專利名稱：：去鐵酮的用途以及治療和/或預防由細胞內(nèi)鐵的處理不當引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及治療或預防與細胞的鐵處理不當相關的疾病，更具體地涉及神經(jīng)退行性疾病，例如不存在全身性鐵超負荷的弗里德賴希共濟失調(diào)(FriedreichAtaxia)。更具體地，本發(fā)明涉及給予目前用于治療鐵超負荷的鐵螯合劑，包括相關的鐵螯合劑去鐵酮(deferiprone)和去鐵斯若(defemsirox),目前已經(jīng)顯示并已確立給予所述鐵螯合劑能從細胞的線粒體中安全地移除過量的鐵以使細胞內(nèi)和線粒體內(nèi)的鐵誘導的細胞和亞細胞損傷最小化。
背景技術：
：弗里德賴希共濟失調(diào)是常染色體隱性遺傳的退行性疾病，其主要特征包括進行性肢體和步態(tài)共濟失調(diào)、下肢的反射消失和錐體束征以及肥厚型心肌病。弗里德賴希共濟失調(diào)是由德國海德堡的NikolausFriedreich醫(yī)學教授于1863年首次描述的，當時他提供了兩個家庭中的六名患者(FriedreichN.UeberdegenerativeatrophiederspinalenHinterstra"nge(脊髓后索變性萎縮).Virchow，sArchpathAnat1863;26:391-419，433-59，和1863;27:1-26inPearceJM.Friedreich'sataxia(弗里德賴希共濟失調(diào)癥).JNeurolNeurosurgPsychiatry.2004May;75:688)。據(jù)報道，發(fā)病率為每30,000活產(chǎn)中有約1個，主要發(fā)生在白種人群(Delatyckietal.Friedreichataxia:anoverview(弗里德賴希共濟失調(diào)才既述).JMedGenet2000;37:l-8;和Delatyckietal.Friedreichataxia:fromgenestotherapiesMostcasesarecausedbyasinglemutation,pavingthewayfortherapeuticadvancesforthisfataldisease(弗里德賴希共濟失調(diào)從基因到治療？大多數(shù)病例由單突變引起，為這種致命疾病的治療進展作了鋪墊).Med.J.Aust.2005，Vol.182(9):439)。弗里德賴希共濟失調(diào)是由染色體9ql3上的基因座位的突變引起的(Chamberlainetaletal.MappingofmutationcausingFriedreich'sataxiatohumanchromosome9(將導致弗里德賴希共濟失調(diào)癥的突變定位于人9號染色體).Nature1988;334:248-50)。frataxin基因編碼一個未知功能的210個氨基酸的蛋白；所述突變是在遺傳自雙親的第一個內(nèi)含子中的不穩(wěn)定的GAA重復擴展(Campuzanoetal.Friedreich'sataxia:autosomalrecessivediseasecausedbyanintronicGAAtripletrepeatexpansion(弗里德賴希共濟失調(diào)癥由內(nèi)含子上的GAA三核苷酸重復擴展引起的常染色體隱性遺傳病).Science1996;271:1423-7)。弗里德賴希共濟失調(diào)是由腦、神經(jīng)、心臟和胰腺的細胞中的Frataxin缺乏但并非冗全缺失導致的(BeckerandRichardson.Frataxin:itsroleinironmetabolismandthepathogenesisofFriedreich'sataxia(Frataxin:在鐵代謝和弗里德賴希共濟失調(diào)癥的發(fā)病機制中的作用).IntJBiochemCellBiol.2001Jan;33:l-10)。死亡出現(xiàn)在該疾病發(fā)作后約36年，主要是由于月巴厚型心、肌病(Vonckenetal.Friedreichataxia-updateonpathogenesisandpossibletherapies(弗里德賴希共濟失調(diào)-發(fā)病才幾制和可能治療的最新資料).Neurogenetics2004;5:1-8)。組織病理學研究和磁共振成像(MRI)研究表明，鐵在弗里德賴希共濟失調(diào)患者的心肌、脊髓小腦束(齒狀核)和脊髓中蓄積。當frataxin不足時，鐵硫蛋白簇不足導致不穩(wěn)定鐵的蓄積，從而引起脊髓小腦束、脊骨蘧^口心月幾的氧4H損、傷(Rotigetal.Aconitaseandmitochondrialiron-sulphurproteindeficiencyinFriedreichataxia(順烏頭酸酶和線粒體的鐵硫蛋白在弗里德賴希共濟失調(diào)中的缺乏).NatGenet1997;17:215-7;Delatyckietal.;DirectevidencethatmitochondrialironaccumulationoccursinFriedreichataxia(線粒體的鐵蓄積在弗里德賴希共濟失調(diào)中發(fā)生的直接證據(jù)).AnnNeurol1999;45:673-5)。作為有效的自由基清除劑的短鏈苯醌類似物艾地苯醌，保護心肌不受自由基誘導的損傷，但是不能改善或者甚至穩(wěn)定共濟失調(diào)和其它神經(jīng)學癥狀。(Rustinetal.EffectofidebenoneoncardiomyopathyinFriedreich'sataxia:apreliminarystudy(艾地苯醌對弗里德賴希共濟失調(diào)癥中的心肌病的效果初步研究).Lancet1999;354:477-9)。在鐵超負荷的狀態(tài)下，例如患有地中海貧血的輸血-依賴的患者，鐵在身體各處蓄積，并且對肝臟、心臟和內(nèi)分泌器官的損傷在患者生命的第二十年或第三十年中變得明顯。因此，給予患者鐵螯合劑以減少全身鐵負荷，并且，可能對特定器官有效，例如肝臟或心臟(Rund和Rachmilewitz.jS-Thalassemia;也中海貧血).NewEnglJMed2005;353:1135-46)。通過活組織檢查、MRI或者SQUID評估后的定期的血清鐵蛋白濃度測定和肝臟的鐵濃度測定來監(jiān)測患者以評價體內(nèi)的鐵水平。血清鐵蛋白濃度通常遠超出1000mcg/L,肝臟鐵濃度通常大于7mg/g肝臟干重。在過去的十年中，已經(jīng)證實了兩種鐵鰲合劑在臨床實踐中是有用的，并且第三種鐵鰲合劑最近被提交到全球監(jiān)管機構(regulatoryagenciesaroundtheworld)以獲得許可(Hershkoetal.IronOverloadandChelation(鐵超負荷和螯合作用).Hematology,2005;10Supplement1:171-173)。去鐵胺(desferoxamine)是口服給予后不被充分吸收的有效的鐵螯合劑，因此，必須通過胃腸外給予。去鐵胺降低了全身的鐵，其以血清鐵蛋白濃度和肝臟鐵濃度的降低來評估，心臟中的鐵也一樣。去鐵酮是口服吸收的鐵螯合劑，也顯示出降低了全身的鐵，如通過相同的指標所評估的那樣。此外，去鐵酮優(yōu)先對減少心臟的鐵有效。同樣被口服吸收的第三種鐵螯合劑去鐵斯若在鐵超負荷的狀態(tài)下了表現(xiàn)了其臨床優(yōu)勢，最近在美國已經(jīng)被批準授予許可證。該描述與全身性鐵負荷沒有顯著增加的弗里德賴希共濟失調(diào)形成對比。血清鐵蛋白濃度通常小于100mcg/L，并且肝臟鐵濃度"正常"。因此，當患者可以經(jīng)歷線粒體的鐵誘導的細胞損傷時，不存在全身組織的鐵超負荷。因為鐵是許多生化過程的關鍵成分，因此令人擔憂的是，在無鐵超負荷的狀態(tài)下給予鐵螯合劑可能導致嚴重的毒性。實際上，4是出了以"Porter指凄史，，(Porter.Arisk-benefitassessmentofiron-chelationtherapy(纟失螯合療法的風險-利益評估)DrugSaf.1997;17:407-21)作為指導，通過將去鐵胺的劑量指標化到作為鐵超負荷度的量度標準的鐵蛋白血清濃度，使在輸血的地中海貧血患者中去鐵胺毒性最小化。當血清鐵蛋白濃度降低時，在去鐵胺的使用中建議減少劑量或者甚至中斷。通常在螯合療法中，血清鐵蛋白降低到500mcg/L以下導致螯合療法的停止。這種患者與正常的患者或者甚至是弗里德賴希共濟失調(diào)患者相比仍然是鐵超負荷的，但是負荷水平?jīng)]有增加到足以證明冒鐵螯合療法的風險是合理的。這種擔憂是一些人挑胞的鐵的處理不當?shù)钠渌鼱顟B(tài)的觀點的理論基礎(Wilsonetal.NormalserumironandferritinconcentrationsinpatientswithFriedreich'sataxia(弗里德賴希共濟失調(diào)癥患者的正常血清鐵濃度和鐵蛋白濃度).AnnNeurol.1998;44:132-4.)。首先，鐵看起來在弗里德賴希共濟失調(diào)癥候?qū)W的發(fā)展中起了關鍵作用，并且它被從線粒體中移除可以減輕癥狀。然而，隨著關于對該疾病的認識和相關的分子生物學的知識的增多，該，見點被否定，并且由于缺乏鐵螯合劑對線粒體優(yōu)先有效的證據(jù)，對它會提供純有益的效果提出了重大質(zhì)疑(Delatyckietal.Friedreichataxia:fromgenestotherapies(弗里德賴希共濟失調(diào)從基因到治療？)MedJAustralia.2005;182:439》Sturmet.al.Friedrieich，sAtaxia,NochangeinMitochondrialLabileIrontoHumanLymphoblastsandFibroblasts(弗里德賴希共濟失調(diào)癥，人的淋巴母細胞和纖維原細胞的線粒體的不穩(wěn)定4失無變化)JBiolChem.2005;280:6701-8)。也就是i兌，如果不4又從線粒體中移除鐵，而且從細胞溶質(zhì)中移除鐵，那么就會干擾中間代謝的關鍵成分，隨后，就是預期的鐵的功能缺失，致使所述的治療是有毒的，而不是有益的。實際上，已經(jīng)提出了鐵螯合劑去鐵胺事實上對呼吸鏈有害的證據(jù)，因為在體外它從膜中置換出了鐵，并且增加了氧化應激和呼吸鏈損傷(Rustinetal.EffectofidebenoneoncardiomyopathyinFriedreich'sataxia:apreliminarystudy(艾地苯醌對弗里德賴希共濟失調(diào)癥中的心肌病的效果初步研究).Lancet.1999;7;354:477-9)?？深A言的是，可以從體內(nèi)移除鐵的藥物實際上可以在不存在全身性鐵超負荷的患者中引起毒性。此外，由于可以利用關于疾病的遺傳學的更多的信息，通過引入frataxin基因缺失來設計弗里德賴希共濟失調(diào)的動物才莫型，對本領域的科學家變得顯而易見的是，所述線粒體的鐵負荷可能不是關鍵事件。例如，盡管已將frataxin缺乏確認為弗里德賴希共濟失調(diào)中的關鍵特征，盡管frataxin缺乏被認為使鐵在線粒體中蓄積，^f旦是frataxin敲除的動物模型直到在動物生命的晚期才在腦內(nèi)蓄積鐵，這就將鐵的作用了第二4立(Chantrel-Groussardetal.DisabledearlyrecruitmentofantioxidantdefensesinFriedreich'sataxia(抗氧化劑防雄卩在弗里德賴希共濟失調(diào)癥中的早期募集障礙).HumMolGenet.2001;10:2061-7;Simonetal.Friedreichataxiamousemodelswithprogressivecerebellarandsensoryataxiarevealautophagicneurodegenerationindorsalrootganglia(進行性小腦和感覺性共濟失調(diào)的弗里德賴希共濟失調(diào)小鼠模型揭示了背根神經(jīng)節(jié)中的自體吞噬性神經(jīng)退行性變).JNeurosci.2004;24:1987-95)。因此，根據(jù)表明鐵螯合劑毒性的生物化學結果以及表明鐵螯合劑無益的包括frataxin敲除動物;漠型在內(nèi)的遺傳數(shù)據(jù)，本領域中的注意力從將鐵螯合劑作為可能的治療劑轉(zhuǎn)向基因治療(Vonckenetal.Friedreichataxia-updateonpathogenesisandpossibletherapies(弗里德賴希共濟失調(diào)-發(fā)病才幾制和可能療法的最新資料).Neurogenetics.2004;5:1-8)。雖然在弗里德賴希共濟失調(diào)中缺乏全身性鐵超負荷，但是看起來該疾病中的細胞內(nèi)損傷很明顯是鐵誘導的。在細胞的線粒體內(nèi)，frataxin的缺乏導致不穩(wěn)定鐵的蓄積，從而導致氧化損傷。解決該問題的一種方法是使用細胞滲透的抗氧化劑艾地苯醌，據(jù)才艮道，艾地苯醌由于預防了鐵誘導的氧化還原反應循環(huán)而減輕了弗里德賴希共濟失調(diào)的某些癥狀，特別是與心臟損傷相關的癥狀(Hausse.IdebenoneandreducedcardiachypertrophyinFriedreich'sataxia(艾；也笨酉昆禾口在弗里《急賴希共濟失調(diào)癥中減輕的心臟肥大).Heart.2002;87:346-9)。然而，使用艾地苯醌時，沒有檢測到它對共濟失調(diào)或與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常相關的疾病的其它不良反應有可測量的效應，因此，艾地苯醌不能解決共濟失調(diào)，所述共濟失調(diào)是該病使人虛弱無力的主要效應之一，并且是大部分患者只能在輪椅生活的原因。在Glickstein等人(Blood2005)最近的研究和由C.Hershko,G.Link，A.M.Konijn和ZI.CabantchikObjectivesandMechanismofIronChelationTherapy(鐵螯合療法的目的和機制).Ann.N.Y.Acad.Sci.1054:124-135(2005)綜述的其它研究中表明一些滲透的鐵螯合劑減少了活細胞中的活性氧的產(chǎn)量，同時減少了它們的不穩(wěn)定鐵池(labileironpool)。先前的研究也表明在相對低的濃度下具有合適特性的螯合劑，例如去鐵酮(Breueretal.Blood.2001;97:792-8;Pootrakuletal.Blood.2004;104:1504-10)和去鐵斯若(Hershkoetal.Blood.2001.97:1115-22)能夠從細胞和組織中移動員不穩(wěn)定的鐵，并且安全地將其安全地轉(zhuǎn)移到諸如鐵傳遞蛋白的生理學受體上。鐵的這種"閉合的"重新分配被認為是有利于使由螯合劑導致的必需鐵的損失最小化。此外，類似機制被設想為在細胞中內(nèi)起作用，由此去鐵酮能夠使鐵在細胞成分和基于frataxin的旁路途徑之間穿梭，包括提供用于Fe-S-簇形成的鐵。目前用于治療由輸血引起的鐵超負荷的去鐵酮(3-羥基-1,2-二曱基嘧咬_4一酮)能夠穿越細胞膜(包括血腦屏障)，接近包括線粒體在內(nèi)的細胞器，并減少4失依賴的自由基形成(Glicksteinetal.Intracellularlabileironpoolsasdirecttargetsofironchelators:afluorescencestudyofchelatoractioninlivingcells(作為4失螯合劑直接靶才示的細胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池螯合劑在活細胞中的作用的熒光研究).2005;106:3242-50)。去鐵酮也移除心臟的鐵，通過MRI丁2*來測定，并且增加患有心臟鐵超負荷的輸血的地中海貧血患者的左心室射血分數(shù)(Pennelletal.RandomizedControlledTrialofDeferiproneorDeferoxamineinBeta畫ThalassemiaMajorPatientswithAsymptomaticMyocardialSiderosis(去鐵酮或去鐵胺在患有無癥狀的心肌4失質(zhì)沉著癥的j3-地中海貧血成年患者中的隨機對照試驗)EditionPaper,2005年12月13日提前網(wǎng)絡發(fā)表；DOI10.1182/blood-2005-07-2948)，提示去鐵酮也可以在患有4失-漆導的心肌損傷的患者中產(chǎn)生心臟的益處。引用的參考文獻列表1.PearceJM.Friedreich'sataxia(弗里德賴希共濟失調(diào)癥).JNeurolNeurosurgPsychiatry.2004;75:688.2.DelatyckiMB,WilliamsonR，F(xiàn)orrestSM.Friedreichataxia:anoverview(弗里德賴希共濟失調(diào)概述).JMedGenet.2000;37:1-8.3.DelatyckiMB,Ioannou，P.A.;Churchyard,A.J.Friedreichataxia:fromgenestotherapiesMostcase^arecausedbyasinglemutation,pavingthewayfortherapeuticadvancesforthisfataldisease(弗里德賴希共濟失調(diào)從基因到治療？大多數(shù)病例由單突變引起，為這種致命疾病的治療進展作了鋪墊).Med.J.Aust,2005,Vol.182(9):439.4.ChamberlainS,ShawJ，RowlandA,WallisJ，SouthS,NakamuraY,vonGabainA，F(xiàn)arrallM，WilliamsonR.MappingofmutationcausingFriedreich'sataxiatohumanchromosome9(將導致弗里德賴希共濟失調(diào)癥的突變定位于人9號染色體).Nature.1988;334:248-50.5.Voncken,M.;Ioannou，P.;Delatycki,M.B.Friedreichataxia-updateonpathogenesisandpossibletherapies(弗里德賴希共濟失調(diào)-發(fā)病機制和可能治療的最新資料).Neurogenetics.2004;5:1-8.6.BeckerE，RichardsonDR.Frataxin:itsroleinironmetabolismandthepathogenesisofFriedreich'sataxia(Frataxin:在鐵代謝和弗里德賴希共濟失調(diào)癥的發(fā)病機制中的作用).IntJBiochemCellBiol.2001Jan;33:l-10.7.WaldvogelD,vanGelderenP,HallettM.IncreasedironinthedentatenucleusofpatientswithFriedrich'sataxia(弗里德賴希共濟失調(diào)癥患者的齒狀核中的增加的鐵).AnnNeuroi1999;46:123-5.8.CampuzanoV,MonterminiL，MoltoMD,etal.Friedreich'sataxia:autosomalrecessivediseasecausedbyanintronicGAAtripletrepeatexpansion(弗里德賴希共濟失調(diào)癥由內(nèi)含子的GAA三核苷酸重復擴展引起的常染色體隱性遺傳病).Science1996;271:1423-7.9.RotigA,deLonlayP，ChretienD,etal.Aconitaseandmitochondrialiron-sulphurproteindeficiencyinFriedreichataxia(順烏頭酸酶和線粒體的4失石克蛋白在弗里德賴希共濟失調(diào)中的缺乏).NatGenet1997;17:215-7.10.DelatyckiMB,CamakarisJ，BrooksH,etal.DirectevidencethatmitochondrialironaccumulationoccursinFriedreichataxia(線粒體的鐵蓄積在弗里德賴希共濟失調(diào)中發(fā)生的直接證據(jù)).AnnNeurol1999;45:673-5.11.RustinP，vonKleist-RetzowJC，Chantrel-GroussardK，SidiD,MunnichA,RotigA.EffectofidebenoneoncardiomyopathyinFriedreich'sataxia:apreliminarystudy(艾地笨醌對弗里德賴希共濟失調(diào)癥中的心肌病的效果初步研究).Lancet1999;354:477-9.12.Rund，D.;Rachmilewitz,E.Beta-thalassemia(/3-地中海貧血).N.Engl丄Med.2005;353:1135-1146.13.Hershko，C.;Link,G.;Konijn,A.M.;Ioav，CabantchikZ.Ironoverloadandchelation(鐵超負荷和螯合作用).Hematology.2005;10Suppl1:171-173.14.Porter,J.B.Arisk-benefitassessmentofiron-chelationtherapy(寺失螯合療法的風險-利益評估).DrugSafety1997;17:407-2115.Chantrel-GroussardK,GeromelV，PuccioH，KoenigM，MunnichA，RotigA，RustinP.DisabledearlyrecruitmentofantioxidantdefensesinFriedreich'sataxia(抗氧化劑防雄卩在弗里德賴希共濟失調(diào)癥中的早期募集障礙).HumMolGenet.2001;10:2061-7.16.HausseAO,AggounY，BonnetD，SidiD，MunnichA，RotigA,RustinP.IdebenoneandreducedcardiachypertrophyinFriedreich'sataxia(艾地苯醌和在弗里德賴希共濟失調(diào)癥中心臟肥大的減輕).Heart.2002;87:346-9.17.FranchiniM,VeneriD.Iron-chelationtherapy:anupdate(鐵螯合療法最新資料).HematolJ2004;5:287-92.18.GlicksteinH，ElRB,ShvartsmanM,CabantchikZI.Intracellularlabileironpoolsasdirecttargetsofironchelators:afluorescencestudyofchelatoractioninlivingcells(作為鐵螯合劑直接靶標的細胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池螯合劑在活細胞中的作用的熒光研究).Blood2005;106:3242-50.19.PennellDJ，BerdoukasV，Karagiorga,Metal..Randomizedcontrolledtrialofdeferiproneordeferoxamineinbeta-thalassemiamajorpatientswithasymptomaticmyocardialsiderosis(去4失酮或去4失胺在患有無癥狀的心肌的鐵質(zhì)沉著癥的j3-地中海貧血成年患者中的隨機對照試-驗).Blood2005Dec13;[Epubaheadofprint]20.CanoSJ，HobartJC，HartPE,KorliparaLV,SchapiraAH，CooperJM.Internationalcooperativeataxiaratingscale(ICARS):AppropriateforstudiesofFriedreich'sataxia(國際合作共濟失調(diào)量表(ICARS):適用于弗里德賴希共濟失調(diào)癥的研究？)MovDisord2005;20:1585-91.21.RichardsonDR.Friedreich'sataxia:ironchelatorsthattargetthemitochondrionasatherapeuticstrategy(弗里德賴希共濟失調(diào)癥將線粒體作為治療策略的鐵螯合劑)ExpertOpinInvestigDrugs.2003Feb;12:235-45.22.RichardsonDR，MouralianC.,PonkaP，BeckerE.DevelopmentofpotentialironchelatorsforthetreatmentofFriedreich'sataxia:ligandsthatmobilizemitochondrialiron(用于治療弗里德賴希共濟失調(diào)癥的潛在鐵螯合劑的發(fā)展動員線粒體的鐵的配位體).BiochimicaetBiophysicaActa2001;1536;133-140.23.RichardsonDR.Novelchelatorsforcentralnervoussystemdisordersthatinvolvealterationsinthemetabolismofironandothermetalions(用于包4舌4失和其它金屬離子的新陳代r浙變化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的新螯合劑).AnnNYAcadSci.2004;1012:326-41.24.HaackeEM,ChengNY，HouseMJ,etal.Imagingironstoresinthebrainusingmagneticresonanceimaging(使用磁共振成像使腦內(nèi)的鐵儲備成象).MagnResonImaging2005;23:1-25.25.SimonD，SeznecH,GansmullerA,etal.Friedreichataxiamousemodelswithprogressivecerebellarandsensoryataxiarevealautophagicneurodegenerationindorsalrootganglia沐行性小腦和感覺性共濟失調(diào)的弗里德賴希共濟失調(diào)小鼠模型揭示了背根神經(jīng)節(jié)中的自體吞噬性神經(jīng)退行性變).JNeurosci2004;24:1987-95.26.SturmB,BistrichU，SchranzhoferMet.al,Friedreich'sAtaxia,NoChangesinMitochondrialLabileIroninHumanLymphoblastsandFibroblasts(弗里德賴希共濟失調(diào)癥，人的淋巴母細胞和纖維原細胞的線粒體的不穩(wěn)定鐵無變化).JournalofBiologicalChemistry,2005;280:6701-08.27.HershkoC,LinkG，KonjinAandCabantchikI.ObjectivesandMechanismofIronChelationTherapy(4失螯合療法的目的和才幾制).AnnNYAcadSci.2005;1054:124-35.28.BreuerW，ErmersMJ，PootrakulP,etal.Desferrioxamine-chelatableiron,acomponentofserumnon-transferrin-boundiron,usedforassessingchelationtherapy(去鐵胺可螯合的鐵，血清非轉(zhuǎn)鐵蛋白結合的鐵的組分，用于評估螯合療法).Blood，2001;97:792-8.29.PootrakulP，BreuerW，SametbandM，etal.Labileplasmairon(LPI)asanindicatorofchelatableplasmaredoxactivityiniron-overloaded-thalassemia/HbEpatientstreatedwithanoralchelator(不穩(wěn)定的血漿鐵(LPI)在采用口服鐵螯合劑治療的鐵超負荷的地中海貧血/HbE患者中作為可螯合的血漿氧化還原反應活性的指示劑).Blood.2004;104:1504-10.30.HershkoC.ICL670A:anewsyntheticoralchelator:evaluationinhypertransfusedratswithselectiveradioironprobesofhepatocellularandreticuloendothelialironstoresandiniron-loadedratheartcellsinculture(—種達斤的合成口月艮整合劑用選擇性放射性鐵探針評估在高灌注大鼠中肝細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮的鐵儲備以及在培養(yǎng)的鐵負荷大鼠心臟細胞中的鐵儲備).Blood.2001;97:1115-22.31.GakhO，ParkS,LiuG,MacomberL，ImlayJA，F(xiàn)erreiraGC，IsayaG.Mitochondrialirondetoxificationisaprimaryfunctionoffrataxinthatlimitsoxidativedamageandpreservescelllongevity(線粒體的鐵解毒作用是限制氧化損傷和保持細胞壽命的frataxin的主要功能).HumMolGenet.2005Dec21;[Epubaheadofprint].32.WilsonRB，LynchDR，F(xiàn)ischbeckKH.NormalserumironandferritinconcentrationsinpatientswithFriedreich'sataxia(弗里德賴希共濟失調(diào)癥患者的正常血清鐵濃度和鐵蛋白濃度).AnnNeurol.1998;44:132-4.33.RichardsonD,BernhardtPVandBeckerEM.UniversityofQueensland,TheHeartResearchInstituteLtd.,USPatentNo.6，兆9，W7Bl,January24，2006.34.KontoghiorghesG丄,PattichisK,NeocleousK,andKolnagouA.TheDesignandDevelopmentofDeferiprone(LI)andOtherIronChelatorsforClincialUse:TargetingMethodsandApplicationProspects(臨床使用的去鐵酮(Ll)和其它鐵螯合劑的設計和開發(fā)耙向作用方法和應用前景)，CurrentMedicinalChemistry,2004.35.Lodi，R，et.AntioxidantTreatmentImprovesInVivoCardiacandSkeletalMuscleBioenergeticsinPatientswithFriedreich'sAtaxia(抗氧劑治療在體內(nèi)改善了弗里德賴希癥患者的心臟和骨骼月幾的生物能學)，Wiley-Liss,Inc.,2001.引用的專利列表1.UnitedStatesPatentNo.6,956,028，"CompositionsandMethodsforTreatmentofMitochondrialDiseases(用于治療線4立體疾病的組合物和方法)"WellsatTherapeuticsCorporation,October18,2005.2.UnitedStatesPatentNo.6,472,378,"CompositionsandMethodsforTreatmentofMitochondrialDiseases(用于治療線4立體疾病的組合物和方法)"Pro-Neuro,Inc.,October29，2002.3.UnitedStatesPatentNo.6,133,322，"QuinoneDerivativesforTreatingorPreventingDiseasesAssociatedwithIronOverload(用于治療或預防與鐵超負荷相關的疾病的醌衍生物)",October17,2000.4.UnitedStatesPatentNo.5,928,885,"KitforDetectingAlzheimer'sDisease(用于檢測阿耳茨海默病的試劑盒)"TheMcLeanHospitalCorporation,July27，1999.現(xiàn)在參考于2006年1月24日授權于昆士蘭大學，由DesRichardson等人發(fā)明的美國專利6,989,397，該專利公開了2-吡啶曱醛異煙酰腙(PCIH)類似物，如果其在體內(nèi)使用安全，就可以適合作為鐵螯合劑用于治療鐵超負荷疾病。地中海貧血和弗里德賴希共濟失調(diào)都:故確定為這些鐵螯合劑可以適用的疾病，雖然在這些狀態(tài)下沒有這種化合物用于臨床。特別討論了與目前可利用的鐵螯合劑去鐵胺和去鐵酮相比，PCIH類似物的所謂優(yōu)勢。所述專利在前面的第2列第38行描述了去鐵胺的缺點。該專利還在同一位置如下描述了去鐵酮的缺點"處近對口嚴的^妓的和經(jīng)濟的獲螯合教的需,由于去獲源r也凝稱為"戚人2-二f差-3-身差^淀-4-釈)不然省^e鰲合獲超^荷旅惑者哞的獲而f存^i^O/Men'"a/.,337W7-2"。夢實J:，^^一神秀參治《,悉者導放##雄化和肝獲水乎*修jH《彭/卿。因此，很明顯，Richardson等人的講述遠沒提出使用去鐵酮作為鐵螯合劑用于治療患者。然而，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了依據(jù)本說明書隨后提出的原因該結論是錯誤的。沒有文獻指出諸如去鐵酮或去鐵斯若能夠減少不穩(wěn)定的線粒體鐵儲備的螯合劑的功能是，當給予患有弗里德賴希共濟失調(diào)的患者時，通過減少線粒體的鐵誘導的細胞內(nèi)損傷使患有該病的患者受益，特別是不會引起全身毒性。在本文前面列出的現(xiàn)有觀察結果的基礎上，我們假設某些適合的細胞損傷，并且保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟不受氧化性損傷而不影響其它器官中鐵的狀態(tài)，所述的鐵螯合劑具有適當?shù)奶卣饕源┻^細胞膜并清除細胞器的不穩(wěn)定鐵。因此，本發(fā)明的目的在于使用能夠減少不穩(wěn)定的線粒體的鐵儲備的螯合劑，例如諸如去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，用于治療和/或預防患者的鐵誘導的細胞內(nèi)損傷。本發(fā)明的另一目的是提供治療、減輕、逆轉(zhuǎn)和或預防患者的鐵誘導的神經(jīng)退行性疾病的方法。當考慮到本文下面所述的發(fā)明概述和發(fā)明的實施方案的更詳細描述時，本發(fā)明的另外和其它目的對本領域的技術人員來說將變得顯而易見。發(fā)明概述本領域的先導者目前的觀點是鐵螯合劑是沒有益處的(因為鐵蓄積不被認為是所述疾病的關鍵因素)，而且可能甚至對沒有明顯的鐵超負荷的患者是有害的(因為他們沒有想到或提出以螯合劑或螯合作用作為緩解特別地受由于frataxin缺乏導致的鐵蓄積影響的有關細胞的選擇方案)。我們認為他們可能判斷錯了形勢，患者的潛在增益將會非常大，因此我們應該進行初步研究以確定我們對基于諸如去鐵酮的試劑的特異螯合療法的潛在益處的理解是否能夠改善基本問題和/或弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。為了支持我們使用諸如去鐵酮或去鐵斯若的細胞滲透的鐵螯合劑來處理作為弗里德賴希共濟失調(diào)中主要缺陷的的線粒體缺陷的觀念，我們參考了由Gakh等人提出的關于frataxin在使線粒體內(nèi)的鐵去毒中的可育fe作用的誶斤研究(Mitochondrialirondetoxificationisaprimaryfunctionoffrataxinthatlimitsoxidativedamageandpreservescelllongevity(線粒體的鐵去毒作用是限制氧化損傷和保持細胞壽命的frataxin的主要功能).HumMolGenet.2005Dec21;[Epubaheadofprint])。當4義僅處理體外系統(tǒng)時，他們的"i侖文支持關于如下所述在我們的新研究中觀察到的使用去鐵酮治療弗里德賴希共濟失調(diào)的一種作用才幾理的7見念。根據(jù)本發(fā)明的主要方面，提供了治療有效量的滲透的口服鐵螯合劑，例如去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少或使腦的亞細胞區(qū)室中有毒的鐵儲備失活，并且從這些區(qū)室中移除鐵，和/或減少對腦中細胞的或細il包內(nèi)的《失的不當處理。在一個實施方案中，被治療的狀態(tài)是弗里德賴希共濟失調(diào)。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是亨廷頓氏舞蹈病(Huntington'sdisease^在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是帕金森氏病(Parkinson'sdisease)。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是阿耳茨海默氏病(Alzheimer's在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是多發(fā)性硬化。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是血色素沉著癥。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz)。在另一實施方案中，凈皮治療的狀態(tài)是唐氏綜合征(Downsyndrome)。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是黃斑變性。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少腦中的有毒的鐵儲備或使其失根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少腦中的有毒的鐵儲備或使其失活，和/或減少腦中細胞的或細胞內(nèi)的鐵的不當處理以穩(wěn)定4失"i秀導的損傷。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少腦中的有毒的鐵儲備或使其失活，和/或減少腦中細胞的或細胞內(nèi)的鐵的不當處理以治療鐵誘導的損傷。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少腦中的有毒的鐵儲備或使其失在一個實施方案中，被治療的狀態(tài)是弗里德賴希共濟失調(diào)。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是亨廷頓氏舞蹈病。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是帕金森氏病。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是阿耳茨海默氏病。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是多發(fā)性硬化。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是血色素沉著癥。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是哈勒沃登-施帕茨病。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是唐氏綜合征。在另一實施方案中，被治療的狀態(tài)是黃斑變性。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少線粒體中的有毒的鐵儲備或使其失活以預防線粒體的鐵誘導的損傷。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少線粒體中的有毒的鐵儲備或使其失活以穩(wěn)定線粒體的鐵誘導的損傷。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少線粒體中的有毒的鐵儲備或使其失活以治療線粒體的鐵誘導的損傷。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以優(yōu)先減少線粒體中的有毒的鐵儲備或使其失活以逆轉(zhuǎn)線粒體的鐵誘導的損傷。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽在制備用于預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽在制備用于穩(wěn)定弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽在制備用于減輕弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽在制備用于治療弗里德賴希共濟失調(diào)的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的方法，所述方法包括給予患者足以治的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了預防患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀發(fā)展的方法，所述方法包括給予患者足以預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了減輕患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的方法，所述方法包括給予患者足以減輕弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了穩(wěn)定患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的方法，所述方法包括給予患者足以穩(wěn)定弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用以治療患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的用途，所述用途包括給予患者足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)的治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用以預防患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀發(fā)展的用途，所述用途包括給予患者足以預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀發(fā)展的治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用以穩(wěn)定患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的用途，所述用途包括給予患者足以穩(wěn)定弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用以減輕患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的用途，所述用途包括給予患者足以減輕弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽用于預防患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀發(fā)展的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽用于穩(wěn)定患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽用于減輕患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上共濟失調(diào)的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了有效的治療量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，用于預防患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀發(fā)展，以足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了有效的治療量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，用于穩(wěn)定患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀，以足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了有效的治療量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，用于減輕患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀，以足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了有效的治療量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，用于治療患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)，以足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了預防患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的方法，所述方法包括給予足以預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了穩(wěn)定患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的方法，所述方法包括給予足以穩(wěn)定弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了減輕患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的方法，所述方法包括給予足以減輕弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的方法，所述方法包括給予足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)的治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮或去鐵斯若在制備用于預藥物中的用途，所述用途包括給予足以預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀發(fā)展的治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮或去鐵斯若在制備用于穩(wěn)定患者弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的藥物中的用途，所述用途包括給予治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以穩(wěn)定患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮或去鐵斯若在制備用于減輕患者弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的藥物中的用途，所述用途包括給予治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以減輕患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮或去鐵斯若在制備用于治療患者中弗里德賴希共濟失調(diào)的藥物中的用途，所述用途包括給予治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮用于預防患者由線粒體的途包括給予患者治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，以減少線粒體中的鐵儲備。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮用于穩(wěn)定患者由線粒體的括給予患者治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，以減少線粒體中的鐵儲備。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮用于治療患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的用途，所述用途包括給予患者治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，以減少線粒體中的鐵儲備。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了去鐵酮用于逆轉(zhuǎn)患者由線粒體的括給予患者治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，以減少線粒體中的鐵儲備。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽用于預防患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的鐵誘導的神經(jīng)退行性疾病，包括優(yōu)先減少線粒體中的鐵儲備的有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽用于穩(wěn)定患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的鐵誘導的神經(jīng)退行性疾病，包括優(yōu)先減少線粒體中的鐵儲備的有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽用于治療患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的鐵誘導的神經(jīng)退行性疾病，包括優(yōu)先減少線粒體中的鐵儲備的有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療有效量的去鐵酮或其生理學神經(jīng)退行性疾病，包括優(yōu)先減少線粒體中的鐵儲備的有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。在本發(fā)明的方法的一個實施方案中，活性成分是用于預防患者由酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。在本發(fā)明的方法的另一實施方案中，所述活性成分是用于穩(wěn)定患酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。在本發(fā)明的方法的另一實施方案中，所述活性成分是用于治療患鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。在本發(fā)明的方法的另一實施方案中，所述活性成分是用于減輕患酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽。在本發(fā)明的用途的另一實施方案中，所述活性成分是去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其用于預防患者由線粒體中的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。在本發(fā)明的用途的另一實施方案中，所述活性成分是去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其用于穩(wěn)定患者由線粒體中的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。在本發(fā)明的用途的另一實施方案中，所述活性成分是去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其用于治療患者由線粒體中的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)。在本發(fā)明的用途的另一實施例中，所述活性成分是去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其用于減輕患者由線粒體中的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。在本發(fā)明的方法的另一實施方案中，還可以包括去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽與其它賦形劑的口服劑型。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述用途還可以包括去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽與其它賦形劑的口服劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法還可以包括每日給予患者基本上在高達80mg/kg的范圍的量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述用途還可以包括每日給予患者基本上在高達80mg/kg的范圍的量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法還可以包括每日給予患者基本上在高達30mg/kg的范圍的劑量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述用途還可以包括每日給予患者基本上在高達30mg/kg的范圍的劑量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法還可以包括給予患者日劑量基本上在20mg/kg至小于80mg/kg的范圍的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述用途還可以包括給予患者曰劑量基本上在20mg/kg至小于80mg/kg的范圍的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。優(yōu)選地，去鐵酮是以選自靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、經(jīng)口、經(jīng)頰或經(jīng)耳的方式給藥的。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述用途還可以包括去鐵酮以選自靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、經(jīng)口、經(jīng)頰或經(jīng)耳的方式給藥。優(yōu)選地，去鐵酮是經(jīng)口給藥的。在本發(fā)明的方法或用途的一個實施方案中，劑型是調(diào)控釋放制劑，包括持續(xù)釋放。在本發(fā)明的方法或用途的另一實施方案中，在其它方案以外還給予去4夾酮。附圖簡述圖1是弗里德賴希共濟失調(diào)患者的齒狀核中的鐵蓄積的MRI顯影。圖2代表接受去鐵酮的弗里德賴希共濟失調(diào)患者的左右齒狀核中的平均R2^直的時程。發(fā)明詳述仍然顯著和未經(jīng)證實的兩個關鍵因素妨礙了我們使用通常的鐵螯合劑，特別是去鐵酮，來治療弗里德賴希共濟失調(diào)。第一，是否能夠安全地給予無全身性鐵超負荷的患者可以從多種組織中移除鐵的藥物劑量。第二，去鐵酮如何有效地特異地移除線粒體的鐵，不僅僅是在體外狀態(tài)下評價細胞系統(tǒng)，而且在體內(nèi)如何？為了解決這兩個問題，我們在動物中進行了研究。在無鐵超負荷猴中的鐵螯合作用研究作為對鐵螯合劑的潛在毒性的更大量研究的一部分，我們在接受150mg/kg/天(75mg/kg每日二次)的去鐵酮一年的正常猴中評價了去鐵酮的毒性。1.1.目的測定無鐵負荷的食蟹猴(cynomolgusmonkeys)在每日二次口服(管飼法)給予去鐵酮，連續(xù)給予52周后，體內(nèi)去鐵酮的毒性，以及評價在4周無治療期間任何毒性作用的衰退。1.2.方法通過鼻伺插管術每日二次(bid)給予4只雄性和4只雌性猴(2至3歲)的組75mg/kg的去4^酮，每次給藥間隔6小時至8小時，至少364天。1.3.監(jiān)測在頻繁的間隔內(nèi)評估臨床體征、體重或食物才聶入。在第17、30、43、56和60周時進行眼科的和心臟血管的4企查。在基線處和第8、16、30、41、56和60周測量血液學、血凝、臨床化學和尿液的參數(shù)。在給藥的第一天以及第17和56周時采集血樣，用于評估血清去鐵酮時間-濃度曲線。對每只動物都進行完全的尸體剖檢、將所選器官稱重、并對異常情況和所選組織進行組織病理學4企查。1.4.結果動物的臨床體征是經(jīng)IP途徑給予去鐵酮時的伴隨事件。對體重、食物攝入、眼科學、心臟傳導、血壓、心率和血液學或尿組合物沒有產(chǎn)生與去鐵酮相關的影響。服藥后0.5h可^r測到去鐵酮(HPLC)，一直到7h。在52周的治療期間，平均峰濃度范圍為25mcg/ml至30mcg/ml，代表的是約3倍于在以標準劑量25mg/kg每日三次治療的地中海貧血患者中觀察到的峰濃度的濃度。個體的血清半衰期范圍為0.35h至2.39h。沒有發(fā)現(xiàn)與去鐵酮相關的肉眼可見的結果。在無鐵負荷的猴中沒有微觀發(fā)現(xiàn)結果能夠歸因于去鐵酮的治療。1.5.結論以75mg/kg每日二次口服給予無鐵負荷的食蟹猴去鐵酮52周，沒有顯著的不良作用。本研究中使用的日總劑量是正常用于治療鐵超負荷的地中海貧血患者的劑量的兩倍。這些數(shù)據(jù)是出乎意料的，并且在建立去鐵酮能夠安全地給予不存在全身性鐵超負荷的靈長類的這一事實中是關鍵的。沒有這些信息，我們不能推薦在弗里德賴希共濟失調(diào)患者中嘗試通常的鐵螯合劑，特別是去鐵酮。在大鼠中通過鐵螯合作用移除線粒體的鐵的體內(nèi)研究作為比較鐵螯合劑的更大量研究的一部分，在大鼠中(200-250g)負荷鐵(鐵劑量為100mg/kg,每周二次腹膜內(nèi)給予，連續(xù)4周)并用去鐵酮治療后，我們進行了組織的組織學檢查和電子顯孩i鏡;險查(EM)。我們研究了大鼠的兩個對照組，一組沒有負荷鐵("NaiVe，，)，另一組負荷鐵但是沒有鐵螯合作用。每周五次(從周一至周五每日)給予去鐵酮。在127天中，動物通過口腔管祠法以每日100mg/kg接受了89次劑量。用H&E染色的載玻片的定性組織學檢查顯示出在負荷鐵的肝臟和心臟中沒有變性變化，雖然鐵在肝臟中有大量蓄積，以及鐵在心臟中有隨機蓄積。在鐵負荷大鼠的肝臟和心臟切片中觀察到高電子密度的顆粒狀物質(zhì)的大量蓄積。高電子密度物質(zhì)的蓄積在心臟中不如在肝臟中明顯。在肝臟的肝門束(portaltracts)的巨噬細胞(或枯否氏細胞)中出現(xiàn)了最明顯的鐵負荷變化。肝門束的巨噬細胞在線粒體基質(zhì)中頻繁地存在大量的鐵蓄積。線粒體膜結構由于內(nèi)部結構缺失而不規(guī)則，導致受侵襲的線粒體融合和擴展。在受侵襲嚴重的單核細胞/巨噬細胞和類似的吞噬溶酶體中偶爾觀察到具有或不具有空泡形成的變性線粒體的大量無定形聚集物。然而，幾乎沒有證據(jù)證明單核細胞/巨噬細胞由于缺乏細胞質(zhì)完整性以及細胞質(zhì)和細胞器的溶出而發(fā)生變性。隨機地觀察，在血管周的單核細胞(巨噬細胞)的線粒體中看到最明顯的蓄積在心臟中。蓄積的嚴重度不如在肝臟的單核細胞中觀察到的。因此，顯而易見的是，除了全身性鐵超負荷以外，還有過量的鐵在線粒體中，后一種狀態(tài)與弗里德賴希共濟失調(diào)相關。去鐵酮的給予減少了肝臟和心臟以及大部分其它器官中的鐵水平，如下表所示。通過ICP-MS測定的4失含量(樣i克每克干組織士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>該數(shù)據(jù)證實了鐵負荷導致鐵在這些動物的線粒體中蓄積，并證實了去鐵酮能夠減少重要器官中的鐵負荷。構成該大鼠研究的有意義的完整解釋的組成部分是我們中的一個(Cabantchik)最近公布的著作，其涉及使用熒光探針來移除細胞內(nèi)的鐵(Glicksteinetal.Intracellularlabileironpoolsasdirecttargetsofironchelators:afluorescencestudyofchelatoractioninlivingcells(作為鐵螯合劑直接靶標的細胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池螯合劑在活細胞中的作用的熒光研究).Blood.2005;106:3242-50)。該研究被設計為評價諸如去鐵酮、去鐵胺和去鐵斯若的臨床上重要的鐵螯合劑(a)直接進入蓄積鐵的關鍵細胞(巨噬細胞、肝細胞和心肌細胞細胞系)的細胞內(nèi)鐵池；(b)螯合存在于獨立的細胞區(qū)室/細胞器中的不穩(wěn)定鐵；和(c)防止不穩(wěn)定鐵生成活性氧的能力。研究顯示去鐵胺的螯合作用是緩慢的，盡管在具有相對高的胞吞活性的細胞中(例如肝細胞)被增強，而去鐵斯若和去鐵酮容易進入大多數(shù)細胞，并有效地達到蓄積鐵的主要細胞內(nèi)部位。以上對動物鐵負荷的研究和Glickstein等人的這些數(shù)據(jù)證實了去鐵酮不僅能夠從主要器官中移除鐵，而且能夠從線粒體中移除鐵，表明了上述的去鐵酮和去鐵斯若以及具有鐵結合和膜滲透性的合適特性的其它螯合劑應該能夠預防線粒體中鐵介導的損傷。這些研究顯示，去鐵酮能夠從體內(nèi)多種細胞的線粒體中移除鐵，而沒有全身細胞或組織毒性，并且因為線粒體是與弗里德賴希共濟失調(diào)有關的主要細胞內(nèi)的細胞器，這些研究提示如果使用去鐵酮治療弗里德賴希共濟失調(diào)，去鐵酮是不會有毒的。結合治療一年的猴類的安全性數(shù)據(jù)，這些研究提供了克服與試驗實施有關的障礙所需的關鍵信息，在所述試驗中將通常的鐵螯合劑，特別是去鐵酮，給予弗里德賴希共濟失調(diào)患者。因此，進行以下試驗作為本發(fā)明的一部分。去鐵酮對弗里德賴希共濟失調(diào)中的共濟失調(diào)和小腦鐵蓄積的效果初步研究在該效率-毒性階—歐i-n開放試驗中，我們的研究顯示口服去鐵酮降低了蓄積在患有弗里德賴希共濟失調(diào)的年輕患者的小腦齒狀核中的鐵濃度，并且改善了其神經(jīng)學的狀態(tài)?；颊吆驮O計我們研究了被診斷為弗里德賴希共濟失調(diào)并通過檢測frataxin基因的第一個內(nèi)含子的三核普酸重復擴展加以證實的10名青少年(4男、6女，年齡為14歲至23歲)?；颊呓邮芸诜ヨF酮(FerriproxTM,ApotexInc.,Toronto,Canada),以兩種劑量給予1-5個月。連續(xù)加入3名患者以每一劑量進行2個月的最短期研究。到2周時交錯安排患者入組，以能夠監(jiān)測反應。在前3名患者中的任何一名中不存在毒性并且具有功效的證據(jù)時，加入第二組的3名患者，給予其相同的劑量，總持續(xù)時間為6個月。如果功效和毒性都不存在，給予第二組的3名患者更高的劑量。如果出現(xiàn)毒性，當前的劑量將被暫停，試驗由下一組患者以較低的劑量重新開始?；颊咴诩尤胙芯恐笆褂冒乇锦?IOmg/kg/day，三次劑量)至少兩年，并且在試-險期間將以相同劑量持續(xù)使用該藥。在加入和第1、2、4和6個月時進行MRI檢查。治療方案由AssistancePublique-HopitauxdeParis提出，并由當?shù)氐膫惱砦瘑T會批準，在國家衛(wèi)生機構(AFSSAPS)和國際協(xié)議注冊系統(tǒng)(www.clinicaltrials.gov)中注冊。從患者和其父母處獲得知情同意書。使用國際合作共濟失調(diào)量表(ICARS)來評估1-5個月之前和之后的共濟失調(diào)的癥一犬(Canoetal.Internationalcooperativeataxiaratingscale(ICARS):AppropriateforstudiesofFriedreich'sataxia(國際合作共濟失調(diào)量表(ICARS):適用于弗里德賴希共濟失調(diào)癥的研究？)MovItooW2005;20:1585-91)。該量表分為4個子量表姿勢和步態(tài)障礙、運動功能、言語障礙和眼球運動障礙。匯總子量表的評分得到范圍從0至100的總分。高分說明了更嚴重的共濟失調(diào)。在該研究的過程中包括用來評估行為速度、細微動作和操作靈巧度的普渡釘板測驗(PerduePegboardtest)。該試-險評估參與者在有限的時間間隔內(nèi)(20秒，使用雙手，單獨地或一起)將盡可能多的釘子插入在木板上呈線性掘開的預設孔中的能力。該測驗由相同的研究者來實施。監(jiān)測患者的嗜中性白細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、肌肉骨骼痛和鋅缺乏，以及每周進行血細胞計數(shù)，血漿鐵、血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度測定，同時評估腎臟和肝臟的功能。MRI測定多梯度回波序列被用于監(jiān)測腦中的鐵濃度(Waldvogeletal.IncreasedironinthedentatenucleusofpatientswithFriedrich'sataxia(弗里德賴希共濟失調(diào)癥患者的齒狀核中增加的4失).AnnNeurol1999;46:123曙5)，使用1.5TSigna設備(GEMedicalSystems,Milwaukee,WI，USA),使用相控陣頭線圏。通過使用T2、加權平面回波序列(TR3000ms，TE60ms，加權平均數(shù)eightaverages，視場24CHI，256x224基質(zhì)以及切片厚度5mm，24slices/1.1min)。包入左右核的容量成分(voxel)位于齒狀核最大的區(qū)域(尺寸6x3x2cm3)。允許鐵監(jiān)測的數(shù)據(jù)獲取通過使用單切片多梯度回波序列來實施(TR:400ms,翻轉(zhuǎn)角50。使灰物質(zhì)信號達到最大，獲取時間3分鐘)。112*的測定通過使用多梯度回波序列的數(shù)據(jù)來實施。在每一像素中，按照方程Si=So.exp(-R2*.TEi)，使用從回波時間TEi(-i-l,10)獲得的IO影象的Si信號通過調(diào)節(jié)信號衰減來計算參數(shù)R2氣用與自然影像相同的空間分辨率來計算局部的R2W直的參數(shù)顯像。在多個感興趣的區(qū)域計算R2*的平均值，全部數(shù)值由相同的試驗輻射學家來測定。對于齒狀核，24mn^的橢圓形區(qū)域位于顯影為低信號區(qū)域(圖l)的每一齒狀核的中心。選擇感興趣區(qū)域的位置使112*差異最小化。在齒狀核后面的小腦半球的白質(zhì)中繪制24mm2的環(huán)形區(qū)域，所述區(qū)域中鐵的濃度被假設是低的并且存在于蒼白球的和丘腦核中。統(tǒng)計分析在基礎狀態(tài)下，使用廣義估計方程(GEE)模型來比較不同結構的R2承值，將作為分類協(xié)變量(categoricalcovariates)的大腦結構和側面的個體水平考慮在內(nèi)。對于每一大腦結構，使用將測量的時間作為因子的GEE模型來分析隨時間的MRI重復的測量結果，同時保持從相同的個體得到的值之間的相關結構。使用與感興趣區(qū)域?qū)?12*的方差的倒數(shù)來加權個體的貢獻。所有的計算使用來自geepack圖書館，R統(tǒng)計軟件包(http:〃www.R-project.org)的GEE程序來進行。p值小于0.05認為是顯著的。根據(jù)Bonferroni法則，調(diào)整測驗進行多重比較。結果基于地中海貧血個體的藥物代謝動力學研究，加入的第一患者(P1)以初次劑量80mg/kg/天給予去鐵酮。使用該劑量的理論是預期CNS濃度基本上低于血清濃度，并且預期線粒體內(nèi)的濃度甚至更低。因此，可能需要更高的劑量來產(chǎn)生線粒體內(nèi)的必需的鐵螯合效果。然而，可以與患有諸如地中海貧血的嚴重的鐵負荷的患者使用的劑量相比較的該劑量，從第八天開始導致了一系列的不良事件，最終在第17天導致第一患者(P1)的藥物給予的中止。此外，停止給予以相同的劑量僅治療2天的第二患者(P2)去鐵酮。這些不良事件包括疲勞、頭痛、惡心、頭暈、乏力、頭部控制差、異常眼運動和意識模糊，終止藥物時所述事件慢慢逆轉(zhuǎn)。這些事件在如接受去鐵酮的輸血-依賴的地中海貧血患者的全身性鐵超負荷的患者中從沒有被報道過，這提示在不存在全身性鐵超負荷的弗里德賴希共濟失調(diào)中所述藥物的毒性的閾值水平可能降低。這些結果似乎支持目前的觀點鐵螯合劑對弗里德賴希共濟失調(diào)沒有益處，因為它不能將線粒體的鐵螯合作用從細胞溶質(zhì)的鐵螯合作用中分離出來，以及因為鐵是中間代謝所需的許多生化過程的關鍵元素(Richardson.Friedreich'sataxia:ironchelatorsthattargetthemitochondrionasatherapeuticstrategy(弗里德賴希共濟失調(diào)癥將線粒體作為治療策略的鐵螯合劑？)ExpertOpinInvestigDrugs.2003Feb;12:235-45)。對前面產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和去鐵酮的處置動力學進行了重新評價，決定在新的患者中以四分之一的初始劑量(20mg/kg/天)重新開始試驗。在幾周內(nèi)，所有的治療患者的父母和未被告知的親戚都注意到了患者出現(xiàn)了意外的神經(jīng)學改善。便秘、失禁和周圍神經(jīng)病變的某些主觀癥狀在1至2個月內(nèi)消失，所有的患者都沒有出現(xiàn)毒性癥狀，諸如惡心的較小的不良反應除外。寒冷的、起斑點的和壽文感的四肢變暖，并伴有患者報告的感覺又感覺到自己的腳和地面。據(jù)報道在一些患者中細微運動和操作靈巧性(例如，書寫、鍵盤打字、理發(fā)、眼部化妝等)和說話流暢度都得以改善(表-附件1)。也提高了一般強度、坐立的質(zhì)量以及移動的靈巧度(從床到輪椅或馬桶)。最年輕的(14歲)和治療時間最長的患者(P1-P3，4-5個月)也是在細微運動、平衡、穩(wěn)定性和自主性方面從該試驗中最受益的人，這提示在越年輕的患者中效果可能越好。這些觀察結果不可能由安慰劑效應導致，因為所述觀察結果由一些不知情的父母重復地和集中地報告(表-附件1)。在該試驗的短時期內(nèi)，這些特征也使ICARS評分產(chǎn)生輕度的變化。基于在低劑量時毒性的明顯地缺乏以及可能的臨床效果的證據(jù)，加入的另外兩個患者以高于前述劑量的50%的劑量給予去鐵酮(30mg/kg/天)，加入普渡釘板測驗以評估藥物對操作靈巧度的影響。該組的結果證實了上述在去鐵酮的耐受性和相對功效方面的觀察，并且顯示出改善了行為速度和靈巧度(開始試驗之前和之后l-2個月，分別用雙手單獨+—起插入釘子的數(shù)目(表-附件1)。腦內(nèi)鐵誘導的信號的MRI圖像顯示在弗里德賴希共濟失調(diào)的青少年齒狀核中的R2M直高于未受侵襲的青少年的R2W直(在患者和對照中分別為R2*=17.4±1.6s"和13.7±0.6s"，p<0.001)。沒有觀察到R2*值與年齡或腦側的相關性，并且沒有觀察到蒼白球神經(jīng)核中112*的顯著性差異(未示出)。該觀察結果支持腦的鐵蓄積在弗里德賴希共濟失調(diào)中是早期事件的觀點，與在弗里德賴希共濟失調(diào)敲除動物中的最初報道的結果是矛盾的。在給予去鐵酮后的1個月(16.6土1.3s")、2個月(15.9±0,68-1)、4個月，去鐵酮的給予顯著地降低了弛豫率R2*(2)。此外，沒有觀察到在所測試的去4失酮的兩個劑量之間的短期差異(20mg/kg/天和30mg/kg/天，圖2)。在蒼白球神經(jīng)核、丘腦和小腦白質(zhì)區(qū)域中沒有觀察到顯著的112*變化。最后，鐵螯合劑的給予對低鐵血癥貧血和低鐵蛋白血癥的水平的影響可以忽略，所述水平無論去鐵酮的劑量如何基本上都沒有變化(表-附件1)。用于治療弗里德賴希共濟失調(diào)某些癥狀的第一個藥物是苯醌類似物(艾地苯醌，Takeda)，盡管其沒有被任何監(jiān)管機構所批準，所述藥物作為有效的自由基清除劑，保護心肌不受鐵誘導的損傷(Rustinetal.EffectofidebenoneoncardiomyopathyinFriedreich'sataxia:apreliminarystudy(艾地苯醌對弗里德賴希共濟失調(diào)癥中的心肌病的效果初步研究).Lancet1999;35:477-9)。長期給予艾地苯醌改善了心肌病，但是不能改善或者甚至穩(wěn)定神經(jīng)學癥狀的進程。對患者或他們的看護者而言，在該疾病使人虛弱的CNS后遺癥方面缺乏明顯改善，增加存活可能不是真正的益處。需要治療來改善心臟血管和CNS癥狀，以上提供的數(shù)據(jù)的匯總與其它相關的發(fā)現(xiàn)一起表明高滲透性的、口服吸收的鐵螯合劑，特別是去鐵酮，可能在改善弗里德賴希共濟失調(diào)癥狀方面具有強大的效果。參考圖1，該圖顯示弗里德賴希共濟失調(diào)患者的齒狀核中的鐵蓄積的MRI顯影。顯示了從在1.5特斯拉(Tesla)處進行的多梯度回波序列中獲得的后窩中的R2M直的參數(shù)顯像。具有高R2M直(在橢圓形區(qū)域中測量，此處17s-l)的齒狀核看起來比小腦周圍更暗。在感興趣的13s-l的連接調(diào)控區(qū)的112*值說明了磁場的良好的區(qū)域同質(zhì)性。參考圖2,該圖表示接受去鐵酮的弗里德賴希共濟失調(diào)患者的左右齒狀核的平均R2M直的時程。，齒狀核中的R2N直反映了在口服給予去鐵酮(20-30mg/kg/天)1至5個月之前和之后的鐵含量。表1:通過以上的刮論，下表顯示了患者的年齡和性別、疾病發(fā)作時的年齡、共濟失調(diào)的持續(xù)時間、frataxin基因中的GAA擴展的大小、給予去鐵酮(DFP)的劑量和持續(xù)時間、試驗前和試驗后(粗體)的ICARS評分和生物學參數(shù)。同時也給出了患者父母的觀察結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>盡管MRI結果支持去鐵酮影響了腦中細胞內(nèi)的鐵的水平，所述水平已知在弗里德賴希共濟失調(diào)中發(fā)生變化，軀體功能變化的臨床發(fā)現(xiàn)是本發(fā)明的主要依據(jù)，顯示了在這些患者的健康方面的真正益處。當進行這些研究時，本領域的講述指出當前可用的鐵螯合劑，例如去鐵酮，是沒有益處的，如由Richardson說明的那樣"實際上，標準的螯合方案將不可能在FA中起作用，因為這些患者沒有顯示出總的鐵負荷。"(Richardson.Friedreich'sataxia:ironchelatorsthattargetthemitochondrionasatherapeuticstrategy(弗里德、賴希共濟失調(diào)癥3奪線并立體作為治療策略的4失螯合劑？)ExpertOpinInvestigDrugs.2003;12:235-45.)值得注意的是，2年前，Richardson和其它人深信鐵螯合劑可以起作用，并且提出了為什么去鐵酮可以是有益的基礎理論(Richardsonetal.DevelopmentofpotentialironchelatorsforthetreatmentofFriedreich'sataxia:ligandsthatmobilizemitochondrialiron(用于治療弗里德賴希共濟失調(diào)癥的潛在鐵螯合劑的開發(fā)動員線粒體的纟夾的酉己l立體).BiochimicaetBiophysicaActa2001;1536;133-140)。到2004年，他已經(jīng)完全懷疑去鐵酮，甚至在弗里德賴希共濟失調(diào)中的潛在螯合劑的綜述中沒有提及去鐵酮(RichardsonDR.Novelchelatorsforcentralnervoussystemdisordersthatinvolvealterationsinthemetabolismofironandothermetalions(用于涉及纟失和其它金屬離子的新陳代謝變化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的新螯合劑).AnnNYAcadSci.2004;1012:326-41)。顯而易見的是，根據(jù)獲得的關于去鐵酮治療弗里德賴希共濟失調(diào)的結果和其進入細胞并從線粒體中移除鐵的能力，另一種能夠穿越膜，也能夠減少線粒體內(nèi)的鐵負荷的上述的螯合劑，去鐵斯若，應該達到4目4以6勺結果(Glicksteinetal.Intracellularlabileironpoolsasdirecttargetsofironchelators:afluorescencestudyofchelatoractioninlivingcells(作為鐵螯合劑直接靶標的細胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池螯合劑在活細胞中的作用的熒光研究).Blood2005;106:3242-50)。因為該發(fā)現(xiàn)的關鍵因素涉及腦的包括線粒體在內(nèi)的亞細胞區(qū)室中鐵的蓄積，以及如去鐵酮和去鐵斯若的細胞滲透的口服鐵螯合劑從所述區(qū)室中移除鐵的能力，因此合理的結論是，細胞內(nèi)鐵的處理不當是其病理學發(fā)展的關鍵因素的其它狀態(tài)也會從去鐵酮或去鐵斯若的治療中受益?；谠跊]有全身性鐵負荷時腦內(nèi)的多種細胞中增加的鐵的MRI評估，該發(fā)現(xiàn)能夠被擴展到在下述狀態(tài)下使用去鐵酮或去鐵斯若弗里德賴希共濟失調(diào)、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、多發(fā)性硬化、血色素沉著癥、哈勒沃登-施帕茨病、唐氏綜合征以及黃扭王變'l"生人群的目艮睛(Haackeetal.Imagingironstoresinthebrainusingmagneticresonanceimaging(j吏用石茲共振成4象4吏月iii內(nèi)的4失4諸備成象).MagnResonImaging.2005;23:1-25)。因為在不偏離本發(fā)明的范圍的前提下可以對本發(fā)明做出很多變是限制本發(fā)明的范圍。發(fā)明人ArnoldMunnich;MichaelSpino;IoavCabantchik.權利要求1.治療有效量的滲透的口服鐵螯合劑，例如去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其優(yōu)先減少腦的亞細胞區(qū)室中有毒的鐵儲備或使其失活，并且從這些區(qū)室中移除鐵，和/或減少腦中細胞或細胞內(nèi)的鐵的不當處理。2.如權利要求1所述的組合物，其中被治療的狀態(tài)是弗里德賴希共濟失調(diào)。3.治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其優(yōu)先減少腦中有毒的鐵儲備或使其失活，和/或減少腦中細胞或細胞內(nèi)的鐵的不當處理以預防鐵誘導的損傷。4.治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其優(yōu)先減少腦中有毒的鐵儲備或使其失活，和/或減少腦中細胞或細胞內(nèi)的鐵的不當處理以治療鐵誘導的損傷。5.如權利要求3或4所述的組合物，其中被治療的狀態(tài)是弗里德賴希共濟失調(diào)。6.治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其優(yōu)先減少線粒體中有毒的鐵儲備或使其失活以預防線粒體的鐵誘導的損傷。7.治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其優(yōu)先減少線粒體中有毒的鐵儲備或使其失活以治療線粒體的鐵誘導的損傷。8.去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽在制備用于預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的藥物中的用途。9.去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽在制備用于治療弗里德賴希共濟失調(diào)的藥物中的用途。10.治療患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以治療由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)。11.預防患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀發(fā)展的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。12.治療患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的用途，所述用途包括給予患者治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。13.調(diào)的癥狀發(fā)展的用途，所述用途包括給予患者治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。14.去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽預防由線粒體的15.去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽治療由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的用途。16.調(diào)的癥狀發(fā)展的有效治療量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。17.用于治療由線粒體的鐵豫導的損傷引起日'、jW王偽顆調(diào)的有效治療量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。18.癥狀的方法，所述方法包括給予治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，以足以預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀。19.方法，所述方法包括給予治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽以足以治療弗里德賴希共濟失調(diào),20.去鐵酮或去鐵斯若在制備用于預防由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀的藥物中的用途，所述用途包括給予治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以預防弗里德賴希共濟失調(diào)的癥狀發(fā)展。21.去鐵酮或去鐵斯若在制備用于治療患者的弗里德賴希共濟失調(diào)的藥物中的用途，所述用途包括給予治療有效量的去鐵酮或去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，以足以治療弗里德賴希共濟失調(diào)。22,云虧天目^1"貝P萬田多戈fi外曰3f天T^—卞日'、j4貝'i力T^H'、jyp王4;s、牙貝.失調(diào)的癥狀發(fā)展的用途，所述用途包括給予患者治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，以減少線粒體中的有毒的鐵儲備。23.去鐵酮治療由線粒體的鐵誘導的損傷引起的弗里德賴希共濟失調(diào)的用途，所述用途包括給予患者治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，以減少線粒體中的有毒的鐵儲備。24.性疾病的治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，其包括優(yōu)先減少線粒體中的有毒的鐵儲備的有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。25.性疾病的治療有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽，其包括優(yōu)先減少線粒體中的有毒的鐵儲備的有效量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。26.如權利要求10、11、18或19所述的方法，所述方法還包括去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽與其它賦形劑的口服劑型。27.如權利要求8、9、12、13、14、15、20、21、22或23所述的用途，所述用途還包括去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽與其它賦形劑的口il良劑型。28.如權利要求26所述的方法，所述方法還包括每日給予患者基本上在高達80mg/kg的范圍的量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。29.如權利要求27所述的用途，所述用途還包括每日給予患者基本上在高達80mg/kg的范圍的量的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。30.如權利要求26所述的方法，所述方法還包括給予患者日劑量基本上在高達30mg/kg的范圍的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。31.如權利要求27所述的用途，所述用途還包括給予患者日劑量基本上在高達30mg/kg的范圍的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。32.如權利要求26所述的方法，所述方法還包括給予患者日劑量基本上在20mg/kg至小于80mg/kg范圍的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。33.如權利要求27所述的用途，所述用途還包括給予患者日劑量基本上在20mg/kg至小于80mg/kg范圍的去鐵酮或其生理學上可接受的鹽。34.如權利要求10、11、18或19所述的方法，其中去鐵酮是以選自靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、經(jīng)口、經(jīng)頰或經(jīng)耳的方式給藥的。35.如權利要求8、9、12、13、14、15、20、21、22或23所述的用途，其中去鐵酮是以選自靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、經(jīng)口、經(jīng)頰或經(jīng)耳的方式給藥的。36.如權利要求34所述的方法，其中去鐵酮是口服給藥的。37.如權利要求35所述的用途，其中去鐵酮口服給藥的。38.如;K利要求34所述的方法,包括持續(xù)釋放。39.如4又利要求35所述的用途,包括持續(xù)釋放。40.如權利要求34所述的方法,酮。其中所述劑型是調(diào)控釋放制劑，其中所述劑型是調(diào)控釋放制劑，其中在其它方案以外還給予去鐵41.如權利要求35所述的用途，其中在其它方案以外還給予去鐵全文摘要本發(fā)明提供了治療有效量的去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽，其用于預防、穩(wěn)定、治療或逆轉(zhuǎn)患者由線粒體的鐵誘導的損傷引起的鐵誘導的FRDA疾病，且其優(yōu)先減少線粒體中的鐵儲備。所述去鐵酮、去鐵斯若或其生理學上可接受的鹽還用于治療侵襲腦的其它狀態(tài)，在所述狀態(tài)中產(chǎn)生病理結果的關鍵要素是細胞內(nèi)鐵的處理不當。文檔編號A61P25/28GK101420954SQ200780013257公開日2009年4月29日申請日期2007年2月21日優(yōu)先權日2006年2月22日發(fā)明者伊烏韋·卡貝恩?？?邁克爾·斯皮諾,阿諾德·明尼希申請人:阿諾德·明尼希;邁克爾·斯皮諾;伊烏韋·卡貝恩?？?