專利名稱：：去鐵酮的新用途的制作方法B細(xì)的新用途本申請是申請日為2001年3月26日，申請?zhí)枮?1121242X，發(fā)明題目為"去鐵酮的新用iT的中國專利申請的分案申請。牀領(lǐng)域本發(fā)明涉及"i4失酮在預(yù)防/穩(wěn)^/l^f絲失過載病A(如在患有地中海貧血、血色素^4"^^刀形細(xì)Jf&^病的病人中發(fā)現(xiàn)的)患心臟病(如心衰)危險中的應(yīng)用，及其相應(yīng)的用去鐵酮治療的方法。狀背景盡管在下列討論中，^i^中海貧血，但并不意p絲本發(fā)明仫跟iS亥貧血的治療'任何鐵it^l^L^因利用本i^斤^法以;5L^發(fā)明M方面來治療而受益。例如，那些患有血色素;^^^77形細(xì)胞疾病的病人也^t益。除了^te痛苦外，地中海貧M必須定W"血iMi行治療以延長病人的生命。然而，輸血輛引起病人4失繼。鐵ii^tJ^，因為在身體中鐵蛋白和#4失蛋白>^^后，可U4fc5C積，結(jié)果引起心肌、W^內(nèi)分泌器官毒I4il4bfci改變。通常，用^^Ufe絲療鐵it^。然而，該4^^不能口月M^予病人而必須通過非腸iiit^^藥。由于經(jīng)過較長時間的輸血后，可能需要8^12小時通宵^^i^L量的:^J疾，這種治療絲特別難以堅^t到使治療成功。因此，進行了大量^9f究以開發(fā)雞藥物。最近，另一種經(jīng)口m^藥的^4失酮已^^功地用于除去那些不能完成^4^治療的地中海貧血病>^身體中的憂0病>^更愿意用44失酮治療，M除^內(nèi)l^面，^!i^i不比^4^^更有效。e^p在某些病人中，i4^引^細(xì)M乏癥，即體內(nèi)的白細(xì)胞突然下降.因此，歐洲4ri^^^l主要用于禁用^4^^或用^fe治療時存在嚴(yán)重毒性的地中海貧血病人^M^，常選#*4條。奧克蘭兒童醫(yī)院，特別是JCQuirolo，MD糾中海貧j6i^述為由于正常J&^:蛋白缺^^生減少，因而導(dǎo)致貧血的遺傳'feti^。a^中海貧血主要Jii^東南亞.P地中海貧血主要^jia中海、非洲和東南亞周圍。由于移民的緣故，地中海貧血病的人數(shù)在北美洲有所增加。地中海貧血是遺傳性血液病，其特征是正常血紅蛋白缺乏或產(chǎn)生減少，因而導(dǎo)致不同程度的小紅細(xì)胞性貧血?？刂浦榈鞍桩a(chǎn)生的基因發(fā)生突變或缺失。這導(dǎo)致相應(yīng)的珠蛋白鏈產(chǎn)生減少和異常的血ix蛋白比。該異常的j&敘蛋白比導(dǎo)fbfaii蛋白合成減少并J4JM7地中海貧血。以正常量產(chǎn)生的珠蛋白在過量時巻起并且形成紅細(xì)胞聚iy^包含物。這些聚!^氧化并損害細(xì)皿。這些珠蛋白鏈聚iy^的數(shù)i^性質(zhì)決定地中海貧血的特^嚴(yán)重性。P^中海貧血產(chǎn)生過量o^蛋白，這導(dǎo)lt^成^lia:細(xì)l&(械熟的紅細(xì)胞)中積聚的aBK蛋白四聚物形成。這些聚iy^是極不易溶的并ili;^定作用干^3:細(xì)胞生成、細(xì)IW熟和細(xì)皿功能，這導(dǎo)^UL效的紅細(xì)M成和貧血。a^中海貧血產(chǎn)生過量P珠蛋白，這導(dǎo)致稱作J&i3:蛋白H的p^蛋白四聚物的形成。這些四聚物A^穩(wěn)定的并ibl:可溶性的，^特定環(huán)嫂下可導(dǎo)致溶血，通?？s短紅細(xì)胞的壽命?；?"終治療的地中海貧血的兒童通常在生輛最初十年死于貧jM^bk病，并且可能患省病理性骨折。當(dāng)^^^'^^^臺療時，兒童可活到青少年，但如"治療鐵城，似門絲艦于心衰。通^^頻^1長^"血'臺療和皮下襯*4條，目前大多粉L童可^^J^年。然而，很多人仍然在30歲以前/L^，并肚多艦于心衰。順應(yīng)該治療的病人的數(shù)量是有限的，因為只輛AJl:續(xù)M定^r血，那么使用^^m常要求^^842小時^r;^，每周S7天。i^A相當(dāng)苛刻的治療方案并膽多病A^食誠者不愿意被。因此，長期以來一直需要改善那些常引發(fā)鐵ii^疾病的(例如地中海貧血病人)、處于51發(fā)心臟病危歸和已經(jīng)51發(fā)心臟病的病人的預(yù)期壽命，并盡可肯^i^病人的心^it作。這種需J^Jt用于患有例如血色素^^^^刀形細(xì)胞疾病的病人申請人已知下列討論關(guān)于地中海貧血^^的才^M:獻。^^發(fā)明詳述中^，J下列文亂文湖表1、GabuttiV，PigaA.長期^^J鐵^^劑治療的結(jié)果，ActaHaematol1996;95:2"6。2、WotfeLC，OlivieriNF，SallanD，ColanS，RoseV，PropperRD等人，通^i^t下給予重型地中海貧血病人去4條來預(yù)防心臟病，NEnglJMed1985;312(25):1600-1603。3、AIdouriMA，WonkeB.HoffbrandAV，F(xiàn)lyimDM,WardSE，AgnewJE等人，被定^NTJM^失齡治療的I3地中海貧血病人的心M^高處率通脅強#^逆轉(zhuǎn)。ActaHaematol1990;84:113^117。4、BrittenhamGM，GriffithPM，NienhuisAW，McLarenCE，YoungNS，TuckerEE等人，去45^^在預(yù)P;^型地中海貧血病人鐵錄并發(fā)癥中的功效，NEnglJMed1994;331(9):567-573。5、GiardinaPJV，EhlersKH，EngleMA，GradyRW，細(xì)gartnerMW,皮下給予*4:5^^贈型地中海貧血病人心功能的影響5年研究，AnnNYAcadSci1985;445^282-292。6、Borgna-PignattiC，RugologgoS，DeStefanoP，PigaA等人，重型地中海貧血的存活率和并j^，AimNYAcadSci1998;850:227-231。7、OlivieriNF，NathanDGMacMUlanJH,WayneAS,LiuP，McGeeA等人，通過內(nèi)科治療的^/^型P^中海貧血病人的存活率，NEnglJMed1994;331(9):574~578。8、AddisA，LoebsteinRKorenQEinarsonTR^口月良^4失酮(L1)臨^"效性的中期分^W4EurJClinPharmacol1995;55:1-6。9、GradyRW，細(xì)gartnerMW，GiardinaPJV,^4AS同其樹于^4條的^7,第6:^中海貧jfa^jfair蛋白病國際^i義^^2.1997。10、OlivieriNF，BrittenhamGM，ArmstrongSAM,BasranRKDanemanRDanemanN等人，鐵^^':^IAS同(L1)和^4^的第一次預(yù)期隨機，，jfi^86[10SuppLlI，249a，1995。11、OlivieriNF，BelluzzoN，MuracaM，MacKenzieCC，MHoneS，PolsinelliK等人，在口m^性鐵^^u的長期治療過程中，重型地中海貧血病A^t臟、心齡##^的45^藏減少的證據(jù)，jfc^t84[10Suppl.1，109a.1994。12、LinkGKonijinAM，HershkoC，o^育酚、^Wl^、^4^f^^4AS同的心臟保護作用在所培養(yǎng)的載鐵心臟細(xì)胞中^la體的功能，JLabClinMed1999;133:179-188。13、DeFranceschiL，ShalevO，PigaA，CollellM，OlivieriO,CorrocherR等人,運活性，JLabClinMed1999;133:64~69。14、CarthewP，SmithAGHiderRC，DormanB，EdwardsRE,FrancisJE，在用羥基p比咬酮鐵^^'jCP94治療沙土鼠鐵ii^疾病過程中，心肌細(xì)胞的鐵蓄積》強，Biometals1994;7:267-271。15、HiderRC，KayyliREvansP，Mackinnons，r^4失s同-4iH^^在生理^h^下產(chǎn)生^&自由基，j6^94[10，406a.1999。16、EngleMA，ErlandsonM，Sm他CH，慢性、嚴(yán)重性、頑固性貧jfa^血色素沉著癥的后期心并發(fā)癥，循環(huán)1964;30:698"705。17、紐約心臟*標(biāo)準(zhǔn)委員會，診斷心^大血管疾病的詞匯和標(biāo)準(zhǔn)，9thed.Boston,Mass;Little,Brown&Co;1994:253-。18、SirchiaGZanellaA，處理地中海貧血的4^旨導(dǎo)，今天的地中海貧血地中海^的^r，1987:635^70。19、BerdoukasV，BohansT，肝4feit心功能的影響，第10次關(guān)于口服^^劑治療地中海貧#其它疾病的國際^i沐生物醫(yī)學(xué)^i義10，13，2000。20、HershkoC，GrahamGBatesGW，RachmilewitzEA，地中海貧j&^的非特異'ItiL清纟A:具有潛在毒性的異常血清纟M^，BrJHaematol1978;40:255"263。21、OlivieriNF，KorenGMateuiD，LiuP，BlendisL，CameronR等人，在口月l鐵#劑Ll治療中M中海貧血期間，紐戲4AJl&熟成少并Jj6L清鐵蛋白正常仏M1992;79(10):2741-2748。22、Al陽RefaieFN，Sh印pardL，NorteyP，WonkeB，HoffbrandAV，鐵ii^病人口月良鐵^^^4勉同(L1)的藥動學(xué)，BrJHaematol1995;89:403"408。23、NovartisBrochureonDeferal(^1^)，1998，瑞士，NovartisPharmaAG。24、GradyRW，BerkoukasVA，RachmilewiteEA，GiardinaPJ，^^M^細(xì)和^4娥以便得到最佳^ft用，第io次關(guān)于口服^^'治療地中海貧#其它疾病的國際^i脈生物醫(yī)學(xué)^i:^LimassolCyprusPage9，2000。25、T6nduryP，ZimmermannA，NielsenP，HirtA，在用去鐵S同長期治療期間，瑞士海灣病人的lf4失和肝纖維化，Br.J.Haematol.1998;101(3):413-5。26、OlivieriNF，BrittenhamGM，McLarenCE，TempletonDM,CameronMcClellandRA等人，重型地中海貧血病A^]^4失酮進^t失^^治療的長期妙脈有效性，NEnglJMed1998;339(7):417-423。27、HoffbrandAV，Al-RefaieFN,DavisB，SiritanakatkulN，JacksonBFA，CochraneJ等人，一項在51例絲輸血的鐵錄病人中進#^^1失酮的長期試驗，j6z^1998;91(1):295"300。28、OlivieriNF，ButenyJ，TempletonDM,BrittenhamGM，長^4失酮治療的重型地中海貧jfe(TM)病人的心衰和心賄維化，j6l^92[10(Suppl1)1，532a，1998。29、CohenAR，GalanelloR，PigaA，DiPalmaA，VulloC，TrictaF，口月良鐵^^寸去4失酮的務(wù)^Hli:多中心研究，BrJHaematol2000;108:305~312。30、AgarwalMB，RajadhyakshaGMunotS，^4失酮22例月M5超過十年的病人的報告，第10次關(guān)于口服^^劑治療地中海貧jfc^其它疾病的國際^i^a生物醫(yī)學(xué)LimassolCyprusPage3，2000。31、SherG來自Dr.Sher的關(guān)于地中海貧血病A^果的信，1996年5月13日。32、RammGA，BrittonRS，BruntEM，O'NeillRBaconBR^無病原體沙土鼠的^f失過載不引起橋式纖維^iUf硬變，Bioiron，99，R327，1999。33、HerehkoC.，LinkG，KonijinA.M，*45^^^4失酮在儲鐵錄沙土鼠不受非#4失蛋白結(jié)^4A(NTBI)^性影響中的相對效力，M94(10):422a;1999。34、PorterJB，新的臨^)鐵^^'j的"if^，ActaHaematol1996;95:13-25。35、AJ-RefaieFN，HershkoC，HoffbrandAV，Ko幼ryanM，OlivieriNF，T6nduryP等人，長期去鐵酮(L1)治療的結(jié)果國際研究組關(guān)于口月良《失4^劑的才艮告，BrJHaematol1995;91:224~229。申請Aii知道下列賄才i^JL件36、GabrielaLinbAriePinson和ChaimHershko，口月l有效的纟失^^二曱^^-和二乙基-羥基p比咬4酮以及^4^i^l鐵ii^心臟細(xì)胞肉膜^(Thiolic)酶活性的能力，1994，美國jk^學(xué)學(xué)會。37、J.B.Porter,KP.Hoyes,RD.Abeysinghe，P.N.Brooks,E且Huehns和R.C.Hider，3-羥基p比咬4酮在it^非錄小鼠中亞急性毒脈功效的t嫩，1991，美國jk^學(xué)學(xué)會。38、GlenRGale,WandaH.Litehenberg，AlayneB.Smith等人，B條、12-二曱基-3-羥基P比咬4S同、吡多醛異煙酰腙在異^酸鐵過載小鼠中鐵動員作用的t嫩，化學(xué)病理學(xué)和藥理學(xué)的研究通訊。39、C.Hershko，GLinbA.Pinson，H.H.Peter,P.Dobbin和RC.Hider，3誦^i^比咬-44同^^對心幽^^tl失動員對培養(yǎng)大鼠心臟細(xì)胞的研究，1991，美國血液學(xué)學(xué)會。40、AntoniusM.M.vanderKraaij，HerkGLVanEijk和JohanF.Koster，口月l^'性鐵^^'jl二二曱基-3-^i^4"P比咬酮(Ll)和^L化劑(+)畫西阿尼斷Cyaiiidanol)-3來預(yù)防局^jfa^心臟損傷，循環(huán)1989:80:158^64。41、Y.AydinobGNisliKKavakli，C.Coker，M.Kantar，N.Cetingul，在土耳其患重型地中海貧血疾病的小學(xué)生中i^HM^4失S同和^4娥，1999S.KargerAGBasel。42、A.Addis，RLoebstein，GKoren和T.REinarson，口月良^4AS同(L1)臨床功效的中期分析評估[Meta-analyticreviewoftheclinicaleffectivenessoforaldeferiprone(Ll)，EurJ.Clin.Pharmacol(1999)55:1>6。43、GavinoFaa和GuidoCrisponi，在臨床實踐中的纟失^^劑，1999ElsevierScienceS.A。44、DilipKaul和SureshVenkataram，新的鐵4^^的緩釋片劑，1992,MarcelDekker，Inc。45、ManuelABarradas，JamieY.Jeremy,GeorgeJ.Kontoghiorghes等人,鐵1^^刑^^JAjM、;^^集、Jfa^烷a2合^N旨氧^^活性，1989生^^學(xué)學(xué)會^^。46、MariaStearns，治療鐵過載的藥物通過了重要的"^f^爭；可肯樹患省地中海貧jk^其它jk^疾病的病人有益。1995^2000，每日科學(xué)雜志。47、NancyEOlivieri和GaiyM.Brittenham，去纟細(xì)在治療地中海貧血疾病中的長期i^，力峰大多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)和JL^"系.兒童醫(yī)院iL^部(TheDepartmenteofMedicineandPediatricsTheHospitalforSickChildren,DivisionofHematology,UnivercityofToronto,Canada(N.F.O.)，1999年9月27日。48、KisV.Kowdley和MarshallM.Kaplan，口月良^"4AS同進^^失^^治療毒賦缺乏功效？1998，馬薩諸塞州醫(yī)學(xué)學(xué)會。參考上iiiL^C現(xiàn)，在關(guān)于去鐵酮的功#"^^^其作為口服^^*藥方面似乎存在兩種^t和對立的現(xiàn)泉。尤其在參考文獻ll中彬ij，^4A6同在減少體內(nèi)鐵儲存方面具有明確的長期功效，并城該將它給予那些不愿意或不能^^)^4條的病人參考文獻10中指出，兩例用^4失酮治療的病AJt^粒細(xì)胞缺乏癥，并M該^^得出這樣的結(jié)論有待提M于a藥物^4AS同和^I^L期功效的數(shù)據(jù)。參考文獻29中，Cohen等人討論了^4失酮的妙性，發(fā)S^立細(xì)艦乏癥的產(chǎn)生比先前從關(guān)于44失S財目關(guān)并^多中心研究中估計的頻M少。參考文獻21中報逸了去鐵S同誘導(dǎo)A^f4失和心臟中鐵減少的證椐。該參考文,過與^ffi^i^^及絲苦的夜間^r糾照，討論了口服^^'的重要性。因J^Wi亥才PU1的推斷，口月U^'J是非^fr取的。文獻33中，Hershko等人討論了^"4AS同及其引起病人負(fù)鐵平輛適應(yīng)性，該^U1也作出結(jié)論，即做門在^4細(xì)治療后的沙土鼠中^JL4失毒^t強的iiE^。然而，在最近的新英格蘭醫(yī)學(xué)報告雜志(1998)，即文獻26中^U1了^IAS同不能充練制地中海貧血病人體內(nèi)鐵錄并且甚至可能^^纖維化惡化。參考文獻28中報道了1例23歲病A^長期用^4AS同治療后^i急性^iL性心衰。該參考文獻中^ij，當(dāng)1993襯始用^4AS同治療時，該病人已經(jīng)用^4^^治療15年。該mil提示人們?nèi)?細(xì)可能引起心姊心斷維化。參考文獻25中，通過討論3例病A^可被的^f4ib^^勢，Tonduiy等人絲了用去4頰同治療地中海貧血病人盡管沒有顯示^j^細(xì)Jf&^乏癥，但是也討論了去4頰同治療引起的其它較小的并紐。參考文獻35中Al-Refaie等人闡述，該研究在關(guān)于^4失酮引姚中海貧血病人負(fù)鐵平敏面沒有留下^f可疑惑。然而，該參考文獻提出，在沒有確定^4失S峰性的準(zhǔn)確^A^L前，應(yīng)該防止^fe制^W^]。參考文獻13中DeFranceshchi等人說明，不論^"4失酮治療減少身體總鐵的能力賄，它可#地中海貧她細(xì)胞中除去病理性非膜鐵。參考文獻36中Link等人得出結(jié)論，在體外模型中，所有鐵^^'〗在獄心財面都是同樣有效的，但事實上^4A^在ftHiU"面A^有效的。參考文獻37中Port漢等人得出結(jié)論，在大鼠模型中，任何^^包括^4^^對^^M心臟中的4失都沒有明顯的減少。參考文獻38中Gale等人闡述，被研究4U^，無論是*4站^￡是"*4熵沒有一個減少其心Ji4^中的心4fc^JL參考文獻40中，Dr.vanderKraaij等Ai主意到，給予口月良具有活性的鐵^^寸^4失酮可能具有旨作用，對局部^jfa^需要。臟保護的病AiM兌，這也許是一種有希望和容易^^1的方法。參考文獻43中Faa和Crisponi討論了與開iUL4口月艮^fe^^，J有關(guān)的問題，尤其強調(diào)*^@同的有用*1±^^性。f^，該參考文^L現(xiàn)^4頰同不能充分控制地中海貧血病人的體內(nèi)鐵it^U1999年9月^"i丁的參考文獻47得出結(jié)論"總之，從長^ii行^fe^i^l兩個中心獲得的數(shù)據(jù)支持我們前述的結(jié)論，即長期用*4頰同治療不肯^^牽，湘當(dāng)^*型地中海貧血^/^體內(nèi)仗沒有通i^^械^L證^4頰^tW維^il心臟病的影響因jH^能歸入與治療有明確關(guān)系的類。"參考美國專利4，840，958，其中要求脾一種治療體內(nèi)含有中毒^14A^人疾病的方法，它包^it過口、腸或非腸道途^^予所述病AJH^斤述中毒i^l鐵有效量的3^^比咬4Smb^，其中一個^^^l^^4站同。M第6欄65行，最后，參考文獻44中Kaul和Venkataram討論了^酮的緩釋片劑劑型，正如^M^域^M^員預(yù)期的那樣，該制劑中^Eudragit(商標(biāo))、丙:fe^^基礎(chǔ)的聚^和羥丙基曱斜維素。因此，盡管所i^L獻的"^if^顯示^4失S同在除^4失it^病人的鐵方面是有效的(雖然有某些不贊成的見解)，但并不清^1否該活性將導(dǎo)致減少鐵誘導(dǎo)的心臟病并延長生命。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個目的是"fM^I失S同或其生^Jiit宜的鹽^y臺療和/或預(yù)防鐵過栽如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病或心臟并J^。本發(fā)明的另一目的是提l種逆絲/或預(yù)防鐵頓如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的方法。如^t慮到下列本發(fā)明概要和有關(guān)的優(yōu)選^^方案的詳細(xì)描述，那么本發(fā)明的進一步以及其他目的將是^4頁域技#員顯而易見的。申請AittiL現(xiàn)，給予患省鐵錄疾病(如患有地中海貧血、血色素沉著#^*刀形細(xì)胞等疾病患者中所見)的病人作為鐵^劑有效量的^4失^^供了意想不到的預(yù)防/穩(wěn)^/斷W失戰(zhàn)疾病(如患有地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰^l失誘導(dǎo)的心臟并^)發(fā)病危M作用。因此，本發(fā)明一方面提#—種治療和/或預(yù)防鐵it^疾病(如地中海貧血等疾病)病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病(如心衰^H失誘導(dǎo)的心臟并^3逸)的方法，它包^^予所述病人足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵it^狀況(鐵誘導(dǎo)的心臟病)的治療有效量的^4失酮或其生SJi可M的鹽。本發(fā)明另一方面提^-種^4失酮治療或預(yù)防鐵錄疾病(如地中海貧血等疾病)病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病(如心衰^4失誘導(dǎo)的心臟并^J在)的新用途，它包*予所述病人足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵it^狀況(鐵誘導(dǎo)的心臟病)的治療有效量的^4AS同或其生SJi可^:的鹽。本發(fā)明另一方面提^"4失酮或其生SJi可接受的鹽在預(yù)防/穩(wěn);lyi^f氐患有與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵錄疾病病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險中的新用途。本發(fā)明另一方面提供用預(yù)防應(yīng)^/剩絲失錄疾病(如地中海貧血等^)病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險的有效量的去鐵酮或其生SLh可接受的鹽，它包括足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵ii^狀況的有效量的去鐵酮或其生3Sj^r^t的鹽，本發(fā)明另一方面m種預(yù)防/穩(wěn)^yi^^i失過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險的方法，它包旨予足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵過載狀況的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提^4失酮在生產(chǎn)用，防/穩(wěn);^/斷^失過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰^^失誘導(dǎo)的心臟并^^)發(fā)病危,藥物中的新用途，它包M予足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵iti^狀況的治療有效量的去鐵酮或其生SLL可M的鹽。按照本發(fā)明給予的有效量^4失酮不僅能夠象^4^"樣除去身體中的鐵，而且肯巨夠在生命器官內(nèi)和/或在與生命器官接觸中與可利用的傾^f因》誠少鐵誘導(dǎo)的對該生命器官的損害。申請A^L現(xiàn)，給予這些有效量的^^勉酬吏得所述病A^心臟病的危險比用^45y^治療的病人低4倍。^J^，上i^斤述的用途和方法進一步包,防/穩(wěn)^/斷M失過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險的藥物^4夾酮或其生SJi可接受的鹽，并JM^J4ii—步包括與^^域^^人員已知的其^J^形劑一起制備的口服劑型的^IAe同或其生^Ji可接受的鹽。M地，每A^予^i失酮或其生SJi可M的鹽的量^^上為25mg/kg-150mg/kg病人體重。在一個實施方案中，每^予病人^4AS同或其生^Ji可接受的鹽的劑量大約為0.1-5g。更Mfe，每^^予病人^4失酮或其生SJi可接受的鹽的劑量大約為0.5>2g。^i^，以靜脈內(nèi)、狄、揚、口服、經(jīng)頰或經(jīng)耳給藥的方狄予^4失酮。在M的實施方案中，通過口月gJM^予:^AS同。在M的實^T案中，所述劑型是按照4^域4MCAJ已知的^t^iP、制備的緩W^劑。盡管可以^^1包舍液^#釋劑的組*來口月峰藥，但是^i^(^]包含固體載體例V^規(guī)固體載^^質(zhì)如淀粉、孝Ut、^|#1#^^^旨酸鎂的組*，它提^"^l定的和不降解的適于口服的劑型。除了通^^主#口月峰藥夕卜，也可以^^J^f^藥形式，M過翻栓劑給藥。5d^照下列附圖簡^實^r^詳述中指定的藥物^W兌明本發(fā)明。圖1是描ii4WA^K、功能》b^的;^圖.圖2是^9f究期間表悉心臟病生存的Kaplan-Meyer分析，文中的文獻號為M明背景^^中參考文船'j表中所列的。由去鐵胺治療嚴(yán)重地中海貧血病人所產(chǎn)生的對鐵螯合的效力是已知的。已M示每日皮下輸入^4^(DFO)改善肝、心和內(nèi)分泌的機能障礙、改善生#性成熟并延長鐵it^中海貧血嚴(yán)重病人的生存時間WM5。然而，地中海貧血病人中心臟病仍然頻^A并對那些受^死亡的7(T/o負(fù)責(zé)6。M清鐵蛋白比例測量，載鐵的，I^f^i^低于2500Mg/L,并且已經(jīng)確定能否堅持每日輸入^4^^A^重地中海貧血病A^存最重要的因素"。開始^^治療的^^^f4A^l也可影響心臟病的^4失酮(L1,l;二甲基-3-^^比咬4鄉(xiāng)是口月^性鐵4H^，6/^錄用于去4娥禁忌的iW^4A^治療存在嚴(yán)重毒lt的地中海貧血嚴(yán)重病人臨^f究結(jié)U明^4失S同具有從體內(nèi)除^4失的能力&9。從心臟中除^4iUr面，^4失酮比^4條更有效卿'12。這種活性是^4AS同理化,的功能，與更被動的^4^ft用不同，^4失酮能夠穿順鵬并直接除去過量的細(xì)胞內(nèi)的鐵13。另一方面，盡管目前在生物學(xué)相關(guān)體外系統(tǒng)用于研^^活'錄時有ii^提出質(zhì)疑15，賄人提出某些二齒鐵^^'J可在芬頓^中在不完4^^^Hf下起作用"。因此，雖然體內(nèi)(動物研究)和體外研究是有用的，MiSf^^4勉同預(yù)防膽^/斷絲失誘導(dǎo)的心臟病的長期^JML臨岸研究數(shù)據(jù)是必需的。由于倫Sif德的原因，不可能tb^i4失酮治療病人與非^^病人的心功負(fù)沐生務(wù)清況，但與原有數(shù)據(jù)進行tb^A可能的。在非齡病人中，e4說心i^J^不到一年的時間內(nèi)可有一半以上的病A^亡"，16。另一方面，我們確^非順應(yīng)者的M^4A^的病人至少在非順應(yīng)期間可作為"^臺療"病人類型。因此，文獻表明大約50%的地中海貧血嚴(yán)重病人不能堅#^周超過4~5次輸入^4失胺，結(jié)果是可肯Mt25歲前死亡，死亡原因主要是鐵誘導(dǎo)的心臟病1，6。錄在糾臨床"^r中評階了去4細(xì)的長期^7，樹于^4細(xì)在預(yù)防鐵誘導(dǎo)的心臟并;^i^^狄中海貧血嚴(yán)重受試者生存期方面的長期^7沒有可利用的信息。雖然不可負(fù)^i行^^酮治療和iM臺療病Atb^的Wl研究，但可通itii行:^失酮和^^^治療病人的心臟病和生存清況M^的ii^研究獲得有意義的數(shù)據(jù)。通過預(yù)分析來自一個進行4站同長期之中心的數(shù)據(jù),使得我們得出4失酮將防M中海貧血嚴(yán)重病人中鐵誘導(dǎo)心臟病的處。本申請人對該問題進行了深入研究并且在本文中提供了用去鐵酮治療4年或4年以上病人心臟病的以處務(wù)清況的，將結(jié)果與每日皮下輸入娥治療相同時間的病Aii行t汲。下文描述該研究結(jié)果并利用先前所列文^M^釋所狄現(xiàn)并正確看辦們。M實施方式方法研究設(shè)計該研究是對從1995年1月1日開始在CentroMicrocitemieoftheUniversityofTurin所有經(jīng)^4失S同或^I條治療的重型地中海貧血病人心臟病;^率和存活率進行的單中心、回顧性醫(yī)學(xué)記錄分析。對回顧開始時S歲并且經(jīng)實驗室檢斷電泳和/或DNA分析)和臨^f示樹患者的jfaix蛋白和)Wr血的,性)診斷為重型地中海貧血的所有病人的醫(yī)學(xué)記錄進4辨估。患有除重型地中海貧j6t^卜M貧血疾病并且HIV然而，當(dāng)認(rèn)iWj該排I^^示準(zhǔn)可能P艮制了研究對象的數(shù)目時，研究者決定研究對象^fe所有除jtb^卜符合回顧^H1^'該決^^^H^可數(shù)^i^H古前做出的。這^H故不贈加了研究對象的數(shù)目，而且確^W個治療中心具有一群更有^R^性的病人為了確^€>^^始"^#:，將研究前沒有3^ir清鐵蛋白值的病人排除后進行第^L分析'所有病人接受相同的輸血方案，其目的在于保持輸血前血紅蛋白水平在9.S10.0g/dL并且平均J&^x蛋白在12.0g/dL。在每次輸7sJi細(xì)胞時，由負(fù)責(zé)醫(yī)師與每個病人面談^ii行臨床"^古。通過每月^H古因輸jfe^r入的4^^3個月"PH古血;f4失蛋白來確定鐵it^。某些病人e^it^^(susceptometiy)SQUID(德國'漢堡)iUiJW活;f^樣品的生4^^N^f^l進行了一4""次^f古。提供了(并且為了完整以列表形式提供)某些病人ii^宗4年后的血;N失蛋白和^fe^的結(jié)果。除了臨床評價和實驗室檢驗外，心臟病學(xué)專家對病人進行定期的、除了體格檢查包括的超聲波心動圖和24小時Holter心電監(jiān)測(如果需要)外的心臟檢查和評估。按照紐約心臟協(xié)會"規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，由對患有血紅蛋白病的患者心臟問題有經(jīng)驗并且不知道病人接受螯合劑治療的心臟病學(xué)專家進行心臟病分類。心臟收縮功能(SF)或射血分?jǐn)?shù)(EF)惡化被定義為研究中第一次評估有正常結(jié)果攤"一次^H古時有異常結(jié)果的病人好4^1:M7第一次^H古有異常結(jié)果但在^一次"^古時有正常結(jié)果的病人將第一次心臟^H古看作M病人的J^值。對于在一年的研究時間內(nèi)有一次以上超聲波心動圖評估的病A^L說，其改變以該年度內(nèi)結(jié)果的平均值為基礎(chǔ)。1995年開始，中心所追查的大部分病A^臨床"^^線憐閬性治療中^t過^4失酮治療。對這些病人來說，每天以每kg體重25mg，每天3次給予"i4失S同。其余的病A^]^i娥(20"60ing/kg/天)^N^治療，每^J^下輸注8"12小時，鳥:周4^7天，只有""^病AJ^卜。々k管在^f古期間，^!^^且有2例病人因靜脈內(nèi)賴r^主^^劑而增強^^ft用，但似門未被排除在分析W卜。對于用去^^治療的病人來說，每次^r^主后的順應(yīng)性4l^劑治療包括1.0主要集中于對非指令性行為遵從性的個別面談，2.0檢查総娜3.oh^醫(yī)^jk:的^^主次數(shù)和病人自a艮告的^^主次數(shù)，4.0用H^^主次數(shù)的電子^r液器Crono⑧(CaneS.r.1，意大利){錄，和5.0藥^i己錄關(guān)于:^4j^、注射器和針的調(diào)劑情況。對于口服^4失酮治療的病AiM兌，除了個別面談外，在每次^^主時，通過記錄時間和每次開啟去鐵S同容器日期的電子MEMS⑧帽(藥物治療事件監(jiān)測系統(tǒng)，ArdexLtd,瑞士)來^H古順從性。假設(shè)每次開啟容器的ie^N^^—^Ml劑量。線過每月清點分發(fā)和返回的口服"i4勉同片劑的數(shù)目來^t順從性。對于在^H古期間^^，J治療間斷超過4周的病人，間斷期的順從性不計算，而且各治療期的順從性分別計算。4捐已有標(biāo)準(zhǔn)化方法18,以輸AjfiL的凈重和血細(xì)胞比容為基礎(chǔ)，計算每年的血消耗##存在特定計#^系統(tǒng)中.意大利Turin區(qū)衛(wèi)^評審委員4tlRB)(TheInstitutionalReviewBoard(IRB)ofthel\irinRegionalHea他Au他ority，TteIy)審查并批準(zhǔn)了漆研究草案。評估^^M^表得到了病Ail者18歲以下病人的監(jiān)護人的同意。統(tǒng)計分析為了評估兩組可肯樹心臟病JCi和/il4活有影響的病人之間的基線差異，M究開始時，分析下列臨床實驗室參數(shù):1)、性別2)、橫3)、開始螯"^治療的4^4)、研究前一年通過輸錯入鐵的量5)、在開始^H古時血';^失蛋白的結(jié)果6)、50%以J^k清4失蛋白結(jié)果大于2^500ng/L的病人的百^^數(shù)7)、具有HCVM的病人的百分?jǐn)?shù)8)、研究前一年的^f4A^19)、研究前一年尿鐵排麟果10)、在第一次心臟^f古時具有心臟病(NYHA分類I至IV)的病人的發(fā)生率。下列##^)于^9f究結(jié)束時進行tb^:1.0無心臟病存活者的Kaplan-Meier分析2.0輸iuir入鐵的量3.0研究i^一年所有血清鐵蛋白結(jié)果的平均值，4.0研究期間50%以J^6l';H失蛋白結(jié)果大于2，500|jg/L的病A^的百^^數(shù)5.0^Ji^治療的順A^性6.0附A^7.0研究^一年尿鐵排g果的平均值8.0在^一次心臟"i^H古時心臟病(NYHAI至IV)病人的^jt率9.0NYHA分級的惡—植改善如絲宜，利用兩樣本的M^H^2檢驗來t嫩兩治療組的絲特征。佳用來自SAS(SAS學(xué)院，Caiy，NQ的LIFETEST方法對研究開始時無疾病(不適用的NYHA#=0)病人的無心臟病存活情況迭行Kaplan-Meier分析。兩紐L^初的tb^于對數(shù)糸剛檢驗。由于^9f究開始(0年)時不是對所有的病Aii行心臟冊，M為心臟病的時間按第1個可用的NYHA分類0和第一;^JLt大于0的NYHA分秦之間的時間差來計算。除Kaplan-Meier分析"卜，HMI定每個治療組中^一次到^一次心臟#時NYHA分類惡化病人的^Lt率。進^檢驗來》b^兩組^J、司的發(fā)生率。確定在第一次心臟^h旨斷為心臟病并^究期中顯示NYHA分類改善的病人的^jl率^H^]Fisher'sExact檢驗對兩個治療纟lii行t嫩。為了靴兩組受絲之間^#治療的差別，研究開始后，進行2樣本t^"驗^C2檢驗來tb^^Tjfe^r入鐵的量、血清鐵蛋白、研究期間50。/。以J^k清鐵蛋白結(jié)果大于2，0Mg/L的受試者的百分?jǐn)?shù)、刈"^^治療的順^^性、肝^b^l^l失排泄。所有統(tǒng)if^"lHl^^l側(cè)的和0.05的1型"^t(a)。SAS(6.12;Jl^)用^ii行所有的統(tǒng)i憤驗。文件監(jiān)測對源文壯臨床^i十劃表、心臟^H^報輛實驗室記^^恃審。對心臟評進行監(jiān)測?？杀坏年P(guān)鍵數(shù)據(jù)的總體趙率為0%，非關(guān)鍵數(shù)據(jù)為小于或等于0.5%。該研究中iMl的方法是對完IB己錄數(shù)據(jù)的ii^月分析。重要的是在il^月分析中提供盡可能多的信息以防止^T選絲見。為^it種^^理，包括了所有符^/v標(biāo)準(zhǔn)的病人的數(shù)據(jù)。不管在什么時候》b^^4失酮和^4i^^且的WtM確定包括在^!a中的受絲的數(shù)目。圖i提供了主要tb^i且的圖^H兌明。結(jié)果從1995年1月1日開始在CentrodiMicrocitemie用^4^^或^4失目樹168名嚴(yán)重地中海貧血病人中的126名進行了4或4年以上的治療。168個病人中的6名病人因在^M"始時小于5歲而沒有靴。一名病人因存在HIV血清脅而被排除在夕卜。另有11名病人因^^治療或心跳態(tài)沒有可利用的信,lrl^皮排除^f究^卜。一個用^4AS同治療的病A(病人號96)^管^9f究中間斷治療大約1年但仍進行分析。126名被"W病人的/Lf^""個都^f究開始前^M^每日皮下輸入^feM^來齡。在1995年，病人中的48名更柳"^AS同進^^^治療(口月峰藥)而剩絲78名病人仍用去4^ii4亍治療。^9f究開始時，通it^感器SQUID(德國漢堡)測量46名:i"4A^I治療病A^17名^^^臺療病人的^T4fc^。通it^活^ii只的生化測^Ma寸量37名更^4失酮病人的^Nib^1。^f究開始時，兩個治療組具有勤以的年給、性別分布、血清鐵蛋白值、其血清鐵蛋白值多狄于2^500ng/L的受絲的百分?jǐn)?shù)和研究的2年中尿鐵排鵬果，并在前一年具有刻以的輸血鐵輸入量。更:^^4失酮治療的病A^^4A^^^f始治療早于仍用去4撥治療的病人。然而，在更換時，更換為去鐵酮的組中平均肝鐵濃度(1.5mg/g濕重yf以乎高于^4A^治療纟iL(1.0mg/g濕重)。兩l脈第一次靴時心臟病的^f亍清;;UJ^以的。表l總結(jié)了研究開始時的評膀果。表1:研究開始時^4失酮和^4娥治療病Ai且的t汲<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*mgFe/g附顯重**mgFe/g肝重(N):病人數(shù)ii^^f究的平均時間^^4失酮治療病人3.911.4年，用去4^^治療病人4.810.7年，這表示"^4失酮和:^A^^0膽的累積總^fc^別為216和386病人年。去鐵酮的平均順從性是89。/。士7Q/。SD(66。/o-99。/。)，而*4^^是86%±11%(54%-100%),^Ejtb^間:i"4^的平均給藥劑量是33.5土4.0mg/kg體重/^(2(M5的范圍)。研究期間，^4細(xì)治療的病A^匕^4娥治療的病A^^:輸血量(pN).0001)，這狄明輛究的前3年間有較高的每抖均血清鐵蛋白值(p<0.05)。然而，輛究期結(jié)束時，兩個治療組之間的每^f均血清鐵蛋白值沒有M差異。^H9f究期中，兩組間50%以上的血清鐵蛋白值明顯在心臟病閾值以上(2500,7)的病人的百分?jǐn)?shù)是類似的。^l失S附秀導(dǎo)的平均每年尿鐵排泄(UIE)大于^4^i秀導(dǎo)的尿鐵排泄。在兩組病人的延^f見察中未發(fā)現(xiàn)UIE減少。表2概述了分析結(jié)果。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>六mgFe/g附顯重(N):病人數(shù)心臟病刑介。用^4^1^治療并更*4失酮的病人，時平均，氐于一:^^^^治療的病A(46:t2.6與7.0±5.0歲；p=0.004)。前組病人也比后組年鉤17.2±3.7與20.9±6.1歲；p=O.0002)。另一方面，*4失酮組病人似乎以較高^^1開始研究(1.6±0.7與0.ftt0.5mgFE/gf^顯重；p^O.0003)并JL^f究期間比用去4A^治療的病A^^:量的輸,759±1975與762212450FE/年；p=0.0001)。表3:第一次"^時未患心臟病而^f究期間后來的"W中診斷為心臟病的病人<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在第一次評價時診斷為心臟病的病人中，5名去鐵酮治療病人中的2名(58和170號病人)和11名去4失胺治療病人中的3名(l、16和54號病人^MC^見察到NYHA心臟病分類有改善。11名以前被診斷為心臟病的用去鐵胺治療的病人中有1人(50號病人)被觀察到心臟病惡化，在5名用去鐵酮治療的病人中沒有心臟病惡化。40名第一次評價中未患心臟病并在研究期間進行第二次評價的Ll治療的病人中有2名新診斷為心臟病(圖1)。48名第一次評價中未患心臟病并在研究期間進行第二次評價的DFO治療的病人中有9名新診斷為心臟病(表3)。Kaplan-Meyer分析表明兩組間未患心臟病存活的病人略有顯著性差異(p-0.047)(圖2)?？偟恼f來，去鐵酮治療的病人有2名(4%)而去鐵胺治療的病人有10名(17。/。)被診斷為心臟病惡化(p-0.048)。表4概括了研究期間心功能惡化病人的人數(shù)、螯合史和鐵負(fù)載情況。去鐵酮組有4名病人(42、55、58和67號病人)而去鐵胺組有8名病人(15、16、19、21、22、30、44和101號病人)在研究的第一次超聲心動圖評價時SF異常。觀幕到4名去《勉同治療病人中有2名(55和58號病人)和8名去45^治療病人中有5名(15、16、19、30和44號病人)的SF得到改善。在最后的評階中觀瘵到2名"^4失酮治療病A(48和96號病人)和6名去《i^治療病A(20、40、50、61、63和76號病人)的SF惡化。第一次#時，￡^到3名病人的EF異常，其中2名用去《AS同治療(42和67號病人)并且另一名用去4^^治療(30號病人)。在^^治療期間3名病人的EF變得正常。觀J^'J3名病人(21、50和101號病人)的EF惡化，這3名病人都在^4^^且。7名去鐵酮和16名去4^病A^9f究期間進行至少24小時的Holter譯階。第一次評價中4名病人被診斷為需要醫(yī)治的心律失常，這4名病A^P在^4娥病Ai臺療組。在每^KH^病人的Holter譯階中沒有M^到隨時間的改變。^f究期間，2名病A(12和20號病人)由于鐵it^嚴(yán)重而M靜脈"^l^注射的強^治療。其中一名病A^9f究期間⑩見為心功能惡化。#^析限制到治療開始前至少有3個血清鐵蛋白值的病人時產(chǎn)生刻以的結(jié)果，數(shù)據(jù)上沒有^f可定性^或解釋。分析中兩個治療組之間心功能總體惡化的差異更具有統(tǒng)計學(xué)M'I^0.022)。存活研究期中，去鐵酮或去鐵胺4年或4年以上治療的病人沒有死亡。研究期結(jié)束后3個月時，一名前5年中用去鐵胺治療的男性病人(15號病人)死于充血性心衰。15號病人在研究開始時為26歲并且在13歲時開始用去4A^螯合治療。研究期中，他對去鐵胺的總體順從性是54%并且其血清鐵蛋白值的89。/。大于2500嗎/L。關(guān)于該病人肝鐵濃度沒有可利用的信息。研究中其心功能的第一次評價是在研究期的第2年，當(dāng)時分為II類。在研究期后來的心臟評價中，該病人心功能也被確定為II類。一名研究期中未接受4年或4年以上去鐵酮或去,治療的重型地中海貧血病人(171號病人)在CentroMicrocitemie于此期間死亡。這名病人23歲，女性，因嚴(yán)重的局部反應(yīng)而不能皮下輸注去4^，表現(xiàn)為嚴(yán)重的鐵過載(平均血清鐵蛋白-9000ing/L;SQUID測得HIC=9.6mgFe/g肝濕重；NYHAIV類)。她M為心臟病并經(jīng)歷兩次充血性心衰發(fā)作，同時接受強靜脈注射去《iW螯合治療。在第二次發(fā)作(其對治療無反應(yīng))時，由于中心導(dǎo)管的感染，去4A^的治療永久性中斷。心衰繼續(xù)惡化并J^一個月后，病人開始用去《AS同治療，19^因肺炎而中止治療。沒有中性白細(xì)胞減少跡象。病人一周后死于充血性心衰。討論盡管^^^有效的鐵^^被利用了25年多，但心臟病仍頻M^jt并且仍有70%的^輸血的地中海貧血病AJL亡"。去4娥的^;頃從'^LiMAi要的影響因素并JL^t于不能完成每周超過4~5次^T^主"^4^的病AiMX^存過30歲的低于20%\這種ii^睛究首先檢查用去4j^S同治療4年或4年以上重型地中海貧血的病人J^^和i^為心臟病的具體問題并且將其與同期用標(biāo)準(zhǔn)治療(^4i^治療)的病Aii行雄。通itia約心臟1^，J定的心功E^量分類來定義心臟病，將為研究的終點，對所有重型地中海貧血病A^進^if階而不管^4^治療的類型。由病人的醫(yī)學(xué)ie^L特別是體險、超聲心動圖和24小時心電圖Holter評價獲得建立心臟病診^^^的數(shù)據(jù)。^^f究開始前，病Aitit^下^^主^4^^iif^^治療，平均"^周6,2天。病人年輕，兩組病/^平均^#<19歲，并且經(jīng)平均血清鐵蛋白#小組^的平均肝^^度測定有缺的鐵齡。更妙"^AS同的病A^^I^4失齡治療開始的"W(4.6歲)比一直用^4娥治療的病A(6.5歲)年輕。另一方面，通過下列測狄明用^4細(xì)治療的病人似乎具有"重的鐵負(fù)載輸血鐵輸A(7732土1912與6960d2213mg/Fe/年)、的病人的百分翁《25%與14%),盡管其差別在統(tǒng)計學(xué)上沒有絲性。至少進行兩次心臟"W^^失酮治療的病人小組開始時也用^^^4I^治療，早于:i"4A^治療的病人小纟_3(4.6±2.6與7.015.0年)并且^^時》^^年鉤17.2±3.7與20.9±6.1年)。另一方面，研究期間更換為^酮的病人小組比一直用r^4i^治療的病A^更大量^T血(875釷1975與7622i2405mg/Fe/年)。研究期間，被^HW病AiSL有死亡，可反映研究期間兩個治療組的有賄的鐵^"^治療。研究結(jié)仏3個月，^5U^且的一個心臟病病A(NYHAn類)死于^k性心衰。該病人在13歲時開始用去4^^#^治療并且研究期間對^1^^具有54%的總>^>頃從性。同時，其血清鐵蛋白值的89。/。在2500ng/L閾值以上。對于其^NAi^^殳有可利用的信息。一個病A^f^該研究，因為賄嚴(yán)重的局部^而不育^下^r^主^45^,^k^f究期間死于鐵誘導(dǎo)的心衰。在理想M下，心臟WH5^^應(yīng)當(dāng)在所有受^中進行。在該研究中，包括了所有符合Ait標(biāo)準(zhǔn)的受試者，甚至包,些研究開始后完成第一次心臟*的。對于那些研究開始后完成第一次"^的病A^說，僅就以^f^所產(chǎn)生的可察覺的影響而言是具有短的有效"Wh期。研究的第一次^H^顯示兩組心臟病病人的百分lbl:刻以的。^心臟^N^示兩M^f究期間心功能改輛人的數(shù)目也是勤以的。然而，去4姚治療病A^斤發(fā)生的心功能惡化比更，^"4夫酮治療的更頻繁。總體看來，2名(4%)*4失酮治療病#io名(17%>^4^治療病人被診斷為心功能惡4^(1>=0.048)。存在心功能惡化的12名病A^f究開始時的平均"^為19.5±3.6歲(*范圍13-26歲)并朋^4A^齡治療開始時的平均橫為5.8±2.7歲(^^范圍3-12歲)。研究期間，^^方案的平均順從性是88%±12.7%(范圍為54%-99%)并且其平均血')H失蛋白值范圍為260-9947ng/L(2277±1379Mg/^)。盡管12名病人中的5名^f究前il9f究期間血清鐵蛋白值的50%以上大于2500ng/mL，但3名病A^f究期間;^在任何大于該閾值的血清鐵蛋白值。心功能惡化病人的肝鐵濃度范圍為0.3mg4.4mg/Fe/g^(^顯重(SQUID)。^f究結(jié)束時，那些病人的平均肝《A^1為2.0mgFe/g肝濕重。存在心功能惡化的病A^;r^"在惡化的病人之間的這些^H^殳有^fsr差別。來預(yù)測心臟病的i盡管身體載銑悉量越高一^M(^^鐵誘導(dǎo)的心臟病危險性越大，^W些病人中沒有預(yù)測心臟病的載鐵量的^^值。這些數(shù)據(jù)支持在58名依賴輸血的地中海貧血病人中進^^最新研究，其中^^b!ML和心功能間^^^到相關(guān)性19。結(jié)論同期治療病人的4>f#(p=0.048)。這種差別似乎與研究期間去4條治療組中順從性缺乏無關(guān)。事實上，存在心功能惡化的10名"*^^治療病人中僅一名絲小于85%的順從率。雞因素如心J34^鐵量iUyMNH失蛋白結(jié)合的4A(NTBI)也可對鐵it^病人心臟病的4t^作用加。Jiil臨^f究的結(jié)果B^^^細(xì)可從鐵ii^心臟中除械10'11>21.通過MRI評鉢A-03號研究)23名用^^J同治療一年以上的病A^^測心臟中的鐵iJ^^示T2松馳時間增加，這與心臟4失的減少一致，*〉馳時間從26.6±8.4msec增加到30.5:b6.7msec(pO.005)(正常值為32msec)11。隨機^^期間MRI"^(LA"01號研究)揭示22個月的平均治療M(18^23個月的范圍)，^4失酮治療病人的T2松馳時間明顯提高，但^4^^治療的病Ai殳有變化1、這些MRI數(shù)據(jù)支持輛究對^4AS同和^4失胺的發(fā)現(xiàn)。Hershko等A^近的出版物表明100^M^^^或"^4AS^t鐵誘導(dǎo)的新生大練細(xì)胞傷害顯示相同的心臟獄作用12。然而，在臨^Jiit些^^對^4娥來it^關(guān)的。盡管r^^S同100nM的血清^^可通過一;^予25ing/kg劑量來產(chǎn)生22，40mg/kg/天治療的病人的^"^^血清i^l通常低于10^iM23。由于在^liffl^f究中所^^的^4娥^^過預(yù)她清狄的10倍，該^^體內(nèi)心臟儲作用預(yù)計低于*4失酮，M是保護弱4倍，在用去4撥時^t^為心J^孔惡化的可能l^增大4倍。^4失酮明顯的心臟，作用的機制可f暖由于它的親脂性和低的M量。所以，"^4失酮易于穿it^皿并與細(xì)胞內(nèi)的《^合13?？梢约賗殳甚J^高肝考3b^L時^4失酮可^M/LM胞中直接除^4失，因此l^f^防止鐵誘導(dǎo)的傷害。錄^4娥中^^被證明。另一因素可能與這些藥物按;Mf究以標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥時^4失酮和^4娥不同的藥物代謝動力學(xué)棒財關(guān)。例如，25mg/kg^4AS同產(chǎn)生大約100(iM的峰，;ML并在6小時中血清WL斷^^l(HM，該模型每日重復(fù)3次，每周7天。另一方面，40mg/kg"^^^產(chǎn)生僅5"10nM的^l^rf5^^主期間^^(8"12小時/天，^:周5"7^)。長具有j^刻的影響，這:解釋為了解對兩種^劑不同的a提供了可能的依據(jù)，如Grady等"斤述，這可肯汰示i^不同艦的4^bM。研究期間用去妷酉同長期治療的病人中沒有發(fā)生因充>性心衰而死亡。另夕卜，去鐵酮成功逆轉(zhuǎn)^4研究的病人由鐵誘導(dǎo)的充血性心衰為該鐵^^劑的心臟保護作用提供了減31。早^L告關(guān)注某些鐵^劑在不完4^A^NHf下^ii^M^應(yīng)的潛在作用14。然而，最近的4出版物表明在生理糾下14Ui不產(chǎn)生自由基傷害，與樹照糾下預(yù)期的相同15。另外，目前顯示在沙土鼠中用^i^^CP94，膽的毒^(某^4失^^可加居J4失毒性之假說的J^)可食暖由于試瞼中使用的動4M^型感染而不是由于輛究糾下朋^^CP94所致3233。tb^這些結(jié)果與地中海貧血病人臨輛究結(jié)錄明臨床前研究中與鐵^^J效力和^4H^HH目關(guān)的困難。長^/iH人的^^殳有fC4重型地中海貧血病人的經(jīng)證實的動物^^型w。同#^，對于研究慢性鐵城條件下長^fM^^治療來i^肯^合適的動^^L一些因素P艮制了地中海貧JM目關(guān)動4^^型的利用不同種動物中鐵代i躺明顯不同，人體中鐵的更新狄比許多^^動^t保守得多，以^LA^物系統(tǒng)之間在鐵的吸收、運栽、分布和排泄方面的明顯不同。而且，^^^i失^^劑復(fù)^7的代il^^排泄方面的種間差別損害了從動物研究到地中海貧血病人的數(shù)據(jù)推斷。另外，已^"-些方法用于載鐵動物但并沒有顯示可^KJ^中海貧血病人中，膝的鐵饑簡而言之，由于缺少預(yù)示A^鐵^H反應(yīng)的合適動物模型，在動物研究中獲得的結(jié)果應(yīng)該(在本文中也正是)被小心解釋。重型地中海貧血病人長^KM^4失酮期間所獲得的廣泛臨^JI^i^^過"^可短期動物研究中所^^結(jié)果的價值.:^l失酮的臨床^r表明75mg/kg體重/天劑量可控制^l輸血的地中海貧血病人鐵過載的;^M5"-29313S。我們現(xiàn)在期望可>|^^4失酮實現(xiàn)的斷^|定,病人體內(nèi)載鐵量會有助于斷&必然^^不育試不愿^^^1^病人中的心臟病的^。本研究證實了》峰論。事實上，該研究教導(dǎo)了有比預(yù)期甚至狄的絲作用。盡管該研究是，分析，^^4明和^^)^4i^同期治療的病A^那b^嚴(yán)重地中海貧血病人中JM^4失酮與心臟病增加的危險汰無關(guān)。結(jié)果^fejt導(dǎo)在^i輸血的地中海貧血病人中^^I^4^同對防止心臟病具有有利的影響。由于對本發(fā)明可以進行i牛多改變而不脫離本發(fā)明的范圍，包含^L^文中的所有材^W旨在用^#本發(fā)明而沒有限定意義。權(quán)利要求1.治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽在制備用于治療依賴輸血病人中通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的藥物中的用途，所述藥物包括足量能比去鐵銨更大程度地結(jié)合蓄積在心臟中的鐵并預(yù)防鐵進一步在心臟中過載的治療有效量的去鐵酮。2.治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽在制備用于預(yù)防依賴輸血病人中心臟病的藥物中的用途，所述藥物包括足量能比去鐵銨更大程度地結(jié)合蓄積在心臟中的鐵并預(yù)防鐵進一步蓄積到心臟的治療有效量的去鐵酮。3.治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物包括足量能比去鐵銨更大程度地結(jié)合蓄積在心臟中的鐵并預(yù)防^鐵進一步蓄積到心臟的治療有效量的去鐵酮，用于預(yù)防具有鐵誘導(dǎo)的心臟病的依賴輸血病人中的心臟病。4.治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物包括足量的能比去鐵銨更大程度地結(jié)合蓄積在心臟中的鐵并預(yù)防鐵進一步在心臟中蓄積的治療有效量的去鐵銅，用于通過直接除去蓄積在心臟的心肌細(xì)胞中的過量的鐵來預(yù)防、治療或逆轉(zhuǎn)有鐵過載狀況的依賴輸血病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的發(fā)生。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項的用途，其中所述藥物包含日劑量為25-150mg的去4失酮或其生理上可接受的鹽/kg患者體重。6.權(quán)利要求5的用途，其中所述單位劑型為片劑形式。7.權(quán)利要求5的用途，其中所述劑型為持續(xù)釋放制劑。全文摘要一種治療鐵過載病人如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的方法，包括給予患者治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽，它足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病。文檔編號A61P9/00GK101380322SQ20081012899公開日2009年3月11日申請日期2001年3月26日優(yōu)先權(quán)日2000年6月30日發(fā)明者A·比佳,M·斯皮諾申請人:阿普泰克斯公司