專利名稱：：改善藥物中具有脒官能團的活性物質的生物利用度的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及改善具有至少一個脒官能團的藥用物質的生物利用度，還涉及包含相應的改性藥用物質的藥物。
背景技術：
：包含具有一個或多個脒官能團的活性成份的藥物制劑在口服應用時幾乎不表現(xiàn)出藥理學作用。在口服給藥后活性成份的治療作用的前提條件是其在胃腸道吸收。這種作用的最重要的機制是被動擴散。通過被動擴散途徑的吸收程度取決于親油性，并因此取決于活性成份的酸性和堿性。高堿性化合物例如苯甲脒在胃中(pHl)和在小腸中(pH6.4)幾乎被完全離子化。因此，在口服給藥后吸收——這需要通過胃腸道膜的脂雙層——僅極小程度地發(fā)生。在口服應用時，一般認為具有脒作為官能團的所有活性成份表現(xiàn)出不充分的吸收。通過引入氧原子，N-羥基化衍生物例如酰胺肟表現(xiàn)出較低的堿性。酰胺肟在生理學條件下是非質子化的。苯甲酰胺肟是多種包含酰胺肟官能團的藥用物質的模型化合物[Clement,B.(2002)DrugMet.Rev.34565-579]。然而，在希美加群(ximelagatran)的情況下，與美拉加群(melagatran)相比，通過引入酰胺肟官能團僅可以將口服生物利用度由7%增加至14%[Clement,B.;Lopian,K.(2003)DrugMet.Dispos.31645-651]。因此，仍然迫切需要口服給藥后經(jīng)過胃腸道有效地被吸收的具有脒官能團的藥用物質。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是增加包含脒官能團的物質的口服生物利用度。通過權利要求1的技術特征實現(xiàn)本發(fā)明的目的，從屬權利要求表示了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。根據(jù)本發(fā)明的應用，用N,N'-二羥基脒、N,N'-二羥基脒酯、N,N'-二羥基脒醚和噁二唑啉代替至少一個脒官能團，使得它們在口服給藥后最初被有效地吸收，然后通過內(nèi)源酯酶和N-還原被轉化回實際的活性形式脒(前藥原理)。改性脒官能團在胃腸道中優(yōu)異的可吸收性明顯歸功于活性成份分子的大大降低的堿性和增加的親油性。將脒官能團化學改性為N,N'-二羥基脒官能團將pKa從脒的約11降低至N,N'-二羥基脒和其酯和醚的約4。因此，在活性成份吸收的主要位置——腸道中，N,N'-二羥基脒或N,N'-二羥基脒酯和N，N'-二羥基脒醚幾乎完全是游離堿的形式。通過對脒官能團進行改性而降低堿性的同時，相應的活性成份的親油性增加。活性成份包含至少一個所建議的形式的活性脒基是足夠的。因此，活性成份可以包含多個脒基(例如，在戊雙脒的情況下包含兩個脒基)，在這種情況下，這些基團中的至少一個以上述方式改性。只要至少一個活性成份具有脒基，就可以同樣采用活性成份的混合物?？诜┬慰梢灾苽錇橐后w、半固體或固體制劑，特別是片劑、包衣片劑、小丸劑或微膠囊劑。關于這一點，對于那些其中采用液體制劑的實施方案，活性成份或活性成份的混合物可以溶于適當?shù)臒o毒溶劑如水、一元醇(特別是乙醇)、多元醇(特別是甘油和/或丙二醇)、聚二醇(特別是聚乙二醇和/或飽和的植物脂肪酸三甘油酯(miglyol))、甘油縮甲醛、二甲基異山梨醇、天然或合成油。常用的堿可用于制備半固體或固體制劑，例如膨潤土、硅酸鋁鎂(Veegum)、瓜爾膠和/或纖維素衍生物、特別是甲基纖維素和/或羧基甲基纖維素、和乙烯醇和/或乙烯基吡咯烷酮的聚合物、藻酸鹽、果膠、聚丙烯酸酯、固體和/或液體聚乙二醇、石蠟、脂肪醇、礦脂(petrolatum)和域蠟、脂肪酸和/或脂肪酸酯。固體制劑可以進一步包含目前已知的補充劑(extender)例如膠體二氧化硅、滑石、乳糖、淀粉、糖、明膠、金屬氧化物和/或金屬鹽。合適的其它添加劑有穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑和防腐劑。通過本發(fā)明的方法改性的藥用物質口服給藥時表現(xiàn)出優(yōu)異的可吸收性并因此表現(xiàn)出優(yōu)異的生物利用度，因此，脒的藥理學作用明顯增加。因此，現(xiàn)在可以提供用于脒的口服的最佳藥物形式。由于脒官能團是用于多種應用領域的多種重要活性成份的基本組成部分這一事實，本發(fā)明的應用特別重要。此外，脒基還是以下活性成份種類或活性成份的組成部分蛋白酶抑制劑(凝血酶抑制劑例如美拉加群；因子Xa、因子VII和凝血級聯(lián)(gerinnungskaskade)的所有蛋白酶的抑制劑；蛋白裂解酶(matriptase)抑制劑)；抗凝血劑；溶血栓劑；抗纖維蛋白溶解劑；DNA嵌入化合物和RNA嵌入化合物(例如戊雙脒、二脒那秦、氮氨菲啶(isometamidium));N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑以及病毒酶抑制劑(例如神經(jīng)氨酸酶抑制劑)。此外，包含活性脒基的活性成份還可以用于抑制血液凝固，用于預防和治療內(nèi)臟和皮膚利什曼病、錐蟲病(非洲昏睡病)、由卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)引起的肺炎(PcP)，用于抑制惡性腫瘤的生長、降低血壓、神經(jīng)保護(neuroprotection)，以及用于控制病毒感染例如流感和HIV感染。以上所列僅是通過舉例說明，且本發(fā)明原理上包括所有具有至少一個脒基的活性成份。因此根據(jù)本發(fā)明的應用可以應用于范圍非常廣泛的活性成份種類和指征，并可以顯著提高其活性形式包含脒的多種藥用物質的生物利用度?？梢蕴峒暗母鶕?jù)本發(fā)明改性的藥用物質的實例有N，N'-二羥基苯甲脒和其根據(jù)本發(fā)明的衍生物?？梢愿鶕?jù)Ley和Liu等的描述合成N,N'-二羥基苯甲脒[LeyH.(1898)Ber.Dtsch.Chem.Ges.312126-2129;LiuK,C.;SheltonB.R.;HewsRK.(1980)J.Org.Chem.453916-3918]。其單酯的合成可以按照Ley等的方法[Ley，H.:Ulrich，M.(1914)Ber.Dtsch.Chem.Ges.472938-2944]?？梢杂美绲饧淄橥ㄟ^單醚的O-甲基化合成其二醚?？梢愿鶕?jù)Andrewes等的描述合成N，N'-二羥基苯甲脒的單酯和二酯[Andrewes，C.H.;King,H.;Walker,J.(1946)ProceedingsoftheRoyalSocietyofLondon,SeriesB13320-62]?？梢愿鶕?jù)Desherces等的描述合成4-羥基-l,2,4-噁二唑啉[Desherces，S,;Barrans,J.;Roubaty,J丄.(1978)RevueRoumainedeChimie23203-208]。為了闡述由胃腸道的吸收并隨后還原為游離的脒，選擇N，N'-二羥基苯甲脒作為新的前藥原理的模型化合物，并且向三頭豬口服和靜脈給藥。在體內(nèi)N，N'-二羥基苯甲脒代謝為苯甲脒按照如下方式進行N-還原酶N，N'-二羥基苯甲脒苯甲酰胺肟苯甲月米為了能夠確定物質的準確劑量，每周將動物稱重一次。由該數(shù)據(jù)計算每天的增重。將待口服給藥的物質混入濕的、磨細的飼料精料中。將靜脈給藥的物質溶解在0.9%NaCl溶液中以避免溶血。在將要注射入靜脈留置導管之前，過濾溶液以避免通過任何的不溶解部分誘發(fā)血栓形成。在注射之后用至少10ml的0.9°/。NaCl溶液再次沖洗。在每種情況下在早晨給藥該物質。在每種情況下在次日進行沖洗階段以保證該藥用物質的完全排泄。N,N'-二羥基苯甲脒的口服給藥劑量為每次10mg/kg體重(BW)。靜脈快速注射給藥的物質的濃度為2mg/kgBW。苯甲脒和N,N'-二羥基苯甲脒類似地通過靜脈給藥。按預先設定的時間取樣。一種條件的實驗周期持續(xù)一天。在給藥該物質后的24小時的周期內(nèi)獲得血樣。在口服給藥后O、30、60、90、120、150、180、240、360、480、720和1440分鐘時取樣。靜脈給藥后，另外在5和15分鐘后取樣。將獲得的全血轉入肝素管中并離心(4T:，10min，1500g)。離心后，約4ml血漿作為上清液取出，移液到Eppendorf管中并在-80。C下冷凍。緩慢解凍血漿樣品，然后在7000rpm下離心3分鐘，通過固相萃取處理并進行HPLC。實驗結果顯示在下面的附圖中。圖1:向三頭豬口服給藥N,N'-二羥基苯甲脒(10mg/kgBW)后的苯甲脒血漿水平圖。圖2:向兩頭豬注射(2mg/kgBW)后的苯甲脒血漿水平圖。圖3:向三頭豬注射N,N'-二羥基苯甲脒(2mg/kgBW)后的苯甲脒血漿水平圖。圖4:向兩頭豬注射N，N'-二羥基苯甲脒(2mg/kgBW)后的苯甲酰胺肟血漿水平圖。具體實施例方式從獲得的數(shù)據(jù)可以確定在口服給藥N,N'-二羥基苯甲脒后苯甲脒的口服生物利用度。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從上表可以清楚的知道，口服給藥N，N'-二羥基苯甲脒后苯甲脒的生物利用度為90.62%。這表明在口服給藥后前藥幾乎完全被吸收并且在血液中快速地被還原為活性形式。同樣在注射N，N'-二羥基苯甲脒后，前藥也快速地被還原為苯甲脒，在以這種方式給藥后在血漿中另外也能檢測到苯甲酰胺肟。權利要求1、下列各式的N，N′-二羥基脒(I)、N，N′-二羥基脒醚(II)、N，N′-二羥基脒二醚(III)、N，N′-二羥基脒酯(IV)、N，N′-二羥基脒二酯(V)或4-羥基-1，2，4-噁二唑啉(VI)作為藥物中藥用物質的脒官能團的替代者在改善所述藥用物質的生物利用度中的應用，其中R是氫、烷基和/或芳基。2、如權利要求l所述的應用，其特征在于，所述藥用物質選自蛋白酶抑制劑、DNA嵌入化合物和RNA嵌入化合物、病毒酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。3、如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述蛋白酶抑制劑是凝血酶抑制劑；因子Xa、因子VII或凝血級聯(lián)的所有蛋白酶的抑制劑；或蛋白裂解酶抑制劑。4、如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述蛋白酶抑制劑是尿激酶抑制劑。5、如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述DNA嵌入化合物和RNA嵌入化合物是戊雙脒、二脒那秦、氮氨菲定。6、如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述病毒酶抑制劑是神經(jīng)氨酸酶抑制劑。7、如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述藥用物質是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。8、如前述權利要求之一所述的應用，其特征在于，所述藥用物質用于預防和治療內(nèi)臟和/或皮膚利什曼病、錐蟲病、由卡氏肺囊蟲引起的肺炎，用于抑制惡性腫瘤的生長，用于抑制血液凝固，用于降低血壓，用于神經(jīng)保護，以及用于對抗病毒感染，包括流感和HIV感染。全文摘要本發(fā)明涉及以右各式的N，N′-二羥基脒(I)、N，N′-二羥基脒醚(II)、N，N′-二羥基脒二醚(III)、N，N′-二羥基脒酯(IV)、N，N′-二羥基脒二酯(V)、或4-羥基-1，2，4-噁二唑啉(VI)作為藥物中的脒官能團的替代者在改善藥物的生物利用度中的應用，其中R表示氫、烷基和/或芳基。文檔編號A61K31/155GK101506151SQ200780027530公開日2009年8月12日申請日期2007年7月10日優(yōu)先權日2006年7月21日發(fā)明者B·克萊門特,C·雷申請人:第三專利投資有限兩合公司