專利名稱：新穎紫紅曲酮、其制備方法及紫紅曲酮的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎紫紅曲酮及其制備方法。本發(fā)明進一步涉及包含紫紅曲酮的組合物，及紫紅曲酮用于促進脂肪細胞分化、提高PPARy及/或C/ΕΒΡα活性、降低血糖、預(yù)防及/或治療與胰島素抗性相關(guān)的疾病或病癥及預(yù)防及/或治療代謝癥候群或其并發(fā)癥的用途。本發(fā)明還涉及紅曲菌發(fā)酵產(chǎn)物的提取物用于預(yù)防和/或治療與胰島素抗性相關(guān)的疾病或病癥(諸如代謝綜合癥)的用途。
背景技術(shù)：
紅曲菌(Monascus spp.)在中國發(fā)酵食品中已有數(shù)千年的使用歷史。除會產(chǎn)生一些色素外，經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米還會產(chǎn)生具生物活性的代謝物，諸如Y-氨基丁酸 (GABA)及聚酮化合物莫那可林K(monacolin K),這兩種物質(zhì)分別被用作抗高血壓藥(參見過K. (Tsuji, K.)等人，1992，“兩種日本酒曲對自發(fā)性高血壓大鼠血壓的影響(Effects of two kinds of Koji on blood pressure in spontaneously hypertensive rats·)，， 日本農(nóng)藝化學(xué)會志(Nippon, Nogeikagaku Kaishi.),66 :1241-1246)及降低膽固醇的藥物(參見恩多A. (Endo, A.)，1979，“由紅曲菌種產(chǎn)生的一種新穎低血膽固醇劑莫那可林 K(Monacolin K,a new hypocholesterolemic agent produced by a Monascus species·)，， 抗生素雜志(J. Antbiot. ),32 =852-854 ;恩多八·，1985，“作為抑制HMG-CoA還原酶的潛在降膽固醇劑的康派汀(ML-236B)和相關(guān)化合物(Compactin(ML-236B)and related compounds as potential cholesterol-lowering agents that inhibit HMG-CoA reductase.)” 藥物化學(xué)雜志(J. Med. Chem.), 28 :401-405 ;及馬汀諾科娃 L. (Martinokova, L.)等人， 1995, “由真菌紅曲菌產(chǎn)生的聚酮顏料的生物活性(Biological activity of polyketide pigments produced by the fungus Monascus.) ”應(yīng)用細菌學(xué)雜志(J. Appl. Bacteriol.), 79 :609-616),及德莫姆密酸(demerumic acid)作為抗氧化劑(Juzlova,P. , et al. , 1996, “Secondary Metabolites of the Fungus Monascus a Review.，’Journal of Industrial Microbiology, 16 :163-170)。此外，經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米亦發(fā)現(xiàn)可抑制腫瘤生成、護肝功能、抑制脂肪細胞分化、抗疲勞、增進免疫力、降血脂及降血糖的功效，是近來非常熱門的保健食品及藥品(Loret, M.-O. &Morel, S. , 2010, “Isolation and structural characterization of two new metabolites from Monascus. ”J Agric Food Chem. ,58 1800-1803)。加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心，曾針對高血脂癥的美國人病患，隨機雙盲對照控制法進行試驗(Heber D. , et al. , 1999, “Cholesterol-lowering effects of a proprietaty Chinese red-yeastrice dietary supplement.，，Am J Clin Nutr.,69 231-236)，結(jié)果顯示經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米治療的實驗組中LDL降低22%、總膽固醇降低17%、三酸甘油脂下降11%，而對照組則仍維持原數(shù)值。同時，在所述研究也證實經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米比常用的降血脂藥優(yōu)良，不會影響肝功能，也未發(fā)現(xiàn)有任何其它副作用。上海市第一人民醫(yī)院采用隨機單盲對照法，觀察比較經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米與普伐他汀(Pravastatin)的降脂質(zhì)效果(Yang HT. , et al. , 1997, uA comparative Study of Xuezhikang and Mevalotin in treatment of Essential Hyperlipidemia.，，Chinese Journal of New Drugs,6 :265-268),紅曲組與Pravastatin組在總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、分離蛋白B的下降率分別為26. 59%和18. 92%,33. 32%和24. 24%,18. 42% 和8. 89%%，顯示經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米是療效顯著的新一代降脂血藥。包括中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等四所醫(yī)院也證實，經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米對高膽固醇的病患，具有上述同等功效 (Lin,Feng. , 1992,“Evolution of research and development of Monascus.，’Scientific agriculture, 40 :193-198)。因此，經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米發(fā)展為降血脂及冠心病防治的臨另一方面，經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米的降血糖功效亦于1988年發(fā)現(xiàn)(Tamada
Hideaki, 1988, “Red yeast rice application of a variety of seasonings.，，F(xiàn)ood
and Science, July :96-99)，兔子喂食紅曲菌發(fā)酵物后，有降低血糖的功效達30 %左右。 亦曾有報告指出紅曲菌發(fā)酵產(chǎn)物具有抗糖尿病作用(參見Shi，Y.及Pan，T.，J. 2010，
“Anti-diabetic effects of Monascus purpureus NTU 568 fermented products on streptozotoc in-induced diabetic rats·，，J Agric Food Chem. , 58 (13) :7634-7640)。調(diào)節(jié)脂類代謝是治療代謝綜合癥的策略之一。噻唑烷二酮(TZD)是20世紀80年代初研發(fā)的2型糖尿病治療藥物。關(guān)于TZD機制的研究顯示，TZD通過活化PPAR Y使胰島素敏感性增強?；罨疨PAR Y的特有效應(yīng)之一是促進脂肪細胞分化。因此，促進脂肪細胞分化已成為一種篩選能夠活化PPAR Y及降低胰島素抗性的藥劑的通用方法。然而，經(jīng)紅曲菌發(fā)酵的紅曲米中具有抗糖尿病作用的化合物及其藥理學(xué)機制尚未可知。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種式I化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1及R2為獨立選自由烷基、烯基及羰基所組成的群，且R3為烷基。本發(fā)明的另一目的為提供一種組合物，其包含式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物及任選使用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。本發(fā)明的另一目的為提供一種制備式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物的方法。本發(fā)明的另一目的為提供一種紅曲米提取物。本發(fā)明的另一目的為提供一種組合物，其包含本發(fā)明的紅曲米提取物及任選使用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。本發(fā)明的另一目的為提供一種于一個體中促進脂肪細胞分化的方法。
床用藥。
本發(fā)明的另一目的為提供一種提高PPAR Y及/或C/ΕΒΡ α活性的方法。本發(fā)明的另一目的為提供一種預(yù)防和/或治療個體與胰島素抗性相關(guān)的疾病或病癥的方法。本發(fā)明的另一目的為提供一種于一個體中降低血糖的方法。本發(fā)明的又一目的為提供一種預(yù)防和/或治療代謝綜合癥或其并發(fā)癥的方法。在以下部分中詳細描述本發(fā)明。可在以下具體實施方式
及權(quán)利要求書中容易地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的其它特征、目的及優(yōu)點。


圖I 顯示 rel-(lS，7aR，3aR)_l-己?；?_5，13-二甲基 _6_ (2_ 氧戊基)_7a，7_ 二氫苯并呋喃-2，4- 二酮(化合物I)的結(jié)構(gòu)。圖2顯示化合物I的COSY ( 一)、NOESY ()及HMBC (^ )的顯著相關(guān)性。圖3顯示以分子機構(gòu)(MM2)計算得的化合物I最穩(wěn)定構(gòu)型。圖4 (A)至4 (D)顯示胰島素(A)及化合物I (濃度為2 μ g/ml (B)、5 μ g/ml (C)及 10 μ g/ml (D))對3T3-L1前脂肪細胞分化的影響。圖5顯示以化合物I處理的脂肪細胞第4天的脂肪細胞分化相關(guān)基因表現(xiàn)的實時 PCR的結(jié)果。圖6顯示以化合物I處理的脂肪細胞第7天的脂肪細胞分化相關(guān)基因表現(xiàn)的實時 PCR的結(jié)果。圖7顯示以化合物I處理的脂肪細胞第9天的脂肪細胞分化相關(guān)基因表現(xiàn)的實時 PCR的結(jié)果。
具體實施例方式參考以下對本發(fā)明的各方面、實例及伴隨相關(guān)描述的化學(xué)圖式及表格的詳細描述，可更容易地了解本發(fā)明。在揭示與描述本發(fā)明的化合物、組合物和/或方法之前，應(yīng)了解，除非由權(quán)利要求書另外特別地指出，否則本發(fā)明不受限于特定制備方法、載劑或調(diào)配物或?qū)⒈景l(fā)明化合物調(diào)配成用于局部、經(jīng)口或非經(jīng)腸投予的產(chǎn)物或組合物的特定模式，這是由于所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員非常清楚這些事情是可以加以變化的。還應(yīng)了解，本文所用的術(shù)語僅用于描述特定方面的目的而不意在用于限制本發(fā)明的范圍。定義除非另外指出，否則如本發(fā)明所用的以下術(shù)語應(yīng)解釋為具有以下含義。 如本文所用的術(shù)語“烷基”及“烯基”包括直鏈及分支鏈。“烷基”是指在概念上可通過從具有直鏈或分支碳鏈的非環(huán)烴化合物的結(jié)構(gòu)中去除氫并且所述氫原子經(jīng)另一原子或有機或無機取代基置換而由烷烴形成的烴基。在本發(fā)明的一些方面中，燒基為至Cltl燒基”，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、叔戍基、己基及其類似基團。本發(fā)明的許多方面包含至C7燒基”，其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基及庚基。術(shù)語“烯基”在結(jié)構(gòu)上類似于包含至少一個碳碳雙鍵的烷基或殘基。在一些方面中，稀基為“C2至C7稀基”,例如乙稀基、稀丙基、丙稀基、2- 丁稀基、3- 丁稀基、2-戍稀基、3-戍稀基、4_戍稀基、2_己稀基、3_己稀基、4_己稀基、5_己稀基、2_庚稀基、3-庚稀基、
4-庚烯基、5-庚烯基及6-庚烯基，以及直鏈及分支鏈的二烯及三烯。在其它方面中，烯基限于二個至四個碳原子。術(shù)語“羰基”包括直鏈及分支鏈。“羰基”是指一官能基，其包含碳原子雙鍵鍵結(jié)氧原子C = O。在一些態(tài)樣中，羰基為“ C1至Cltl羰基”。如本文所用的術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物”表示從本發(fā)明化合物改性而來，但性質(zhì)及功效與本發(fā)明化合物相同或更佳的化合物。醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物優(yōu)選為本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥?！N或多種本發(fā)明化合物可以鹽形式存在。術(shù)語“鹽”涵蓋與有機陰離子及陽離子以及無機陰離子及陽離子形成的鹽。此外，此術(shù)語包括由堿性基團與有機酸或無機酸的標準酸堿反應(yīng)而形成的鹽。所述酸包括鹽酸、氫氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、丁二酸、 檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、棕櫚酸、膽酸、雙羥萘酸、粘液酸、D-谷氨酸、D-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸及肉桂酸。本發(fā)明的化合物還可以溶劑合物及水合物形式存在。因此，這些化合物可與例如水合水或一個、許多或任何分率的母液溶劑分子一起結(jié)晶。所述化合物的溶劑合物及水合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文所用的術(shù)語“個體”表示任何動物，優(yōu)選為哺乳動物，且更優(yōu)選為人類。個體的實例包括人類、非人類靈長類動物、嚙齒動物、天竺鼠、兔、綿羊、豬、山羊、母牛、馬、狗及貓。術(shù)語如本文所提供的化合物的“有效量”意思是所述化合物的量足以提供對所需功能(諸如基因表達、蛋白質(zhì)功能或誘導(dǎo)特定類型的反應(yīng))的所需調(diào)節(jié)。如下文所指出，精確的需要量將在個體之間有所變化，這取決于個體的疾病病況、身體狀況、年齡、性別、物種及體重、組合物的特性及配方等。給藥方案可經(jīng)調(diào)整以誘導(dǎo)最佳治療反應(yīng)。舉例來說，可每日投予若干分次劑量，或可依治療情形的緊急程度按比例減少劑量。因此，很難指定精確的 “有效量”。然而，本發(fā)明領(lǐng)域的一般技術(shù)人員使用常規(guī)實驗即可確定適當(dāng)?shù)挠行Я?。術(shù)語“預(yù)防”為本發(fā)明領(lǐng)域中所公認，且當(dāng)用于描述病狀時，其包括在個體的所述病狀發(fā)作之前投予藥劑，以相對于未接受所述藥劑的個體，降低醫(yī)學(xué)病狀的出現(xiàn)率或減輕病狀嚴重程度或延遲病狀癥狀的發(fā)作。如本文所用的術(shù)語“治療”表示逆轉(zhuǎn)、減輕或改善此術(shù)語所適用的病癥或病狀或所述病癥或病狀的一種或多種癥狀，或抑制其進展。如本文所用的術(shù)語“載劑”或“賦形劑”是指自身并不為治療劑，而是用作用于將治療劑傳遞至個體的載劑和/或稀釋劑和/或佐劑或媒劑，或添加至調(diào)配物中以改善調(diào)配物的處理或儲存性質(zhì)或者允許或有助于組合物的劑量單位形成適于經(jīng)口投予的劑量單位 (諸如膠囊或片劑)的任何物質(zhì)。適合的載劑或賦形劑為制造醫(yī)藥調(diào)配物或食品領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所熟知的。載劑或賦形劑可包括(例如但不限于)緩沖劑、稀釋劑、崩解劑、粘合齊U、粘著劑、濕潤劑、聚合物、潤滑劑、滑動劑、為遮蔽或抵消不良味道或氣味而添加的物質(zhì)、調(diào)味劑、染料、芳香劑及為改善組合物的外觀而添加的物質(zhì)?？山邮艿妮d劑或賦形劑包括檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、碳酸氫鹽緩沖劑、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸的鈉鹽及鈣鹽、碳酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、淀粉、明膠、纖維素物質(zhì)(諸如烷酸的纖維素酯及纖維素烷基酯)、低熔點蠟、可可脂、氨基酸、尿素、醇類、抗壞血酸、磷脂、蛋白質(zhì)(例如血清白蛋白)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二甲亞砜(DMSO)、氯化鈉或其它鹽、脂質(zhì)體、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油或粉末、聚合物(諸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及聚乙二醇)及其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。載劑不應(yīng)破壞治療劑的藥理學(xué)活性，且在以足以傳遞治療量的藥劑的劑量投予時應(yīng)無毒性。范圍在本文中通常表述為“約” 一個特定值和/或至“約”另一個特定值。當(dāng)表述此類范圍時，一方面為包括一個特定值和/或至另一個特定值的范圍。類似地，當(dāng)值通過使用字“約”表述為近似值時，應(yīng)了解特定值可形成另一方面。另外應(yīng)了解，每一范圍的各端點都有顯著性，一端點與另一端點既有相關(guān)性，又彼此獨立?！叭芜x使用的”或“任選地”意思是隨后所述的事件或狀況可能發(fā)生或可能不發(fā)生， 且所述描述包括所述事件或狀況發(fā)生的情況及其未發(fā)生的情況。舉例來說，“任選地包含藥劑”意思是所述藥劑可能存在或可能不存在。必須指出，除非上下文另外清楚規(guī)定，否則如本說明書及隨附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一”及“所述”包括多個所指標的物。因此，除非上下文另外需要，否則單數(shù)術(shù)語應(yīng)包括復(fù)數(shù)且復(fù)數(shù)術(shù)語應(yīng)包括單數(shù)。本發(fā)明的化合物本發(fā)明涉及吡啶生物堿或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。本發(fā)明的吡啶生物堿具有下式I :其中R1及R2為獨立選自由烷基、烯基及羰基所組成的群，且R3為烷基。在式I化合物的一些方面中，R1及R2獨立為C1-Cltl烷基、C2-C7烯基或C1-Cltl羰基。 優(yōu)選地，R1為己?；Ａ硪环矫?，R2優(yōu)選為2-氧戊基。在一個優(yōu)選方面中，R3 SC1-Cltl烷基。更優(yōu)選地，R3為甲基。在一個最優(yōu)選方面中，式I化合物為rel-(lS,7aR,3aR)_l-己?；?5,13- 二甲基 _6_ (2-氧戍基)-7a, 7- 二氧苯并咲喃-2,4_ 二麗(rel- (IS, 7aR, 3aR) -l-hexanoyl-5, 13-dimethyl-6-(2-oxopentyl)-7a,7-dihydrobenzofuran_2,4-dione)。本發(fā)明的化合物可通過任何已知的方法進一步轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物， 諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。本發(fā)明的組合物本發(fā)明還提供一種組合物，其包含本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。 本發(fā)明的組合物可為食品組合物或醫(yī)藥組合物。所述組合物中的本發(fā)明的式I化合物可以紅曲米的提取物或化合物形式提供。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過本發(fā)明領(lǐng)域中已知的任何方法局部或全身投予，包括(但不限于)通過肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)口、粘膜或外部途徑投予。適當(dāng)?shù)耐端幫緩?、調(diào)配方法及投藥時程可由本發(fā)明領(lǐng)域中的一般技術(shù)人員來決定。在本發(fā)明中，醫(yī)藥組合物可根據(jù)相應(yīng)投藥途徑以多種方式調(diào)配，諸如液體溶液、懸浮液、乳液、糖漿、 片劑、丸劑、膠囊、持續(xù)釋放調(diào)配物、散劑、顆粒、安瓿、注射液、輸注液、試劑盒、軟膏、洗劑、 擦劑、乳膏或其組合。在必要時，其可經(jīng)滅菌或與任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑混合，其中有許多醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑已為一般技術(shù)人員所知，例如參見具體實施方式
第14段。本發(fā)明的制備方法本發(fā)明提供制備式I化合物的方法
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1及R2獨立為C1-Cltl烷基、C2-C7烯基或C1-Cltl 擬基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3為C1-Cltl烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1為己?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2為2-氧戊基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3為甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物為rel-(lS，7aR，3aR)-l-己?；?5，13- 二甲基-6- (2-氧戊基)-7a，7- 二氫苯并呋喃_2，4- 二酮，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。
8.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物及任選使用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。
9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物的方法，所述方法包含以下步驟(a)以紅曲菌屬分離菌株將米發(fā)酵，獲得紅曲米；(b)以甲醇、乙醇或乙酸乙酯提取所述紅曲米；(c)以乙酸乙酯與H2O提取步驟(b)中獲得的提取物，獲得可溶于乙酸乙酯的部分；(d)利用洗脫劑經(jīng)由硅膠色譜柱洗脫所述可溶于乙酸乙酯的部分；及(e)利用硅膠色譜柱和/或制備型薄層色譜法純化(d)的洗脫份，以獲得所述化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述分離菌株為紫色紅曲菌。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述分離菌株為紫色紅曲菌M615DSM 24162。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(a)包含在酒石酸存在下，以紅曲菌屬分離菌株將米發(fā)酵，獲得紅曲米。
13.—種紅曲米提取物，其通過包含以下的方法來獲得。(a)以紅曲菌屬分離菌株將米發(fā)酵，獲得紅曲米；(b)以甲醇、乙醇或乙酸乙酯提取所述紅曲米。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的紅曲米提取物，其中所述分離菌株為紫色紅曲菌。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的紅曲米提取物，其中所述分離菌株為紫色紅曲菌M615DSM 24162。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的紅曲米提取物，其中步驟(a)包含在酒石酸存在下，以紅曲菌屬分離菌株將米發(fā)酵，獲得紅曲米。
17.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一權(quán)利要求所述的紅曲米提取物及任選使用的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物、根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一權(quán)利要求所述的紅曲菌米提取物或根據(jù)權(quán)利要求 8或17所述的組合物的用途，其用于制備于個體中促進脂肪細胞分化的醫(yī)藥品。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物、根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一權(quán)利要求所述的紅曲菌米提取物或根據(jù)權(quán)利要求 8或17所述的組合物的用途，其用于制備預(yù)防及/或治療個體與胰島素抗性相關(guān)的疾病或病癥的醫(yī)藥品。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物、根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一權(quán)利要求所述的紅曲菌米提取物或根據(jù)權(quán)利要求8 或17所述的組合物的用途，其用于制備在有需要的個體提高PPARy及/或C/ΕΒΡα活性的醫(yī)藥品。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物、根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一權(quán)利要求所述的紅曲菌米提取物或根據(jù)權(quán)利要求 8或17所述的組合物的用途，其用于制備于一個體中降低血糖的醫(yī)藥品。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物、根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一權(quán)利要求所述的紅曲菌米提取物或根據(jù)權(quán)利要求 8或17所述的組合物的用途，其用于制備預(yù)防及/或治療個體的代謝癥候群或其并發(fā)癥的醫(yī)藥品。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述代謝綜合癥或其并發(fā)癥選自由以下組成的群組腹部肥胖、致動脈粥樣硬化血脂異常、血壓升高、胰島素抗性或葡萄糖不耐性、2型糖尿病及心血管疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述醫(yī)藥品與第二種用于預(yù)防或治療代謝綜合癥或其并發(fā)癥的治療劑并用。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的用途，其中所述第二種治療劑選自由以下組成的群組斯達汀、纖維酸酯、煙酸；利尿劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；二甲雙胍、胰島素、磺酰脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑及噻唑烷二酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及如本說明書中所述的式I的新穎紫紅曲酮，式I或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物、其制備方法、及包含所述化合物的組合物。本發(fā)明亦提供紫紅曲酮用于促進脂肪細胞分化、提高PPARγ及/或C/EBPα活性、降低血糖、預(yù)防及/或治療與胰島素抗性相關(guān)的疾病或病癥及預(yù)防及/或治療代謝癥候群或其并發(fā)癥的用途。本發(fā)明亦提供紅曲米發(fā)酵產(chǎn)物的萃取物及其用于預(yù)防及/或治療與胰島素抗性相關(guān)的疾病或病癥(諸如代謝癥候群)的用途。
文檔編號C07D307/86GK102584756SQ20111044752
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月23日
發(fā)明者吳明德, 廖雪君, 楊秉勛, 林錫杰, 袁國芳, 鄭銘仁, 陳凱萍, 陳彥霖 申請人:財團法人食品工業(yè)發(fā)展研究所