專利名稱：二氮雜酮、其生產(chǎn)和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的、具有良好促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑活性的二氮雜酮化合物和鹽，其生產(chǎn)方法和用途。
背景技術(shù)：
GnRH是在下丘腦產(chǎn)生的由十個氨基酸組成的十肽，它通過據(jù)推測存在于垂體前葉的受體來調(diào)節(jié)黃體化激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)等的分泌，從而表現(xiàn)出多叉股的生理學(xué)活性，包括誘導(dǎo)排卵。因此，對這些受體具有特異性的選擇性拮抗劑和激動劑可以調(diào)節(jié)由下丘腦產(chǎn)生的GnRH激素的活性，并控制垂體前葉激素如LH和FSH的分泌。其結(jié)果是，女性雌激素和男性睪酮的分泌受到抑制。因此，預(yù)期這些激動劑和拮抗劑可以在臨床中用于預(yù)防或治療促性腺激素依賴型的疾病。
自從1971年發(fā)現(xiàn)GnRH以來，合成了醋酸亮丙瑞林和許多其它的肽，希望它們可以用作GnRH的激動劑或拮抗劑。醋酸亮丙瑞林的活性是天然GnRH的20-50倍，在對其進(jìn)行反復(fù)給藥以減少垂體內(nèi)促性腺激素的釋放、降低睪丸對促性腺激素的反應(yīng)以使睪酮的生產(chǎn)減少到閹割的水平、以及降低卵巢生產(chǎn)雌激素的能力時，可引起所謂的受體向下調(diào)節(jié)。其結(jié)果是，該化合物在依賴所述激素的癌癥中(一般是前列腺癌)表現(xiàn)出抗腫瘤效力。事實上，醋酸亮丙瑞林是臨床中廣泛使用的前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位以及性早熟的治療劑。還證實該化合物還可以有效地治療子宮肌瘤和乳腺癌。
然而，由于這些GnRH激動劑的肽結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其口服給藥后的吸收不好，因此對劑型產(chǎn)生了限制。此外，在開始治療時，這些化合物會在產(chǎn)生預(yù)期的治療效果之前表現(xiàn)出猝發(fā)的激動劑活性，使血液中類固醇激素水平升高，從而造成暫時的癥狀加重，例如骨疼痛。
同時，JP-A-54 135788公開了下式的三環(huán)化合物

其中X代表鹵素、低級烷基或低級烷氧基；n是1或2；R1和R1可以相同或不同，并且彼此獨(dú)立地代表H或低級烷基；由虛線代表的兩個鍵之一是雙鍵，但是當(dāng)R2是低級烷基時，與氮原子連接的鍵不是雙鍵；其中，X和R1代表H并且n等于1、R2是低級烷基的化合物具有抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用。
此外，WO94/17075公開了可用作抗病毒劑的下式化合物

其中n是0或1,X一般代表=CH,Z代表可被烷基取代的氮；W一般代表C=0；R1和R2各自代表氫、芐基或C2-6烷?；?；R8、R9和R4各自代表氫。
然而，已發(fā)現(xiàn)的化合物在醫(yī)藥上均不能用作GnRH受體拮抗劑，從而有待開發(fā)出具有改善的GnRH受體拮抗劑活性且副作用低的有治療用途的化合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明的發(fā)明人首次合成了具有下式(Ⅰ)所代表的確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物〔此后簡稱為化合物(Ⅰ)〕及其鹽，該化合物的基本結(jié)構(gòu)為1,5-苯并二氮雜，在其1位上帶有含芳環(huán)或雜芳環(huán)的取代基，并且所述芳環(huán)或雜芳環(huán)被取代的氨基所取代；已發(fā)現(xiàn)該化合物具有極佳的GnRH受體拮抗劑活性和低的毒性，因此具有臨床用途。

其中環(huán)A代表取代或不取代的苯環(huán)；環(huán)B代表取代或不取代的6元烴環(huán)；

代表單鍵或雙鍵；X代表低級亞烷基、羰基或磺?；籝代表化學(xué)鍵、氧、低級亞烷氧基或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，其中R1代表氫或烷基；R代表ⅰ)氫，ⅱ)取代或不取代的芳基，ⅲ)被取代或不取代的芳基取代或不取代的烷基；并且m和n彼此獨(dú)立地代表整數(shù)1-3。
因此，本發(fā)明涉及(1)化合物(Ⅰ)或其鹽；(2)上述(1)的化合物，其中X是亞甲基、羰基或磺酰基，Y是化學(xué)鍵、氧、亞甲氧基或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，其中R1如上所定義；(3)上述(1)的化合物，其中環(huán)A是被1-5個取代基取代或不取代的苯環(huán)，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；?、巰基和C1-6烷基巰基，環(huán)B是苯、環(huán)己烯或環(huán)己烷基團(tuán)，均可以被1-5個取代基取代，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；?、巰基和C1-6烷基巰基，X是C1-6亞烷基、羰基或磺?；?，Y是化學(xué)鍵、氧、C1-6亞烷氧基或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，
R1是氫或C1-6烷基，并且R是ⅰ)氫，ⅱ)(a)C6-14芳基或(b)5至10元雜芳基，所述雜芳基除碳原子外，還含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，(a)和(b)的各基團(tuán)可以被1至5個取代基取代，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；€基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧，或ⅲ)被1至5個取代基取代或不取代的C1-6烷基，所述取代基選自(a)C6-14芳基或(b)5至10元的雜芳基，所述雜芳基除碳原子外，還含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，(a)和(b)的各基團(tuán)可以被1至5個取代基取代，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巰基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧；(4)上述(1)的化合物，其中環(huán)A是未取代的苯環(huán)；(5)上述(1)的化合物，其中環(huán)B是未取代的6元烴環(huán)；(6)上述(5)的化合物，其中的烴環(huán)是苯環(huán)或環(huán)己烯環(huán)；(7)上述(1)的化合物，其中的芳基是苯基或吡啶基；(8)上述(1)的化合物，其中R是ⅰ)被1至3個選自鹵素和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代或不取代的苯基或萘基，或ⅱ)被1至3個選自苯基和吡啶基的基團(tuán)取代或不取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶基均可以被1至3個選自鹵素和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代；(9)上述(1)的化合物，其中X是羰基；(10)上述(1)的化合物，其中Y是氧或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，其中R1如上所定義；(11)上述(1)的化合物，其中Y是＞NH；(12)上述(1)的化合物，其中結(jié)構(gòu)式為-NH-X-Y-R的基團(tuán)位于苯環(huán)的3-或4-位；(13)上述(1)的化合物，其中m是1；(14)上述(1)的化合物，其中n是1；(15)上述(1)的化合物，其中環(huán)A是苯環(huán)，環(huán)B是苯環(huán)或環(huán)己烯環(huán)，X是亞甲基、羰基或磺酰基，Y是化學(xué)鍵、氧、亞甲氧基結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，R1是氫或C1-6烷基，并且R是ⅰ)被1至3個選自鹵素和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代或未取代的苯基或萘基，或ⅱ)被1至3個選自苯基和吡啶基的基團(tuán)取代或未取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶基均可以被1至3個選自鹵素和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代；(16)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰酰氨基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽；(17)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基脲基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽；(18)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基脲基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽；(19)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((R)-1-苯基乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽；(20)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(2-苯基乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽；(21)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-氟芐基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽；(22)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-甲氧基芐基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽；(23)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亞氨基乙酰基)-9-[4-[3-(4-吡啶基甲基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽；(24)生產(chǎn)上述(1)的化合物的方法，所述方法包括以下步驟之一ⅰ)將式(Ⅸ)的化合物或其鹽

其中X代表羰基或磺?；?，并且其它符號如上所定義與式(ⅩⅢ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，

其中Hal代表鹵素，并且其它符號如上所定義，ⅱ)將式(Ⅺ)的化合物或其鹽

其中各符號如上所定義，與式(Ⅻ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，

其中M代表金屬，并且其它符號如上所定義，ⅲ )將式(ⅩⅣ)的化合物或其鹽

其中各符號如上所定義，與式(ⅩⅤ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，

其中各符號如上所定義，ⅳ)將式(ⅩⅣ)的化合物或其鹽

其中各符號如上所定義，與式(ⅩⅥ)的化合物或其鹽在還原劑的存在下反應(yīng)的步驟，

其中各符號如上所定義，ⅴ)將式(ⅩⅣ)的化合物或其鹽

其中各符號如上所定義，與式(ⅩⅦ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，RNCO(ⅩⅦ)其中各符號如上所定義，和ⅵ)將式(ⅩⅫ)的化合物或其鹽

其中各符號如上所定義，與式(Ⅻ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，

其中各符號如上所定義；以及將得到的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)、酰化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、碳鏈延伸反應(yīng)和取代基互換反應(yīng)中的任意一種或多種的可有可無的步驟；(25)含有所述(1)的化合物的藥物組合物，如需要，還可含有可藥用載體；(26)上述(25)的組合物，該組合物是促性腺激素釋放激素的拮抗組合物；(27)上述(26)的組合物，用于性激素依賴性的疾??；(28)上述(27)的組合物，用于治療腫瘤；(29)上述(26)的組合物，用于節(jié)育；和(30)上述(26)的組合物，用于控制月經(jīng)周期。
可存在于環(huán)A所代表的“取代或不取代的苯環(huán)”的苯環(huán)上的取代基包括但不限于氨基、單-C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、正丁基氨基等)、二-C1-6烷氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基等)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、戊氧基等)、羧基、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基等)、C1-5?；?例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、巰基和C1-6烷基巰基(例如甲基巰基、乙基巰基、丙基巰基等)。
這些取代基可位于任何可取代的位置，并且可以有1至3個。當(dāng)取代基的數(shù)量不少于2時，這些取代基可以相同或不同。
環(huán)B所代表的“取代或未取代的6元烴環(huán)”中的“6元烴環(huán)”包括但不僅限于苯環(huán)、環(huán)己烯環(huán)和環(huán)己烷環(huán)。優(yōu)選苯環(huán)和環(huán)己烯環(huán)。在環(huán)己烯環(huán)中，優(yōu)選帶有連接兩個橋頭之雙鍵的環(huán)己烯。
可存在于“6元烴環(huán)”上的取代基包括但不限于在“取代或未取代的苯環(huán)”中提到的相同的取代基。在這些取代基中，優(yōu)選C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基和鹵素。這些取代基可位于任何可取代的位置，并且可以有1至3個。當(dāng)取代基的數(shù)量不少于2時，這些取代基可以相同或不同。
X代表的“低級亞烷基”包括但不限于C1-6亞烷基(例如亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、1,2-亞丙基、1,4-亞丁基等)。其中，優(yōu)選亞乙基。
Y代表的“低級亞烷氧基”包括但不僅限于C1-6亞烷氧基(例如亞甲氧基、亞乙氧基、1,3-亞丙氧基、1,2-亞丙氧基、1,4-亞丁氧基等)。其中，優(yōu)選亞甲氧基。
R1代表的“烷基”和R代表的“被取代或未取代的芳基取代或未取代的的烷基”中的烷基包括但不限于C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。優(yōu)選C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)。
R代表的“取代或未取代的芳基”和“被取代或未取代的芳基取代或不取代的烷基”中的“芳基”可以是芳香烴基、雜芳基等。
以上提到的“芳香烴基”包括但不限于含有6-14個碳原子的單環(huán)和稠合的多環(huán)芳烴基團(tuán)。一般地，可能提到苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、蒽基等C6-14芳基。其中，優(yōu)選苯基、1-萘基和2-萘基。最優(yōu)選苯基。
以上提到的“雜芳基”包括但不限于5至10元的雜芳基，所述雜芳基除碳原子外，還含有1至4個選自氮、氧和硫的一種或兩種雜原子。其中，優(yōu)選5或6元單環(huán)。該基團(tuán)可與一或兩個芳環(huán)如苯環(huán)、吡啶環(huán)等稠合，以形成二環(huán)或三環(huán)的稠合環(huán)系。因此，可能提到例如5或6元的單環(huán)雜芳基(例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噻唑基、3-、4-或5-異惡唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基等)和由任意雜環(huán)和不少于一個苯環(huán)稠合形成的二環(huán)或三環(huán)稠合環(huán)系(例如苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、苯并咪唑基、1-吲哚基、2-或3-喹啉基、1-或3-異喹啉基等)。優(yōu)選除環(huán)碳原子外，還含有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元單環(huán)雜芳基(例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-咪唑基、2-、3-或4-吡啶基等)和由上述雜環(huán)基團(tuán)和一個苯環(huán)稠合形成的二環(huán)稠合環(huán)系(例如1-吲哚基等)。更優(yōu)選2-、3-或4-吡啶基。其中，最優(yōu)選4-吡啶基。
可存在于“芳基”上的取代基包括與“取代或未取代的苯環(huán)”中提到的取代基相似的基團(tuán)，以及C6-10芳基(例如苯基等)和氧。這些取代基可位于芳基上任何可取代的位置，并可以有1-5個，優(yōu)選1-3個。當(dāng)取代基的數(shù)量不少于2時，這些取代基可以相同或不同。優(yōu)選的取代基是鹵素和C1-6烷氧基?！叭〈蛭慈〈姆蓟卑ǖ粌H限于(ⅰ)C6-14芳基和(ⅱ)5至10元雜芳基，所述雜芳基除碳原子外，還含有1-4個選擇氮、氧和硫的雜原子；以上兩種基團(tuán)均可以帶有1-5個取代基，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；?、巰基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧；參照式(Ⅰ)，環(huán)A優(yōu)選為未取代的苯環(huán)。
環(huán)B優(yōu)選為未取代的6元烴環(huán)。更優(yōu)選未取代的苯環(huán)或未取代的環(huán)己烯環(huán)。最優(yōu)選未取代的苯環(huán)。
X優(yōu)選為羰基。
Y優(yōu)選為氧原子或＞N-R1(R1是H或烷基)。
R1優(yōu)選為H或C1-3烷基。特別優(yōu)選H或甲基。
Y更優(yōu)選為＞NH。
R優(yōu)選為取代或未取代的芳基，或被取代或未取代的的芳基取代或不被取代的烷基。特別優(yōu)選被取代或未取代的芳基取代的烷基。
R更優(yōu)選(1)(ⅰ)苯基、(ⅱ )萘基或(ⅲ)吡啶基，以上三種基團(tuán)均可以帶有1-5個取代基，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；?、巰基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧；或(2)C1-3烷基，該烷基被(ⅰ)苯基、(ⅱ)吡啶基取代或不取代，以上二種基團(tuán)均可以帶有1-5個取代基，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1- 6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巰基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧。
更優(yōu)選R為(1)(ⅰ)苯基或(ⅱ)萘基，以上兩種基團(tuán)均可以帶有1-5個選自鹵素和C1-6烷氧基的取代基；或(2)C1-3烷基，該烷基被(ⅰ)苯基或(ⅱ)吡啶基取代或不被取代，以上兩種基團(tuán)均可以帶有1-5個選自鹵素和C1-6烷氧基的取代基。
取代基-NH-X-Y-R可位于苯環(huán)上的任何可取代的位置。優(yōu)選的取代位置是苯環(huán)的3-位或4-位。特別優(yōu)選4-位。
n優(yōu)選等于1。
m優(yōu)選等于1。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的種類包括其中，參照式(Ⅰ)，環(huán)A是未取代的苯環(huán)；環(huán)B是未取代的苯環(huán)或未取代的環(huán)己烯環(huán)；X是亞甲基、羰基或磺酰基；Y是化學(xué)鍵、氧、亞甲氧基或式＞N-R1的基團(tuán)；R1是H或C1-3烷基；R是(1)(ⅰ)苯基、(ⅱ)萘基或(ⅲ)吡啶基，以上三種基團(tuán)均可以帶有1-5個取代基，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；?、巰基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧；或(2)C1-3烷基，該烷基被(ⅰ)苯基或(ⅱ)吡啶基取代或來被取代，以上兩種基團(tuán)均可以帶有1-5個取代基，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；€基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧；n是1；m是1。
更優(yōu)選的化合物是，其中，參照式(Ⅰ)，環(huán)A是未取代的苯環(huán)；環(huán)B是未取代的苯環(huán)；X是羰基；Y是＞NH；R是C1-3烷基，該烷基被(ⅰ)苯基或(ⅱ)吡啶基取代，以上兩種基團(tuán)均可以被鹵素和C1-6烷氧基取代；n是1；m是1。
以下是本發(fā)明優(yōu)選化合物和鹽的部分列表。(1)(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(2)(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基脲基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(3)(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基脲基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(4)(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((R)-1-苯基乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(5)(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(2-苯基乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(6)(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-氟芐基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(7)(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-甲氧基芐基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(8)(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-9-[4-[3-(4-吡啶基甲基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮鹽酸鹽本發(fā)明化合物(Ⅰ)的鹽優(yōu)選為可藥用的酸加成鹽或堿加成鹽。因此，化合物(Ⅰ)的鹽包括但不限于與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等形成的鹽；與有機(jī)酸例如乙酸、草酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸等形成的鹽；與無機(jī)堿例如堿金屬如鈉、鉀等，或堿土金屬如鈣、鎂等形成的鹽；銨鹽形成的鹽；和與有機(jī)堿例如有機(jī)胺形成的鹽，所述有機(jī)胺的例子是甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、二環(huán)己基胺、N,N-二芐基-亞乙基二胺等，以及和堿性氨基酸如亮氨酸、精氨酸等形成的鹽。
盡管依據(jù)本發(fā)明化合物的種類而存在著光學(xué)異構(gòu)體，但這些光學(xué)異構(gòu)體也包括在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。
光學(xué)異構(gòu)體可以通過本身已知的方法制得。因此，這些異構(gòu)體可以通過使用光學(xué)活性的合成中間體選擇性地制得，或以常規(guī)的方式對外消旋化合物進(jìn)行光學(xué)拆分。
光學(xué)拆分方法包括如下方法與光學(xué)活性的酸成鹽并通過分級結(jié)晶將鹽分離；用手性柱和合適的展開劑對外消旋的化合物或鹽進(jìn)行色譜分離，所述手性柱是，例如ENANTIO-OVM(Tohso Corporation)，所述展開劑是，例如水、緩沖液(例如磷酸鹽緩沖液)、有機(jī)溶劑〔醇(例如甲醇、乙醇等)、腈(例如乙腈)、己烷、乙醚等〕以及這些溶劑的混合物；將外消旋混合物與光學(xué)活性的有機(jī)酸如α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸(MTPA)、甲氧基乙酸等，以常規(guī)的方式(一般使用酰氯的方法)縮合，形成非對映體的酰胺混合物，然后將其進(jìn)行分離過程如分級重結(jié)晶或硅膠柱色譜，最后將相應(yīng)的酰胺酸水解或堿水解。
盡管本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和鹽可以通過各種已知的方法制備，但可以提出以下方法作為一般性的例子。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)一般可以根據(jù)反應(yīng)方案-1至反應(yīng)方案-4進(jìn)行合成，包括其改變形式。在這些反應(yīng)方案中的所有(Ⅰa)至(Ⅰe)的化合物均在本發(fā)明的化合物(Ⅰ)范圍內(nèi)。
反應(yīng)方案反應(yīng)方案-1

Hal鹵素Hal＇鹵素Z離去基(例如鹵素、烷基磺酸酯芳基磺酸酯等)反應(yīng)方案-2

反應(yīng)方案-3

反應(yīng)方案-4

以下詳細(xì)描述反應(yīng)方案-1至反應(yīng)方案-4的反應(yīng)過程。
在本發(fā)明的實踐中，化合物(Ⅰa)可以通過將化合物(Ⅸ)和化合物(ⅩⅢ)進(jìn)行縮合反應(yīng)來制備?；衔?Ⅸ)和化合物(ⅩⅢ)間的縮合反應(yīng)可以在不含溶劑或存在惰性溶劑的條件下進(jìn)行?？梢允褂玫亩栊匀軇┮话惆u代烴，例如二氯乙烷、氯仿等；脂肪烴，例如己烷、環(huán)己烷等；芳香烴，例如甲苯、二甲苯等；醚，例如乙醚、二異丙醚等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；以及這些溶劑的各種混合物。該縮合反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行?？捎糜谠撃康牡膲A包括但不僅限于，三乙胺、氫化鈉、醇鈉、氫氧化鈉和碳酸鉀。溶劑的使用比例通常為每克化合物(Ⅸ)0.2-50mL，優(yōu)選3-20mL。該反應(yīng)通常在-5℃至200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在5℃至150℃下進(jìn)行。反應(yīng)時間通常為大約5分鐘至大約120小時，優(yōu)選大約15分鐘至90小時?；衔?ⅩⅢ)是已知化合物，可通過EP 539977A1中記載的方法合成。
化合物(Ⅰa)還可以通過將化合物(Ⅺ)和化合物(Ⅻ)進(jìn)行縮合反應(yīng)來制備。用于該縮合反應(yīng)的化合物(Ⅻ)是已知化合物，可以從商業(yè)途徑購得或通過將相應(yīng)的酰亞胺與金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀等)、金屬氨化物(例如二異丙氨基鋰、六甲基二硅氮烷基鋰等)或金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)以常規(guī)的方式反應(yīng)制得。溶劑和其它反應(yīng)參數(shù)與化合物(Ⅸ)和化合物(ⅩⅢ)的縮合反應(yīng)中提到的相似。
化合物(Ⅺ)可以通過化合物(Ⅸ)和鹵代乙酰鹵(Ⅹ)的反應(yīng)合成。該縮合反應(yīng)可以在不含溶劑或存在惰性溶劑的條件下進(jìn)行?？梢允褂玫亩栊匀軇┌u代烴，例如二氯乙烷、氯仿等；脂肪烴，例如己烷、環(huán)己烷等；芳香烴，例如甲苯、二甲苯等；醚，例如乙醚、二異丙醚等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；水；以及這些溶劑的混合物。該縮合反應(yīng)可以在堿的存在下進(jìn)行?？捎糜谠撃康牡膲A包括但不僅限于，三乙胺、氫化鈉、醇鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀和碳酸鈉。溶劑的使用比例通常為每克化合物(Ⅸ)0.2-300mL，優(yōu)選5-150mL。該反應(yīng)通常在-5℃至200℃下進(jìn)行，優(yōu)選在5℃至150℃下進(jìn)行。反應(yīng)時間通常為大約5分鐘至大約72小時，優(yōu)選大約10分鐘至10小時。鹵代乙酰鹵(Ⅹ)是已知化合物，可以從商業(yè)途徑購得或通過將相應(yīng)的鹵代羧酸與鹵化劑(例如亞硫酰氯、磷酰氯等)反應(yīng)制得。
化合物(Ⅸ)可以通過將化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)進(jìn)行縮合來合成。該縮合反應(yīng)的參數(shù)與化合物(Ⅸ)和化合物(ⅩⅢ)的縮合反應(yīng)中提到的相似。作為一類化合物，化合物(Ⅶ)是已知化合物，可以使用芐酯基氯、羧酸酰氯、磺酰氯中的任意一種。
化合物(Ⅵ)可以通過還原劑還原或催化還原反應(yīng)還原化合物(Ⅴ)的硝基制得?？梢允褂玫倪€原劑包括金屬氫化物復(fù)合物(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉等)，金屬(鋅、錫、鐵等)和金屬鹵化物(例如氯化亞錫等)。用于催化還原的催化劑包括氧化鉑、披鈀炭、阮內(nèi)鎳等。硼氫化鈉還原一般在醇溶劑例如甲醇、乙醇等，或所述醇溶劑和惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚、四氫呋喃等)的混合物中進(jìn)行。氫化鋰鋁還原通常在醚例如乙醚、四氫呋喃等，或所述醚和惰性溶劑(例如己烷、環(huán)己烷等)的混合物中進(jìn)行。溶劑的比例通常為每克化合物(Ⅴ)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL溶劑。還原劑的用量通常為1-3當(dāng)量、優(yōu)選1-1.5當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20℃至60℃，優(yōu)選0℃至20℃。金屬還原通常在酸性溶液(鹽酸、乙酸等)中進(jìn)行，但當(dāng)使用鋅時，反應(yīng)還可以在中性或堿性條件下進(jìn)行。金屬的用量通常為3當(dāng)量至大大過量。反應(yīng)溫度為-20℃至150℃，優(yōu)選15℃至100℃。金屬鹵化物還原通常在鹽酸或鹽酸的酸性醇(例如甲醇或乙醇)溶液進(jìn)行。溶劑的比例通常為每克化合物(Ⅴ)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL溶劑。金屬鹵化物的用量通常為3-10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20℃至100℃，優(yōu)選0℃至60℃。
可用于催化反應(yīng)的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇等；羧酸，例如乙酸等；醚，例如乙醚、四氫呋喃等；以及這些溶劑的混合物。溶劑的比例通常為每克化合物(Ⅴ)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL溶劑。催化劑的用量通常為5-30％當(dāng)量(重量)。反應(yīng)溫度為0至80℃，優(yōu)選20至60℃。
化合物(Ⅴ)通常可以通過將化合物(Ⅳ)用金屬氫化物復(fù)合物還原制得。可以使用的金屬氫化物復(fù)合物包括氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉。溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇等，以及所述醇和其它惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚、四氫呋喃等)的混合物。為了調(diào)節(jié)pH，可使用質(zhì)子酸如鹽酸。還原劑的用量通常為1-3當(dāng)量，優(yōu)選1-1.5當(dāng)量。溶劑的比例通常為每克化合物(Ⅳ)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL溶劑。反應(yīng)溫度為-20℃至60℃，優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為5分鐘至5小時，優(yōu)選10分鐘至1小時。
化合物(Ⅳ)可以通過已知的方法合成，一般是按照蘇聯(lián)有機(jī)化學(xué)雜志，1978,14,286中記載的方法，通過化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的反應(yīng)進(jìn)行合成。該縮合反應(yīng)的條件與化合物(Ⅸ)和(Ⅹ)的縮合反應(yīng)中描述的條件相似。
化合物(Ⅸ)還可以通過將化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅷ)反應(yīng)制得。該反應(yīng)可分兩步進(jìn)行。第一步的反應(yīng)條件與化合物(Ⅸ)和(ⅩⅢ)的縮合反應(yīng)的條件相似，第二步的反應(yīng)條件與合成化合物(Ⅴ)所用的條件相似?；衔?Ⅷ)可以通過將相應(yīng)的氨基苯基烷醇以常規(guī)的方式N-?；?，然后將N-酰基化合物以常規(guī)的方式磺?；螓u化進(jìn)行合成。
在本發(fā)明的實踐中，化合物(Ⅰc)可以通過將化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅤ)進(jìn)行縮合反應(yīng)來制備?？s合反應(yīng)的條件與化合物(Ⅸ)和化合物(Ⅹ)的縮合反應(yīng)中描述的條件相似。
化合物(Ⅰc)還可以通過化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅥ)之間的還原性縮合反應(yīng)來制備。該縮合反應(yīng)可以在對反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行，一般是乙酸或醇(如乙醇、甲醇等)或這些溶劑與普通的惰性溶劑(例如鹵代烴如氯仿等和醚如乙醚和四氫呋喃等)的混合物。然后將得到的加合物用氫化物系列的還原劑還原，優(yōu)選溫和的還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉[Na(OAc)3BH]或氰基硼氫化鈉，隨需要可含有質(zhì)子酸如鹽酸。溶劑的比例通常為每克化合物(ⅩⅣ)0.2-50mL、優(yōu)選5-25mL溶劑。反應(yīng)溫度無需嚴(yán)格控制，但優(yōu)選范圍通常為約0-100℃。反應(yīng)時間為約5分鐘至約10小時，優(yōu)選10分鐘至3小時。
化合物(ⅩⅣ)可以通過脫除化合物(Ⅰb)的氨基保護(hù)基來完成。該脫保護(hù)反應(yīng)可以通過已知的方法進(jìn)行。例如，用酸或堿催化劑進(jìn)行水解、溶劑解、胺交換反應(yīng)、用還原劑還原或催化還原?？捎糜谒鏊饣蛉軇┙獾娜軇┌ㄋ?、醇(例如甲醇、乙醇等)、乙酸以及所述任一溶劑與其它惰性有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、氯仿、二甲基亞砜等)的混合物。溶劑的比例通常為每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL溶劑?？捎糜谒獾乃岚?，但不限于鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸和三氟乙酸，可用于水解的堿包括，但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和氨水。以化合物(Ⅰb)計，酸或堿的比例通常為0.1-30當(dāng)量。
可用于胺交換反應(yīng)的胺包括，但不限于甲胺、乙胺和氨，其用量相對于化合物(Ⅰb)通常為1-30當(dāng)量。溶劑可以是任何反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑，其比例通常為每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL。
還原劑包括但不限于，氫化鋰鋁、硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉，其用量相對于化合物(Ⅰb)通常為1-10當(dāng)量?？捎糜跉浠囦X還原的溶劑可以是例如，醚，例如四氫呋喃、乙醚等，用于硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉還原的溶劑可以是例如醇(例如甲醇、乙醇等)或所述醇與惰性溶劑(例如己烷、氯仿、醚等)的混合物。溶劑的比例通常為每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL。
可用于催化還原的溶劑包括但不限于，醇，例如甲醇、乙醇等；羧酸，例如乙酸等；醚，如乙醚、四氫呋喃等；以及這些溶劑的混合物。溶劑的比例通常為每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL。用于該反應(yīng)的催化劑包括披鈀炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳(僅列舉其中的一些)。催化劑的用量為5-30％當(dāng)量(重量)。反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵的，但通常為0-80℃，優(yōu)選20-60℃。
化合物(Ⅰb)包含在化合物(Ⅰa)的目錄中，而且可以按照前文所述的反應(yīng)方案-1來合成。
化合物(Ⅰd)可以通過化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅦ)的反應(yīng)來合成。該縮合反應(yīng)的溶劑可以是任意的惰性溶劑，通常包括芳香烴，例如苯、甲苯等；鹵代烴，例如氯仿，二氯甲烷等；醚，例如四氫呋喃、乙醚等；和丙酮。溶劑的比例通常為每克化合物(ⅩⅣ)0.2-50mL、優(yōu)選5-30mL。盡管反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，但反應(yīng)通常在-5℃-120℃下進(jìn)行。反應(yīng)時間通常為10分鐘到10小時。
化合物(Ⅰd)可以用氰酸鈉、氰酸鉀等從化合物(ⅩⅦ)合成。在這種情況下，以化合物(ⅩⅣ)計，使用約1-5當(dāng)量的氰酸鈉或氰酸鉀和約1-30當(dāng)量的酸(例如乙酸、三氟乙酸、鹽酸等)。用于該縮合反應(yīng)的溶劑可以是任意反應(yīng)惰性的溶劑。因此，通?？梢允褂梅枷阕迦軇?，如苯、甲苯等；鹵代烴，例如氯仿，二氯甲烷等；醚，例如四氫呋喃、乙醚等；和丙酮作為溶劑。溶劑的比例通常為每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL。
在本發(fā)明的實踐中，化合物(Ⅰe)可以通過將化合物(ⅩⅫ)和化合物(Ⅻ)進(jìn)行縮合反應(yīng)來合成?？s合反應(yīng)的條件與化合物(Ⅺ)和化合物(Ⅻ)的縮合反應(yīng)條件相似。
化合物(ⅩⅫ)可以通過將化合物(ⅩⅪ)和化合物(Ⅹ)進(jìn)行縮合反應(yīng)來合成?？s合反應(yīng)的條件與化合物(Ⅸ)和化合物(Ⅹ)的縮合反應(yīng)條件相似。
化合物(ⅩⅪ)可以通過化合物(ⅩⅧ)和化合物(ⅩⅩ)反應(yīng)來合成。用于該縮合反應(yīng)的溶劑可以是任何反應(yīng)惰性溶劑。因此，通?？梢允褂美绶枷阕迦軇?，如苯、甲苯等；鹵代烴，例如氯仿，二氯甲烷等；醚，例如四氫呋喃、乙醚等；和酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺等。溶劑的比例通常為每克化合物(ⅩⅦ)0.2-50mL、優(yōu)選5-20mL。反應(yīng)時間通常為5分鐘到120小時，優(yōu)選15分鐘到90小時。
化合物(ⅩⅫ)還可以通過將化合物(ⅩⅧ)和化合物(Ⅹ)反應(yīng)，然后將得到的化合物(ⅩⅨ)與化合物(ⅩⅩ)反應(yīng)來合成。這些反應(yīng)的條件與上述反應(yīng)條件相似。
化合物(ⅩⅧ)包含在化合物(Ⅸ)的目錄中，而且可以按照前文所述的反應(yīng)方案-1中所述的合成化合物(Ⅸ)的方法來合成。
上述化合物能夠成鹽的任意情況下，也可以用鹽來完成反應(yīng)。在這些情況下，堿和/或其它反應(yīng)劑的用量必然會增加，以補(bǔ)償中和離子所消耗的量。以上化合物的鹽包括但不限于，與無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等形成的鹽；與有機(jī)酸例如乙酸、草酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸等形成的鹽；與無機(jī)堿例如堿金屬如鈉、鉀等，或堿土金屬如鈣、鎂等形成的鹽，銨鹽；和有機(jī)堿例如有機(jī)胺形成的鹽，所述有機(jī)胺的例子是甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、二環(huán)己基胺、N,N-二芐基-亞乙基二胺等，以及和堿性氨基酸如亮氨酸、精氨酸等形成的鹽。
化合物(Ⅰ)還可以通過在上述反應(yīng)步驟中使用已知的脫保護(hù)反應(yīng)、?；磻?yīng)、烷基化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、碳鏈延伸反應(yīng)和取代基互換反應(yīng)中的一種或多種來合成。這些反應(yīng)一般可以根據(jù)Shin JikkenKagaku Kozl[New Lectures on Experimental Chemistry],14卷和15卷，[日本化學(xué)協(xié)會編輯，1977-78]中記載的方法進(jìn)行。
當(dāng)進(jìn)行上述反應(yīng)要保護(hù)任何功能基時，保護(hù)基的引入和脫除可以通過已知方法進(jìn)行，例如有機(jī)合成中的保護(hù)基，第2版，1991。
當(dāng)任何上述反應(yīng)中得到目的化合物是游離化合物時，可以用常規(guī)方式將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)物是鹽時，也可以用常規(guī)方式將其轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物或不同種類的鹽。
由此得到的化合物(Ⅰ)或鹽可以通過已知的方法如再分配、濃縮、溶劑提取、分餾、結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜等從反應(yīng)混合物中分離并純化。
當(dāng)化合物(Ⅰ)以非對映體、構(gòu)型異構(gòu)體等存在時，可以通過上述分級分離和純化方法分別進(jìn)行分離。此外，當(dāng)化合物(Ⅰ)是光學(xué)活性的化合物時，可以通過常規(guī)的光學(xué)拆分技術(shù)將其拆分為d-和1-異構(gòu)體。
具有極佳GnRH受體拮抗活性的本發(fā)明化合物(Ⅰ)(包括其鹽)可以抑制促性腺激素的分泌以便將血液的類固醇激素保持在低水平。因此，可以將其在人和其它哺乳動物(如小鼠、大鼠、兔、狗、牛、豬等)中用作排卵抑制劑、或排卵誘導(dǎo)劑、避孕劑或植入抑制劑或在人中用作閉經(jīng)、前列腺癌、前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、乳腺癌、痤瘡、性早熟、經(jīng)前期綜合癥、多囊性卵巢綜合癥、雄激素過多癥等的預(yù)防治療劑。此外，化合物(Ⅰ)和鹽還可用于調(diào)節(jié)動物的動情周期并促進(jìn)其生長，改善肉的質(zhì)量，促進(jìn)魚產(chǎn)卵。此外，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)(包括其鹽)的特征是毒副作用低。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)(包括其鹽)可以以化合物本身或含有可藥用載體的藥物組合物的形式、通過口服或口服以外的其它途徑，以各種劑型如片劑(包括糖衣丸、薄膜包衣片等)、粉末劑、顆粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、酏劑、注射劑、栓劑、控釋制劑和其它藥物釋放系統(tǒng)安全給藥。劑量取決于治療對象、給藥途徑、疾病的類型以及其它因素，但以向患有前列腺增生的成人患者進(jìn)行口服給藥為例，以約0.1-約20mg/kg/劑，優(yōu)選約0.5-約10mg/kg/劑的量作為活性成分(化合物(Ⅰ)或其鹽)，可以每天給藥一次或數(shù)次。
上述可藥用載體包括藥物實踐中常規(guī)使用的各種無機(jī)和有機(jī)材料。這些材料用作固體劑型的賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，以及液體劑型的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、潤膚劑或局部麻醉劑。隨需要，還可以摻入添加劑，如防腐劑、抗氧劑、著色劑、甜味劑或矯味劑等。優(yōu)選的賦形劑是乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、和輕硅酸酐。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態(tài)硅等。優(yōu)選的粘合劑是結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。優(yōu)選的崩解劑是淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉(僅列舉少量)。優(yōu)選的溶劑是注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油等。優(yōu)選的增溶劑是聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇糖、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。優(yōu)選的懸浮劑是各種表面活性劑，如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、潔爾滅、氯化芐乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等，和親水性大分子物質(zhì)，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。優(yōu)選的等滲劑是氯化鈉、甘油、D-甘露醇糖等。優(yōu)選的緩沖劑是磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑。芐醇是優(yōu)選的潤膚劑。優(yōu)選的防腐劑是對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸。優(yōu)選的抗氧劑是亞硫酸、抗壞血酸、α-維生素E等。
本發(fā)明的最佳實施方式實施例以下參考、工作和實驗實施例進(jìn)一步詳細(xì)地描述了本發(fā)明。然而，給出這些實施例僅是為了說明的目的，而并不以任何方式對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。因此，還應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行多種改變和修飾而不超出權(quán)利要求的范圍。
以下參考和研究實施例中使用的術(shù)語“室溫”指0-30℃范圍內(nèi)的溫度。其它符號具有以下意義。
s單峰d雙重峰t三重峰
q 四重峰quint 五重峰sext六重峰m 多重峰br 寬峰J 偶合常數(shù)Hz 赫茲CDCl3氘代氯仿THF 四氫呋喃DMF N,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜1H NMR 質(zhì)子核磁共振參考實施例19-(4-硝基芐基)-2,3,9,10a-四氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮將2,3,9,10a-四氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(25.00g,0.125mol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)中的懸浮液冷卻至0℃并加入氫化鈉(60％的液體石蠟懸浮液，5.00g,0.125mol)。將混合物在同樣的溫度下攪拌10分鐘，然后在20℃攪拌5分鐘。將形成的溶液冷卻至0℃，然后加入4-硝基芐基溴化物(28.32g,0.131mol)并將混合物在20℃攪拌10分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(500mL)中并通過過濾回收生成的沉淀，用水沖洗，并用二氯甲烷-乙醇重結(jié)晶得到29.76g標(biāo)題化合物(收率71％)。分析用樣品用氯仿-乙醇重結(jié)晶。m.p.185-188℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.9-2.1(3H,m),2.6-2.8(3H,m),3.0-3.1(1H,m),5.12(1H,d,J=16.0Hz),5.29(1H,d,J=16.4 Hz),7.1-7.4(6H,m),8.1-8.2(2H,m).參考實施例29-(3-硝基芐基)-2,3,9,10a-四氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮將2,3,9,10a-四氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(4.00g,20mmol)在DMF(40mL)中溶液冷卻至0℃并加入氫化鈉(60％的液體石蠟懸浮液，0.80g,20mmol)。將混合物在同樣的溫度下攪拌20分鐘。向形成的溶液中加入3-硝基芐基氯化物(3.77g,22mmol)并將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(40mL)中并用3份乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂(MgSO4)干燥、過濾并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯-二異丙醚重結(jié)晶得到4.81g標(biāo)題化合物(收率71％)。m.p.123.5-125.5℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.9-2.2(3H,m),2.6-2.85(3H,m),3.05-3.15(1H,m),5.11(1H,d,J=16.2Hz),5.30(1H,d,J=16.2Hz),7.1-7.4(5H,m),7.45(1H,t,J=7.5Hz),7.98(1H,t,J=1.6Hz),8.07(1H,dt,J=7.7,1.8Hz).參考實施例39-[2-[4-(芐氧羰酰氨基)苯基]乙基]-2,3,9,10a-四氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向2,3,9,10a-四氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(3.2g,16mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氫化鈉(含量60％,0.67g,16.8mmol)并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后，加入甲磺酸2-[4-(芐氧羰酰氨基)苯基]乙酯(5.5g,15.7mmol)的DMF(5mL)溶液并將混合物在60℃下繼續(xù)攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。將提取液用水洗滌并干燥，蒸除溶劑。將殘余物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到1.6g標(biāo)題化合物(收率22％)。m.p.103-105℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.70-2.10(4H,m),2.50-3.00(5H,m),3.85(1H,ddd,J=14.0,9.2,5.2Hz),4.46(1H,dt,J=14.0,8.2Hz),5.48(2H,s),6.74(1H,s),7.03
(2H,d,J=8.4Hz),7.10-7.50(11H,m)。參考實施例4(3aR*,10aS*)-9-(4-硝基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮將9-(4-硝基芐基)-2,3,9,10a-四氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(10.2g,30mmol)和溴甲酚綠懸浮在甲醇(100mL)-四氫呋喃(THF)(30mL)的混合物中，并向該懸浮液中加入氰基硼氫化鈉(2.08g,33mmol)。在同樣的溫度下，向該混合物中緩慢滴加10％氯化氫/甲醇，直至反應(yīng)混合物的顏色不再改變。將該反應(yīng)混合物用水稀釋并用3份乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯=2∶1)，并用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶得到7.09g標(biāo)題化合物(收率70％)。m.p.154-155℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.5-2.1(5H,m),2.3-2.5(1H,m),2.9-3.0(1H,m),3.50(1H,br s),3.9-4.1(1H,m),4.91(1H,d,J=16.0Hz),5.17(1H,d,J=16.6Hz),6.9-7.2(4H,m),7.45-7.55(2H,m),8.0-8.15(2H,m).參考實施例5(3aR*,10aS*)-9-(3-硝基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與參考實施例4相同的方式，用9-(3-硝基芐基)-2,3,9,10a-四氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。收率86％。m.p.169-171℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.46-2.18(5H,m),2.32-2.55(1H,m),2.93-3.05(1H,m),3.69(1H,br s),3.93-4.12(1H,m),4.88(1H,d,J=16.2Hz),5.49(1H,d,J=16.2Hz),6.91-7.47(5H,m),7.65(1H,d,J=6.8Hz),7.99(1H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,s).參考實施例6(3aR*,10aS*)-9-[2-[4-(芐氧羰基氨基)苯基]乙基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮標(biāo)題化合物通過與參考實施例4所述相同的方法合成。收率是定量的，為油狀物。1H NMR(CDCl3)δ:1.40-2.10(6H,m),2.30-2.50(1H,m),2.60-3.00(3H,m),3.72(1H,ddd,J=13.4,10.2,5.2Hz),3.80-4.00(1H,m),4.22(1H,d,dd,J=13.4,10.2,6.4Hz),5.18(2H,s),6.69(1H,s),6.85-7.00(1H,m),7.00-7.50(12H,m)。參考實施例7(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮將(3aR*,10aS*)-9-(4-硝基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(5.06g,15mmol)和10％披鈀炭(含水的)(0.5g)懸浮在THF(15mL)-甲醇(15mL)中，并將該懸浮液在氫氣和室溫下攪拌4.5小時。然后濾除催化劑并將濾液減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶得到3.27g標(biāo)題化合物(收率71％)。m.p.149.1-149.6℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.4-2.1(5H,m),2.35-2.6(1H,m),2.85-3.0(1H,m),3.96(1H,ddd,J=10.1,7.9,6.6Hz),4.95(2H,s),6.56(2H,d,J=8.4Hz),6.8-7.2(6H,m).
氨基質(zhì)子的共振峰太寬，以致于無法辨認(rèn)。參考實施例8(3aR*,10aS*)-9-(3-氨基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與參考實施例7相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(3-硝基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。收率84％。m.p.176-178℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.50-2.13(5H,m),2.35-2.57(1H,m),2.89-3.01(1H,m),3.43(3H,br s),3.90-4.07(1H,m),4.83(1H,d,J=15.8Hz),5.10(1H,d,J=15.8Hz),6.51(1H,d,J=6.6Hz),6.63-6.69(2H,m),6.87-7.17(5H,m).參考實施例9(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮0℃下，向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(3.64g,12mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入碳酸鈉(1.88g,18mmol)的水(15mL)溶液。在同樣的溫度下，向該混合物中加入氯甲酸芐酯(2.0mL,14mmol)并將混合物在0℃下攪拌15分鐘。在相分離的過程中，將水相用二氯甲烷提取并將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶得到4.18g標(biāo)題化合物(收率79％)。m.p.161.7-162.5℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.4-2.1(5H,m),2.35-2.55(1H,m),2.85-3.0(1H,m),3.9-4.05(1H,m),4.93(1H,d,J=15.6Hz),5.10(1H,d,J=15.6Hz),5.17(2H,s),6.67(1H,br s),6.8-7.45(13H,m).
氨基質(zhì)子的信號太寬，以致于無法分辨。參考實施例10(3aR*,10aS*)-9-[3-(芐氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與參考實施例9相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(3-氨基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。收率82％。m.p.179-180℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.45-2.10(5H,m),2.38-2.54(1H,m),2.89-3.02(1H,m),3.32-3.5(1H,br),3.91-4.06(1H,m),5.04(2H,s),5.17(2H,s),6.69(1H,brs),6.87-7.45(13H,m).參考實施例11(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與參考實施例9相同的方式，用氯甲酸苯酯合成了標(biāo)題化合物。收率87％。m.p.183-184℃(乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.4-2.05(5H,m),2.1-2.3(1H,m),2.75-2.9(1H,m),3.75-3.95(1H,m),4.82(1H,d,J=15.8Hz),5.1-5.3(1H,br),5.18(1H,d,J=15.8Hz),6.9-7.1(3H,m),7.15-7.5(10H,m),10.11(1H,br s).參考實施例12(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(溴乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(610mg,1.4mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中滴加溴乙酰溴(0.15mL,1.7mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物用水(5mL)稀釋，劇烈攪拌并用碳酸氫鈉中和。分出水層并將有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用氯仿-乙酸乙酯重結(jié)晶得到519mg標(biāo)題化合物(收率66％)。m.p.222-223℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.9(5H,m),2.0-2.25(1H,m),2.84(1H,d,J=11.8Hz),3.03(1H,d,J=11.8Hz),3.15(1H,dt,J=12.1,9.1Hz),4.64(1H,d,J=15.0Hz),5.18(2H,s),5.48(1H,d,J=15.0Hz),5.81(1H,ddd,J=9.3,8.3,3.9Hz),6.68(1H,br s),7.1-7.5(13H,m).參考實施例13(3aR*,10aS*)-4-(氯乙?；?-9-[4-(苯氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(1.61g,3.8mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氯乙酰氯(0.36mL,4.5mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋并用3份氯仿提取。將合并的有機(jī)層用2份水洗滌，然后用飽和NaCl水溶液洗滌。將溶液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用氯仿-乙醚結(jié)晶得到0.90g標(biāo)題化合物(收率47％)。m.p.207-210℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.25(1H,m),2.75(1H,d,J=13.6Hz),3.16(1H,dt,J=12.1,9.1Hz),3.36(1H,d,J=13.6Hz),4.55(1H,d,J=14.9Hz),5.61(1H,d,J=14.9Hz),5.83(1H,td,J=8.7,4.1Hz),6.8-7.5(14H,m).參考實施例14(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮?dú)滗逅猁}向(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(366mg,0.58mmol)的氯仿(3mL)溶液中加入25％的溴化氫/乙酸(1mL)并將該混合物在室溫下攪拌75分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用乙醇-乙醚結(jié)晶得到309mg標(biāo)題化合物(收率92％)。m.p.222-224℃。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),1.9-2.15(1H,m),3.0-3.25(1H,m),3.34(1H,d,J=16.7Hz),4.19(1H,d,J=16.7Hz),5.16(2H,s),5.63(1H,ddd,J=9.2,8.4,3.8Hz),7.0-7.6(8H,m),7.85-8.0(4H,m).
氨基的質(zhì)子共振峰太寬，以致于無法辨認(rèn)。參考實施例15(3aR*,10aS*)-9-(3-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮?dú)滗逅猁}按照與參考實施例14相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-[3-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。收率85％,m.p.280-282℃(分解)(乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.02-1.45(3H,m),1.59-1.95(2H,m),1.98-2.17(1H,m),3.05-3.21(1H,m),3.41(1H,d,J=16.8Hz),3.42-3.6(2H,br),4.19(1H,d,J=16.8Hz),4.95(1H,d,J=16.2Hz),5.34(1H,d,J=16.2Hz),5.59-5.77(1H,m),7.19-7.37(3H,m),7.39-7.70(5H,m),7.81-8.02(4H,m),9.60(1H,br s).參考實施例16(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(5.15g,8.2mmol)的氯仿(80mL)溶液中加入25％的溴化氫/乙酸(15mL)并將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用乙醇-乙醚結(jié)晶得到(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮?dú)滗逅猁}。將該產(chǎn)物懸浮在氯仿中，用0.5N的NaOH水溶液(40mL)處理。分出水層并將有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用氯仿-乙醚結(jié)晶得到3.71g標(biāo)題化合物(收率91％)。m.p.286-289℃。1H-NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),3.13(1H,dt,J=11.9,9.1Hz),3.30(1H,d,J=16.5Hz),3.65(2H,br s),3.90(1H,d,J=16.5Hz),4.58(1H,d,J=14.8Hz),5.56(1H,d,J=14.8Hz),5.74(1H,td,J=8.6,3.7Hz),6.6 4(2H,d,J=8.0Hz),7.07(2H,d,J=8.4Hz),7.2-7.35(1H,m),7.35-7.5(3H,m),7.65-7.9(4H,m).參考實施例17(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與參考實施例16相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。收率96％,m.p.262-265℃(氯仿-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.5-1.9(6H,m),2.0-2.2(1H,m),2.25-2.4(4H,m),2.6-3.2(2H,br),3.0-3.2(1H,m),3.08(1H,d,J=16.4Hz),3.70(1H,d,J=16.4Hz),4.56(1H,d,J=14.6Hz),5.54(1H,d,J=14.6Hz),5.72(1H,td,J=8.7,4.0Hz),6.62(2H,d,J=8.4Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.2-7.5(4H,m).參考實施例18(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基-3-甲基脲基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(0.43g,1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N-芐基甲胺(0.14mL,1.1mmol)并將該混合物在室溫下攪拌84小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用2份水洗滌，然后用飽和NaCl水溶液洗滌。將該溶液用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯=1∶1)，得到0.30g標(biāo)題化合物(收率66％)。無定形。1H NMR(CDCl3)δ:1.4-2.1(5H,m),2.35-2.5(1H,m),2.85-3.05(1H,m),3.00(3H,s),3.3-3.5(1H,br),3.9-4.05(1H,m),4.57(2H,s),4.95(1H,d,J=15.3Hz),5.07(1H,d,J=15.3Hz),6.28(1H,brs),6.8-7.4(13H,m).參考實施例19(3aR*,10aS*)-4-(氯乙?；?-9-[4-[3-(2-苯基-乙基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-(苯氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(151mg,0.3mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入2-苯基乙胺(38μl,0.3mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用2份水洗滌，然后用飽和NaCl水溶液洗滌。將該溶液用Na2SO4干燥并減壓濃縮，殘余物用乙醇-乙醚結(jié)晶得到62mg標(biāo)題化合物(收率39％)。m.p.224-226℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.45-1.9(2H,m),1.95-2.2(1H,m),2.60(1H,d,J=13.8Hz),2.80(2H,t,J=7.0Hz),3.0-3.1(1H,m),3.33(1H,d,J=13.8Hz),3.45(2H,q,J=6.5Hz),4.45(1H,d,J=14.6Hz),5.25-5.4(1H,m),5.59(1H,d,J=14.6Hz),5.74(1H,td,J=8.6,3.6Hz),7.0-7.6(14H,m).參考實施例20(3aR*,10aS*)-4-(氯乙?；?-9-[4-[3-(4-氟芐基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與參考實施例19相同的方式，用4-氟芐胺合成了標(biāo)題化合物。收率37％，m.p.202-203℃(乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ:0.9-2.1(6H,m),2.71(1H,d,J=14.1Hz),3.0-3.1(1H,m),3.75(1H,d,J=14.1Hz),4.24(2H,d,J=5.8Hz),4.62(1H,d,J=15.0Hz),5.38(1H,d,J=15.0Hz),5.55-5.75(1H,m),6.57(1H,t,J=5.8Hz),6.97(2H,d,J=8.4Hz),7.1-7.45(6H,m),7.13(2H,t,J=8.8Hz),7.52(1H,t,J=7.7Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),8.52(1H,s).參考實施例21(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-[3-(4-甲氧基芐基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與參考實施例19相同的方式，用4-甲氧基芐胺合成了標(biāo)題化合物。收率43％,m.p.225-226℃(乙酸乙酯)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.9-1.6(4H,m),1.6-2.05(2H,m),2.56(1H,d,J=13.9Hz),2.98(1H,dt,J=11.7,9.0Hz),3.30(1H,d,J=13.9Hz),3.76(3H,s),4.33(2H,d,J=5.6Hz),4.43(1H,d,J=14.4Hz),5.5-5.7(1H,m),5.60(1H,d,J=14.4Hz),5.73(1H,t,J=5.3Hz),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.95-7.1(3H,m),7.15-7.35(6H,m),7.4-7.55(2H,m).參考實施例22甲磺酸4-(芐氧羰基氨基)苯乙酯在0℃下，將4-氨基苯乙醇(5g,36.4mmol)懸浮在二氯甲烷(50mL)中，然后加入芐酯基氯(6.5g,38.2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，隨后用水稀釋。分出有機(jī)層，用水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(30mL)，在冰浴冷卻下加入三乙胺(4.5mL)和甲磺酰氯(1.36mL)，然后攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物依次用1N HCl和飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥并濃縮。產(chǎn)量6.0g(47％)。得到的標(biāo)題化合物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。1H NMR(CDCl3)δ:2.86(3H,s),3.01(2H,t,J=6.8Hz),4.38(2H,t,J=6.8Hz),5.20(2H,s),6.71(1H,broad s),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.30-7.50(7H,m).實施例1(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮將(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(溴乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(496mg,0.88mmol)和苯二甲酰亞胺的鉀鹽(172mg,0.93mmol)懸浮在DMF(3mL)中，然后將懸浮液在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用3份氯仿提取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干爆，過濾并減壓濃縮。殘余物用乙醇結(jié)晶得到495mg標(biāo)題化合物(收率89％)。m.p.144-147℃1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),1.95-2.2(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.14(1H,d,J=16.5Hz),3.91(1H,d,J=16.5Hz),4.74(1H,d,J=15.0Hz),5.10(2H,s),5.53(1H,d,J=15.0Hz),
5.75(1H,td,J=8.6,3.6Hz),6.90(1H,br s),7.15-7.5(13H,m),7.6-7.9(4H,m).實施例2(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮0℃下，向3,4,5,6-四氫苯二甲酰亞胺(0.50g,3.3mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氫化鈉(60％在液體石蠟中的懸浮液，0.12g,3mmol)并將該混合物在同樣的溫度下攪拌15分鐘。向該溶液中加入(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(溴乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(1.69g,3mmol)并將該混合物在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(15mL)中，用水稀釋并用3份乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶得到1.64g標(biāo)題化合物(收率86％)。m.p.170-172℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(6H,m),1.95-2.2(1H,m),2.2-2.4(4H,m),2.94(1H,d,J=16.9Hz),3.13(1H,dt,J=12.0,9.0Hz),3.71(1H,d,J=16.9Hz),4.72(1H,d,J=15.0Hz),5.14(2H,s),5.50(1H,d,J=15.0Hz),5.65-5.8(1H,m),6.88(1H,br s),7.1-7.5(13H,m).實施例3(3aR*,10aS*)-9-[3-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮室溫下，向(3aR*,10aS*)-9-[3-(芐氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(1.9g,4.3mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入苯二甲酰亞氨基乙酰氯(1.1g,4.7mmol)，然后將該混合物回流17小時。冷卻后，加入飽和NaHCO3水溶液(30mL)并將混合物用水稀釋，然后用2份氯仿提取。將合并的有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用乙醚結(jié)晶得到1.5g標(biāo)題化合物(收率55％)。m.p.224-225℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.05-1.47(3H,m),1.59-1.93(2H,m),2.01-2.21(1H,m),3.12(1H,dt,J=11.8,8.8Hz),3.46(1H,d,J=16.4Hz),4.18(1H,d,J=16.4Hz),4.49(1H,d,J=15.2Hz),5.09(1H,s),5.46(1H,d,J=15.2Hz),5.71-5.84(1H,m),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.14-7.52(14H,m),7.59-7.85(4H,m).實施例4(3aR*,10aS*)-9-[2-[4-(芐氧羰基氨基)苯基]乙基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例3相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-[2-[4-(芐氧羰基氨基)苯基]乙基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。收率33％,m.p.152-154℃(氯仿-乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ:0.90-1.40(4H,m),1.50-1.80(2H,m),2.60-2.70(1H,m),2.70-3.30(2H,m),3.71(1H,d,J=16.8Hz),3.80-4.30(2H,m),4.34(1H,d,J=16.8Hz),5.14(2H,s),5.65(1H,m),7.18(2H,d,J=8.4Hz),7.30-7.70(11H,m),7.87(4H,m),9.72實施例5(3aR*,10aS*)-9-(4-乙酰氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(198mg,0.4mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入乙酰氯(43μL,0.6mmol)并將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3mL)稀釋，加入飽和NaHCO3水溶液(2mL)后將混合物繼續(xù)攪拌。然后分出水層，有機(jī)層用水洗滌、硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷-乙醇結(jié)晶并用氯仿-乙醇重結(jié)晶得到72mg標(biāo)題化合物(收率34％)。m.p.303-306℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),2.09(3H,s),3.05(1H,d,J=16.5Hz),3.14(1H,dt,J=12.0,9.0Hz),3.8 3(1H,d,J=16.5Hz),4.66(1H,d,J=14.8Hz),5.62(1H,d,J=14.8Hz),5.75(1H,ddd,J=8.9,8.3,3.9Hz),7.2-7.4(3H,m),7.4-7.55(5H,m),7.63(1H,brs),7.65-7.9(4H,m).實施例6(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-9-(4-丙酰氨基芐基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(148mg,0.3mmol)和三乙胺(50μL,0.36mmol)的二氯甲烷(3mL)懸浮液中加入丙酰氯(28μL,0.33mmol)并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物用水稀釋并攪拌。分出水層，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷-乙醇-乙醚結(jié)晶得到131mg標(biāo)題化合物(收率79％)。m.p.286.0-286.5℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),2.32(2H,q,J=7.5Hz),3.02(1H,d,J=16.5Hz),3.05-3.25(1H,m),3.81(1H,d,J=16.5Hz),4.63(1H,d,J=14.8Hz),5.65(1H,d,J=14.8Hz),5.65-5.85(1H,m),7.15-7.6(9H,m),7.65-7.9(4H,m).實施例7(3aR*,10aS*)-9-(4-苯甲酰氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例5相同的方式，用苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率54％,m.p.252-255℃(二氯甲烷-乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ=1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),2.96(1H,d,J=16.4Hz),3.14(1H,dt,J=11.9,9.1Hz),3.80(1H,d,J=16.4Hz),4.58(1H,d,J=14.6Hz),5.6 5-5.85(1H,m),5.77(1H,d,J=14.6Hz),7.2-7.55(9H,m),7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.65-7.8(4H,m),7.8-7.9(2H,m),8.27(1H,br s).實施例8(3aR*,10aS*)-9-[4-(2-氟苯甲酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用2-氟苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率89％,m.p.237.6-239.6℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.25(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.10(1H,d,
J=16.5Hz),3.93(1H,d,J=16.5Hz),4.80(1H,d,J=14.7Hz),5.56(1H,d,J=14.7Hz),5.7-5.85(1H,m),7.05-7.9(15H,m),8.01(1H,td,J=7.9,1.7Hz),8.45-8.65(1H,m).實施例9(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-氟苯甲酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用3-氟苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率92％,m.p.256-259℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.Q-2.25(1H,m),2.88(1H,d,J=16.6Hz),3.13(1H,dt,J=12.2,9.0Hz),3.7 4(1H,d,J=16.6Hz),4.50(1H,d,J=14.6Hz),5.65-5.85(1H,m),5.84(1H,d,J=14.6Hz),7.15-7.85(16H,m),8.38(1H,br s).實施例10(3aR*,10aS*)-9-[4-(4-氟苯甲酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用4-氟苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率84％,m.p.244.5-246℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.25(1H,m),2.92(1H,d,J=16.6Hz),3.0-3.25(1H,m),3.77(1H,d,J=16.6Hz),4.55(1H,d,J=14.7Hz),5.65-5.85(1H,m),5.79(1H,d,J=14.7Hz),7.05-8.0(16H,m),8.30(1H,br s).實施例11(3aR*,10aS*)-9-[4-(4-氯苯甲酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用4-氯苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率76％,m.p.191-194℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.25(1H,m),2.91(1H,d,J=16.4Hz),3.13(1H,dt,J=11.9,9.0Hz),3.76(1H,d,J=16.4Hz),4.54(1H,d,J=14.8Hz),5.65-5.8(1H,m),5.80(1H,d,J=14.8Hz),7.2-7.6(10H,m),7.65-7.9(6H,m),8.32(1H,br s).實施例12(3aR*,10aS*)-9-[4-(4-溴苯甲酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用4-溴苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率74％,m.p.175-180℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),2.95(1H,d,J=16.7Hz),3.12(1H,dt,J=11.9,9.0Hz),3.78(1H,d,J=16.7Hz),4.60(1H,d,J=14.6Hz),5.65-5.85(1H,m),5.73(1H,d,J=14.6Hz),7.2-7.4(3H,m),7.4-7.9(13H,m),8.46(1H,br s).實施例13(3aR*,10aS*)-9-[4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用2-甲氧基苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率89％,m.p.279-281℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.25(1H,m),3.16(1H,dt,J=11.7,9.0Hz),3.25(1H,d,J=16.7Hz),3.96(1H,d,J=16.7Hz),4.09(3H,s),4.84(1H,d,J=15.1Hz),5.52(1H,d,J=15.1Hz),5.78(1H,ddd,J=9.3,8.3,3.9Hz),6.95-7.1(2H,m),7.2-7.55(7H,m),7.6-7.8(6H,m),8.15(1H,dd,J=7.6,1.8Hz),9.88(1H,br s).實施例14(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用3-甲氧基苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率90％,m.p.250.5-251.3℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.25(1H,m),2.96(1H,d,J=17.1Hz),3.13(1H,dt,J=11.8,9.0Hz),3.79(1H,d,J=17.1Hz),3.83(3H,s),4.58(1H,d,J=14.4Hz),5.65-5.85(1H,m),5.76(1H,d,J=14.4Hz),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.9(15H,m),8.31(1H,br s).實施例15
(3aR*,10aS*)-9-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用4-甲氧基苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率95％,m.p.170-173℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),3.00(1H,d,J=16.4Hz),3.13(1H,dt,J=11.7,9.2Hz),3.81(1H,d,J=16.4Hz),3.85(3H,s),4.62(1H,d,J=14.6Hz),5.65-5.85(1H,m),5.71(1H,d,J=14.6Hz),6.92(2H,d,J=9.2Hz),7.2-7.4(3H,m),7.4-7.9(11H,m),8.30(1H,br s).實施例16(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯乙酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例5相同的方式，用苯乙酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率73％,m.p.143-145℃(氯仿-乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.01(1H,d,J=16.6Hz),3.65(2H,s),3.82(1H,d,J=16.6Hz),4.67(1H,d,J=14.6Hz),5.57(1H,d,J=14.6Hz),5.65-5.8(1H,m),7.15-7.5(14H,m),7.7-7.9(4H,m).實施例17(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苯丙酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用3-苯丙酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率87％,m.p.222.1-222.5℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),2.5-2.7(2H,m),2.9-3.25(4H,m),3.82(1H,d,J=16.6Hz),4.66(1H,d,J=14.8Hz),5.61(1H,d,J=14.8Hz),5.74(1H,td,J=8.7,3.6Hz),7.1-7.6(14H,m),7.6-7.9(4H,m).實施例18(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧基乙酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用苯氧基乙酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率84％,m.p.134-137℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.25(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.07(1H,d,J=16.5Hz),3.88(1H,d,J=16.5Hz),4.48(1H,d,J=15.0Hz),4.58(1H,d,J=15.0Hz),4.73(1H,d,J=14.6Hz),5.59(1H,d,J=14.6Hz),5.76(1H,td,J=8.6,3.6Hz),6.95-7.1(3H,m),7.2-7.5(8H,m),7.55(2H,d,J=8.4Hz),7.6-7.8(4H,m),8.53(1H,br s).實施例19
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧羰基氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例6相同的方式，用氯甲酸苯酯合成了標(biāo)題化合物。收率83％,m.p.185-187℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.25(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.15(1H,d,J=16.7Hz),3.91(1H,d,J=16.7Hz),4.73(1H,d,J=14.6Hz),5.58(1H,d,J=14.6Hz),5.78(1H,td,J=8.6,3.9Hz),7.0-7.6(14H,m),7.6-7.9(4H,m).實施例20(3aR*,10aS*)-9-[(4-苯磺酰氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮?dú)滗逅猁}(200mg,0.35mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中加入苯磺酰氯(61mg,0.35mmol)和三乙胺(0.055mL,0.40mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入飽和NaHCO3水溶液，然后分出水層并將有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌、硫酸鎂干燥并減壓濃縮除去溶劑。殘余物用乙醚結(jié)晶得到110mg標(biāo)題化合物(收率50％)。m.p.212-214℃。1H NMR(CDCl3)δ: 1.02-1.45(3H,m),1.55-1.91(2H,m),1.99-2.21(1H,m),2.91(1H,d,J=16.8Hz),3.12(1H,dt,J=11.8,9.2Hz),3.79(1H,d,J=16.8Hz),4.63(1H,d,J=15.0Hz),5.59(1H,d,J=15.0Hz),5.66-5.79(1H,m),6.90-7.57(13H,m),7.62-7.91(5H,m).實施例21(3aR*,10aS*)-9-[4-(2-萘氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例20相同的方式，用2-萘酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率80％,m.p.191-194℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.05-1.42(3H,m),1.51-1.90(2H,m),2.00-2.20(1H,m),2.99(1H,d,J=16.4Hz),3.13(1H,dt,J=11.4,8.8Hz),3.80(1H,d,J=16.4Hz),4.59(1H,d,J=14.6Hz),5.68-5.81(1H,m),5.76(1H,d,J=14.6Hz),7.23-7.93(18H,m),8.38(1H,s),8.47(1H,s).實施例22(3aR*,10aS*)-9-(3-苯甲酰氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例20相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(3-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮?dú)滗逅猁}和苯甲酰氯合成了標(biāo)題化合物。收率56％,m.p.244-246℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.05-1.47(3H,m),1.52-1.92(2H,m),2.03-2.21(1H,m),3.18(1H,dt,J=11.0,8.4Hz),3.31(1H,d,J=16.6Hz),4.13(1H,d,J=16.6Hz),4.82(1H,d,J=15.2Hz),5.61(1H,d,J=15.2Hz),5.73-5.86(1H,m),7.03(1H,d,J=6.8Hz),7.23-7.92(16H,m),8.33(1H,br s).實施例23(3aR*,10aS*)-9-(3-苯甲酰氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(198mg,0.4mmol)的氯仿(2mL)-甲醇(2mL)懸浮液中加入苯甲醛(49μL,0.48mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌40分鐘。向形成的溶液中加入溴甲酚綠和氰基硼氫化鈉(30mg,0.48mmol)。然后，滴加10％HCl/甲醇，直至混合物的顏色不再改變。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，隨后用水稀釋并用3份氯仿提取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用乙醇結(jié)晶得到163mg標(biāo)題化合物(收率70％)。m.p.178-182℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),3.12(1H,dt,J=11.7,9.0Hz),3.29(1H,d,J=16.5Hz),3.9-4.2(1H,br),3.91(1H,d,J=16.5Hz),4.17(1H,d,J=14.1Hz),4.26(1H,d,J=14.1Hz),4.60(1H,d,J=14.8Hz),5.54(1H,d,J=14.8Hz),5.74(1H,ddd,J=9.2,8.2,4.0Hz),6.58(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.1-7.5(9H,m),7.65-7.9(4H,m).實施例24(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮鹽酸鹽將(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氨基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮溶于二氯甲烷，然后滴加10％氯化氫-甲醇。將溶液減壓濃縮并將殘余物用乙醇-乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。m.p.160-165℃。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),1.9-2.1(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.36(1H,d,J=16.6Hz),4.10(1H,d,J=16.6Hz),4.25(2H,s),4.9-5.15(2H,m),5.5-5.7(1H,m),6.7-6.9(2H,
m),7.0-7.6(11H,m),7.8-8.0(4H,m).
氨基質(zhì)子的共振太寬，以致于無法辨認(rèn)。實施例25(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基脲基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(148mg,0.3mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入異氰酸芐酯(40μL,0.32mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌90小時。過濾后，將反應(yīng)產(chǎn)物用乙醚沖洗得到118mg標(biāo)題化合物(收率63％)。m.p.169-171℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-2.2(3H,m),2.95-3.15(1H,m),3.24(1H,d,J=16.6Hz),4.32(2H,d,J=5.6Hz),4.84(1H,d,J=15.3Hz),4.93(1H,d,J=16.6Hz),5.34(1H,d,J=15.3Hz),5.6-5.8(2H,m),7.0-7.6(14H,m),7.6-7.9(4H,m).實施例26(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基脲基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(150mg,0.3mmol)的氯仿(4mL)溶液中加入異氰酸芐酯(40μL,0.32mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌6小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余物用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶得到96mg標(biāo)題化合物(收率51％)。m.p.168-170℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-2.4(11H,m),2.9-3.15(1H,m),3.02(1H,d,J=16.6Hz),3.71(1H,d,J=16.6Hz),4.37(2H,d,J=6.0Hz),4.79(1H,d,J=15.1Hz),5.33(1H,d,J=15.1Hz),5.55-5.8(2H,m),7.0-7.5(14H,m).實施例27(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((R)-1-苯乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例26相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮和異氰酸(R)-1-苯乙酯合成了標(biāo)題化合物。收率54％,m.p.158-163℃(乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.39,1.44(3H,dx2,J=6.8Hz),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.20,3.30(1H,dx2,J=16.5Hz),3.83,3.91(1H,dx2,J=16.5 Hz),4.5-5.0(2H,m),5.2-5.65(2H,m),5.75(1H,td,J=8.6,3.7Hz),6.6-7.6(14H,m),7.65-7.9(4H,m).實施例28(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((S)-1-苯乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例26相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基芐基)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮和異氰酸(S)-1-苯乙酯合成了標(biāo)題化合物。收率53％,m.p.156-160℃(乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.40,1.44(3H,dx2,J=7.0Hz),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.19,3.30(1H,dx2,J=16.4Hz),3.83,3.90(1H,dx2,J=16.5Hz),4.5-5.0(2H,m),5.2-5.7(2H,m),5.75(1H,td,J=8.6,3.9Hz),6.55-7.55(14H,m),7.6-7.9(4H,m).實施例29(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基-3-甲基脲基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基-3-甲基脲基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(0.30g,0.66mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入溴乙酰溴(58μL,0.67mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液，然后分出水層并用二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯=1∶1 1∶2)以回收含有(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基-3-甲基脲基)芐基]-4-(溴乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮的無定形餾分。將該無定形餾分溶于DMF(1.5mL),加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(93mg,0.5mmol)后將該溶液在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用3份乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯=2∶1 1∶1 1∶2)并用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶得到57mg標(biāo)題化合物(收率13％)。m.p.156-158℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),2.96(3H,s),2.96(1H,d,J=16.4Hz),3.12(1H,dt,J=12.0,9.1Hz),3.77(1H,d,J=16.4Hz),4.51(2H,s),4.53(1H,d,J=14.4Hz),5.65-5.8(1H,m),5.72(1H,d,J=14.4Hz),6.77
(1H,br s),7.15-7.4(10H,m),7.4-7.5(3H,m),7.6-7.8(4H,m).實施例30(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(2-苯乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-4-(氯乙?；?-9-[4-[3-(2-苯乙基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(53mg,0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(20mg,0.11mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋并將含水層用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用乙醇-乙醚結(jié)晶得到15mg標(biāo)題化合物(收率23％)。m.p.145-147℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),2.77(2H,t,J=7.1Hz),3.0-3.1(1H,m),3.16(1H,d,J=16.6Hz),3.41(2H,q,J=6.5Hz),3.89(1H,d,J=16.6Hz),4.76(1H,d,J=15.1Hz),5.01(1H,t,J=5.8Hz),5.46(1H,d,J=15.1Hz),5.75(1H,td,J=8.6,3.7Hz),6.82(1H,br s),7.0-7.6(13H,m),7.6-7.8(4H,m).實施例31(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-氟芐基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例30相同的方式，用(3aR*,10aS*)-4-(氯乙?；?-9-[4-[3-(4-氟芐基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。收率35％,m.p.154-156℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),1.95-2.2(1H,m),2.95-3.2(1H,m),3.19(1H,d,J=16.4Hz),3.91(1H,d,J=16.4Hz),4.29(2H,d,J=5.8Hz),4.79(1H,d,J=15.0Hz),5.40(1H,d,J=15.0Hz),5.6-5.8(1H,m),5.64(1H,t,J=5.7Hz),6.89(2H,t,J=8.6Hz),7.05-7.55(11H,m),7.6-7.8(4H,m).實施例32(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-甲氧基芐基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮按照與實施例30相同的方式，用(3aR*,10aS*)-4-(氯乙?；?-9-[4-[3-(4-甲氧基芐基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。收率38％,m.p.155.5-158.5℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),1.9-2.2(1H,m),2.9-3.15(1H,m),3.22(1H,d,J=16.7Hz),3.74(3H,s),3.91(1H,d,J=16.7Hz),4.25(2H,d,J=5.4Hz),4.81(1H,d,J=15.0Hz),5.37(1H,d,J=15.0Hz),5.56(1H,t,J=5.5Hz),5.6-5.8(1H,m),6.75(2H,t,J=8.8Hz),6.9-7.6(11H,m),7.6-7.8(4H,m).實施例33(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-9-[4-[3-(4-吡啶甲基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮向(3aR*,10aS*)-4-(氯乙?；?-9-[4-(苯氧羰基氨基)芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮(151mg,0.3mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入4-(氨甲基)吡啶(30μL,0.3mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌44小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋，含水層用2份乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物溶于DMF(2mL)，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(55mg,0.3mmol)后在室溫下攪拌90小時。將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋，分出含水層。有機(jī)層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇=20∶1)得到33mg標(biāo)題化合物(收率17％)。無定形。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),1.9-2.2(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.11(1H,d,J=16.5Hz),3.87(1H,d,J=16.5Hz),4.37(2H,d,J=6.0Hz),4.69(1H,d,J=14.9Hz),5.2-5.8(2H,m),5.54(1H,d,J=14.9Hz),6.9-7.6(11H,m),7.6-7.8(4H,m),8.4-8.5(2H,m).實施例34(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-9-[4-[3-(4-吡啶甲基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮鹽酸鹽按照與實施例24相同的方式，用(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-9-[4-[3-(4-吡啶甲基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮合成了標(biāo)題化合物。無定形。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.0-2.2(6H,m),3.0-3.2(1H,m),3.2-3.6(1H,m),4.05-4.25(1H,m),4.3-4.6(2H,m),4.9-5.2(2H,m),5.9-6.1(1H,m),6.8-7.7(10H,m),7.7-8.0(5H,m),8.7-9.1(3H,m).
氨基質(zhì)子的共振太寬，以致于無法辨認(rèn)。
下面給出了以上實施例中描述的化合物的結(jié)構(gòu)式。












制劑實施例1(1)實施例25的化合物10.0g(2)乳糖60.0g(3)玉米淀粉35.0g(4)明膠3.0g(5)硬脂酸鎂2.0g通過1mm的篩，將10.0g實施例25的化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉用30ml 10％重量比的明膠水溶液(3.0g明膠)造粒，40℃下干燥，然后再過篩。將所得的顆粒與2.0g硬脂酸鎂混合，然后將混合物壓片。將得到的裸片用糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯樹膠的含水懸浮液包衣。將包衣片用蜂蠟上光得到1000片最終的片劑。制劑實施例2(1)實施例25的化合物10.0g(2)乳糖70.0g(3)玉米淀粉50.0g(4)可溶淀粉7.0g(5)硬脂酸鎂3.0g將10.0g實施例25化合物和3.0g硬脂酸鎂的混合物用70ml可溶性淀粉的水溶液(7.0g可溶性淀粉)造粒，干爆，然后與70.0g乳糖和50.0g玉米淀粉混合。將該混合物壓片得到1000片藥片。實驗實施例1人GnRH受體結(jié)合抑制試驗(A)125I-亮丙瑞林(leuprolerin)的制備取10μl 3×10-4M的亮丙瑞林水溶液和10μl 0.01mg/ml乳糖過氧化物酶放入試管中，然后加入10μl Na125I溶液(37MBq)。攪拌后，加入10μl 0.001％H2O2，然后在室溫下反應(yīng)20分鐘。通過加入700μl 0.05％TFA溶液終止反應(yīng)，用反相HPLC純化反應(yīng)混合物。HPLC參數(shù)如下所示。125I-亮丙瑞林的保留時間是26-27分鐘。
柱TSK凝膠ODS-80TMCTR(4.6mm×10cm)洗脫劑溶劑A(0.05％TFA)溶劑B(40％ CH3CN-0.05％TFA)0分鐘(100％溶劑A)-3分鐘(100％溶劑A)-7分鐘(50％溶劑A+50％溶劑B)-40分鐘(100％溶劑B)洗脫溫度室溫洗脫流速1ml/分鐘。
(B)含人GnRH受體的CHO(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞膜餾分的制備將表達(dá)人GnRH受體的CHO細(xì)胞(109個細(xì)胞)懸浮在含EDTA的磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS-EDTA)中，然后以100×g離心5分鐘。向得到的沉積物中加入10ml細(xì)胞勻漿物緩沖液(10mM NaHCO3,5mM EDTA,pH7.5)，然后用Polytron勻漿儀將混合物勻漿化。以400×g將勻漿物離心15分鐘，取上清液放在超離心管中，然后以100000×g再離心1小時。將由此得到的沉積物形式的膜餾分懸浮在2ml檢測緩沖液中，然后以100000×g離心1小時。將回收的膜餾分重懸在20ml檢測緩沖液中，將懸浮液分份，于-80℃貯存，需要時融化。
(C)125I-亮丙瑞林結(jié)合抑制率的測定用檢測緩沖液將步驟(B)中制備的膜餾分稀釋到200ug/ml，將稀釋物分份放在試管中，每試管188μl。然后將2μl 2mM的試驗化合物在60％ DMSO中的溶液和10μl 38nM的125I-亮丙瑞林在相同溶劑中的溶液同時加到試管中。為了測定最大結(jié)合，制備含2μl 60％ DMSO和10μl 38nM的125I-亮丙瑞林在相同溶劑中的溶液的試驗混合物。為了測定非特異性結(jié)合，還要制備含2μl 100μM的亮丙瑞林在60％D MSO中的溶液和10μl38nM的125I-亮丙瑞林在相同溶劑中的溶液的混合物。將反應(yīng)混合物分別在25℃下反應(yīng)60分鐘，然后在吸力下，用聚乙烯亞胺處理的Whatman玻璃濾紙(GF-F)過濾各試管中的反應(yīng)產(chǎn)物。用γ-計數(shù)器測定在濾紙上剩余的125I-亮丙瑞林的放射性。
用測量的數(shù)值計算下列等式，得到各試驗化合物的結(jié)合抑制率。
結(jié)合抑制(％)=(TB-SB)/(TB-NBS)×100[SB所加入化合物的放射性
TB最大結(jié)合放射性NBS非特異性結(jié)合放射性]用各試驗化合物的濃度系列，通過Hill曲線計算出各化合物對結(jié)合的抑制50％結(jié)合的濃度(IC50)。結(jié)果列于表1。表1人GnRH受體結(jié)合抑制試驗化合物實施例號結(jié)合抑制活性(IC50,μM)10.120.0760.870.280.390.210 0.211 0.212 0.314 0.215 0.217 0.518 0.621 0.225 0.0326 0.0427 0.0228 0.330 0.0431 0.0332 0.04
340.08從表1中可以看出，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和鹽具有強(qiáng)的GnRH受體拮抗活性。
工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物(Ⅰ)、包括其鹽具有強(qiáng)的GnRH受體拮抗活性并且毒性較低。因此，可以安全地用于人和其它哺乳動物(如小鼠、大鼠、兔、狗、牛、豬等)來達(dá)到抑制排卵和預(yù)防植入的目的，或在人類患者中作為促性腺激素依賴性疾病的預(yù)防-治療劑，所述疾病為例如閉經(jīng)、前列腺癌、前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、乳腺癌、痤瘡、性早熟、經(jīng)前期綜合征、多囊性卵巢綜合征、雄激素過多癥、垂體機(jī)能減退等。
此外，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，包括其鹽可以在男性和女性中用作避孕劑或在女性中用作排卵誘導(dǎo)劑。此外，通過將其與GnRH受體拮抗劑聯(lián)合，可將內(nèi)源性促性腺激素調(diào)節(jié)并維持在適當(dāng)?shù)乃?，從而可以提供誘導(dǎo)排卵的有效方案。
該化合物還可用于調(diào)節(jié)動物的動情周期并促進(jìn)其生長、改善肉的質(zhì)量并促進(jìn)魚的產(chǎn)卵。此外，還可將其和載體或非載體抗雄激素物質(zhì)聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和鹽具有毒副作用低的特點(diǎn)。
權(quán)利要求
1．下式化合物或其鹽
其中環(huán)A代表取代或未取代的苯環(huán)；環(huán)B代表取代或未取代的6元烴環(huán)；
代表單鍵或雙鍵；X代表低級亞烷基、羰基或磺酰基；Y代表化學(xué)鍵、氧、低級亞烷氧基或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，其中R1代表氫或烷基；R代表ⅰ)氫，ⅱ)取代或未取代的芳基或ⅲ)被取代或未取代的芳基取代或不取代的烷基；并且m和n彼此獨(dú)立地代表1-3的整數(shù)。
2．權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是亞甲基、羰基或磺酰基，Y是化學(xué)鍵、氧、亞甲氧基或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，其中R1如權(quán)利要求1所定義。
3．權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A是被1-5個取代基取代或不取代的苯環(huán)，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；?、巰基和C1-6烷基巰基，環(huán)B是苯、環(huán)己烯或環(huán)己烷基團(tuán)，均可以被1-5個取代基取代，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巰基和C1-6烷基巰基，X是C1-6亞烷基、羰基或磺?；?，Y是化學(xué)鍵、氧、C1-6亞烷氧基或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，R1是氫或C1-6烷基，并且R是ⅰ)氫，ⅱ)(a)C6-14芳基或(b)5至10元雜芳基，所述雜芳基除碳原子外，還含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，(a)和(b)的各基團(tuán)可以被1至5個取代基取代，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5?；?、巰基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧，或ⅲ)被1至5個取代基取代或不取代的C1-6烷基，所述取代基選自(a)C6-14芳基或(b)5至10元的雜芳基，所述雜芳基除碳原子外，還含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，(a)和(b)的各基團(tuán)可以被1至5個取代基取代，所述取代基選自氨基、單-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、鹵素、硝基、磺基、氰基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巰基、C1-6烷基巰基、C6-10芳基和氧。
4．權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A是未取代的苯環(huán)。
5．權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)B是未取代的6元烴環(huán)。
6．權(quán)利要求5所述的化合物，其中的烴環(huán)是苯環(huán)或環(huán)己烯環(huán)。
7．權(quán)利要求1所述的化合物，其中的芳基是苯基或吡啶基。
8．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是ⅰ)被1至3個選自鹵素和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代或不取代的苯基或萘基，或ⅱ)被1至3個選自苯基和吡啶基的基團(tuán)取代或不取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶基均可以被1至3個選自鹵素和C1-6烷氧基的基團(tuán)選擇性取代。
9．權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是羰基。
10．權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是氧或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，其中R1如權(quán)利要求1所定義。
11．權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是＞NH。
12．權(quán)利要求1所述的化合物，其中結(jié)構(gòu)式為-NH-X-Y-R的基團(tuán)位于苯環(huán)的3-或4-位。
13．權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是1。
14．權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是1；
15．權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)A是苯環(huán)，環(huán)B是苯環(huán)或環(huán)己烯環(huán)，X是亞甲基、羰基或磺酰基，Y是化學(xué)鍵、氧、亞甲氧基或結(jié)構(gòu)式為＞N-R1的基團(tuán)，R1是氫或C1-6烷基，并且R是ⅰ)被1至3個選自鹵素和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代或不取代的苯基或萘基，或ⅱ)被1至3個選自苯基和吡啶基的基團(tuán)取代或不取代的C1-6烷基，述苯基和吡啶基均可以被1至3個選自鹵素和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代；
16．權(quán)利要求1所述的化合物，為(3aR*,10aS*)-9-[4-(芐氧羰基氨基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽。
17．權(quán)利要求1所述的化合物，為(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基脲基)芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽。
18．權(quán)利要求1所述的化合物，為(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-芐基脲基)芐基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氫異吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽。
19．權(quán)利要求1所述的化合物，為(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((R)-1-苯基乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽。
20．權(quán)利要求1所述的化合物，為(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(2-苯基乙基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽。
21．權(quán)利要求1所述的化合物，為(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-氟芐基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽。
22．權(quán)利要求1所述的化合物，為(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-甲氧基芐基)脲基]芐基]-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽。
23．權(quán)利要求1所述的化合物，為(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亞氨基乙?；?-9-[4-[3-(4-吡啶基甲基)脲基]芐基]-2,3,3a,4,9,10a-六氫苯并[b]環(huán)戊二烯并[e][1,4]二氮雜-10(1H)-酮或其鹽。
24．生產(chǎn)權(quán)利要求1所述化合物的方法，包括以下步驟之一ⅰ)將式(Ⅸ)的化合物或其鹽
其中X＇代表羰基或磺?；?，并且其它符號如權(quán)利要求1所定義與式(ⅩⅢ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，
其中Hal代表鹵素，并且其它符號如權(quán)利要求1所定義，ⅱ)將式(Ⅺ)的化合物或其鹽
其中各符號如上所定義，與式(Ⅻ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，
其中M代表金屬，并且其它符號如上所定義，ⅲ)將式(ⅩⅣ)的化合物或其鹽
其中各符號如上所定義，與式(ⅩⅤ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，
其中各符號如上所定義，ⅳ)將式(ⅩⅣ)的化合物或其鹽
其中各符號如上所定義，與式(ⅩⅥ)的化合物或其鹽在還原劑的存在下反應(yīng)的步驟，
其中各符號如上所定義，ⅴ)將式(ⅩⅣ)的化合物或其鹽
其中各符號如上所定義，與式(ⅩⅦ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，RNCO(ⅩⅦ)其中各符號如上所定義，和ⅵ)將式(ⅩⅫ)的化合物或其鹽
其中各符號如上所定義，與式(Ⅻ)的化合物或其鹽反應(yīng)的步驟，
其中各符號如上所定義；以及將得到的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)、?；磻?yīng)、氫化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、碳鏈延伸反應(yīng)和取代基互換反應(yīng)中的任意一種或多種的可有可無步驟。
25．含有權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物，如需要，還可含有可藥用載體。
26．權(quán)利要求25的組合物，該組合物是促性腺激素釋放激素的拮抗組合物。
27．權(quán)利要求26的組合物，用于性激素依賴性疾病。
28．權(quán)利要求27的組合物，用于治療腫瘤。
29．權(quán)利要求26的組合物，用于節(jié)育。
30．權(quán)利要求26的組合物，用于控制月經(jīng)周期。
31．在哺乳動物中拮抗促性腺激素釋放激素受體的方法，該方法包括向所需治療對象給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
32．權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于拮抗促性腺激素釋放激素受體的藥物組合物中的用途。
全文摘要
如下通式化合物或其鹽具有強(qiáng)的GnRH受體拮抗活性其中A代表苯環(huán),B代表6元烴環(huán);X代表低級亞烷基、羰基或磺?；?Y代表化學(xué)鍵、氧或結(jié)構(gòu)式為>N－R
文檔編號C07D401/14GK1217723SQ96194293
公開日1999年5月26日 申請日期1996年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月1日
發(fā)明者大川滋紀(jì), 藤井伸寬, 加藤光一 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社