。據(jù)報(bào)道，在ob/ob小鼠的胰島細(xì)胞中存在11βHSD1mRNA并有活性，11βHSD1抑制劑甘珀酸可抑制該活性，改善葡萄糖刺激的胰島素釋放(Davani et al.(2000)J.Biol.Chem.27534841-34844)。因此，預(yù)計(jì)抑制11βHSD1對(duì)胰腺具有有益作用，包括提高葡萄糖刺激的胰島素釋放和減緩胰腺β細(xì)胞代謝失調(diào)的潛能。
C.認(rèn)知和癡呆 輕度認(rèn)知損害是老年的常見特征，它很可能與癡呆遞進(jìn)有關(guān)。在老年動(dòng)物和人中，普通認(rèn)知功能上的個(gè)體間差異與長(zhǎng)期暴露于糖皮質(zhì)激素的變異性有關(guān)(Lupien et al.(1998)Nat.Neurosci.169-73)。據(jù)認(rèn)為，導(dǎo)致某些腦分區(qū)長(zhǎng)期暴露于過量糖皮質(zhì)激素的HPA軸失調(diào)也是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的原因(McEwen and Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5205-216)。11βHSD1在腦中含量豐富，并在包括海馬、額皮層和小腦在內(nèi)的多個(gè)分區(qū)中表達(dá)(Sandeep et al.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.早期版1-6)。用11βHSD1抑制劑甘珀酸處理初生海馬細(xì)胞，可防止此類細(xì)胞受糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的興奮性氨基酸神經(jīng)毒性惡化的影響(Rajan et al.(1996)J.Neurosci.1665-70)。另外，缺乏11βHSD1的小鼠不受與老年有關(guān)的糖皮質(zhì)激素相關(guān)海馬功能紊亂的影響(Yau et al.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.984716-4721)。在兩組隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照交叉研究中，給予甘珀酸可改善言語頻率和言語記憶(Sandeep et al.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.早期版1-6)。因此，預(yù)計(jì)抑制11βHSD1可減少暴露于腦中糖皮質(zhì)激素，并防止對(duì)神經(jīng)功能造成有害的糖皮質(zhì)激素作用，這些作用包括認(rèn)知損害、癡呆和/或抑郁。
D.眼內(nèi)壓 在臨床眼科學(xué)中，可局部和全身使用糖皮質(zhì)激素，治療多種病癥。用這些治療方案治療的一個(gè)具體的并發(fā)癥是皮質(zhì)酮誘發(fā)的青光眼。該病理學(xué)特征是眼內(nèi)壓(IOP)顯著增加。在其最晚期和未治療形式中，IOP可導(dǎo)致部分視野喪失并最終失明。水狀液產(chǎn)生和引流之間的關(guān)系產(chǎn)生IOP。水狀液產(chǎn)生發(fā)生在非色素上皮細(xì)胞(NPE)，其引流通過小梁網(wǎng)細(xì)胞。11βHSD1位于NPE細(xì)胞中(Stokes et al.(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.411629-1683；Rauz et al.(2001)Invest Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)，其功能很可能與這些細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素活性增加有關(guān)。該概念已被游離皮質(zhì)醇濃度大大超過水狀液中可的松的濃度(14∶1比例)的觀察所證實(shí)。在健康志愿者中，用甘珀酸抑制劑評(píng)價(jià)了眼中11βHSD1的功能重要性(Rauz et al.(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)。用甘珀酸處理7日后，IOP減少18％。因此，預(yù)計(jì)抑制眼中11βHSD1，可減少局部糖皮質(zhì)激素和IOP，在治療青光眼和其它視力障礙中產(chǎn)生有益作用。
E.高血壓 據(jù)認(rèn)為，源于脂肪細(xì)胞的高血壓物質(zhì)，例如瘦素(leptin)和血管緊張肽原涉及肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)理(Matsuzawa et al.(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21697-738)。在aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠中過量分泌的瘦素(Masuzaki et al.(2003)J.Clinical Invest.11283-90)可激活包括那些調(diào)節(jié)血壓在內(nèi)的各種交感神經(jīng)系統(tǒng)途徑(Matsuzawa et al.(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154)。另外，已證實(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是血壓的主要決定因素(Walkeret al.(1979)Hypertension 1287-291)。在肝臟和脂肪組織中產(chǎn)生的血管緊張肽原是腎素的關(guān)鍵底物，并驅(qū)動(dòng)RAS激活。在aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠中，血管緊張肽原、血管緊張素II和醛固酮血水平顯著升高(Masuzaki et al.(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。這些力量可能促使aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生高血壓。用低劑量血管緊張素II受體拮抗劑治療這些小鼠后，該高血壓消除(Masuzaki et al.(2003)J.ClinicalInvest.11283-90)。該資料說明在脂肪組織和肝臟中局部糖皮質(zhì)激素再激活的重要性，并提示，11βHSD1活性可引起并加重高血壓。因此，預(yù)計(jì)抑制11βHSD1和降低脂肪和/或肝糖皮質(zhì)激素水平，可對(duì)高血壓和高血壓相關(guān)的心血管病癥產(chǎn)生有益作用。
F.骨病 糖皮質(zhì)激素可能對(duì)骨骼組織有副作用。持續(xù)暴露于甚至中等的糖皮質(zhì)激素劑量，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.813441-3447)和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，糖皮質(zhì)激素對(duì)骨重吸收細(xì)胞(又稱為破骨細(xì)胞)和骨形成細(xì)胞(成骨細(xì)胞)有損害作用。已證實(shí)，11βHSD1存在于人初生成骨細(xì)胞和成人骨細(xì)胞的培養(yǎng)物，可能存在于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的混合物中(Cooper et al.(2000)Bone 27375-381)，已證實(shí)11βHSD1抑制劑甘珀酸可減輕糖皮質(zhì)激素對(duì)骨結(jié)形成的負(fù)性作用(Bellows et al.(1998)Bone 23119-125)。因此，預(yù)計(jì)抑制11βHSD1可減少破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞內(nèi)的局部糖皮質(zhì)激素濃度，對(duì)治療包括骨質(zhì)疏松在內(nèi)的各種形式的骨病產(chǎn)生有益作用。
目前已開發(fā)11βHSD1的小分子抑制劑來治療或預(yù)防11βHSD1相關(guān)疾病，例如上述那些疾病。舉例而言，某些基于酰胺的抑制劑報(bào)道于WO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745和WO2004/065351中。在人臨床試驗(yàn)中還評(píng)估了11βHSD1的拮抗劑(Kurukulasuriya等(2003)Curr.Med.Chem.10123-53)。
根據(jù)表明11βHSD1在糖皮質(zhì)激素有關(guān)疾病、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化癥、雄性激素過多癥(多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、高雄性激素血癥)和多囊卵巢綜合征(PCOS)中作用的實(shí)驗(yàn)資料，需要針對(duì)在11βHSD1水平上，通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加或抑制這些代謝途徑的治療藥物。
另外，因?yàn)镸R與醛固酮(其天然配體)和皮質(zhì)醇結(jié)合的親和力相同，設(shè)計(jì)的與11βHSD1活性位點(diǎn)(與可的松/皮質(zhì)醇結(jié)合)相互作用的化合物也可與MR相互作用，并可用作拮抗劑。因?yàn)镸R涉及心衰、高血壓及有關(guān)疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈病、血栓形成、心絞痛、外周血管病、血管壁損害和中風(fēng)，所以需要MR拮抗劑，其也可用于治療包括脂質(zhì)代謝障礙在內(nèi)的心血管復(fù)征、腎和炎性疾病，這些疾病包括血脂異?；蚋咧鞍籽Y、糖尿病性血脂異常、混合型血脂異常、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥；和那些與1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征和胰島素抵抗有關(guān)的疾??；以及與全身(general)醛固酮有關(guān)的靶器官損害。
如本文所證明，持續(xù)需要靶向11βHSD1的新型和改進(jìn)的藥物。本文所述化合物、組合物和方法有助于滿足這一需要和其他需要。
發(fā)明概述 本發(fā)明特別提供式Ia或Ib化合物
或其可藥用鹽或前藥，其中構(gòu)成成員如本文所定義。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通過使11βHSD1與本發(fā)明化合物接觸來調(diào)節(jié)11βHSD1的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通過使11βHSD1與本發(fā)明化合物接觸來抑制11βHSD1的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通過使細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸來抑制細(xì)胞中可的松向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通過使細(xì)胞與本發(fā)明化合物鹽接觸來抑制細(xì)胞中皮質(zhì)醇產(chǎn)生的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療與11βHDS1活性或表達(dá)有關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備用于治療的藥物的本發(fā)明化合物。
發(fā)明詳述 本發(fā)明特別提供式Ia或Ib化合物
或其可藥用鹽或前藥，其中 L是不存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亞烷基)或C(O)NR2； L1是O、CH2或NRN； L2是CO或S(O)2； 條件是如果L1是NRN，那么L2是SO2； RN是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基； Ar是各自任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代的芳基或雜芳基； R1是H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代； R2是H或C1-6烷基； R3是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代； 或者R3是NR3aR3b或OR3c； R3a和R3b獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代； 或者R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基； R3c是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代； R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代； 或者R1和R3與其連接的碳原子和中間-NR2CO-部分一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的4-14元雜環(huán)烷基； 或者R4和R5與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R6和R7與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R8和R9與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R10和R11與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基； 或者R4和R6與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基； 或者R6和R8與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基； 每一R14獨(dú)立地是鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’； W、W’和W”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基的取代基取代； X、X’和X”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C(O)ORa、C(O)NRcRd、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基； Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基； Z、Z’和Z”獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、和S(O)2NRcRd； 其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基； 其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基； 其中-W-X-Y-Z不是H； 其中-W’-X’-Y’-Z’不是H； 其中-W”-X”-Y”-Z”不是H； Ra和Ra’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； Rb和Rb’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； Rc和Rd獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； 或者Rc和Rd與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基； Rc’和Rd’獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； 或者Rc’和Rd’與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基； Re和Rf獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代； 或者Re和Rf與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基； Rg是H、CN、NO2、C(O)NH2或C1-6烷基；并且 q是0、1或2。
在一些實(shí)施方案中，如果化合物具有式Ia；q是1；L是C(O)CH2；L1是CH2；L2是S(O)2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自是H；R3是NR3aR3b；并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選取代的4-14元雜環(huán)烷基，那么R3不是被雜芳基取代的哌啶基，其中該雜芳基任選被芳基烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，如果化合物具有式Ia，q是0，L是C(O)CH2，R3是NR3aR3b，并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選取代的4-14元雜環(huán)烷基，那么Ar不是任選取代的芳基。
在一些實(shí)施方案中，如果化合物具有式Ia，q是0，L是CO或S(O)2，R3是NR3aR3b，并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選取代的4-14元雜環(huán)烷基，那么R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自不是OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’或OC(O)NRc’Rd’。
在一些實(shí)施方案中，如果化合物具有式Ia，q是0，L不存在，R3是NR3aR3b，并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選取代的4-14元雜環(huán)烷基，那么R3不是任選取代的哌嗪基或任選取代的3-氧代-哌嗪基。
在一些實(shí)施方案中，L是S(O)2。
在一些實(shí)施方案中，L不存在。
在一些實(shí)施方案中，L是CO。
在一些實(shí)施方案中，L1是O并且L2是CO。
在一些實(shí)施方案中，L1是CH2并且L2是CO。
在一些實(shí)施方案中，L1是CH2并且L2是S(O)2。
在一些實(shí)施方案中，L1是NH和L2是S(O)2。
在一些實(shí)施方案中，L1是O和L2是S(O)2。
在一些實(shí)施方案中，RN是H或C1-6烷基。
在一些另外的實(shí)施方案中RN是H。
在一些實(shí)施方案中，R1是H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R1是H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3是NR3aR3b；R3a是H或C1-6烷基；并且R3b是任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3是NR3aR3b；R3a是C1-6烷基；并且R3b是任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3是NR3aR3b；R3a是C1-6烷基；并且R3b是4-7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3是NR3aR3b，并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基。
在一些實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基。
在一些實(shí)施方案中，每一R14獨(dú)立地是鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’或SRa’。
在一些實(shí)施方案中，每一R14獨(dú)立地是鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OH、-OC1-4烷基或-SC1-4烷基。
在一些實(shí)施方案中，q是0或1。
在一些另外的實(shí)施方案中，q是1。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式II
其中R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
在式II化合物的一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基的成環(huán)原子選自N、C和O。
在式II化合物的一些實(shí)施方案中，L是不存在、S(O)2或CO。
在式II化合物的一些實(shí)施方案中，q是0或1。在一些實(shí)施方案中，q是1。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式III
其中環(huán)B是任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
在式III化合物的一些實(shí)施方案中，L是不存在、S(O)2或CO。
在式III化合物的一些實(shí)施方案中，該化合物具有式IVa、IVb、IVc或IVd

在一些實(shí)施方案中，環(huán)B的成環(huán)原子選自N、C和O。
在一些實(shí)施方案中，環(huán)B是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基或2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-基，所述基團(tuán)各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代。
在一些實(shí)施方案中，環(huán)B被1個(gè)OH取代。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式IVa或式IVb。在一些另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式IVa。
在一些實(shí)施方案中，Ar是任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代的芳基。
在一些實(shí)施方案中，Ar是苯基或萘基，所述苯基或萘基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar是苯基或萘基，所述苯基或萘基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
在一些實(shí)施方案中，Ar是苯基或萘基，所述苯基或萘基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素、CN、NO2、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcRd、C1-6烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和C(O)NRcRd的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar是任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代的雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，Ar是任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代的雜芳基鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
在一些實(shí)施方案中，Ar是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、2，1，3-苯并噁二唑基、異喹啉基或異噁唑基，所述基團(tuán)任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
在一些實(shí)施方案中，Ar是任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代的吡啶基鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式Va、Vb或Vc
其中 r是1、2、3、4或5；并且 R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式Ia；L1是O；L2是CO；q是1；R3是NR3aR3b；R3a是C1-6烷基；并且R3b是4-7元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，每一-W-X-Y-Z獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷氧基、環(huán)烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺?；被?、環(huán)烷基烷基羰基氨基、?；?烷基)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基磺?；?、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基氧基、烷基羰基(烷基)氨基、環(huán)烷基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳基烷基氧基、和酰基氨基； 其中所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基氧基和雜環(huán)烷基氧基各自任選被1個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、環(huán)烷基氨基羰基、烷氧基羰基、氰基、?；?、酰基氨基、烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和氨基羰基。
在一些實(shí)施方案中，每一-W-X-Y-Z獨(dú)立地選自鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
在一些實(shí)施方案中，每一-W’-X’-Y’-Z’獨(dú)立地選自鹵素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、和芳基磺?；? 其中所述芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基氧基各自任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基和烷氧基羰基。
在一些實(shí)施方案中，每一-W’-X’-Y’-Z’獨(dú)立地選自鹵素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；头蓟酋；?br> 在一些實(shí)施方案中，每一-W”-X”-Y”-Z”獨(dú)立地選自鹵素、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；头蓟酋；?。
在一些實(shí)施方案中，Z、Z’和Z”獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd。
在本說明書各處，按類別或范圍公開本發(fā)明化合物的取代基。本發(fā)明包括此類基團(tuán)成員和范圍的各個(gè)以及每一個(gè)單個(gè)分組合(subcombination)，這一意圖很明確。例如，術(shù)語“C1-6烷基”具體意欲表示單獨(dú)的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
還應(yīng)當(dāng)理解，為了清楚起見描述于多個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方案上下文中的本發(fā)明的某些特點(diǎn)也可以組合的方式提供在單個(gè)的實(shí)施方案中。相反，為了簡(jiǎn)明起見描述于單個(gè)實(shí)施方案中的本發(fā)明的某些特點(diǎn)也可單獨(dú)或以任何適合的分組合的方式提供。
術(shù)語“n元”，其中n為整數(shù)，通常描述部分中成環(huán)原子的數(shù)目，其中成環(huán)原子的數(shù)目為n。例如，哌啶基是6元雜環(huán)烷基環(huán)的一個(gè)實(shí)例，而1，2，3，4-四氫化萘是10元環(huán)烷基的一個(gè)實(shí)例。
本文所用術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和烴基。烷基的實(shí)例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可含有1-約20個(gè)、2-約20個(gè)、1-約10個(gè)、1-約8個(gè)、1-約6個(gè)、1-約4個(gè)或1-約3個(gè)碳原子。術(shù)語“亞烷基”指二價(jià)烷基連接基團(tuán)。
本文所用“烯基”指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語“亞烯基”指二價(jià)連接烯基。
本文所用“炔基”指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烷基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等。術(shù)語“亞炔基”指二價(jià)連接炔基。
本文所用“鹵代烷基”指具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本文所用“芳基”指單環(huán)或多環(huán)(例如具有2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)稠環(huán))芳烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。在某些實(shí)施方案中，芳基具有6-約20個(gè)碳原子。
本文所用“環(huán)烷基”指非芳族環(huán)烴，包括環(huán)化的烷基、烯基和炔基。環(huán)烷基可包括單環(huán)或多環(huán)(例如具有2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)稠環(huán))基團(tuán)以及螺環(huán)。環(huán)烷基的成環(huán)碳原子可任選被氧代基或硫代基(sulfido)取代。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基等。環(huán)烷基定義中還包括具有一個(gè)或多個(gè)與環(huán)烷基環(huán)稠合(即具有共用鍵)的芳環(huán)的部分，例如環(huán)戊烷、環(huán)己烷等的苯并或噻吩基衍生物。
本文中使用的“雜芳基”是指具有至少一個(gè)雜原子環(huán)成員例如硫、氧或氮的芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)和多環(huán)(例如具有2、3或4個(gè)稠合環(huán))系統(tǒng)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在某些實(shí)施方案中，雜芳基具有1-約20個(gè)碳原子，在另一些其他的實(shí)施方案中，具有約3-約20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜芳基含3-約14個(gè)、3-約7個(gè)或5-6個(gè)成環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，雜芳基具有1-約4個(gè)、1-約3個(gè)或1-2個(gè)雜原子。
本文所用“雜環(huán)烷基”指非芳族雜環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)原子是雜原子例如O、N或S。雜環(huán)基可以是單環(huán)和多環(huán)(例如稠合或螺環(huán)系)?！半s環(huán)烷基”的實(shí)例包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷、哌啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。雜環(huán)烷基的成環(huán)碳原子和雜原子可任選被一個(gè)或多個(gè)氧代基或硫代基取代。雜環(huán)烷基的定義還包括具有一個(gè)或多個(gè)與非芳族雜環(huán)稠合(即具有共用鍵)的芳環(huán)部分，例如苯二甲酰亞氨基(phthalimidyl)、萘二甲酰亞氨基和雜環(huán)的苯并衍生物。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有1-約20個(gè)碳原子，在其它實(shí)施方案中，具有約3-約20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有3-約14、3-約7或5-6個(gè)成環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有1-約4、1-約3或1-2個(gè)雜原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有0-3個(gè)雙鍵。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有0-2個(gè)三鍵。
本文所用“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用“烷氧基”指-O-烷基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。
本文所用“鹵代烷氧基”指-O-鹵代烷基。鹵代烷氧基的實(shí)例為OCF3。
本文所用“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。烷氧基烷基的一個(gè)實(shí)例是-CH2-OCH3. 本文所用“烷氧基烷氧基”是指被烷氧基取代的烷氧基。烷氧基烷氧基的實(shí)例是-OCH2CH2-OCH3。
本文所用“芳烷基”指被芳基取代的烷基，“環(huán)烷基烷基”指被環(huán)烷基取代的烷基。芳烷基的實(shí)例為芐基。
本文所用“雜芳烷基”指被雜芳基取代的烷基。
本文所用“氨基”指NH2。
本文所用“烷基氨基”指被烷基取代的氨基。
本文所用“二烷基氨基”指被兩個(gè)烷基取代的氨基。
本文所用“二烷基氨基羰基”是指被二烷基氨基取代的羰基。
本文所用“二烷基氨基羰基烷基氧基”是指被羰基取代的烷基氧基(烷氧基)，所述羰基本身又被二烷基氨基取代。
本文所用“環(huán)烷基羰基(烷基)氨基”是指被羰基(在烷基氨基的N原子上)取代的烷基氨基，所述羰基本身又被環(huán)烷基取代。術(shù)語“環(huán)烷基羰基氨基”是指被羰基(在烷基氨基的N原子上)取代的氨基，所述羰基又被環(huán)烷基取代。術(shù)語“環(huán)烷基烷基羰基氨基”是指被羰基(在烷基氨基的N原子上)取代的氨基，所述羰基本身又被環(huán)烷基烷基取代。
本文所用“烷氧基羰基(烷基)氨基”是指在烷基氨基的N原子上被烷氧基羰基取代的烷基氨基。術(shù)語“烷氧基羰基氨基”是指在氨基的N原子上被烷氧基羰基取代的氨基。
本文所用“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基。
本文所用“烷基磺?；笔侵副煌榛〈幕酋；?。術(shù)語“烷基磺?；被笔侵副煌榛酋；〈陌被?。
本文所用“芳基磺酰基”是指被芳基取代的磺酰基。
本文所用“二烷基氨基磺酰基”是指被二烷基氨基取代的磺?；?br> 本文所用“芳基烷基氧基”是指-O-芳基烷基。芳基烷基氧基的實(shí)例是芐基氧基。
本文所用“環(huán)烷基氧基”是指-O-環(huán)烷基。環(huán)烷基氧基的實(shí)例是環(huán)戊基氧基。
本文所用“雜環(huán)烷基氧基”是指-O-雜環(huán)烷基. 本文所用“雜芳基氧基”是指-O-雜芳基。實(shí)例是吡啶基氧基。
本文所用“?；被笔侵副煌榛驶??；?取代的氨基。術(shù)語“?；?烷基)氨基”是指被烷基羰基(酰基)和一個(gè)烷基取代的氨基。
本文所用“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基。
本文所用“環(huán)烷基氨基羰基”是指被氨基取代的羰基，所述氨基本身又被環(huán)烷基取代。
本文所用“氨基羰基”是指被氨基取代的羰基(即CONH2)。
本文所用“羥基烷基”是指被羥基取代的烷基。實(shí)例是-CH2OH。
本文所用“烷基羰基氧基”是指被羰基取代的氧基，所述羰基本身又被烷基取代[即-O-C(O)-(烷基)]。
本文所用“鹵代硫烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的硫基。鹵代硫烷基的實(shí)例包括五鹵代硫烷基例如SF5。
本文所用術(shù)語“取代(substitute)”或“取代(substitution)”是指用非氫部分置換氫。
本文所述化合物可以是不對(duì)稱的(例如具有一個(gè)或多個(gè)立體中心)。除非另外指出，否則意欲包括所有立體異構(gòu)體例如對(duì)映體和非對(duì)映體?？蓪⒑胁粚?duì)稱被取代的碳原子的本發(fā)明化合物分離為旋光體或外消旋形式。如何從旋光活性原料制備旋光體的方法已為本領(lǐng)域所知，例如通過拆分外消旋混合物，或通過立體選擇性合成。本文所述化合物也可存在多種烯烴、C＝N雙鍵等的幾何異構(gòu)體，本發(fā)明涵蓋所有這樣的穩(wěn)定的異構(gòu)體。闡述了本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，并且可以將其分離為以異構(gòu)體混合物或分離的異構(gòu)體的形式。
可通過本領(lǐng)域已知多種方法中的任一種對(duì)化合物的外消旋混合物進(jìn)行拆分。例示性方法包括用手性拆分酸(其為具有旋光活性、成鹽的有機(jī)酸)進(jìn)行分級(jí)重結(jié)晶。例如，用于分級(jí)重結(jié)晶法的合適的拆分試劑為旋光活性酸，例如D型和L型的酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸或各種旋光活性的樟腦磺酸(例如β-樟腦磺酸)。用于分級(jí)結(jié)晶法的其他合適的拆分試劑包括α-甲基芐胺(例如S和R形式或非對(duì)映異構(gòu)體純形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙胺、1，2-二氨基環(huán)己烷等的立體異構(gòu)純形式。
也可通過在裝有旋光活性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；礁拾彼?的柱上洗脫來進(jìn)行拆分外消旋混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可決定適宜的洗脫溶劑組成。
本發(fā)明化合物還包括所有互變體形式?；プ凅w形式由單鍵與鄰近的雙鍵交換同時(shí)伴隨質(zhì)子遷移而產(chǎn)生。互變體形式包括質(zhì)子移變互變體，其為具有同樣實(shí)驗(yàn)式和總電荷的異構(gòu)體的質(zhì)子化狀態(tài)。質(zhì)子移變互變體的實(shí)例包括酮-烯醇對(duì)、酰胺-亞胺酸對(duì)、內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺對(duì)、酰胺-亞胺酸對(duì)、烯胺-亞胺對(duì)和環(huán)形形式，在環(huán)形形式中質(zhì)子可占據(jù)雜環(huán)系統(tǒng)的2個(gè)或更多個(gè)位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑、1H-和2H-異吲哚和1H-和2H-吡唑?；プ凅w形式可處于平衡狀態(tài)，或通過合適取代鎖定于一種空間形式。
本發(fā)明化合物還包括水合物和溶劑化物以及無水和非溶劑化形式。
本發(fā)明化合物可還包括出現(xiàn)在中間體或最終化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物及其鹽是基本分離的。所謂“基本分離的”是指將本發(fā)明化合物從其形成或檢測(cè)的環(huán)境中至少部分或基本上分離出來。部分分離可包括例如富集了本發(fā)明化合物的組合物?；旧戏蛛x可包括含有至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約80％、至少約90％、至少約95％、至少約97％或至少約99％重量的本發(fā)明化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽的方法在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。
本文所用短語“藥學(xué)上可接受的”是指在合理醫(yī)療判斷范圍內(nèi)適于與人類和動(dòng)物的組織接觸，沒有過多的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥且具有相稱的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比率的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本發(fā)明還包括本文中所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文中使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本公開化合物的衍生物，其中通過將母體化合物已有的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽形式而被修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿或有機(jī)鹽等。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒的鹽。可通過常規(guī)化學(xué)方法，由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽。通常，可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿或酸在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)，制備此類鹽；通常，優(yōu)選非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的例舉可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418頁和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中找到，各自全文引入本文作為參考。
本發(fā)明還包括本文中所述化合物的前藥。本文中使用的“前藥”是指當(dāng)給予哺乳動(dòng)物患者時(shí)，釋放活性母體藥物的任何共價(jià)鍵結(jié)合的載體。可按照使修飾化合物在常規(guī)操作或在體內(nèi)解離為母體化合物的方式，通過修飾存在于所述化合物中的官能團(tuán)制備前藥。前藥包括其中羥基、氨基、巰基或羧基與任何基團(tuán)結(jié)合的的化合物，當(dāng)給予哺乳動(dòng)物患者時(shí)，此類化合物解離，分別形成游離羥基、氨基、巰基或羧基。前藥的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯(或鹽)、甲酸酯(或鹽)和苯甲酸酯(或鹽)衍生物。T.Higuchi和V.Stella在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”(用作新遞藥系統(tǒng)的前藥)A.C.S.Symposium Series第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物涉及中的生物可逆載體)，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中闡述了前藥的制備和用途，二者均全文引用作為參考。
合成 可用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法制備本發(fā)明的新化合物?？捎孟挛乃龇椒ㄒ约坝袡C(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的其各種變體合成本發(fā)明化合物。
可以用以下一般方法和程序由從易于得到的原料制備本發(fā)明化合物。應(yīng)該了解，除非另外指出，否則在給出典型或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)試劑摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下，也可使用其他工藝條件。最適宜的反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)試劑或溶劑而變化，但這樣的條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化程序確定。
可以按照本領(lǐng)域已知的任何合適的方法監(jiān)測(cè)本文所述過程。例如，可通過光譜手段例如核磁共振(例如1H或13C)、紅外光譜學(xué)、分光光度學(xué)(例如UV-可見光)或質(zhì)譜法，或通過色譜法例如高效液相色譜(HPLC)或薄層色譜法監(jiān)控產(chǎn)物形成。
制備化合物可涉及多種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地決定是否需要保護(hù)和去保護(hù)并選擇合適的保護(hù)基。例如保護(hù)基化學(xué)可參見Greene等人Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，第二版，Wiley&Sons，1991(將其全文引用作為參考)。
可在合適的溶劑(其易于由有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員選擇)中實(shí)施本文所述過程的反應(yīng)。合適的溶劑在反應(yīng)發(fā)生的溫度(即介于溶劑凍結(jié)溫度和溶解沸騰溫度之間的溫度)下基本上不與原料(反應(yīng)試劑)、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)。給定的反應(yīng)可在一種溶劑或不止一種溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)特定反應(yīng)步驟，可選擇用于特定反應(yīng)步驟的合適的溶劑。
例如，可以用下述反應(yīng)途徑和技術(shù)制備本發(fā)明化合物。
可以通過反應(yīng)方案1中描述的方法，制備式1-5的一系列O-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯?？蓪?-(叔丁氧基羰基)-3-羥基-哌啶1-1在堿例如三乙胺存在下用氯甲酸對(duì)硝基苯酯或羰基二咪唑處理，獲得活化的物質(zhì)例如對(duì)硝基苯基碳酸酯(即碳酸酯)1-2，或相應(yīng)的咪唑氨基甲酸酯?？蓪⒒罨奈镔|(zhì)例如對(duì)硝基苯基碳酸酯1-2與適宜的胺NHR3aR3b反應(yīng)，獲得所需的氨基甲酸酯1-3?？梢栽谶m宜的條件下除去化合物1-3的Boc保護(hù)基，所述條件例如通過在1，4-二噁烷中用HCl處理，或者通過用三氟乙酸處理，獲得相應(yīng)的HCl鹽1-4或相應(yīng)的TFA鹽，可以將其進(jìn)一步與適宜的氯化物ArLCl偶聯(lián)，獲得式1-5化合物。同樣如反應(yīng)方案AB-1中所示，式A-1-5和B-1-5的化合物可以通過類似于反應(yīng)方案1中描述的轉(zhuǎn)化，由適宜的起始原料來制備。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案AB-1
如反應(yīng)方案2中所示，或者，可以通過類似于反應(yīng)方案1中描述的方法，但是改變偶聯(lián)順序，來制備式2-4的一系列O-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯(與反應(yīng)方案1中的式1-5相同)。同樣如反應(yīng)方案AB-2中所示，可以通過類似于反應(yīng)方案2中描述的轉(zhuǎn)化，由適宜的起始原料，制備式A-2-4和B-2-4化合物。
反應(yīng)方案2
反應(yīng)方案AB-2
可以通過反應(yīng)方案3中描述的方法，制備一系列式3-2的氨基甲酸酯化合物。可以在有機(jī)溶劑例如二甲亞砜中，在堿例如叔丁醇化物存在下，將哌啶-3-基氨基甲酸酯3-1與芳基鹵或雜芳基鹵ArX(其中Ar可以是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被一個(gè)或多個(gè)取代基例如鹵素或烷基取代)例如溴苯偶聯(lián)，獲得式3-2化合物。當(dāng)Ar是雜芳基時(shí)，所述偶聯(lián)可以通過將3-1和ArX在適宜的溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中在適宜的堿例如二異丙基乙胺存在下加熱來實(shí)現(xiàn)?；蛘?，可以按照Patrick Lam等人(J.Comb.Chem.2002，4，179)所描述的方法，在乙酸銅催化下，將3-1與任選取代的芳基硼酸或雜芳基硼酸偶聯(lián)，來制備式3-2的氨基甲酸酯化合物。也可以如Stephen Buchwald等人(Org.Lett.2002，4，581)所述，在碘化銅和乙二醇存在下，或者在有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜的鈀催化劑例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)/(R)-(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘存在下，將氨基甲酸酯化合物3-1與任選取代的芳基鹵或雜芳基鹵ArX偶聯(lián)，(Buchwald，S.，等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215)。
也如反應(yīng)方案AB-3中所示，可以通過類似于反應(yīng)方案3中描述的轉(zhuǎn)化，由適宜的起始材料，制備式A-3-2和B-3-2化合物。
反應(yīng)方案3
反應(yīng)方案AB-3
如反應(yīng)方案4中所示，或者，可以通過類似于反應(yīng)方案3中描述的方法，但是改變偶聯(lián)順序，制備式4-4的一系列O-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯(與反應(yīng)方案3中的3-2相同)。還如反應(yīng)方案AB-4中所示，可以通過類似于反應(yīng)方案4中描述的轉(zhuǎn)化，從適宜的醇開始，制備式A-4-4和B-4-4化合物。
反應(yīng)方案4
反應(yīng)方案AB-4
或者，可以按照反應(yīng)方案5中描述的方法，制備式5-5的一系列氨基甲酸酯(與反應(yīng)方案4中的4-4和反應(yīng)方案中的3-2相同)。在適宜的偶聯(lián)劑例如EDC存在下，將2-羥基戊二酸或其鹽(例如化合物5-1)用胺ArNH2(例如苯胺或雜芳基胺)處理，獲得酰亞胺5-2，將其還原，獲得3-羥基哌啶衍生物5-3。經(jīng)由活化的對(duì)硝基苯基碳酸酯中間體5-4，將3-羥基哌啶衍生物5-3與所需的胺NHR3aR3b偶聯(lián)，獲得所需產(chǎn)物5-5。
反應(yīng)方案5
可以按照反應(yīng)方案6中描述的方法制備式6-10的一系列5-取代的3-羥基哌啶。將2-羥基戊二酸二甲酯6-1與芐基溴反應(yīng)，獲得芐基-保護(hù)的化合物6-2。在適宜的堿例如氫化鈉、LDA或LiHMDS存在下，在適宜的溶劑例如DMF或THF中，將6-2的化合物用烷基鹵RX1(其中R可以是任選被OH、CN等取代的烷基，并且X1是溴或碘)處理，獲得4-烷基二甲基酯6-3。將化合物6-3的酯基用適宜的還原劑例如LiAlH4還原，獲得二-羥基化合物6-4?？梢酝ㄟ^使化合物6-4與MsCl在適宜的條件下反應(yīng)，將化合物6-4的羥基轉(zhuǎn)化為更佳的離去基團(tuán)例如OMs，獲得6-5的化合物?？梢酝ㄟ^將化合物6-5用芐基胺處理，然后進(jìn)行鈀催化的氫化，來制備所需5-取代的3-羥基哌啶6-7。然后可以將5-取代的3-羥基哌啶6-5轉(zhuǎn)化為式6-10的O-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯(其中L可以是鍵(即不存在)、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NH、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亞烷基)、C(O)NH等)?；蛘?，可以將二甲磺酸酯化合物6-5與ArNH2(例如苯胺或或雜芳基胺)反應(yīng)，獲得化合物6-8，可以在除去芐基后將其轉(zhuǎn)化為其中L是不存在(即鍵)的式6-10化合物。
反應(yīng)方案6
可以采用類似于反應(yīng)方案7中描述的方法，來制備式7-7的一系列螺-3-羥基哌啶(其中r可以是1、2、3、4或5)。可以在適宜的溶劑例如THF中，并且在適宜的堿例如LiHMDS存在下，將二酯化合物7-1與二鹵化物化合物例如二溴烷基化合物Br(CH2)rCH2Br反應(yīng)，獲得環(huán)烷基化合物7-2?？梢詫⒒衔?-2的酯基用適宜的還原劑例如LiAlH4還原，獲得7-3的二-羥基化合物?？赏ㄟ^使用類似于反應(yīng)方案6中描述的方法，由二-羥基化合物7-3獲得螺-化合物7-7。
反應(yīng)方案7
可以按照反應(yīng)方案8中描述的方法，制備式8-4(其中R1可以是烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等)的一系列3-取代的-3-羥基哌啶?？梢詫⑼衔?-1用格式試劑例如R1MgBr處理，以獲得化合物8-2?？梢酝ㄟ^用鈀作為催化劑的氫化來除去化合物8-2的芐基，以獲得所需的3-取代的3-羥基-哌啶衍生物8-3?？梢酝ㄟ^類似于上文所述的方法，將哌啶8-4進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式8-4的O-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯。同樣如反應(yīng)方案AB-8中所述，可以通過類似于反應(yīng)方案8中所述的轉(zhuǎn)化，由適宜的起始原料，制備式A-8-4和B-8-4的化合物。
反應(yīng)方案8
反應(yīng)方案AB-8
可以按照反應(yīng)方案9中描述的方法，制備式9-4的一系列哌啶-3-基乙酰胺化合物?？梢栽谟糜邗０锋I形成的適宜的偶聯(lián)劑存在下，并且在適宜的有機(jī)溶劑例如極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，將(1-Boc-哌啶-3-基)乙酸9-1轉(zhuǎn)化為酰胺化合物9-2。適宜的偶聯(lián)劑的一些非限制性實(shí)例包括1，1’-羰基-二咪唑、N-(二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和丙烷膦酸酐。或者，可以將酸9-1用亞硫酰氯或草酰氯處理，以獲得酰氯中間體，其可以再與胺NHR3aR3b在適宜的堿例如三乙胺或吡啶存在下反應(yīng)，以生成相應(yīng)的酰胺9-2。可以在適宜的條件下，例如通過用在1，4-二噁烷中的HCl處理，或者通過用三氟乙酸處理，來除去化合物9-2的Boc保護(hù)基，以獲得相應(yīng)的HCl鹽9-3或相應(yīng)的TFA鹽。然后使用類似于反應(yīng)方案3中描述的方法，將HCl鹽9-3轉(zhuǎn)化為式9-4化合物。
反應(yīng)方案9
方法 本發(fā)明化合物可調(diào)節(jié)11βHSD1的活性。術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指增加或減少酶活性的能力。因此，本發(fā)明化合物可用于通過使酶與任何一種或多種本文中所述化合物或組合物接觸來調(diào)節(jié)11βHSD1的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可起11βHSD1抑制劑的作用。在另一些其他的實(shí)施方案中，通過給予調(diào)節(jié)量的本發(fā)明化合物，本發(fā)明化合物可用于調(diào)節(jié)需要調(diào)節(jié)酶的個(gè)體中11βHSD1的活性。
本發(fā)明還提供抑制細(xì)胞中可的松轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇，或抑制細(xì)胞中產(chǎn)生皮質(zhì)醇的方法，其中轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇或產(chǎn)生皮質(zhì)醇至少是部分由11βHSD1活性介導(dǎo)的。測(cè)定可的松轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇或相反轉(zhuǎn)化的速度的方法。
本發(fā)明還提供通過使細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸來增加細(xì)胞胰島素敏感性的方法。測(cè)定胰島素敏感性的方法為本領(lǐng)域常規(guī)方法。
本發(fā)明還提供通過給予需要這種治療的個(gè)體治療有效量或劑量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物，來治療包括個(gè)體(例如患者)中11βHSD1異?；钚院瓦^度表達(dá)在內(nèi)的與活性或表達(dá)有關(guān)的疾病的方法。疾病的實(shí)例可包括直接或間接與酶或受體的表達(dá)或活性有關(guān)的任何疾病、紊亂或病癥。11βHSD1相關(guān)疾病還包括可通過調(diào)節(jié)酶活性預(yù)防、緩解或治愈的任何疾病、紊亂或病癥。
11βHSD1相關(guān)疾病的實(shí)例包括肥胖癥、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰島素抗性、高血糖、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知損害、癡呆、抑郁癥(例如精神病性抑郁癥)、青光眼、心血管病、骨質(zhì)疏松癥和炎癥。11βHSD1相關(guān)疾病的另外的實(shí)例包括代謝綜合征、冠心病、II型糖尿病、腎上腺皮質(zhì)醇增多癥、雄激素過多(多毛癥、月經(jīng)不規(guī)則、雄激素過多癥)和多囊卵巢綜合征(PCOS)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病是肥胖癥。在一些實(shí)施方案中，所述疾病是糖尿病。
本文中使用的術(shù)語“細(xì)胞”是指在體外、離體或體內(nèi)的細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，離體細(xì)胞可以為從生物體例如哺乳動(dòng)物中切除的組織樣本的一部分。在某些實(shí)施方案中，體外細(xì)胞可以是在細(xì)胞培養(yǎng)基中的細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，體內(nèi)細(xì)胞是在生物體例如哺乳動(dòng)物中活著的細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞是脂肪細(xì)胞、胰腺細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)元或包括眼細(xì)胞。
本文中使用的“接觸”是指使體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中的指定部分集合在一起。例如，使11βHSD1酶與本發(fā)明化合物“接觸”包括給予具有11βHSD1的個(gè)體或患者(例如人)本發(fā)明化合物，和例如將本發(fā)明化合物加入含有細(xì)胞制備物或純化制備物(含有11βHSD1酶)的樣品中。
本文中使用的術(shù)語“個(gè)體”或“患者”可互換使用，指包括哺乳動(dòng)物在內(nèi)的任何動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類動(dòng)物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長(zhǎng)類動(dòng)物，最優(yōu)選人。
本文中使用的短語“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找的，引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量。
本文所用術(shù)語“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指1)預(yù)防疾病，例如在易患疾病但是還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個(gè)體中預(yù)防疾??；2)抑制疾病，例如，在經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個(gè)體中抑制疾病(即阻止病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展)，或者3)改善疾病，例如，在經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個(gè)體中改善疾病(即使病理學(xué)和/或癥狀學(xué)逆轉(zhuǎn))。
藥物制劑和劑型 當(dāng)用作藥物時(shí)，可按藥用組合物的形式給予本發(fā)明化合物?？砂凑账巹╊I(lǐng)域中熟知的方法制備這些組合物，且可通過多種途徑給藥，這些途徑取決于需要局部還是全身治療以及欲治療的區(qū)域?？赏ㄟ^局部(包括眼和包括鼻內(nèi)、陰道和直腸遞藥在內(nèi)的粘膜給藥)、肺(例如通過吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括通過噴霧器；氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、表皮和透皮)、眼、口腔或腸胃外給藥。眼遞藥方法可包括局部給藥(滴眼劑)；結(jié)膜下、眼周內(nèi)或玻璃體內(nèi)注射，或通過球形玻璃導(dǎo)管導(dǎo)入，或通過手術(shù)將眼科嵌入物植入結(jié)膜囊。腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸注；或顱內(nèi)例如鞘內(nèi)或心室內(nèi)給藥。腸胃外給藥可以是單次大劑量，或可通過例如連續(xù)輸注泵給藥。局部給藥的藥用組合物和制劑式可包括透皮貼劑、軟膏劑、洗劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體和粉末?？赡鼙仨毷褂没蛐枰Ｒ?guī)藥用載體、水、粉末或油基質(zhì)、增稠劑等。
本發(fā)明還包括藥用組合物，該組合物含有用作活性成分的一種或多種以上本發(fā)明化合物和與其混合的一種或多種可藥用載體。在制備本發(fā)明組合物中，通常使活性成分與賦型劑混合，通過賦型劑稀釋，或裝入例如膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式的此類載體中。當(dāng)賦型劑用作稀釋劑時(shí)，可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，其作用是作為活性成分的賦型劑、載體或溶媒。因此，所述組合物可以為片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿、氣霧劑(固體或在液體溶媒中)、含例如高達(dá)10％重量活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉末。
在制備制劑中，可在與其它成分混合前，將活性化合物粉碎，以提供適宜粒徑的粉末。如果活性化合物基本上不溶，可將它粉碎為粒徑小于200目的粉末。如果活性化合物基本上溶于水，可通過粉碎調(diào)節(jié)粒徑例如約40目，以提供在制劑中基本上均勻分布的粉末。
合適的賦型劑的某些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑還可包含潤(rùn)滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化和懸浮劑；防腐劑例如苯甲酸甲酯和尼伯金丙酯；甜味劑；和矯味劑。可用本領(lǐng)域中已知方法，配制給予患者后可提供快速、緩慢和延遲釋放活性成分的本發(fā)明組合物。
可按單位劑型配制組合物，每一劑量含約5-約100mg，更通常約10-約30mg活性成分。術(shù)語“單位劑型”是指作為適用于人患者和其它哺乳動(dòng)物的單元?jiǎng)┝康奈锢砩戏蛛x的單位，每一單位含有經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)和與其混合的適宜的藥用賦型劑。
活性化合物可在很大劑量范圍中有效，通常按藥物有效量給藥。但應(yīng)理解，實(shí)際給予化合物的量通常由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況決定，包括所治療的病癥、選擇的給藥途徑、給予的具體化合物、個(gè)體患者的年齡、重量和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等。
對(duì)于制備固體組合物例如片劑，使主要的活性成分與藥用賦型劑混合，形成含有本發(fā)明化合物的均勻混合物的預(yù)制劑固體組合物。當(dāng)這些預(yù)制劑組合物被稱為均勻時(shí)，活性成分通常均勻地分散在整個(gè)組合物中，便于可容易地將該組合物細(xì)分為同等有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預(yù)制劑細(xì)分為含例如0.1-約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。
可將本發(fā)明的片劑或丸劑包衣或配混，以便得到提供長(zhǎng)效作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可含有內(nèi)層劑量和外層劑量組分，后者以被膜的形式附在前者的表面。這兩種組分可被腸溶層隔離，腸溶層用于阻止胃中崩解和讓內(nèi)層組分完整無缺地通過并進(jìn)入十二指腸，或延遲內(nèi)層組分釋放。多種物質(zhì)可用作此類腸溶層或包衣劑，此類物質(zhì)包括多種高分子酸和高分子酸與此類物質(zhì)例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。
其中可摻入本發(fā)明化合物和組合物，用于口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油混懸液和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳液；酏劑和類似的藥用載體。
用于吸入或吹入的組合物包括在可藥用水和有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和混懸液及粉末。該液體和固體組合物可含有上述適宜的可藥用賦型劑。在某些實(shí)施方案中，通過可產(chǎn)生全身或局部作用的口服或鼻呼吸途徑給予所述組合物?？赏ㄟ^使用惰性氣體將組合物霧化?？芍苯訌膰婌F裝置或可與面罩(tent)連接的噴霧裝置或間歇式正壓呼吸機(jī)吸入霧化液?？煽诜蛴砂催m當(dāng)方式遞送制劑的裝置通過鼻腔給予溶液、混懸液或粉末組合物。
給予患者的化合物或組合物的量可不同，這取決于給藥的對(duì)象、給藥的目的例如預(yù)防或治療、患者的狀態(tài)、給藥的方式等。在治療應(yīng)用中，可給予已患有疾病的患者足以治愈或至少部分抑制該疾病的癥狀及其并發(fā)癥的量的組合物。有效劑量將取決于所治療的疾病狀況，和主治醫(yī)師根據(jù)例如該疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡、重量和一般狀態(tài)等因素所作的判斷。
給予患者的組合物可以是上述藥用組合物形式。可通過常規(guī)消毒技術(shù)將這些組合物滅菌或無菌過濾?？蓪⑺芤喊b在用于原樣使用的包裝容器中，或?qū)⑺鼉龈桑R用前，使該凍干制劑與無菌水載體結(jié)合。所述化合物制劑的pH通常為3-11，更優(yōu)選5-9，最優(yōu)選7-8。應(yīng)理解，使用某些前述賦型劑、載體或穩(wěn)定劑可導(dǎo)致形成藥用鹽。
本發(fā)明化合物的治療劑量可根據(jù)例如進(jìn)行治療的具體用法、給予化合物的方式、患者的健康和病癥、處方醫(yī)師判斷而定。本發(fā)明化合物在藥用組合物的比例或濃度可依多種因素而異，包括劑量、化學(xué)特性(例如疏水性)和給藥途徑。例如，可通過含約0.1-約10％w/v化合物的用于腸胃外給藥的生理緩沖水溶液給予本發(fā)明化合物。某些典型的劑量范圍為約1μg/kg-約1g/kg體重/日。在某些實(shí)施方案中，劑量范圍為約0.01mg/kg-約100mg/kg體重/日。該劑量很可能取決于此類變量，如具體患者的疾病或病癥的種類和進(jìn)展的程度、一般健康狀況、所選擇的化合物的相對(duì)生物效力、賦型劑的組成及其給藥途徑。可由通過體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)得到的劑量-反應(yīng)曲線推斷有效劑量。
本發(fā)明化合物也可與一種或多種其它活性成分配制在一起，可包括任何藥物，例如抗病毒藥物、抗體、免疫抑制劑、消炎藥物等。
標(biāo)記化合物和測(cè)定方法 本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明標(biāo)記(放射性標(biāo)記、熒光標(biāo)記等)的化合物，其既可用于放射性成像，又可用于體內(nèi)外測(cè)定、定位和定量組織(包括人)樣本中的酶，并且用于通過抑制標(biāo)記化合物的結(jié)合鑒定配體。因此，本發(fā)明包括含有此類標(biāo)記化合物的酶測(cè)定。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物?！巴凰匦浴被颉胺派湫詷?biāo)記的”化合物是其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的(即天然存在的)原子量或質(zhì)量數(shù)的原子置換或取代的本發(fā)明化合物?？蓳饺氡景l(fā)明化合物的合適的放射性核素包括但不限于2H(又寫作D，代表氘)、3H(又寫作T，代表氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。摻入放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物的放射性核素取決于該放射性標(biāo)記化合物的具體用途。例如，體外受體標(biāo)記和競(jìng)爭(zhēng)性測(cè)定，摻入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常最有用。對(duì)于放射性成像應(yīng)用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常最有用。
可以理解，“放射性標(biāo)記化合物”是摻入至少一種放射性核素的化合物。在某些實(shí)施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的標(biāo)記化合物含有熒光標(biāo)記。
將放射性同位素和熒光標(biāo)記摻入有機(jī)化合物的合成方法是本領(lǐng)域熟知的。
本發(fā)明的標(biāo)記(放射性標(biāo)記、熒光標(biāo)記等)化合物可用于鑒定/評(píng)價(jià)化合物的篩選測(cè)定。例如，當(dāng)新合成的或鑒定的標(biāo)記化合物(即測(cè)試化合物)與11βHSD1接觸時(shí)，可通過跟蹤標(biāo)記物，監(jiān)測(cè)其濃度變化，評(píng)價(jià)它與11βHSD1結(jié)合的能力。又例如，可評(píng)價(jià)測(cè)試化合物(標(biāo)記的)減少另一個(gè)已知與11βHSD1結(jié)合的化合物(即標(biāo)準(zhǔn)化合物)的能力。因此，測(cè)試化合物和標(biāo)準(zhǔn)化合物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合11βHSD1的能力直接與其結(jié)合親和力相關(guān)。相反，在一些其它篩選測(cè)定中，標(biāo)準(zhǔn)化合物被標(biāo)記，而測(cè)試化合物未標(biāo)記。因此，監(jiān)測(cè)標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)化合物的濃度，以便評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化合物和測(cè)試化合物的競(jìng)爭(zhēng)力，從而確定測(cè)試化合物的相對(duì)結(jié)合親和力。
藥劑盒 本發(fā)明還包括藥劑盒，該藥劑盒可用于例如治療和預(yù)防11βHSD1-相關(guān)疾病或病癥、肥胖、糖尿病和本文中涉及的其它疾病，它包括盛有含治療有效量的本發(fā)明化合物的藥用組合物的一個(gè)和多個(gè)容器。此類藥劑盒還可酌情包括一個(gè)和多個(gè)各種常規(guī)藥劑盒元件，例如盛有一種和多種可藥用載體的容器、本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它容器等。作為插頁和標(biāo)簽的說明書也可包含在藥劑盒中，用于說明待給藥組分的量，用藥指導(dǎo)和/或混合多種組分的指導(dǎo)。
將通過具體實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。為了說明目的，提供以下實(shí)施例，但不應(yīng)視為以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)容易意識(shí)到，可改變或改進(jìn)多個(gè)非關(guān)鍵性參數(shù)，但得到的結(jié)果基本相同。根據(jù)本文中提供的一種或多種測(cè)定，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明實(shí)施例化合物是11βHSD1的抑制劑。
實(shí)施例 實(shí)施例1 1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-基-哌啶-1-甲酸酯
步驟1.1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-醇. 向(3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(0.100g，0.000727mol)在1.00M氫氧化鈉在水(2.18mL)和二氯甲烷(3.00mL，0.0468mol)的混合物內(nèi)加入1-萘磺酰氯(0.165g，0.000727mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。該粗制混合物直接用于下一步驟(203mg，95.87％)。LCMS(M+H)292.1。
步驟2.1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯. 向1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-醇(30.0mg，0.000103mol)在二氯甲烷(0.50mL，0.0078mol)中的混合物內(nèi)加入N，N-羰基二咪唑(18.4mg，0.000113mol)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，LCMS(M+H)386.2，對(duì)于咪唑中間體。然后將反應(yīng)混合物用哌啶(0.0153mL，0.000154mol)于室溫處理過夜。蒸發(fā)至干以后，將殘余物用乙腈(AcCN)和水稀釋，并施加到RP-HPLC上，獲得所需產(chǎn)物(38mg，92％)。LCMS(M+H)403.2。最終產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例2 1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-基4-羥基哌啶-1-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例1所描述的方法制備的。LCMS(M+H)419.2。
實(shí)施例3 1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
步驟1.3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯. 把3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(20.0g，0.0888mol)溶解在四氫呋喃(129.4mL，1.596mol)中，并將反應(yīng)混合物冷卻至-72℃(內(nèi)部溫度)，用30分鐘向該反應(yīng)混合物內(nèi)滴加在己烷(1.0M，120mL)中的氫化二異丁基鋁，并將溫度保持在-63℃以下。將反應(yīng)混合物在-70℃以下的溫度再攪拌3.5小時(shí)；并且LCMS表明主要是軸性(axial)醇。用水(2.5mL)中止反應(yīng)化合物。移去冰浴，并將反應(yīng)混合物熱至-30℃，并再加入水(2.5mL)。在混合物溫度達(dá)到-20℃以后，起泡停止。再緩慢加入6mL水，并將反應(yīng)混合物熱至0℃，移至分液漏斗，并用乙酸乙酯(EtOAc)和水稀釋。然后加入酒石酸鈉鉀以溶解生成的乳液/凝膠。把層分離，并用EtOAc洗滌水層。將有機(jī)層合并，干燥(用Na2SO4)，過濾并濃縮，獲得白色固體。將該固體從二氯甲烷中結(jié)晶兩次，獲得純產(chǎn)物(15g，74.33％)，據(jù)信其具有內(nèi)向構(gòu)型。LCMS(M+Na)250.2。
步驟2.8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽 將3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯(15.0g，0.0660mol)用在1，4-二噁烷(4.00M，82.5mL)中的氯化氫于室溫處理過夜。蒸發(fā)至干后，將所得HCl鹽直接用于下一步驟(10.7g，99.08％)。LCMS(M+H)128.2。步驟3.1-(1-萘基磺酰基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯. 本化合物是用類似于實(shí)施例1的方法制備的。LCMS(M+H)445.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例4 1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
步驟1.1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-醇. 向攪拌著的(3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(2.000g，0.01453mol)在N，N-二甲基甲酰胺(17.46mL，0.2256mol)中的溶液內(nèi)加入1，2-二氟-4-硝基苯(2.43g，0.0153mol)和碳酸鉀(5.02g，0.0363mol)。于90℃繼續(xù)攪拌13小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻后，將混合物用EtOAc稀釋，并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥并真空濃縮。所得殘余物用于下一步驟(3.35g，95％)。將分析純樣本用RP-HPLC進(jìn)行純化。LCMS(M+H)241.2。
步驟2.1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯 向1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-醇(300.0mg，0.001249mol)和對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(277mg，0.00137mol)在二氯甲烷(5.16mL，0.0804mol)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(0.522mL，0.00375mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后濃縮至干。所得殘余物用5mL二甲基甲酰胺(DMF)稀釋，并用(3-內(nèi))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(0.245g，0.00150mol)和0.5mL三乙胺(TEA)于室溫處理過夜。將反應(yīng)混合物施加到RP-HPLC上，獲得所需產(chǎn)物(362mg，74％)。LCMS(M+H)394.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例5 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
將1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯(0.300g，0.000762mol)(參見實(shí)施例4)在5mL MeOH中的混合物在30mg 10％Pd/C存在下在氫氣囊下氫化過夜。過濾去催化劑后，把濾液濃縮至干，并將殘余物直接用于下一步驟(0.274g，99％)。通過RP-HPLC獲得分析純樣本。LCMS(M+H)364.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例6 1-(2-氟-4-[(異丙氧基羰基)氨基]苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
向1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯(20.0mg，0.0000552mol)在二氯甲烷(0.25mL，0.0039mol)中的混合物內(nèi)加入1.00M氫氧化鈉在水(0.08277mL)中的溶液，然后加入氯甲酸異丙酯(0.00845g，0.0000690mol)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后蒸發(fā)至干。將殘余物用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(23mg，93％)。LCMS(M+H)450.3。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例7 1-(2-氟-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例6的方法制備的。LCMS(M+H)422.2。
實(shí)施例8 1-(4-[(乙氧基羰基)氨基]-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例6的方法制備的。LCMS(M+H)436.3。
實(shí)施例9 1-(2-氟-4-[(丙氧基羰基)氨基]苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例6的方法制備的。LCMS(M+H)450.3。
實(shí)施例10 1-(2-氟-4-[(異丁氧基羰基)氨基]苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例6的方法制備的。LCMS(M+H)464.3。
實(shí)施例11 1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
向1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯(20.0mg，0.0000552mol)和4-二甲基氨基吡啶(10.11mg，8.277E-5mol)在四氫呋喃(0.51mL，0.0062mol)中的混合物加入4-溴-丁酰氯(0.00798mL，0.0000690mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后用在四氫呋喃(THF)(0.221mL)中的1.00M叔丁醇鉀于室溫處理2小時(shí)。然后蒸發(fā)至干。將殘余物用RP-HPLC純化，獲得產(chǎn)物(20mg，83％)。LCMS(M+H)432.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例12 1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例11的方法制備的。LCMS(M+H)434.2。
實(shí)施例13 1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯
步驟1.3-氟-4-[3-羥基哌啶-1-基]芐腈. 將(3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(60.0mg，0.000436mol)、3，4-二氟芐腈(66.7mg，0.000480mol)和碳酸鉀(151mg，0.00109mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.1mL，0.027mol)中的混合物加熱至120℃過夜。在用水中止后，將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層合并，用水、鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。將該粗產(chǎn)物直接用于下一步驟(88mg.92％)。LCMS(M+H)221.2。
步驟2.1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯. 向3-氟-4-[3-羥基哌啶-1-基]芐腈(30.0mg，0.000136mol)和p-硝基苯基氯甲酸酯(30.2mg，0.000150mol)在二氯甲烷(0.562mL，0.00878mol)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(0.0570mL，0.000409mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)(LCMS(M+H)386.1表明形成了碳酸酯中間體)。
向所得混合物內(nèi)加入哌啶(0.0202mL，0.000204mol)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后蒸發(fā)至干。將殘余物用水和AcCN稀釋，然后用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(28mg，63％)。LCMS(M+H)332.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例14 1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基-4-羥基哌啶-1-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例13的方法制備的。LCMS(M+H)L 348.2。
實(shí)施例15 1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例13的方法制備的。LCMS(M+H)374.2。
實(shí)施例16 1-(4-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
向1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯(20.0mg，0.0000550mol)在二氯甲烷(0.50mL，0.0078mol)中的混合物內(nèi)加入4-二甲基氨基吡啶(10.08mg，8.255E-5mol)，然后加入環(huán)己烷碳酰氯(9.35μL，0.0000688mol)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后蒸發(fā)至干。用MeOH稀釋該殘余物，并用1N LiOH于室溫處理過夜3天。所得混合物用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(18mg，69％)。LCMS(M+H)474.3。
實(shí)施例17 1-(4-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例16的方法制備的。LCMS(M+H)460.3。
實(shí)施例18 1-(4-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例16的方法制備的。LCMS(M+H)446.3。
實(shí)施例19 1-(4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例16的方法制備的。LCMS(M+H)432.3。
實(shí)施例20 1-[4-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-2-氟-苯基]-哌啶-3-基-哌啶-1-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例16的方法制備的。LCMS(M+H)417.3。
實(shí)施例21 1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)哌啶-3-基-哌啶-1-甲酸酯
步驟1.3，5-二氟-4-[3-羥基哌啶-1-基]芐腈. 將(3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(68.5mg，0.000498mol)、3，4，5-三氟芐腈(86.0mg，0.000547mol)和碳酸鉀(172mg，0.00124mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL，0.031mol)中的混合物于120℃加熱過夜。用水中止后，用EtOAc萃取該混合物。將有機(jī)層合并，用水、鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。該粗殘余物直接用于下一步驟(110mg，93％)。LCMS(M+H)239.2。
步驟2.1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯. 向3，5-二氟-4-[3-羥基哌啶-1-基]芐腈(32.4mg，0.000136mol)和對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(30.2mg，0.000150mol)在二氯甲烷(0.562mL，0.00878mol)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(0.0570mL，0.000409mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向所得混合物內(nèi)加入哌啶(0.0202mL，0.000204mol)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后蒸發(fā)至干。將殘余物用水和AcCN稀釋，并用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(32mg，67％)。LCMS(M+H)350.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例22 1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)哌啶-3-基-4-羥基哌啶-1-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例21的方法制備的。LCMS(M+H)366.2。
實(shí)施例23 1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例21的方法制備的。LCMS(M+H)392.2。
實(shí)施例24 1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸酯
步驟1.9-芐基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮. 于0℃把1，3-丙酮二羧酸(50.0g，0.342mol)加到在水中(50％)的戊二酸酐(glutaric dihydride)(68.6g，0.342mol)和在水(146mL，8.11mol)中的芐基胺鹽酸鹽(58.9g，0.410mol)的溶液內(nèi)，然后把溶解在水(114mL，6.31mol)中的乙酸鈉溶液(11g，0.14mol)(10％乙酸鈉)加到反應(yīng)混合物內(nèi)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于50℃攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用10％HCl調(diào)節(jié)至pH 2，然后用乙醚(3×200mL)洗滌；將其用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH 6，并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)，獲得淺橙色漿糊狀物，將其溶解在熱的乙醚(10×150mL)中。將該乙醚溶液濃縮至一半體積，并析出(crushed out)產(chǎn)物，為淺黃色固體(62.3g，79.31％)。LCMS(M+H)230.2。
步驟2.9-芐基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-醇. 向四氫鋁酸鋰(98.5mg，0.00260mol)在無水乙醚(18.0mL，0.171mol)中的懸浮液內(nèi)滴加9-芐基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮(0.248g，0.00108mol)在乙醚中的溶液，然后將混合物在攪拌下回流2小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻，并通過依次加入0.1mL水、0.1mL 15％NaOH和0.3mL水將過量試劑溶解。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，干燥并蒸發(fā)至干(219mg，87.54％)。LCMS(M+H)232.2。
步驟3.9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-醇乙酸酯(鹽). 將9-芐基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-醇(0.220g，0.000951mol)在乙酸(5.00mL，0.0879mol)中的混合物在10％Pd/C存在下在氫氣囊壓力下氫化過夜。過濾去催化劑后，將濾液濃縮至干，并將殘余物直接用于下一步驟(190mg，99.27％)。LCMS(M+H)142.2。
步驟4.1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸酯. 向9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-醇乙酸酯(HCl鹽)(15.7mg，0.0000778mol)和三乙胺(0.0326mL，0.000234mol)的混合物內(nèi)，加入在二氯甲烷(0.60mL，0.0094mol)中的1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基4-硝基苯基碳酸酯(30.0mg，0.0000778mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后濃縮至干。將殘余物用水AcCN和稀釋，并用RP-HPLC(26mg，87％)純化。LCMS(M+H)388.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例25 1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-哌啶-1-甲酸酯
步驟1.1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-醇. 將(3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(0.50g，0.0036mol)、1，3-二氟-4-碘苯(0.522mL，0.00436mol)、碘化銅(I)(140mg，0.00073mol)磷酸鉀(3.08g，0.0145mol)和1，2-乙二醇(0.810mL，0.0145mol)在1-丁醇(7.28mL，0.0796mol)中的混合物在氮?dú)庀掠?00℃加熱2夜。將反應(yīng)混合物用水處理，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。該殘余物在不進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一步驟(529mg，69％)。LCMS(M+H)214.2。
步驟2.1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯. 向1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-醇(40.0mg，0.000188mol)在二氯甲烷(0.800mL，0.0125mol)中的混合物內(nèi)加入對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(45.4mg，0.000225mol)，然后加入三乙胺(0.0784mL，0.000563mol)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且LCMS顯示379.2(M+H，對(duì)于對(duì)硝基苯基碳酸酯)。然后將該反應(yīng)用哌啶(0.0278mL，0.000281mol)于室溫處理過夜。蒸發(fā)至干后，將殘余物用AcCN和水稀釋，并用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(52mg，85％)。LCMS(M+H)325.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例26 1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-4-羥基哌啶-1-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例25的方法制備的。LCMS(M+H)341.2。
實(shí)施例27 1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例25的方法制備的。LCMS(M+H)367.2。
實(shí)施例28 1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例25的方法制備的。LCMS(M+H)381.2。
實(shí)施例29 1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-哌啶-1-甲酸酯
步驟1.1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-醇. 將(3S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(0.50g，0.0036mol)、2-氟-1-碘-4-甲基苯(1.03g，0.00436mol)、碘化銅(I)(140mg，0.00073mol)、磷酸鉀(3.08g，0.0145mol)和1，2-乙二醇(0.810mL，0.0145mol)在1-丁醇(7.28mL，0.0796mol)中的混合物在氮?dú)庀掠?00℃加熱2夜。將反應(yīng)混合物用水處理，然后用EtOAc萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物直接用于下一步驟(519mg，69％)。LCMS(M+H)210.2。
步驟2.1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯. 向1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-醇(40.0mg，0.000191mol)在二氯甲烷(0.815mL，0.0127mol)中的混合物內(nèi)加入對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(46.2mg，0.000229mol)，然后加入三乙胺(0.0799mL，0.000573mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且LCMS顯示375.2(M+H，對(duì)于相應(yīng)的對(duì)硝基苯基碳酸酯)。然后將反應(yīng)混合物用哌啶(0.0284mL，0.000287mol)于室溫處理過夜。蒸發(fā)至干后，將殘余物用AcCN和水稀釋，并用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(51mg 84％)。LCMS(M+H)321.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例30 1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基4-羥基哌啶-1-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例29的方法制備的。LCMS(M+H)337.2。
實(shí)施例31 1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例29的方法制備的。LCMS(M+H)363.2。
實(shí)施例32 1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例29的方法制備的。LCMS(M+H)377.2。
實(shí)施例33 1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
步驟1.哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯鹽酸鹽. 向(3S)-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，0.00994mol)在二氯甲烷(40.0mL，0.624mol)的混合物內(nèi)加入對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(2.10g，0.0104mol)，然后加入三乙胺(4.16mL，0.0298mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且LCMS顯示389.2(M+Na，對(duì)于相應(yīng)的對(duì)硝基苯基碳酸酯)。然后將反應(yīng)混合物用(3-內(nèi))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(1.79g，0.0109mol)于室溫處理過夜。蒸發(fā)至干后，將殘余物用EtOAc稀釋，用1N NaOH、水和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取物干燥并濃縮至干。LCMS(M+Na)377.2。將該粗氨基甲酸酯用在1，4-二噁烷中的4.00M氯化氫(12.4mL)于室溫處理過夜。蒸發(fā)至干后，將所得HCl鹽直接用于下一步驟(2.40g，82％)。LCMS(M+H)255.2。
步驟2.1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯. 將哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯鹽酸鹽(0.500g，0.00172mol)、2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(0.312g，0.00180mol)和碳酸鉀(0.356g，0.00258mol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL，0.0387mol)中的混合物于90℃加熱過夜。冷卻至室溫后，將混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌并干燥。將所得殘余物直接用于下一步驟。通過RP-HPLC獲得分析純樣本(590mg 88％)。LCMS(M+H)391.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例34 1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
將在10mL MeOH中的粗1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯(0.600g，0.00154mol)在10％Pd/C存在下在氫氣囊下氫化2小時(shí)。過濾去催化劑后，將濾液濃縮至干，并直接用于下一步驟。通過RP-HPLC獲得分析純樣本(549mg，100％)。LCMS(M+H)361.3。
實(shí)施例35 1-(5-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
向1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯(25.0mg，0.0000694mol)和在水(0.139mL)中的1.00M氫氧化鈉在二氯甲烷(0.50mL，0.0078mol)中的混合物內(nèi)加入氯甲酸甲酯(8.04μL，0.000104mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后除去二氯甲烷。將殘余物用AcCN稀釋，并用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(25mg，86％)。LCMS(M+H)419.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例36 1-(5-[(乙氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例35的方法制備的。LCMS(M+H)433.2。
實(shí)施例37 1-(3-甲基-5-[(丙氧基羰基)氨基]吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例35的方法制備的。LCMS(M+H)447.3。
實(shí)施例38 1-(5-[(異丙氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例35的方法制備的。LCMS(M+H)447.3。
實(shí)施例39 1-(5-[(異丁氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例35的方法制備的。LCMS(M+H)461.3。
實(shí)施例40 1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
步驟1.3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸叔丁酯. 向(3-內(nèi))-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-醇乙酸酯(鹽)(10.00g，0.04969mol)和在水(149mL)中的1.00M氫氧化鈉在四氫呋喃(150.0mL，1.849mol)中的混合物內(nèi)加入二碳酸二叔丁酯(16.3g，0.0745mol)。將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜，然后除去THF。用EtOAc萃取該殘余物。將有機(jī)層合并，用水、鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物硅膠色譜法純化，用0-80％EtOAc洗脫，獲得所需產(chǎn)物(11.3g，94.32％)。LCMS(M+Na)264.2。
步驟2.2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸叔丁酯. 將無水苯(500.0mL，5.594mol)、四乙酸鉛(50.00g，0.1128mol)和碳酸鈣(25.00g，0.2498mol)的混合物在回流下加熱15分鐘。把3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸叔丁酯(10.60g，0.04392mol)溶解在苯(400.00mL，4.4756mol)中，然后加入碘(21.00g，0.08274mol)，并繼續(xù)回流3小時(shí)。將冷卻的溶液過濾，并將濾液用10％aq.Na2S2O3和水洗滌。把溶液干燥并蒸發(fā)至干后，將殘余物用硅膠柱色譜法純化，用0-30％EtOAc在己烷中的溶液洗脫，獲得所需2-氮雜-6-氧雜金剛烷(admantane)化合物(3.69g，35％)，LCMS(M+Na)262.2。
步驟3.2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸鹽酸鹽. 2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸叔丁酯(1.90g，0.00794mol)用在1，4-二噁烷(39.7mL)中的4.00M氯化氫于室溫處理過夜。在該混合物蒸發(fā)至干后，將所得HCl鹽(1.39g，99.67％)直接用于下一步驟。LCMS(M+H)140.0。
步驟4.1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯. 向粗1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基-4-硝基苯基碳酸酯(30.0mg，0.0000778mol)和三乙胺(0.0326mL，0.000234mol)在二氯甲烷(1.18mL，0.0183mol)中的混合物內(nèi)加入2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.11(3，7)]癸烷鹽酸鹽(0.0164g，0.0000934mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。把混合物蒸發(fā)至干后，將殘余物用AcCN和水稀釋，并用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(14mg，46.7％)。LCMS(M+H)386.0。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例41 1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
向1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-醇(200.0mg，0.0008325mol)和對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(0.184g，0.000916mol)在二氯甲烷(4.00mL，0.0624mol)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(0.464mL，0.00333mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，LCMS表明形成了氨基甲酸酯中間體，(M+H)406.1。向反應(yīng)混合物內(nèi)加入2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸烷鹽酸鹽(0.175g，0.000999mol)。所得混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，用1N NaOH、鹽水洗滌并干燥，蒸發(fā)至干。該粗殘余物直接用于下一步驟(304mg，90.07％)。通過RP-HPLC獲得分析純的樣本。LCMS(M+H)406.2。
實(shí)施例42 1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
向1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-醇(25.0mg，0.000119mol)(參見實(shí)施例4)和對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(0.0265g，0.000131mol)在二氯甲烷(1.00mL，0.0156mol)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(0.0666mL，0.000478mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，LCMS表明形成了活化碳酸酯中間體，(M+H)375.1。向反應(yīng)混合物內(nèi)加入2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸烷鹽酸鹽(0.0252g，0.000143mol)。所得混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后蒸發(fā)至干。將殘余物用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(36mg，80.9％)。LCMS(M+H)375.1。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例43 1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例25的方法制備的。LCMS(M+H)379.0。
實(shí)施例44 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
將1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯(0.236g，0.000582mol)在10％Pd/C存在下在氫氣囊下氫化2小時(shí)。過濾去催化劑后，將濾液濃縮至干，并將殘余物直接用于下一步驟(217mg，99.29％)。通過RP-HPLC獲得分析純的樣本。LCMS(M+H)376.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例45 1-(2-氟-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
向1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯(0.0200g，0.0000534mol)和在水(0.107mL)中的1.00M氫氧化鈉在二氯甲烷(0.500mL，0.00780mol)中的混合物內(nèi)加入氯甲酸甲基酯(6.1903μL，8.0117E-5mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。除去二氯甲烷后，將殘余物直接用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(20mg，87％)。LCMS(M+H)434.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例46 1-4-[(乙氧基羰基)氨基]-2-氟苯基哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例45的方法制備的。LCMS(M+H)448.2。
實(shí)施例47 1-(2-氟-4-[(丙氧基羰基)氨基]苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例45的方法制備的。LCMS(M+H)462.2。
實(shí)施例48 1-(2-氟-4-[(異丙氧基羰基)氨基]苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例45的方法制備的。LCMS(M+H)462.3。
實(shí)施例49 1-[2-氟-4-(異丁酰氨基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例45的方法制備的。LCMS(M+H)446.2。
實(shí)施例50 1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
步驟1.3-[(3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)羰基]氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯 向3-[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，0.00547mol)和8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮鹽酸鹽(0.804g，0.00498mol)在乙腈(40.72mL，0.7796mol)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(2.08mL，0.0149mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后用二氯甲烷稀釋，分別用1N NaOH和鹽水洗滌，干燥，并濃縮。將殘余物在硅膠上純化，用在己烷中的0-100％EtOAc洗脫，獲得所需產(chǎn)物(1.63g，93％)。LCMS(M-Boc+H)252.2。
步驟2.哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯鹽酸鹽. 把3-[(3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-羰基]-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.60g，0.00740mol)溶解在四氫呋喃(51mL，0.63mol)中，并冷卻至-72℃(內(nèi)部溫度)。向該混合物內(nèi)用37分鐘滴加在己烷(11mL)中的1.0M氫化二異丁基鋁，并將反應(yīng)溫度保持在-63℃以下。然后將混合物在-70℃以下攪拌3.5小時(shí)；并且LCMS表明一個(gè)醇產(chǎn)物。然后于低溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將混合物用水(0.2mL)中止。除去冷浴，將反應(yīng)混合物熱至-30℃，并再加入水(0.2mL)。達(dá)到-20℃后，停止冒泡。再滴加0.4ml水。將反應(yīng)混合物熱至0℃；然后移至分液漏斗。將混合物用EtOAc和水稀釋，并加入1M酒石酸鈉鉀以溶解乳液/凝膠。從水層中分離出有機(jī)層，并將有機(jī)層用1M酒石酸鈉鉀水溶液(3x)和水洗滌。向合并的水層內(nèi)加入固體酒石酸鹽直到溶液澄清為止。將水溶液用EtOAc洗滌。將合并的有機(jī)層干燥(用Na2SO4)、過濾，蒸發(fā)，獲得白色固體。LCMS(M+H)354.3。將該粗3-([3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.32g，88.72％)用在二噁烷中的4N HCl處理，生成相應(yīng)的HCl鹽。
步驟3.1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯. 將哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯鹽酸鹽(1.67g，0.00574mol)、4-溴-2-氟-1-碘苯(2.07g，0.00689mol)、碘化銅(I)(0.11g，0.00057mol)、磷酸鉀(3.66g，0.0172mol)和1，2-乙二醇(0.640mL，0.0115mol)在1-丁醇(5.63mL，0.0616mol)中的混合物在氮?dú)庀掠?00℃加熱2天。將反應(yīng)混合物用水處理，然后用乙醚萃取。將有機(jī)層合并，分別用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上純化，用在己烷中的0-50％EtOAc洗脫，獲得所需產(chǎn)物(1.98g，80.68％)。LCMS(M+H)427.1。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例51 1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
向1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯(20.0mg，0.0000533mol)和4-二甲基氨基吡啶(9.762mg，7.991E-5mol)在四氫呋喃(0.49mL，0.0060mol)中的混合物內(nèi)加入4-溴丁酰氯(0.00771mL，0.0000666mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用在四氫呋喃(0.213mL)中的1.00M叔丁醇鉀于室溫處理2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物用稀HCl中和，然后用RP-HPLC純化，獲得產(chǎn)物(20mg，84.65％)。LCMS(M+H)444.1。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例52 1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
向1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯(20.0mg，0.0000533mol)和4-二甲基氨基吡啶(9.762mg，7.991E-5mol)在四氫呋喃(0.49mL，0.0060mol)中的混合物內(nèi)加入氯甲酸(carbonochloridic acid)2-氯乙基酯(0.00688mL，0.0000666mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用在四氫呋喃(0.213mL)中的1.00M叔丁醇鉀于室溫處理2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物用稀HCl中和，并用P-HPLC純化，獲得產(chǎn)物(15mg，63.21％)。LCMS(M+H)446.2。
實(shí)施例53 1-(2-氟-4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
向1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)-[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯(20.0mg，0.0000533mo1)和4-二甲基氨基吡啶(9.762mg，7.991E-5mol)在四氫呋喃(0.49mL，0.0060mol)中的混合物內(nèi)加入3-氯丙基氯甲酸酯(chloridocarbonate)(0.00803mL，0.0000666mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用在四氫呋喃(0.213mL)中的1.00M叔丁醇鉀于室溫處理2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物用稀HCl中和，然后用RP-HPLC純化，獲得產(chǎn)物(14mg，57.19％)。LCMS(M+H)460.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例54 1-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
向1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯(20.0mg，0.0000533mol)和4-二甲基氨基吡啶(9.762mg，7.991E-5mol)在四氫呋喃(0.33mL，0.0041mol)中的混合物內(nèi)加入5-溴戊酰氯(0.00891mL，0.0000666mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用在四氫呋喃(0.213mL)中的1.00M叔丁醇鉀于室溫處理2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物用稀HCl中和，然后用RP-HPLC純化，獲得產(chǎn)物(22mg，90.26％)。LCMS(M+H)458.3。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例55 1-(2-氟-4-[(異丁氧基羰基)氨基]苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例45的方法制備的。LCMS(M+H)476.3。
實(shí)施例56 1-(2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
將1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯(0.010g，0.000023mol)在0.5mL MeOH中的混合物在10％Pd/C存在下、在氫氣囊下氫化2小時(shí)。過濾去催化劑后，將濾液蒸發(fā)至干，獲得所需產(chǎn)物(8mg，98.12％)。LCMS(M+H)349.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例57 1-(2-氟-4-6-[(甲基氨基)羰基]吡啶-3-基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
將1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯(25.0mg，0.0000585mol)、N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(23.0mg，0.0000878mol)和碳酸鉀(24.2mg，0.000176mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL，0.0064mol)中的混合物用氮?dú)獯祾?分鐘。加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(11)的絡(luò)合物(7.17mg，8.78E-6mol)之后，將所得混合物于120℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用AcCN和水稀釋，通過0.3U膜過濾。把濾液施加到RP-HPLC上，獲得所需產(chǎn)物(21mg，74.5％)。LCMS(M+H)483.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例58 1-(2-氟-4-吡啶-3-基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)426.2。
實(shí)施例59 1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)426.2。
實(shí)施例60 1-(2-氟-4-嘧啶-5-基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)427.2。
實(shí)施例61 1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)429.2。
實(shí)施例62 1-4′-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3-氟聯(lián)苯-4-基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)508.2。
實(shí)施例63 1-(4-(6-[(二甲基氨基)羰基]吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)497.2。
實(shí)施例64 1-(4-(6-[(乙基氨基)羰基]吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)497.2。
實(shí)施例65 1-(4-(6-[(二乙基氨基)羰基]吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)525.3。
實(shí)施例66 1-[4′-(氨基羰基)-3-氟聯(lián)苯-4-基]哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例57的方法制備的。LCMS(M+H)468.2。
實(shí)施例67 3，5-二氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)芐腈
步驟1.8-(哌啶-3-基乙酰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽. 向[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]乙酸(148.7mg，0.0006111mol)和(3-內(nèi))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(100.0mg，0.0006111mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.00mL，0.0258mol)中的混合物內(nèi)加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(297.3mg，0.0006722mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，然后再用N，N-二異丙基乙胺(0.2661mL，0.001528mol)于室溫處理2小時(shí)。LCMS表明形成了偶聯(lián)產(chǎn)物，(M+H)353.2。將該混合物用水稀釋，然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層依次用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并濃縮至干。將殘余物用在1，4-二噁烷中的氯化氫(4.00M，3.06mL)于室溫處理4小時(shí)。將其濃縮至干后，所得HCl鹽直接用于下一步驟(170mg，96％)。LCMS(M+H)253.2。
步驟2.3，5-二氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)芐腈. 將8-(哌啶-3-基乙?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(0.035g，0.00012mol)、3，4，5-三氟芐腈(0.0209g，0.000133mol)和碳酸鉀(0.0419g，0.000303mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.700mL，0.00904mol)中的混合物于100℃加熱過夜。用水中止后，將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層合并，依次用水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(36mg 77％)。LCMS(M+H)390.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例68 8-[1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基]乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇
將(3-內(nèi))-8-(哌啶-3-基乙酰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(0.280g，0.000969mol)、3，4-二氟硝基苯(0.170g，0.00107mol)和碳酸鉀(0.335g，0.00242mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.60mL，0.0723mol)中的混合物于100℃加熱過夜。在用水中止后，將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層合并，依次用水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(349mg，92％)。LCMS(M+H)392.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例69 8-[1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基]乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇
將8-[1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基]乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(0.36g，0.00092mol)在5mL MeOH中的混合物在10％Pd/C存在下、在氫氣囊下于室溫氫化2小時(shí)。把該混合物過濾后，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物直接用于下一步驟。通過RP-HPLC獲得分析純的產(chǎn)物。LCMS(M+H)362.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例70 [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸甲酯
向8-[1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基]乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(0.030g，0.000083mol)和氫氧化鈉水溶液(1.00M，0.166mL)在二氯甲烷(0.500mL，0.00780mol)中的混合物內(nèi)加入氯甲酸甲酯(0.0118g，0.000124mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，并除去二氯甲烷。將殘余物用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(32mg，92％)。LCMS(M+H)420.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例71 [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸乙基酯
本化合物是用類似于實(shí)施例70的方法制備的。LCMS(M+H)434.3。
實(shí)施例72 [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸丙酯
本化合物是用類似于實(shí)施例70的方法制備的。LCMS(M+H)448.3。
實(shí)施例73 [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸異丙酯
本化合物是用類似于實(shí)施例70的方法制備的。LCMS(M+H)448.3。
實(shí)施例74 [3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸異丙酯
本化合物是用類似于實(shí)施例70的方法制備的。LCMS(M+H)462.3。
實(shí)施例75 3-氟-4-(3-(2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基)哌啶-1-基)芐腈
步驟1.8-[哌啶-3-基乙酰基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽. 向[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]乙酸(1.000g，0.004110mol)和(3-內(nèi))-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(0.6726g，0.004110mol)在N，N-二甲基甲酰胺(13.4mL，0.174mol)的混合物內(nèi)加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(2.000g，0.004521mol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，然后再用N，N-二異丙基乙胺(1.790mL，0.01028mol)于室溫處理2小時(shí)。LCMS表明形成了偶聯(lián)產(chǎn)物，(M+H)353.2。將混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層依次用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物用在1，4-二噁烷中的氯化氫(4.00M，20.55mL)于室溫處理4小時(shí)。將其蒸發(fā)至干后，所得HCl鹽直接用于下一步驟(1.19g，99.91％)。LCMS(M+H)253.2。
步驟2.3-氟-4-(3-(2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基)哌啶-1-基)芐腈. 將8-[哌啶-3-基乙?；鵠-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(0.020g，0.000069mol)、3，4-二氟芐腈(0.0106g，0.0000762mol)和碳酸鉀(0.0239g，0.000173mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.400mL，0.00516mol)中的混合物于120℃加熱過夜。在用水中止后，將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層合并，依次用水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)至干。將殘余物用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(21mg，81.64％)。LCMS(M+H)372.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3R立體化學(xué)和3-內(nèi)向構(gòu)型。
實(shí)施例76 8-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-3-基]乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇
將8-[哌啶-3-基乙?；鵠-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽(27.4mg，0.0000950mol)、5-氯-2，3-二氟吡啶(0.0156g，0.000104mol)和N，N-二異丙基乙胺(0.0496mL，0.000285mol)在N-甲基吡咯烷酮(0.500mL，0.00518mol)中的混合物于180℃微波照射20分鐘。將所得混合物施加到RP-HPLC上，獲得所需產(chǎn)物(16mg 44％.LCMS(M+H)382.2。
實(shí)施例77 8-(1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基乙酰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇
本化合物是用類似于實(shí)施例76的方法制備的。LCMS(M+H)398.2。
實(shí)施例78 8-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-3-基]乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇
本化合物是用類似于實(shí)施例76的方法制備的。LCMS(M+H)364.2。
實(shí)施例79 8-(1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基乙?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇
本化合物是用類似于實(shí)施例76的方法制備的。LCMS(M+H)432.1。
實(shí)施例80 1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸酯
向1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-醇(30.0mg，0.000143mol)(參見實(shí)施例29)和對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(30.3mg，0.000150mol)在二氯甲烷(0.500mL，0.00780mol)中的混合物內(nèi)加入三乙胺(0.0999mL，0.000717mol)。該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽(23.9mg，0.000158mol)于室溫處理過夜。蒸發(fā)至干后，將所得混合物用RP-HPLC純化，獲得所需產(chǎn)物(31mg，59％)。LCMS(M+H)351.2。該產(chǎn)物據(jù)信具有基于起始原料的3S立體化學(xué)。
實(shí)施例81 1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-3-甲基嗎啉-4-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例80的方法制備的。LCMS(M+H)337.2。
實(shí)施例82 1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-3-甲基嗎啉-4-甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例80的方法制備的。LCMS(M+H)341.2。
實(shí)施例83 1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-甲基-(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例80的方法制備的。LCMS(M+H)355.2。
實(shí)施例84 1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例80的方法制備的。LCMS(M+H)369.1。
實(shí)施例85 1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-(4-羥基環(huán)己基)-甲基氨基甲酸酯
本化合物是用類似于實(shí)施例80的方法制備的。LCMS(M+H)365.2。
實(shí)施例A 11βHSD1的酶測(cè)定 用作為11βHSD1活性來源的澄清溶胞物進(jìn)行所有體外測(cè)定。通過離心收獲表達(dá)全長(zhǎng)人11βHSD1的表位標(biāo)記譯本的HEK-293瞬時(shí)轉(zhuǎn)染子(transfectants)。將約2×107個(gè)細(xì)胞再懸浮于40mL溶胞緩沖液(25mMTris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2和250mM蔗糖)中，在微勻漿器(microfluidizer)中溶解細(xì)胞。通過離心使溶胞物澄清，等份吸取上清液并冷凍。
通過閃爍親近測(cè)定(SPA)評(píng)估體外試驗(yàn)化合物對(duì)11βHSD1的抑制。把無水試驗(yàn)化合物以5mM的濃度溶解在DMSO中。將其在DMSO中稀釋至適合于SPA測(cè)定的濃度。將0.8μL在DMSO中進(jìn)行2倍系列稀釋的化合物加到384孔平板上，這樣就覆蓋了3logs的化合物。把20μL澄清溶胞物加到每一孔中。通過加入20μL在中測(cè)定緩沖液(25mMTris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2)的底物-輔助因子混合物到終濃度為400μM NADPH、25nM 3H-可的松和0.007％Triton X-100來啟動(dòng)反應(yīng)。將這些板在37℃溫育1小時(shí)。通過加入40μL抗小鼠包被的SPA珠粒(它們已用10μM生胃痛預(yù)溫育)和皮質(zhì)醇特異性單克隆抗體來猝滅反應(yīng)。讓猝滅板在用Topcount閃爍計(jì)數(shù)器讀數(shù)之前于RT溫育最少30分鐘。不加裂解液的對(duì)照、被抑制的裂解液和不加mAb的測(cè)試常規(guī)進(jìn)行。在這些條件下，未抑制的反應(yīng)中大約30％輸入的可的松被11βHSD1還原。
根據(jù)本測(cè)定，認(rèn)為具有小于約20μM的IC50值的測(cè)試化合物有活性。
實(shí)施例B 基于細(xì)胞測(cè)定HSD活性 通過Ficoll密度離心，從正常人志愿者的血中分離出外周血單核細(xì)胞(PBMC)。按4×105個(gè)細(xì)胞/孔，將細(xì)胞接種在含200μL AIM V(Gibco-BRL)培養(yǎng)基的96孔板中。用50ng/ml重組人IL-4(R&D Systems)刺激細(xì)胞過夜。次日晨，在各種濃度的化合物存在或不存在下，加入200nM可的松(Sigma)。溫育細(xì)胞48小時(shí)，然后收獲上清液。用市售ELISA(Assay Design)測(cè)定可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化。
根據(jù)該測(cè)定，可認(rèn)為IC50值小于約20μM的測(cè)試化合物有活性。
除了本文中所述那些外，根據(jù)前述說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解本發(fā)明的各種改進(jìn)形式。此類改進(jìn)也意欲落入權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。在本申請(qǐng)中引用的包括所有專利、專利申請(qǐng)和公開文獻(xiàn)在內(nèi)的各篇參考文獻(xiàn)全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.式Ia或Ib化合物
或者其可藥用鹽或前藥，其中
L是不存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亞烷基)或C(O)NR2；
L1是O、CH2或NRN；
L2是CO或S(O)2；
條件是如果L1是NRN，那么L2是SO2；
RN是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
Ar是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；
R1是H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
或者R3是NR3aR3b或OR3c；
R3a和R3b獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
或者R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基；
R3c是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代；
或者R1和R3與其連接的的碳原子以及中間-NR2CO-部分一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的4-14元雜環(huán)烷基；
或者R4和R5與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R6和R7與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R8和R9與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R10和R11與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R4和R6與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基；
或者R6和R8與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基；
每一R14獨(dú)立地是鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
W、W’和W”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
X、X’和X”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C(O)ORa、C(O)NRcRd、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Z、Z’和Z”獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；
其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；
其中-W-X-Y-Z不是H；
其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；
其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；
Ra和Ra’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rb和Rb’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rc和Rd獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc和Rd與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Rc’和Rd’獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc’和Rd’與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Re和Rf獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Re和Rf與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Rg是H、CN、NO2、C(O)NH2或C1-6烷基；并且
q是0、1或2；
條件是
(a)如果化合物具有式Ia；q是1；L是C(O)CH2；L1是CH2；L2是S(O)2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自是H；R3是NR3aR3b；和R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選取代的4-14元雜環(huán)烷基，那么R3不是被雜芳基取代的哌啶基，其中所述雜芳基任選被芳烷基取代；
(b)如果化合物具有式Ia，q是0，L是C(O)CH2，R3是NR3aR3b，并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選取代的4-14元雜環(huán)烷基，那么Ar不是任選取代的芳基；
(c)如果化合物具有式Ia，q是0，L是CO或S(O)2，R3是NR3aR3b，并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選取代的4-14元雜環(huán)烷基，那么R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自不是OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’或OC(O)NRc’Rd’；并且
(d)如果化合物具有式Ia，q是0，L是不存在，R3是NR3aR3b，并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選取代的4-14元雜環(huán)烷基，那么R3不是任選取代的哌嗪基或任選取代的3-氧代-哌嗪基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中L是S(O)2。
3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中L是不存在。
4.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中L是CO。
5.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中L1是O并且L2是CO。
6.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中L1是CH2并且L2是CO。
7.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中L1是CH2并且L2是S(O)2。
8.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中L1是NH并且L2是S(O)2。
9.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是H、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是H、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R3是NR3aR3b，并且R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基。
13.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基。
14.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
15.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中q是0或1。
17.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中q是1。
18.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有式II
其中R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中雜環(huán)烷基的成環(huán)原子選自N、C和O。
20.權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中L是不存在、S(O)2或CO。
21.權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中q是0或1。
22.權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有式III
其中環(huán)B是任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
23.權(quán)利要求22的化合物或其可藥用鹽，其中L是不存在、S(O)2或CO。
24.權(quán)利要求22的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有式IVa、IVb、IVc或IVd
25.權(quán)利要求24的化合物或其可藥用鹽，其中環(huán)B的成環(huán)原子選自N、C和O。
26.權(quán)利要求24的化合物或其可藥用鹽，其中環(huán)B是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基或2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-基，所述基團(tuán)各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代。
27.權(quán)利要求24的化合物或其可藥用鹽，其中環(huán)B任選被1個(gè)OH取代。
28.權(quán)利要求24的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有式IVa或IVb。
29.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代的芳基。
30.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是苯基或萘基，所述苯基或萘基任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代。
31.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是苯基或萘基，所述苯基或萘基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
32.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是苯基或萘基，所述苯基或萘基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NRcRd、C1-6烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自任選1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和C(O)NRcRd的取代基取代。
33.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代的雜芳基。
34.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代的雜芳基鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
35.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、2，1，3-苯并噁二唑基、異喹啉基或異噁唑基，所述基團(tuán)各自任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
36.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中Ar是任選被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代的吡啶基鹵素、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵代烷基、C1-6烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中所述C1-6烷基、芳基和雜芳基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd和COORa。
37.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有式Va、Vb或Vc
其中
r是1、2、3、4或5；并且
R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基。
38.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有式Ia；L1是O；L2是CO；q是1；R3是NR3aR3b；R3a是C1-6烷基；并且R3b是4-7元雜環(huán)烷基。
39.選自下列的化合物
1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯；
1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-基4-羥基哌啶-1-甲酸酯；
1-(1-萘基磺?；?哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-2-氟-4-[(異丙氧基羰基)氨基]苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-2-氟-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-4-[(乙氧基羰基)氨基]-2-氟苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-2-氟-4-[(丙氧基羰基)氨基]苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-2-氟-4-[(異丁氧基羰基)氨基]苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯；
1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基4-羥基哌啶-1-甲酸酯；
1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-4-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-氟苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-4-[(環(huán)戊基羰基)氨基]-2-氟苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-4-[(環(huán)丁基羰基)氨基]-2-氟苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-2-氟苯基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-[4-(環(huán)戊烷羰基-氨基)-2-氟-苯基]-哌啶-3-基哌啶-1-甲酸酯；
1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)哌啶-3-基-哌啶-1-甲酸酯；
1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)哌啶-3-基-4-羥基哌啶-1-甲酸酯；
1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸酯；
1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-哌啶-1-甲酸酯；
1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-4-羥基哌啶-1-甲酸酯；
1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸酯；
1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-哌啶-1-甲酸酯；
1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-4-羥基哌啶-1-甲酸酯；
1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-甲酸酯；
1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-5-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-5-[(乙氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-3-甲基-5-[(丙氧基羰基)氨基]吡啶-2-基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-5-[(異丙氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-5-[(異丁氧基羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-2-氟-4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-4-[(乙氧基羰基)氨基]-2-氟苯基哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-2-氟-4-[(丙氧基羰基)氨基]苯基哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-2-氟-4-[(異丙氧基羰基)氨基]苯基哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-[2-氟-4-(異丁酰氨基)苯基]哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-[2-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-[2-氟-4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]哌啶-3-基2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-2-氟-4-[(異丁氧基羰基)氨基]苯基哌啶-3-基-2-氧雜-6-氮雜三環(huán)[3.3.1.1(3，7)]癸-6-甲酸酯；
1-(2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(2-氟-4-6-[(甲基氨基)羰基]吡啶-3-基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(2-氟-4-吡啶-3-基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(2-氟-4-嘧啶-5-基苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-4′-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3-氟聯(lián)苯-4-基哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(4-6-[(二甲基氨基)羰基]吡啶-3-基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(4-6-[(乙基氨基)羰基]吡啶-3-基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-(4-6-[(二乙基氨基)羰基]吡啶-3-基-2-氟苯基)哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
1-[4′-(氨基羰基)-3-氟聯(lián)苯-4-基]哌啶-3-基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-甲酸酯；
3，5-二氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)芐腈；
8-[1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-3-基]乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；
8-[1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-3-基]乙酰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；
[3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
[3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸乙酯；
[3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸丙酯；
[3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸異丙酯；
[3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸異丁酯；
3-氟-4-(3-2-[3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代乙基哌啶-1-基)芐腈；
8-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-3-基]乙酰基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；
8-(1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基乙?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；
8-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-3-基]乙?；?8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；
8-(1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基乙?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；
1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-3-甲基嗎啉-4-甲酸酯；
1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-3-甲基嗎啉-4-甲酸酯；
1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-(4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸酯；和
1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-(4-羥基環(huán)己基)-甲基氨基甲酸酯，
或者其可藥用鹽。
40.選自下列的化合物
1-(2-氟-4-甲基苯基)哌啶-3-基-甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸酯；和
1-(2，4-二氟苯基)哌啶-3-基-甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基甲酸酯，
或者其可藥用鹽。
41.含有權(quán)利要求1-40中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體的組合物。
42.調(diào)節(jié)11βHSD1的方法，該方法包括將所述11βHSD1與式Ia或Ib化合物
或者其可藥用鹽或前藥接觸，其中
L是不存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亞烷基)或C(O)NR2；
L1是O、CH2或NRN；
L2是CO或S(O)2；
條件是如果L1是NRN，那么L2是SO2；
RN是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
Ar是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；
R1是H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
或者R3是NR3aR3b或OR3c；
R3a和R3b獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
或者R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基；
R3c是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代；
或者R1和R3與其連接的的碳原子以及中間-NR2CO-部分一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的4-14元雜環(huán)烷基；
或者R4和R5與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R6和R7與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R8和R9與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R10和R11與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R4和R6與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基；
或者R6和R8與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基；
每一R14獨(dú)立地是鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
W、W’和W”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
X、X’和X”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C(O)ORa、C(O)NRcRd、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Z、Z’和Z”獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；
其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；
其中-W-X-Y-Z不是H；
其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；
其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；
Ra和Ra’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rb和Rb’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rc和Rd獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc和Rd與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Rc’和Rd’獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc’和Rd’與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Re和Rf獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Re和Rf與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Rg是H、CN、NO2、C(O)NH2或C1-6烷基；并且
q是0、1或2。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述調(diào)節(jié)是抑制。
44.在患者中治療疾病的方法，其中所述疾病與11βHSD1的活性的表達(dá)相關(guān)，所述方法包括向所述患者給予有效量的式Ia或Ib化合物
或者其可藥用鹽或前藥，其中
L是不存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亞烷基)或C(O)NR2；
L1是O、CH2或NRN；
L2是CO或S(O)2；
條件是如果L1是NRN，那么L2是SO2；
RN是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
Ar是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；
R1是H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
或者R3是NR3aR3b或OR3c；
R3a和R3b獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
或者R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基；
R3c是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代；
或者R1和R3與其連接的的碳原子以及中間-NR2CO-部分一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的4-14元雜環(huán)烷基；
或者R4和R5與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R6和R7與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R8和R9與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R10和R11與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R4和R6與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基；
或者R6和R8與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基；
每一R14獨(dú)立地是鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
W、W’和W”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
X、X’和X”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C(O)ORa、C(O)NRcRd、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Z、Z’和Z”獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；
其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；
其中-W-X-Y-Z不是H；
其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；
其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；
Ra和Ra’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rb和Rb’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rc和Rd獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc和Rd與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Rc’和Rd’獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc’和Rd’與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Re和Rf獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Re和Rf與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Rg是H、CN、NO2、C(O)NH2或C1-6烷基；并且
q是0、1或2。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述疾病是肥胖癥、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰島素抗性、高血糖、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知損害、癡呆、抑郁癥、青光眼、心血管病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝綜合癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、II型糖尿病、腎上腺皮質(zhì)醇增多癥、雄激素過多和多囊卵巢綜合征(PCOS)。
46.治療肥胖癥、糖尿病、葡萄糖不耐受、胰島素抗性、高血糖、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知損害、癡呆、抑郁癥、青光眼、心血管病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、II型糖尿病、腎上腺皮質(zhì)醇增多癥、雄激素過多或多囊卵巢綜合征(PCOS)的方法，所述方法包括給予患者藥物有效量的式Ia或Ib化合物
或者其可藥用鹽或前藥，其中
L是不存在、S(O)2、S(O)、S、S(O)2NR2、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亞烷基)或C(O)NR2；
L1是O、CH2或NRN；
L2是CO或S(O)2；
條件是如果L1是NRN，那么L2是SO2；
RN是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基；
Ar是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z取代；
R1是H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代；
R2是H或C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
或者R3是NR3aR3b或OR3c；
R3a和R3b獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
或者R3a和R3b與其連接的N原子一起形成任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的4-14元雜環(huán)烷基；
R3c是H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11獨(dú)立地選自H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基各自任選被1、2或3個(gè)R14取代；
或者R1和R3與其連接的的碳原子以及中間-NR2CO-部分一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的4-14元雜環(huán)烷基；
或者R4和R5與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R6和R7與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R8和R9與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R10和R11與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
或者R4和R6與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基；
或者R6和R8與其連接的碳原子一起形成任選被1、2或3個(gè)R14取代的3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基；
每一R14獨(dú)立地是鹵素、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、NRc’S(O)2Rb’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；
W、W’和W”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
X、X’和X”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C2-8烷氧基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C(O)ORa、C(O)NRcRd、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Y、Y’和Y”獨(dú)立地選自不存在、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C2-6亞炔基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；
Z、Z’和Z”獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(＝NRg)NRcRd、NRcC(＝NRg)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；
其中連接在同一原子上的兩個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成任選被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；
其中-W-X-Y-Z不是H；
其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；
其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；
Ra和Ra’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rb和Rb’獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
Rc和Rd獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc和Rd與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Rc’和Rd’獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Rc’和Rd’與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Re和Rf獨(dú)立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基各自任選被OH、氨基、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代；
或者Re和Rf與其連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；
Rg是H、CN、NO2、C(O)NH2或C1-6烷基；并且
q是0、1或2。
全文摘要
本發(fā)明涉及11-β羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑及其藥物組合物。本發(fā)明化合物可用于治療各種與11-β羥基類固醇脫氫酶1型的表達(dá)或活性相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/439GK101405265SQ200780010009
公開日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2007年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月31日
發(fā)明者Y·-L·李, W·姚, J·卓 申請(qǐng)人:因塞特公司