專利名稱：Fbp酶抑制劑與抗糖尿病藥聯(lián)合用于治療糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖尿病或響應于血糖升高和/或外周胰島素敏感性升高和/或胰島素分泌增加的其他疾病和紊亂的聯(lián)合治療方法和組合物。所述治療方法包括同時或在不同的時間給予至少一種FBP酶抑制劑和至少一種抗糖尿病藥，以期獲得所需的反應。盡管任何合適的抗糖尿病藥均可以與FBP酶抑制劑聯(lián)合使用，但是用于本發(fā)明中的抗糖尿病藥通常選自下列一種或多種(a)胰島素促分泌素(如磺脲、非磺脲、GLP-1受體激動劑、DPP-IV抑制劑或其他已知的促進胰島素分泌的藥物)，(b)胰島素或胰島素類似物，(c)胰島素敏化劑(如rosiglitazone和pioglitazone)，(d)雙胍(如二甲雙胍和苯乙雙胍)，(e)α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)，(f)糖原磷酸化酶抑制劑，(g)葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，(h)胰高血糖素拮抗劑，(i)糊精激動劑，或(j)脂肪酸氧化抑制劑。
在本發(fā)明的某些實施方案中，將至少一種FBP酶抑制劑和至少一種前述的抗糖尿病藥聯(lián)合使得肝臟葡萄糖輸出大大降低，即遠遠低于在不使用FBP酶抑制劑時單獨采用葡萄糖降低劑量的抗糖尿病藥所產(chǎn)生的效果。而且，所述聯(lián)合治療使胰島素敏感性和/或胰島素分泌的增加也遠遠高于單獨使用任何一種藥物所觀察到的結(jié)果，并且所述治療也對碳水化合物和/或脂質(zhì)(如脂肪)以及/或蛋白質(zhì)代謝機制產(chǎn)生有益的作用。
在本發(fā)明的某些實施方案中，所述聯(lián)合治療方法獲得了與單獨使用任何一種其他的治療方法類似的效果，但是其治療劑量顯著降低。這種現(xiàn)象可能特別有益，如，當所述治療方法引起潛在的副作用時。例如，在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療方法用于減弱FBP酶抑制劑治療引起的某些潛在的副作用。同樣，本發(fā)明的聯(lián)合治療方法可以減弱其他的抗糖尿病藥引起的潛在的副作用，如高胰島素血、低血糖、體重增加、胃腸失調(diào)、肝功能異常和心血管副作用。
與不采用FBP酶抑制劑而僅采用抗糖尿病藥的治療方法的反應速率相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療方法可以提高初級反應速率(primaryresponse rate)。此外，本發(fā)明的聯(lián)合治療方法也可以降低、延緩或防止繼發(fā)性失敗(secondary failure)的發(fā)生率。
本發(fā)明還涉及治療患有糖尿病的動物的方法和組合物，所述方法包括給予所述動物含有藥用有效量的至少一種FBP酶抑制劑和藥用有效量的至少一種其他抗糖尿病藥的組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以用于治療、改善或預防一種或多種糖尿病癥狀。除治療患有糖尿病的動物的方法和組合物外，本發(fā)明還包括治療以胰島素抗性為特征的疾病或紊亂(包括肥胖癥、高血壓、消弱的葡萄糖耐受性、胃腸道型糖尿病和多囊性卵巢綜合征)的方法和組合物。而且，采用聯(lián)合治療方法的某些實施方案也可以有效地治療患有綜合征X、腎病或胰腺炎的個體。特別優(yōu)選的聯(lián)合治療方法具有這些有益用途以及高效性和低毒性。
定義 根據(jù)本發(fā)明并如在此所用，除明確指明外，下列術(shù)語定義為具有下面的意義 術(shù)語“糖尿病”包括NIDDM和IDDM。
術(shù)語“脆弱型糖尿病”指血糖不穩(wěn)定的胰島素-依賴性糖尿病，其特征在于在低血糖和高血糖之間的經(jīng)常性的極端波動。
式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A.X、XA、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A中的X、X2、X3和X4基團的命名由磷連接的基團開始并由雜芳環(huán)或芳環(huán)連接的基團結(jié)束。例如，當式V-1中的X為烷氨基時，意指結(jié)構(gòu)P(O)(YR1)2-alk-NR-雜芳環(huán)。
同樣，雜芳環(huán)或芳環(huán)中的A、B、D、E、L、J、A”、B”、D”、E”、A2、L2、E2、J2、J3、J4、J5、J6、J7和Y3基團及其他取代基以下列方式描述，即以雜芳環(huán)或芳環(huán)連接的基團結(jié)束。一般而言，以連接點上的基團結(jié)束來命名取代基。
術(shù)語“芳基”指具有5-14個環(huán)原子且至少一個環(huán)具有共軛π電子體系的芳族基團。術(shù)語“芳基”包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和雙芳基基團，所有這些基團任選被取代。適合的芳基包括，如，苯基和呋喃-2，5-二基。
“碳環(huán)芳基”為這樣的基團，其中所述芳環(huán)上的環(huán)原子為碳原子。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基和多環(huán)或稠合化合物，如任選取代的萘基。
“雜環(huán)芳基”或“雜芳基”為在芳環(huán)中具有1-4個雜原子作為環(huán)原子、其余的環(huán)原子為碳原子的基團。適合的雜原子包括如氧、硫、氮和硒。適合的雜芳基包括如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有這些基團任選被取代。
術(shù)語“成環(huán)”或“成環(huán)的”指在現(xiàn)有的芳基或雜芳基上再形成環(huán)狀基團。該新形成的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)，飽和的或不飽和的，并含有2-9個新原子，其中0-3個可以是選自N、O和S的雜原子。該”成環(huán)”可包括X基團的原子作為新形成環(huán)的一部分。例如，在述及式XA時，詞組“L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團”包括下式
術(shù)語“雙芳基”代表含有一個以上芳環(huán)的芳基，包括稠合的環(huán)系和由其他芳基取代的芳基。此類基團任選被取代。適合的雙芳基包括如萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“脂環(huán)”指結(jié)合有脂族和環(huán)狀基團性質(zhì)的基團。此類環(huán)狀基團包括(但不限于)芳族基團、環(huán)烷基和橋接環(huán)烷基。所述環(huán)狀基團包括雜環(huán)。環(huán)己烯基乙基和環(huán)己基乙基為適合的脂環(huán)基團的示例。此類基團可任選被取代。
術(shù)語“任選取代的”包括被0-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級脂環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵代烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、鹵代、低級烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-羧酰氨基(carboxamido)、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷氨基芳基、烷基芳基、烷氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷氨基、膦?；?、磺酰基、-羧酰氨基烷基芳基、-羧酰氨基芳基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氨基烷基羧基-、氨基羧酰氨基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全鹵代烷基和芳基烷氧基烷基。
術(shù)語“取代的”包括被1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級脂環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全鹵代烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、鹵代、低級烷硫基、氧代、?；榛?、羧基酯、羧基、-羧酰氨基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷氨基芳基、烷基芳基、烷氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷氨基、膦?；⒒酋；?、-羧酰氨基烷基芳基、-羧酰氨基芳基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氨基烷基羧基-、氨基羧酰氨基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全鹵代烷基和芳基烷氧基烷基?！叭〈姆蓟焙汀比〈碾s芳基”優(yōu)選指被1-3個取代基取代的芳基和雜芳基。優(yōu)選所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級全鹵代烷基、鹵代、羥基和氨基。當描述R5或R55基團時，“取代的”不包括成環(huán)的。
術(shù)語“芳烷基”指被芳基取代的烷基。適合的芳烷基包括芐基、吡啶甲基等，并可任選被取代。術(shù)語“-芳烷基-”指二價基團-芳基-亞烷基-。
術(shù)語“-烷基芳基-”指基團-alk-芳基-，在此“alk”為亞烷基?！暗图?烷基芳基-”指其中亞烷基為低級亞烷基的此類基團。
在描述有機基團或化合物時，采用術(shù)語“低級”是分別對它們進行限定，例如其含有最多10個(包括10個)、優(yōu)選最多6個(包括6個)、最好為1-4個碳原子。此類基團可以為直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。
術(shù)語“芳基氨基”(a)和”芳烷氨基”(b)分別指基團-NRR’，其中在(a)中，R為芳基，R’為氫、烷基、芳烷基或芳基，而在(b)中，R為芳烷基，R’為氫、芳烷基、芳基或烷基。
術(shù)語“酰基”指-C(O)R，其中R為烷基或芳基。
術(shù)語“羧基”指-C(O)OH。
術(shù)語“羧基酯”指-C(O)OR，其中R為烷基、芳基、芳烷基或脂環(huán)基，所有這些基團任選被取代。
術(shù)語“氧代”指烷基中的＝O。
術(shù)語“氨基”指-NRR’，其中R和R’獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基，除氫外，所有其他基團任選被取代；且R和R’可以形成環(huán)狀環(huán)系。
術(shù)語“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分別指RCONR-和-CONR-，其中每個R獨立為氫或烷基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指-F、-Cl、-Br和-I。
術(shù)語“烷氨基烷基羧基-”指基團烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”為亞烷基，R為氫或低級烷基。
術(shù)語“-烷氨基羰基-”指基團-alk-NR-C(O)-，其中“alk”為亞烷基，R為氫或低級烷基。
術(shù)語“-氧基烷基-”指基團-O-alk-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語“-氧基烷氨基-”指基團-O-alk-NR-，其中“alk”為亞烷基，R為氫或低級烷基。因此，”-氧基烷氨基-”與”-氧基亞烷氨基-”同義。
術(shù)語“-烷基羧基烷基-”指基團-alk-C(O)-O-alk-，其中每個”alk”獨立為亞烷基。
術(shù)語“烷基”指飽和的脂族基團，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。烷基基團可任選被取代。適合的烷基包括如那些含有1-約20個碳原子的基團(如甲基、異丙基和環(huán)丙基)。
術(shù)語“環(huán)狀烷基”或“環(huán)烷基”指為3-10個原子、更優(yōu)選3-6個原子的環(huán)狀基團的烷基。適合的環(huán)狀基團包括降冰片基和環(huán)丙基。此類基團可被取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)烷基”指3-10個原子、更優(yōu)選3-6個原子并含有至少一個雜原子、優(yōu)選1-3個雜原子的環(huán)狀基團。適合的雜原子包括氧、硫和氮。雜環(huán)基可通過所述環(huán)上的氮原子或碳原子連接。適合的雜環(huán)基包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基和吡啶基。
術(shù)語“膦?；敝?PO3R2，其中R選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語“磺?；敝?S(O)2OR，其中R選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語“鏈烯基”指含有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和基團，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。鏈烯基可任選被取代。適合的鏈烯基包括烯丙基?！?-鏈烯基”指雙鍵位于第一個碳原子和第二個碳原子的鏈烯基。如果該1-鏈烯基與另外一個基團相連，如該基團為連接于環(huán)狀膦酸酯或氨基磷酸酯(phospb(oramid)ate)上的W取代基，那么則在第一個碳原子上相連。
術(shù)語“炔基”指含有至少一個碳-碳三鍵的不飽和基團，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基團。炔基可任選被取代。適合的炔基包括乙炔基?！?-炔基”指三鍵位于第一個碳原子和第二個碳原子的炔基。如果該1-炔基與另外一個基團相連，如該基團為連接于環(huán)狀膦酸酯或氨基磷酸酯上的W取代基，那么則在第一個碳原子上相連。
術(shù)語“亞烷基”指二價直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和脂族基團。
術(shù)語“-亞環(huán)烷基-COOR3”指在環(huán)中含有4-6個原子的二價環(huán)狀烷基或雜環(huán)基，具有0-1個選自O、N和S的雜原子。所述環(huán)烷基或雜環(huán)基被-COOR3取代。
術(shù)語“酰氧基”指酯基團-O-C(O)R，其中R為-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或脂環(huán)基。
術(shù)語“氨基烷基-”指基團NR2-alk-，其中“alk”為亞烷基，R選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語“-烷基羥基-”指具有一個側(cè)-OH的烷基鏈。當該術(shù)語用于描述X基團時，所述-OH位于磷原子的α位。
術(shù)語“烷氨基烷基-”指烷基-NR-alk-，其中“alk”為亞烷基，R為-H或低級烷基。“低級烷氨基烷基-”指其中所述烷基和亞烷基為低級烷基和低級亞烷基的基團。
術(shù)語“芳基氨基烷基-”指芳基-NR-alk-，其中“alk”為亞烷基，R為-H、烷基、芳基、芳烷基或脂環(huán)基。在“低級芳基氨基烷基-”中，所述亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷氨基芳基-”指烷基-NR-芳基-，其中“芳基”為二價基團，R為-H、烷基、芳烷基或脂環(huán)基。在“低級烷氨基芳基-”中，所述烷基為低級烷基。
術(shù)語“烷氧基芳基-”指被烷氧基取代的芳基。在“低級烷氧基芳基-”中，所述烷基為低級烷基。
術(shù)語“芳氧基烷基-”指被芳氧基取代的亞烷基。
術(shù)語“芳烷氧基烷基-”指基團芳基-alk-O-alk-，其中“alk”為亞烷基?！暗图壏纪檠趸榛?”指其中所述亞烷基為低級亞烷基的此類基團。
術(shù)語“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”指基團-alk-O-，其中“alk”為亞烷基。術(shù)語“烷氧基-”指基團烷基-O-。
術(shù)語“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”指基團-alk-O-alk-，其中每個“alk”獨立選自亞烷基。在“低級烷氧基烷基-”中，每個亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷硫基-”或“-烷硫基-”分別指基團烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語“-烷硫基烷基-”指基團-alk-S-alk-，其中每個”alk”獨立選自亞烷基。在“低級-烷硫基烷基-”中，每個亞烷基為低級亞烷基。
術(shù)語“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。
術(shù)語“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。
術(shù)語“-烷氧基羰基氨基-”指-alk-O-C(O)-NR1，其中“alk”為亞烷基，R1選自-H、烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基。
術(shù)語“-烷氨基羰基氨基-”指-alk-NR1-C(O)-NR1，其中“alk”為亞烷基，每個R1獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語“酰氨基”或“羧酰氨基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1，其中每個R和R1獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。該術(shù)語不包括脲-NR-C(O)-NR-。
術(shù)語“-羧酰氨基烷基芳基”和”-羧酰氨基芳基”分別指芳基-alk-NR1-C(O)-和ar-NR1-C(O)-，其中“ar”為芳基，”alk”為亞烷基，每個R1獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環(huán)基。
術(shù)語“-烷基羧酰氨基”或“-烷基羰基氨基-”指基團-alk-C(O)N(R)-，其中“alk”為亞烷基，R為-H或低級烷基。
術(shù)語“-烷氨基羰基-”指基團-alk-NR-C(O)-，其中“alk”為亞烷基，R為H或低級烷基。
術(shù)語“氨基羧酰氨基烷基-”指基團NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R為烷基或H，“alk”為亞烷基?！暗图壈被弱０被榛?”指其中“alk”為低級亞烷基的此類基團。
術(shù)語“硫代碳酸根”指-O-C(S)-O-，不論是在鏈狀基團中還是在環(huán)狀基團中。
術(shù)語“羥基烷基”指被一個-OH取代的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”指被一個選自I、Cl、Br和F的鹵代基團取代的烷基。
術(shù)語“氰基”指-C≡N。
術(shù)語“硝基”指-NO2。
術(shù)語“?；榛敝竿榛?C(O)-alk-，其中“alk”為亞烷基。
術(shù)語“雜芳基烷基”指被雜芳基取代的烷基。
當述及X、X2、X3或X4時，術(shù)語“-1，1-二鹵代烷基-”指其中1-位的鹵素位于磷原子的α位的X、X2、X3或X4基團。
術(shù)語“全鹵代”指其中脂環(huán)或芳基上的每一個C-H鍵均被C-鹵代鍵取代的基團。適合的全鹵代烷基包括如-CF3和-CFCl2。
術(shù)語“胍基”指-NR-C(NR)-NR2和-N＝C(NR2)2，其中每個R基團獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和脂環(huán)基，除氫外，所有其他基團均可被取代。
術(shù)語“脒基”指-C(NR)-NR2，其中每個R基團獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基和脂環(huán)基，除氫外，所有其他基團均可被取代。
術(shù)語“2-噻唑基-”或“2-噁唑基-”或“2-硒唑基”指相應的堿，連接于所述雜環(huán)2位的X、X2、X3或X4基團上。
術(shù)語“藥學上可接受的鹽”包括式I、IA、II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2、VII-2-A、X或XA的化合物的鹽，以及由本發(fā)明的化合物和有機或無機酸或堿共同衍生的前體藥物。適合的酸包括如鹽酸、氫溴酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸和馬來酸。
在此的術(shù)語“前體藥物”指這樣的化合物，即當給予生物體時，這些化合物經(jīng)自發(fā)的化學反應、酶催化的化學反應或兩者中的一個或多個步驟產(chǎn)生“藥物”(生物活性化合物)。與FBP酶抑制劑有關(guān)的標準前體藥物是將基團連接于官能團如HO-、HS-、HOOC-、R2N-上形成的，所述基團在體內(nèi)可以脫除。這些官能團的前體藥物是本領(lǐng)域熟知的，并常常用于提高口服生物利用度或其他有益于制劑的性質(zhì)、藥物的釋放或活性。標準的前體藥物包括(但不限于)羧酸酯，其中所述基團為烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基，以及羥基、硫醇和胺的酯，其中連接的基團為?；⑼檠趸驶?、氨基羰基、磷酸根或硫酸根。也包括膦酸的標準前體藥物，并在式I、IA、II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2、VII-2-A、X和XA中由R1表示。給出的上述基團僅是示例性的，而非一一列舉，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制備其他已知前體藥物的變體。式I、IA、II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2、VII-2-A、X和XA化合物的此類前體藥物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。前體藥物必須經(jīng)歷某種形式的化學轉(zhuǎn)化才能產(chǎn)生生物活性的化合物。在某些情況下，所述前體藥物的生物活性通常低于藥物本身，它們是用于通過提高口服生物利用度、藥效半衰期等來提高效能或安全性。
在此使用的術(shù)語“前體藥物酯”包括(但不限于)下列基團及這些基團的組合 [1]由式A代表的酰氧基烷基酯，在文獻(Farquhar等，J.Pharm.Sci.72，324-325(1983))中對這些酯進行了充分的介紹，式A如下
式A 其中R、R’和R”獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基或脂環(huán)基(參見WO 90/08155和WO 90/10636)。
[2]其他其中形成脂環(huán)的酰氧基烷基酯(如式B所示)也是可能的。已表明，這些酯可以在細胞內(nèi)經(jīng)過由脫酯化開始、隨后為一系列消除反應的假定的順序反應，從而產(chǎn)生含磷的核苷(如Freed等，Biochem.Pharm.383193-3198(1989))。

式B 其中R為-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氨基、芳基氨基、環(huán)烷基或脂環(huán)基。
[3]在β-內(nèi)酰胺抗生素領(lǐng)域，人們對另一類已知為烷氧基羰基氧基甲基酯的雙酯進行了研究(Tatsuo Nishimura等J.Antibiotics，1987，40(1)，81-90；for a review see Ferres，H，Drugs of Today，1983，19，499)，這類雙酯如式A所示，其中R為烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷氨基和芳基氨基；R’和R”獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基和脂環(huán)基。最近，Cathy，M.S.等(Abstract from AAPS WesternRegional Meeting，April，1997)的研究表明，(9-[(R)-2-膦?；籽趸鵠丙基)腺嘌呤的烷氧基羰基氧基甲基酯類前體藥物在狗中的生物利用度可高達30％。
[4]芳基酯也已被用作膦酸酯類前體藥物(如Erion，DeLambert等，J.Med.Chem.37498，1994；Serafinowska等，J.Med.Chem.381372，1995)。在動物和人體進行的研究中，苯基以及單和多取代的苯基前酯(proester)產(chǎn)生母體膦酸(式C)。Khamnei和Torrence在J.Med.Chem.；394109-4115(1996)中描述了其中Y為與磷酸根鄰位的羧酸酯的另一條途徑。

式C 其中Y為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、烷氧基羰基、羥基、氰基或脂環(huán)基。
[5]也有報道，芐基酯產(chǎn)生母體膦酸。在某些情況下，采用對-位的取代基可以加速水解。在酶如氧化酶、酯酶等的作用下，可以更容易地使具有4-酰氧基或4-烷氧基的芐基類似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]產(chǎn)生4-羥基化合物。Mitchell等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I2345(1992)中和Brook等在WO91/19721中述及了這類前體藥物的示例
式D 其中X和Y獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羥基、氰基、硝基、全鹵代烷基、鹵代或烷氧基羰基；R’和R”獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基、鹵素和脂環(huán)基。
[6]人們還描述了用于向肝細胞傳遞FBP酶抑制劑的含硫膦酸前酯。這些前酯含有如式E所示的保護的硫代乙基部分。所述膦酸的一個或多個氧被酯化。由于產(chǎn)生脫酯化的作用機制需要產(chǎn)生游離的硫羥酸根，所以各種硫醇保護基團是可能的。例如，通過還原酶介導的方法來還原二硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22155-174(1993))。在經(jīng)酯酶介導的水解后，硫代酯也會產(chǎn)生游離的硫羥酸根(Benzaria，等，J.Med.Chem.，394958(1996))。也可能是環(huán)狀類似物，用于在分離的大鼠肝細胞中釋放膦酸酯。下面示出的環(huán)狀二硫化物從未有報道，因此是新的。

式E 在式E中，Z為烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。
其他適合的前體藥物的示例包括下列示例的前酯類Biller和Magnin(U.S.Patent No.5,157,027)；Serafinowska等，J.Med.Chem.38，1372(1995)；Starrett等，J.Med.Chem.37，1857(1994)；Martin等，J.Pharm.Sci.76，180(1987)；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，59，1853(1994)；以及EPO專利申請0 632 048 Al。描述的某些結(jié)構(gòu)類型任選被取代，包括在ω位連接的稠合的內(nèi)酯(式E-1和E-2)和通過亞甲基與磷上的氧相連的任選取代的2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolene)(式E-3)，如
3-苯并[c]呋喃酮基 2-氧代四氫呋喃-5-基 2-氧代-4，5-二脫氫-1，3- E-1 E-2 二氧戊環(huán)甲基E-3 其中R為-H、烷基、環(huán)烷基或脂環(huán)基；且 Y為-H、烷基、芳基、烷芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、鹵素、氨基、脂環(huán)基或烷氧基羰基。
式E-3的前體藥物為“任選取代的脂環(huán)基”的示例，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根(carbonate)或硫代碳酸根(thiocarbonate)。
(7)丙基膦酸酯前酯也可以用于向肝細胞傳遞FBP酶抑制劑。這些前酯在丙基的3-位可以含有羥基和羥基衍生物，如式F所示。如式F所示，其中的R和X基團可以形成環(huán)系。膦酸部分(phosphonate)的一個或多個氧可以被酯化。

式F 其中R為烷基、芳基或雜芳基； X為氫、烷基羰基氧基或烷氧基羰基氧基；且 Y為烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、鹵素、氫、羥基、酰氧基或氨基。
[8]氨基磷酸酯衍生物也已被開發(fā)為磷酸酯的前體藥物(如McGuigan等，J.Med.Chem.，1999，42393及其中引用的文獻)和膦酸酯的前體藥物(Bischofberger等，U.S.5,798,340及其中引用的文獻)，如式G和H所示。

式G式H 由于推測與非-環(huán)狀氨基磷酸酯相比環(huán)狀氨基磷酸酯具有高的穩(wěn)定性，所以對作為膦酸酯前體藥物的環(huán)狀氨基磷酸酯也進行了研究(如Starrett等，J.Med.Chem.，1994，371857)。
據(jù)報道，另一種類型的核苷前體藥物為S-?；?2-硫代乙基酯和氨基磷酸酯的組合(Egron等，Nucleosides & Nucleotides，1999，18，981)，如式J所示。

式J 根據(jù)文獻的報道，其他前體藥物也是可能的，如取代的乙基，例如McGuigan等在Bioorg Med.Chem.Lett.，31207-1210(1993)中公開的雙(三氯乙基)酯和Meier，C.等在Bioorg.Med.Chem.Lett.，799-104(1997)中報道的苯基和芐基組合的核苷酯。
當R6＝R6、V＝W、W’＝H且V和W均指向上(point up)或指向下(point down)時，下面的結(jié)構(gòu)
具有沿磷-氧雙鍵的對稱平面。當R6＝R6、V＝W、W’＝H且V和W均在所述平面的相對面被取代，其中一個指向下而另一個指向上時，該結(jié)構(gòu)具有對稱中心或?qū)ΨQ交替的沿磷-氧雙鍵的軸。對于其中每個-NR6被-O-取代的結(jié)構(gòu)，情況也是如此。
當用于描述環(huán)狀氨基磷酸酯的磷的立體化學時，”順式-立體化學”代表V或W相對于磷-氧雙鍵為反式的構(gòu)型。
術(shù)語“環(huán)狀1’，3’-丙烷酯”、”環(huán)狀1，3-丙烷酯”、環(huán)狀1’，3’-丙基酯”和”環(huán)狀1，3-丙基酯”指下面的結(jié)構(gòu)
表述”V2和Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個原子、任選含有1個雜原子并被羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，這些取代基連接于距離連接于磷上的兩個Y基團三個原子的碳原子上”包括下列結(jié)構(gòu)

和
上面左側(cè)的結(jié)構(gòu)另外具有3個碳原子，這3個碳原子形成了5元環(huán)狀基團。此類環(huán)狀基團必須具有所列的取代位待氧化。
表述”V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成任選含有1個雜原子的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團與連接于與磷相連的Y的β和γ位的芳基稠合”包括下列結(jié)構(gòu)
表述“V和W通過另外的3個碳原子相連一起形成任選取代的含有6個碳原子的環(huán)狀基團，該基團可被1個選自下列的取代基取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，這些取代基連接于距離連接于磷上的Y基團三個原子的所述另外的碳原子之一上”包括下列結(jié)構(gòu)
上述結(jié)構(gòu)具有酰氧基取代基，所述取代基距離Y有3個碳原子，并且在新形成的6元環(huán)上具有任選的取代基，甲基。在上述結(jié)構(gòu)的下述每個位置上具有至少一個氫連接于Z的碳；標記為”3”的碳的α位的兩個碳；和連接于上述“OC(O)CH3”基團的碳。
表述“W和W’通過另外的2-5個原子相連一起形成任選含有0-2個雜原子的環(huán)狀基團，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基”包括下列結(jié)構(gòu)
上述結(jié)構(gòu)中，V＝芳基，W和W’為螺稠合的環(huán)丙基。
術(shù)語“環(huán)狀膦酸酯或氨基磷酸酯”指下式結(jié)構(gòu)
其中Y獨立為-O-或-NR6。連接于V的碳必須具有C-H鍵。連接于Z的碳也必須具有C-H鍵。
術(shù)語“膦酸酯或氨基磷酸酯”指膦酸酯和氨基磷酸酯，為式-PO(YR1)(YR1)的化合物，包括環(huán)狀形式，其中Y獨立為-O-或-NR6-。
術(shù)語“提高”指增加或改善特殊性質(zhì)。
術(shù)語“提高口服生物利用度”指所述劑量的母體藥物或前體藥物(不屬于本發(fā)明)在胃腸道的吸收至少增加50％。更優(yōu)選至少增加100％。通常是通過在口服給藥后測定所述前體藥物、藥物或藥物代謝物在血液、組織或尿中的值與系統(tǒng)給藥后的測定值進行比較，從而獲得口服生物利用度。
術(shù)語“母體藥物”指任何可以釋放生物活性化合物的化合物。母體藥物形式為P(O)(OH)2-X-M，且為標準的前體藥物，如酯。
術(shù)語“藥物代謝物”指母體藥物在體內(nèi)或體外產(chǎn)生的任何化合物，包括生物活性藥物。
術(shù)語“藥效半衰期”指在給予藥物或前體藥物后，觀察到藥理反應減小一半所需要的時間。當所述半衰期增加優(yōu)選至少50％時，藥效半衰期增加。
術(shù)語“藥物動力學半衰期”指在給予藥物或前體藥物后，在血漿或組織中觀察到藥物濃度減小一半所需要的時間。
術(shù)語“血糖控制”指降低餐后和/或空腹血液葡萄糖水平、降低血色素Alc濃度、改善糖尿、降低肝臟葡萄糖輸出或整體葡萄糖處理或任何用于評價葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)的其他標準參數(shù)。
術(shù)語“治療指數(shù)”指產(chǎn)生治療有益反應的藥物或前體藥物的劑量與產(chǎn)生副作用(例如死亡，標志著毒性和/或藥理副作用增加)的劑量的比值。
術(shù)語“生物活性藥物”指產(chǎn)生生物作用的所有化學物質(zhì)。因此，活性藥物包括像P(O)(OH)2-X-M一樣具有生物活性的化合物。
術(shù)語“治療有效量”指在治療疾病或紊亂時具有有益作用的量。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及糖尿病或響應于血糖升高和/或外周胰島素敏感性升高和/或胰島素分泌增加的其他疾病和紊亂的聯(lián)合治療方法和組合物。所述治療方法包括同時或在不同的時間給予至少一種FBP酶抑制劑和至少一種抗糖尿病藥，以期獲得所需的反應。盡管任何合適的抗糖尿病藥均可以與FBP酶抑制劑聯(lián)合使用，但是用于本發(fā)明中的抗糖尿病藥通常選自下列一種或多種(a)胰島素促分泌素(如磺脲、非磺脲、GLP-1受體激動劑、DPP-IV抑制劑或其他已知的促進胰島素分泌的藥物)，(b)胰島素或胰島素類似物，(c)胰島素敏化劑(如rosiglitazone和pioglitazone)，(d)雙胍(如二甲雙胍和苯乙雙胍)，(e)α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)，(f)糖原磷酸化酶抑制劑，(g)葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，(h)胰高血糖素拮抗劑，(i)糊精激動劑，或(j)脂肪酸氧化抑制劑。
在本發(fā)明的某些實施方案中，將至少一種FBP酶抑制劑和至少一種前述的抗糖尿病藥聯(lián)合使得肝臟葡萄糖輸出大大降低，即遠遠低于在不使用FBP酶抑制劑時單獨采用葡萄糖降低劑量的抗糖尿病藥所產(chǎn)生的效果。而且，所述聯(lián)合治療使胰島素敏感性和/或胰島素分泌的增加也遠遠高于單獨使用任何一種藥物所觀察到的結(jié)果，并且所述治療也對碳水化合物和/或脂質(zhì)(如脂肪)以及/或蛋白質(zhì)代謝機制產(chǎn)生有益的作用。
在本發(fā)明的某些實施方案中，所述聯(lián)合治療方法獲得了與單獨使用任何一種其他的治療方法類似的效果，但是其治療劑量顯著降低。這種現(xiàn)象可能特別有益，如，當所述治療方法引起潛在的副作用時。例如，在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療方法用于減弱FBP酶抑制劑治療引起的某些潛在的副作用。同樣，本發(fā)明的聯(lián)合治療方法可以減弱其他的抗糖尿病藥引起的潛在的副作用，如高胰島素血、低血糖、乳酸中毒、體重增加、胃腸失調(diào)、肝功能異常和心血管副作用。
與不采用FBP酶抑制劑而僅采用抗糖尿病藥的治療方法的反應速率相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療方法可以提高初級反應速率。此外，本發(fā)明的聯(lián)合治療方法也可以降低、延緩或防止繼發(fā)性失敗的發(fā)生率。
本發(fā)明還涉及治療患有NIDDM或IDDM的動物的方法和組合物，所述方法包括給予所述動物含有藥用有效量的至少一種FBP酶抑制劑和藥用有效量的至少一種其他抗糖尿病藥的組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物可以用于治療、改善或預防一種或多種NIDDM或IDDM癥狀。除治療患有NIDDM或IDDM的動物的方法和組合物外，本發(fā)明還包括治療以胰島素抗性為特征的疾病或紊亂(包括肥胖癥、高血壓、消弱的葡萄糖耐受性、胃腸道型糖尿病和多囊性卵巢綜合征)的方法和組合物。而且，采用聯(lián)合治療方法的某些實施方案也可以有效地治療患有綜合征X、腎病或胰腺炎的個體?；加小贝嗳跣吞悄虿　钡膫€體也可以采用本發(fā)明的聯(lián)合治療方法的某些實施方案治療。
特別優(yōu)選的聯(lián)合治療方法具有上述有益用途以及高效性和低毒性。例如在細胞培養(yǎng)或試驗動物模型中采用標準藥物方法，如通過測定LD50和ED50可以測定聯(lián)合治療方法的毒性。
可以通過任何適合的途徑，包括如口服、直腸、鼻內(nèi)、局部、陰道、胃腸外(包括皮下、肌肉、靜脈和皮內(nèi))和透皮給予本發(fā)明的組合。優(yōu)選的途徑為口服。
聯(lián)合治療包括單獨或同時給予宿主所述藥物。在一個實施方案中，同時給予兩種藥物，這兩種藥物可以包括在同一膠囊中，也可以包括在不同的膠囊中。在一個實施方案中，在進食時(即在進食開始至進食結(jié)束這段時間內(nèi))，給予兩種藥物。在另一個實施方案中，在進食時給予抗糖尿病藥，而在空腹時(如睡前)給予FBP酶抑制劑。在一個實施方案中，分別間隔1小時、30分鐘、10分鐘、5分鐘或1分鐘給予兩種藥物。在另一個實施方案中，首先給予一種藥物，然后在給予第一種藥物1-12小時、通常為3-6小時、6-9小時或9-12小時后給予第二種藥物。
FBP酶抑制劑 本發(fā)明的組合包括至少一種FBP酶抑制劑。在大多數(shù)的實施方案種，所述組合包括一種FBP酶抑制劑。用于本發(fā)明中的FBP酶抑制劑為能夠抑制人FBP酶活性(實施例A-B)、抑制肝細胞產(chǎn)生葡萄糖(實施例C-D)、降低空腹動物葡萄糖水平(實施例E-G)或降低糖尿病動物模型血液葡萄糖水平(實施例V和W)的化合物。優(yōu)選的FBP酶抑制劑為經(jīng)體外抑制活性研究證明抑制酶活性的化合物(實施例A-B)。
在某些情況下，要產(chǎn)生FBP酶抑制劑需要化合物在體內(nèi)的代謝活化。這類化合物在酶抑制篩選中可能是無活性的(實施例A)，在肝細胞中可能有活性也可能無活性(實施例C和D)，但是在正常、空腹大鼠(實施例E、F和G)和/或糖尿病的動物模型(實施例K、V-Z、AA-JJ)中降低葡萄糖這一現(xiàn)象證明其在體內(nèi)是有活性的。
盡管本發(fā)明不限于下列結(jié)構(gòu)，但是所述FBP酶抑制劑一般具有下式結(jié)構(gòu)



特別優(yōu)選式I和IA的化合物或其藥學上可接受的前體藥物或鹽
其中式I和IA化合物在體內(nèi)或體外被轉(zhuǎn)化為M-PO32-，它抑制FBP酶。在這些優(yōu)選的化合物中 Y獨立選自-O-和-NR6，前提是當Y為-O-時，那么連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-，那么與-NR6-連接的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當Y獨立選自-O-和-NR6時，R1和R1一起為烷基-S-S-烷基和形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CRR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H；和 R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H、亞烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子、任選含有一個選自O、N和S的雜原子連在一起； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；?； n為1-3的整數(shù)； R18獨立選自H、低級烷基、芳基和芳烷基，或者R12和R18通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R12和每個R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子相連一起形成任選包括1個選自O、N和S的雜原子的環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2R20； R15選自-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3。
優(yōu)選這樣的FBP酶抑制劑，即其中M-PO32-對分離的人FBP酶的IC50小于或等于5μM。同樣優(yōu)選的FBP酶抑制劑為對分離的大鼠肝細胞產(chǎn)生葡萄糖的抑制作用IC50≤50μM的FBP酶抑制劑。特別優(yōu)選與FBP酶的AMP位點結(jié)合的化合物。
優(yōu)選，口服生物利用度至少為5％。更優(yōu)選，口服生物利用度至少為10％。
式IA的前體藥物在磷上可能具有兩種異構(gòu)形式。優(yōu)選其中的磷不是手性的。也優(yōu)選與磷相連的氨基上不存在手性中心。也優(yōu)選當n為1、且R12為-H時，與R12和R13連接的碳具有S型立體化學構(gòu)型。
一方面，本發(fā)明優(yōu)選這樣的式I或式IA化合物或其藥學上可接受的前體藥物或鹽，即其中M為-X-R5，R5選自

和
其中 每個G獨立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個G為O、S或Se，且最多一個G為N； 每個G′獨立選自C和N，其中不超過兩個G′為N； A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和零； 每個B和D獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代、-NO2和零，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代外，所有其他基團均任選被取代； E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代和零，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代； J選自-H和零； X為任選取代的連接基團，該基團通過2-4個原子將R5與磷原子連接，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，除下述情況外如果X為脲或氨基甲酸根，那么存在2個雜原子，所述原子的數(shù)目是由R5和磷原子之間的最短途徑確定的，其中所述與磷原子連接的原子為碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基-烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均可被取代；前提是X不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和 前提是 1)當G′為N時，A、B、D或E分別為零； 2)A和B或A、B、D和E中至少一個不是選自-H或零； 3)當R5為6元環(huán)時，那么X不是兩個原子的連接基團、任選取代的-烷基氧基-或任選取代的-烷硫基-； 4)當G為N時，A或B分別不是鹵素或直接通過雜原子與G連接的基團； 5)當X不是芳基時，那么R5不被下列基團取代兩個或多個芳基。
更優(yōu)選的R5基團包括吡咯基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；異噻唑基；1，2，4-噻二唑基；吡唑基；異噁唑基；1，2，3-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基；1，3，4-噁二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；1，3，5-三嗪基；1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些取代基均含有至少一個取代基。
優(yōu)選，R5不是2-噻唑基或2-噁唑基。當R5是2-噻唑基、2-噁唑基或2-硒唑基、且X為-烷氧基烷基-、-烷硫基烷基-、-烷氧基-或-烷硫基-時，那么優(yōu)選A不是-CONH2、且B不是-H。同樣，當R5是2-噻唑基、2-噁唑基或2-硒唑基，那么X不是-烷氧基烷基-、-烷硫基烷基-、-烷氧基-或-烷硫基-。
A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR4、-SR4、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和零。
B和D獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代和零，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有取代基均任選被取代、 E選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、芳基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3C1-C6全鹵代烷基、鹵代和零，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代。
每個R4獨立選自-H和C1-C2烷基。
更優(yōu)選式I或IA化合物，其中M為-X-R5，R5選自
其中 A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc； B”和D”獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基和鹵代，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代； E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵代烷基和鹵代，除H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有基團均任選被取代；和 每個R3獨立選自C1-C6烷基、C6芳基、C3-C6雜芳基、C3-C8脂環(huán)基、C2-C7雜脂環(huán)基、C7-C10芳烷基和C4-C9雜芳烷基； 每個R4和R9獨立選自-H和C1-C2烷基； X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-和-烷氧基羰基-； 每個R11選自-NR42、-OH、-OR3、C1-C6烷基、C6芳基和C3-C6雜芳基。
更優(yōu)選其中X為-雜芳基-或-烷氧基羰基-的化合物。
特別優(yōu)選式V-1-A和式V-2-A化合物，其中 A”選自-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H； B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-CN、-SR3、OR3和-NR92； D”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代和-SR3； E”選自-H、C1-C6烷基、低級脂環(huán)基、鹵代、-CN、-C(O)OR3和-SR3。
也優(yōu)選式V-1、V-2、V-1-A和V-2-A化合物，其中
選自
和
其中 C*具有S型立體化學構(gòu)型； R18和R15獨立選自H和甲基； 每個R12和R13獨立選自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子相連形成環(huán)烷基； n為1； R14為-OR17； R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14；和 R17選自甲基、乙基、丙基、苯基和芐基。
也特別優(yōu)選其中R5選自下面結(jié)構(gòu)的化合物
也特別優(yōu)選其中R5選自下面的結(jié)構(gòu)的化合物
也特別優(yōu)選其中R5選自下面的結(jié)構(gòu)的化合物
在一個特別優(yōu)選的方面，R5為
A”選自-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H； B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-CN、-SR3、OR3和-NR92；和 X選自-雜芳基-、-烷氧基羰基-和-烷基氨基羰基-，所有這些基團任選被取代。
更優(yōu)選其中X選自亞甲基氧基(methylenoxy)羰基和呋喃-2，5-二基的化合物及其藥學上可接受的鹽和前體藥物。更優(yōu)選這樣的化合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-S(CH2)2CH3；其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-CH2-CH(CH3)2；其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-COOEt；其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-SMe；或者其中A”為-NH2，X為亞甲基氧基羰基且B”為-CH(CH3)2。
特別優(yōu)選的FBP酶抑制劑為下式的化合物
最優(yōu)選的化合物為這樣的噻唑類，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-S(CH2)2CH3，其中
為
或
其中C*具有S型立體化學。
還最優(yōu)選的化合物為這樣的噻唑類，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-CH2-CH(CH3)2。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中
為

或
或
其中C*具有S型立體化學。
在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及這樣的化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中R5為
其中X選自呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基，A”為-NH2。更優(yōu)選其中X為呋喃-2，5-二基且B”為-SCH2CH2CH3的化合物。
在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及這樣的化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中R5為
其中A”為-NH2，E”和D”為-H，B”選自環(huán)丙基和正丙基，X選自呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基。
在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及這樣的化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中R5為
其中A”為-NH2，D”為-H，B”選自環(huán)丙基和正丙基，X選自呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基。
優(yōu)選的X基團包括-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-和-烷氧基羰基。更優(yōu)選-雜芳基-和-烷氨基羰基-。
優(yōu)選式IA化合物。
也優(yōu)選式XII、XIII和XIV化合物
更優(yōu)選式XII或XIV化合物
優(yōu)選的A”基團包括-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H。更優(yōu)選的A”基團包括-NH2、-Cl、-Br和-CH3。
優(yōu)選的B”基團包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3，烷基，芳基，脂環(huán)基，鹵代、-CN、-SR3、-NR92和-OR3。更優(yōu)選-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3，C1-C6烷基，脂環(huán)基，鹵代，雜芳基和-SR3。
優(yōu)選的D”基團包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3，烷基，芳基，脂環(huán)基，鹵代、-NR92和-SR3。更優(yōu)選-H、-C(O)OR3，低級烷基，脂環(huán)基和鹵代。
優(yōu)選的E”基團包括-H，C1-C6烷基，低級脂環(huán)基，鹵素、-CN、-C(O)OR3、-SR3和-CONR42。更優(yōu)選-H、-Br和-Cl。
優(yōu)選的R18基團包括-H，甲基和乙基。更優(yōu)選-H和甲基。特別優(yōu)選-H。
優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，即其中R12和R13分別獨立選自-H，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基、-CH2CH2-SCH3，苯基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子鏈相連一起形成環(huán)狀烷基。更優(yōu)選R12和R13分別獨立選自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子鏈相連一起形成環(huán)狀烷基。還更優(yōu)選這樣的化合物，其中R12和R13分別獨立選自-H，甲基，i-丙基和芐基，或者R12和R13通過4個碳原子相連一起形成環(huán)戊基。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R12和R13均為-H，均為甲基，或者R12為H，R13選自甲基，i-丙基和芐基。最優(yōu)選這樣的化合物，其中當n為1，R12為-H時，與R12和R13連接的碳具有S型立體化學。
優(yōu)選，n為1-2的整數(shù)。更優(yōu)選n為1。
優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，即其中每個R14獨立選自-OR17和-SR17；和R17選自任選取代的甲基，乙基，丙基，t-丁基和芐基。更優(yōu)選這樣的化合物，即其中每個R14獨立選自-OR17；和R17選自甲基，乙基，丙基和芐基。最優(yōu)選這樣的化合物，即其中R17選自乙基和芐基。
優(yōu)選這樣的化合物，即其中R15不為H。更優(yōu)選這樣的化合物，即其中R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子、任選包括一個選自O、N和S的雜原子的鏈相連。還更優(yōu)選這樣的化合物，即其中R15和R16獨立選自C1-C6烷基，或者R15和R16通過2-6個原子、任選包括一個選自O、N和S的雜原子相連。一方面，特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中-NR15R16為環(huán)狀胺。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中-NR15R16選自嗎啉基和吡咯烷基。
優(yōu)選這樣的化合物，即其中R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14。特別優(yōu)選下式的化合物
其中X選自呋喃-2，5-二基；-烷氧基羰基-和-烷氨基羰基-。
更優(yōu)選這樣的化合物，即其中n為1。特別優(yōu)選這樣的化合物，即當R12和R13不相同時，那么H2N-CR12R13-C(O)-R14為天然存在的氨基酸的酯或其硫代酯；和R14選自-OR17和-SR17。
更優(yōu)選這樣的化合物，即其中n為1和R18選自-H，甲基和乙基； R12和R13獨立選自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和芐基，或者通過2-5個碳原子的鏈相連一起形成環(huán)狀烷基； R14為OR17；R17選自甲基，乙基，丙基，t-丁基和芐基；和R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子、任選包括一個選自O和N的雜原子的鏈相連。
一方面，優(yōu)選式IA化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中M為
其中 G”選自-O-和-S-； A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2一起形成有環(huán)的環(huán)狀基團； X2選自-CR22-、-CF2-、-OCR22-、-SCR22-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-和-CR22-NR19-，且其中與磷相連的原子為碳原子；前提是X2不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2； R19選自低級烷基、-H和-COR2。
更優(yōu)選這樣的化合物，即其中G”為-S-。最優(yōu)選這樣的化合物，即其中A2、L2、E2和J2獨立選自-H、-NR42、S-C≡N、鹵素、-OR3、羥基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低級全鹵代烷基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團。更優(yōu)選A2、L2、E2和J2獨立選自-H、-NR42、-S-C≡N、鹵素、低級烷氧基、羥基、低級烷基(羥基)、低級芳基和C1-C5烷基，L2和E2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團。
最優(yōu)選的A2基團包括-NH2、-H、鹵代和C1-C5烷基。
最優(yōu)選的L2和E2獨立選自-H、-S-C≡N、低級烷氧基、C1-C5烷基、低級烷基(羥基)、低級芳基和鹵素，或者L2和E2一起形成含有另外的4個碳原子的成環(huán)的環(huán)狀基團。
最優(yōu)選的J2基團包括-H和C1-C5烷基。
優(yōu)選的X2基團包括-CF2-、-CH2-、-C(O)-O-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-和-CH2-N(C(O)CH3)-。更優(yōu)選-CH2-O-、-CH2-S-和-CH2-N(C(O)CH3)-。最優(yōu)選-CH2-O-。
在一個優(yōu)選的方面，包括這樣的化合物及其藥學上可接受的鹽和前體藥物，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、-Cl和-Br； L2為-H、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基、-亞鏈烯基-OH，或者L2與E2一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；E2選自H、低級烷基、鹵素、SCN、低級烷氧基羰基和低級烷氧基，或者L2與L2一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基、環(huán)狀烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基；J2選自H、鹵素和低級烷基； G”為-S-； X2為-CH2-O-。
更優(yōu)選這樣的化合物，即其中R18選自-H，甲基和乙基； R12和R13獨立選自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和芐基，或者通過2-5個碳原子相連一起形成環(huán)狀烷基； R14為-OR17； R17選自甲基，乙基，丙基，t-丁基和芐基；和 R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6原子、任選包括1個選自O和N的雜原子相連。
還更優(yōu)選這樣的化合物，其中A2為NH2，L2選自-Et和-Cl，E2選自-SCN、-Et和-Br，J2為-H。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中
選自
和
其中C*具有S型立體化學。
優(yōu)選的R18基團包括-H，甲基和乙基。更優(yōu)選-H和甲基。特別優(yōu)選-H。
優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，即其中R12和R13分別獨立選自-H，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基、-CH2CH2-SCH3，苯基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子一起形成環(huán)狀烷基。更優(yōu)選R12和R13分別獨立選自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子一起形成環(huán)狀烷基。還更優(yōu)選這樣的化合物，即其中R12和R13分別獨立選自-H，甲基，i-丙基和芐基，或者R12和R13通過4個碳原子相連一起形成環(huán)戊基。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中R12和R13均為-H，均為甲基，或者R12為H而R13選自甲基，i-丙基和芐基。最優(yōu)選這樣的化合物，即當n為1，R12為-H時，那么與R12和R13連接的碳具有S型立體化學。
優(yōu)選，n為1-2的整數(shù)。更優(yōu)選n為1。
優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，即其中每個R14獨立選自-OR17和-SR17；和R17選自任選取代的甲基，乙基，丙基，t-丁基和芐基。更優(yōu)選這樣的化合物，即其中每個R14獨立選自-OR17；R17選自甲基，乙基，丙基和芐基。最優(yōu)選這樣的化合物，即其中R17選自乙基和芐基。
優(yōu)選這樣的化合物，即其中R15不為H。更優(yōu)選這樣的化合物，即其中R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6原子、任選包括一個選自O、N和S的雜原子相連。還更優(yōu)選這樣的化合物，即其中R15和R16獨立選自C1-C6烷基，或者R15和R16通過2-6原子、任選包括一個選自O、N和S的雜原子相連。一方面，特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中-NR15R16為環(huán)狀胺。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中-NR15R16選自嗎啉基和吡咯烷基。
優(yōu)選這樣的化合物R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14。
更優(yōu)選這樣的化合物，其中n為1，R18選自-H，甲基和乙基； R12和R13獨立選自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和芐基，或者通過2-5個碳原子相連一起形成環(huán)狀烷基； R14為-OR17； R17選自甲基，乙基，丙基，t-丁基和芐基；和 R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6原子、任包括1個選自O和N的雜原子的鏈相連。特別優(yōu)選的具有下式的化合物
更優(yōu)選這樣的化合物，即其中n為1。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中當R12和R13不相同時，那么H2N-CR12R13-C(O)-R14為天然存在的氨基酸酯或者硫代酯；且R14選自-OR17和-SR17。
一方面，優(yōu)選式IA或式I的化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中M為
其中 A、E和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42，鹵代、-COR11、-SO2R3，胍，脒、-NHSO2R25、-SO2NR42、-CN，亞砜，全鹵代酰基，全鹵代烷基，全鹵代烷氧基，C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者A和L一起形成環(huán)狀基團，或者L和E一起形成環(huán)狀基團，或者E和J一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團包括芳基，環(huán)狀烷基和雜環(huán)基； J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42，鹵代、-C(O)R11、-CN，磺?；?，亞砜，全鹵代烷基，羥基烷基，全鹵代烷氧基，烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鏈烯基，炔基，脂環(huán)基，芳基和芳烷基，或者與Y一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團包括芳基，環(huán)狀烷基和雜環(huán)烷基； X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有基團任選被取代；前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； Y3選自-H，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，脂環(huán)基，芳烷基，芳氧基烷基，烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H外，所有其他基團任選被取代； R2選自R3和-H； R3選自烷基，芳基，脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； R25選自低級烷基，低級芳基，低級芳烷基和低級脂環(huán)基； R7獨立選自-H，低級烷基，低級脂環(huán)基，低級芳烷基，低級芳基和-C(O)R10； R8獨立選自-H，低級烷基，低級芳烷基，低級芳基，低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二配位烷基； 每個R9獨立選自-H，烷基，芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基； R10選自-H，低級烷基、-NH2，低級芳基和低級全鹵代烷基； R11選自烷基，芳基、-NR22和-OR2。
另一方面，本發(fā)明提供如上所述的式I或式IA化合物，前提還包括 a)當X3為烷基或者亞烷基(鏈烯，alkene)時，那么A為-N(R82)； b)X3不是被膦酸酯和酸取代的烷基胺和烷氨基烷基；和 c)A，L，E，J和Y3一起僅能形成0-2個環(huán)狀基團。
更優(yōu)選這樣的化合物，即其中X3不是-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-和-烷硫基-。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中還包括前提當X3為芳基或者烷基芳基時，所述芳基或者烷基芳基不是通過1，4-與6元芳環(huán)連接(linked 1，4through a six-membered aromatic ring)。
特別優(yōu)選的苯并咪唑化合物包括這樣的化合物，其中A，L和E獨立選自-H、-NR82、-NO2，羥基，鹵素、-OR7，烷氨基羰基、-SR7，低級全鹵代烷基和C1-C5烷基，或者E和J一起形成環(huán)狀基團；且其中J選自-H，鹵素，低級烷基，低級羥基烷基、-NR82，低級R82N-烷基，低級鹵代烷基，低級全鹵代烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級芳基，雜環(huán)基和脂環(huán)基；和其中Y選自脂環(huán)基和低級烷基；X3選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-和-烷氧基羰基-。更優(yōu)選這樣的化合物，即其中 R18選自-H，甲基和乙基； R12和R13獨立選自-H，甲基，i-丙基，i-丁基和芐基，或者通過2-5個碳原子相連一起形成環(huán)狀烷基； R14為-OR17； R17選自甲基，乙基，丙基，t-丁基和芐基；和 R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6原子、任選包括1個選自O和N的雜原子相連。最優(yōu)選這樣的化合物，即其中A選自-H、-NH2、-F和-CH3； L選自-H、-F、-OCH3，Cl和CH3； E選自-H和-Cl； J選自-H，鹵代，C1-C5羥基烷基，C1-C5鹵代烷基，C1-C5R82N-烷基，C1-C5脂環(huán)基和C1-C5烷基； X3選自-CH2OCH2-、-亞甲基氧基羰基-和-呋喃-2，5-二基-；和 Y為低級烷基。
還更優(yōu)選這樣的苯并咪唑，其中A為-NH2，L為-F，E為-H，J為乙基，Y為異丁基和X3為-呋喃-2，5-二基-；或者 其中A為-NH2，L為-F，E為-H，J為N，N-二甲基氨基丙基，Y為異丁基和X3為-呋喃-2，5-二基-。
特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中
選自
和
其中C*具有S型立體化學。
一方面，本發(fā)明優(yōu)選這樣的式III化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽
其中 A、E和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42，鹵代、-COR11、-SO2R3，胍，脒、-NHSO2R25、-SO2NR42、-CN，亞砜，全鹵代?；?，全鹵代烷基，全鹵代烷氧基，C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者A和L一起形成環(huán)狀基團，或者L和E一起形成環(huán)狀基團，或者E和J一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基，環(huán)狀烷基和雜環(huán)基； J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42，鹵代、-C(O)R11、-CN，磺?；?，亞砜，全鹵代烷基，羥基烷基，全鹵代烷氧基，烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鏈烯基，炔基，脂環(huán)基，芳基和芳烷基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基，環(huán)狀烷基和雜環(huán)烷基； X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有基團任選被取代；前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； Y3選自-H，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，脂環(huán)基，芳烷基，芳氧基烷基，烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H外，所有其他基團任選被取代； Y獨立選自-O-和-NR6，前提是 當Y為-O-時，連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么連接于-NR6-上的R1獨立選自-H、-[CR2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當Y獨立選自-O-和-NR6時，形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成下式的基團
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR)2OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；? R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基； R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10； R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者一起形成二配位烷基； R9選自烷基、芳烷基和脂環(huán)基； R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2； n為1-3的整數(shù)； R18獨立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者與R12通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R12和R13分別獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子、任選包括一個選自O、N和S的雜原子相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2R20； R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者與R15通過2-6個原子相連形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3。
在式III中，優(yōu)選的A、L和E基團包括-H、-NR82、-NO2，羥基，烷氨基羰基，鹵素、-OR7、-SR7，低級全鹵代烷基和C1-C5烷基，或者E和J一起形成環(huán)狀基團。此類環(huán)狀基團可以為芳族環(huán)狀烷基，或者為雜環(huán)烷基，且可任選被取代。適合的芳族基團包括噻唑。特別優(yōu)選的A，L和E基團為-NR82、-H，羥基，鹵素，低級烷氧基，低級全鹵代烷基和低級烷基。
在式III中，優(yōu)選的A基團包括-NR82、-H，鹵素，低級全鹵代烷基和低級烷基。
在式III中，優(yōu)選的L和E基團包括-H，低級烷氧基，低級烷基和鹵素。
在式III中，優(yōu)選的J基團包括-H，鹵素，低級烷基，低級羥基烷基、-NR82，低級R82N-烷基，低級鹵代烷基，低級全鹵代烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級芳基，雜環(huán)基和脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團。此類環(huán)狀基團可以是芳族環(huán)狀烷基或者雜環(huán)基，且可任選被取代。特別優(yōu)選的J基團包括-H，鹵素和低級烷基，低級羥基烷基、-NR82，低級R82N-烷基，低級鹵代烷基，低級鏈烯基，脂環(huán)基和芳基。特別優(yōu)選脂環(huán)基和低級烷基。
在式III中，優(yōu)選的X3基團包括-烷基-、-炔基-、-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-和-烷基(OH)-。特別優(yōu)選-雜芳基-、-烷氨基羰基-、-1，1-二鹵代烷基-和-烷氧基烷基-。還特別優(yōu)選-雜芳基-、-烷氨基羰基-和-烷氧基烷基-。特別優(yōu)選-甲基氨基羰基-、-甲氧基甲基-和-呋喃-2，5-二基-。
在另一個優(yōu)選的方面，當X3為芳基或者烷基芳基時，這些基團不通過1，4-與6元芳環(huán)相連。
式III中，優(yōu)選的Y3基團包括-H，烷基，芳烷基，芳基和脂環(huán)基，除H外，所有其他基團任選被取代。特別優(yōu)選低級烷基和脂環(huán)基。
優(yōu)選的R4和R7基團包括-H和低級烷基。
在式III化合物的一個優(yōu)選方面，A，L和E獨立為-H，低級烷基，羥基，鹵素，低級烷氧基，低級全鹵代烷基和-NR82；X3為-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷基-、-烷硫基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(羥基)-、-烷氨基羰基-和-烷基羰基氨基-；和R4和R7分別獨立為-H和低級烷基。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中A，L和E獨立為-H，低級烷基，鹵素和-NR82；J為-H，鹵素，鹵代烷基，羥基烷基，R82N-烷基，低級烷基，低級芳基，雜環(huán)基和脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團；和X3為-雜芳基-、-烷氨基羰基-、-1，1-二鹵代烷基-和-烷氧基烷基-。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中A為-H、-NH2、-F和-CH3，L為-H、-F、-OCH3、-Cl和-CH3，E為-H和-CH3，J為-H，鹵代，C1-C5羥基烷基，C1-C5鹵代烷基，C1-C5R82N-烷基，C1-C5脂環(huán)基和C1-C5烷基，X3為-CH2OCH2-和-呋喃-2，5-二基-，且Y3為低級烷基。最優(yōu)選下列化合物及其鹽，和前體藥物及其鹽，其中 1)A為-NH2，L為-F，E為-H，J為-H，Y3為異丁基，X3為-呋喃-2，5-二基-； 2)A，L和J為-H，E為-Cl，Y3為異丁基，X3為-呋喃-2，5-二基-； 3)A為-NH2，L為-F，E和J為-H，Y3為環(huán)丙基甲基和X3為-呋喃-2，5-二基-； 4)A為-NH2，L為-F，E為-H，J為乙基，Y3為異丁基和X3為-呋喃-2，5-二基-； 5)A為-CH3，L為-Cl，E和J為-H，Y3為異丁基和X3為-呋喃-2，5-二基-； 6)A為-NH2，L為-F，E為-H，J為-Cl，Y3為異丁基和X3為-呋喃-2，5-二基-； 7)A為-NH2，L為-F，E為-H，J為-Br，Y3為異丁基和X3為-CH2OCH2-；和 8)A、L、E和J為-CH3，Y3為環(huán)丙基甲基和X3為-呋喃-2，5-二基-。
還特別優(yōu)選這樣的化合物，其中A為-NH2，L為-F，E為-H，J為溴代丙基，溴代丁基，氯代丁基，環(huán)丙基，羥基丙基，或者N，N-二甲基氨基丙基和X3為-呋喃-2，5-二基-。優(yōu)選的前體藥物或其鹽酸鹽中，R1為新戊酰氧基甲基。
另一方面，優(yōu)選這樣的式I或者I-A化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中M為
其中 Z6選自烷基和鹵素， U6和V6獨立選自氫，羥基，酰氧基，或者一起形成含有至少一個氧的低級環(huán)狀基團； W6選自氨基和低級烷基氨基。
本發(fā)明的再一方面為式VI化合物
其中 Z6選自烷基和鹵素， U6和V6獨立選自氫，羥基，酰氧基，或者一起形成含有至少一個氧的低級環(huán)狀基團； W6選自氨基和低級烷氨基； Y獨立選自-O-和-NR6，前提是 當Y為-O-時，連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么連接于-NR6-上的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當Y獨立選自-O-和-NR6時，R1和R1一起為烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3，-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H、亞烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；?； n為1-3的整數(shù)； R18獨立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者R18與R12通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R12和R13分別獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2R20； R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3。
另一方面，本發(fā)明提供這樣的式I和式IA，其中M為
其中 A2選自-NR82、-NHSO2R3、-OR25、-SR25、鹵素、低級烷基、-CON(R4)2、胍、脒、-H和全鹵代烷基； E2選自-H、鹵素、低級烷硫基、低級全鹵代烷基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、-CN和-NR72； X3選自-烷基(羥基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二鹵代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；脂環(huán)基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均可被取代，前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除氫外，所有的基團均可被取代； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者兩個R4一起形成環(huán)狀烷基； R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基； 每個R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10； 每個R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者兩個R8一起形成二配位烷基； R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；且 R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
另一方面，本發(fā)明優(yōu)選這樣的式II化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽
其中 A2選自-NR82、-NHSO2R3、-OR25、-SR25、鹵素、低級烷基、-CON(R4)2、胍、脒、-H和全鹵代烷基； E2選自-H、鹵素、低級烷硫基、低級全鹵代烷基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、-CN和-NR72； X3選自-烷基(羥基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二鹵代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；脂環(huán)基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均可被取代，前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除氫外，所有的基團均可被取代； Y獨立選自-O-和-NR6，前提是 當Y為-O-時，連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的-芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么連接于-NR6-上的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當Y獨立選自-O-和-NR6時，R1和R1一起為烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；? R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基； R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-(CO)R10； R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者兩個R8形成二配位烷基； R9選自烷基、芳烷基和脂環(huán)基； R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；和 R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2； n為1-3的整數(shù)； R18獨立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者R18與R12通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R12和R13分別獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2R20； R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3。
在式II中，優(yōu)選的A2基團包括-NR82，低級烷基，低級全鹵代烷基，低級烷氧基和鹵素。特別優(yōu)選-NR82和鹵素。特別優(yōu)選-NR82。最優(yōu)選-NH2。
在式II中，優(yōu)選的E2基團包括-H，鹵素，低級全鹵代烷基、-CN，低級烷基，低級烷氧基和低級烷硫基。特別優(yōu)選的E2基團包括-H、-SMe、-Et和-Cl。特別優(yōu)選-H和-SCH3。
在式II中，優(yōu)選的X3基團包括-烷基-、-炔基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-芳基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、-雜芳基-、-烷基羰基氨基-和-烷氨基羰基。特別優(yōu)選被1-3個選自鹵素和-OH的取代基取代的-烷基-。特別優(yōu)選-烷氨基羰基-、-烷氧基烷基-和-雜芳基-。優(yōu)選的-烷氧基烷基-基團包括-甲氧基甲基-。優(yōu)選的-雜芳基-基團包括任選被取代的-呋喃-2，5-二基-。
在式II中，優(yōu)選的Y3基團包括芳烷基，脂環(huán)基，烷基和芳基，所有基團任選被取代。特別優(yōu)選為低級烷基。特別優(yōu)選的Y3基團包括(2-萘基)甲基，環(huán)己基乙基，苯基乙基，壬基，環(huán)己基丙基，乙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基苯基，(2-甲基)丙基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，(1-咪唑基)丙基，2-乙氧基芐基，1-羥基-2，2-二甲基丙基，1-氯代-2，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丁基，2-(螺-3’，3’-二甲基環(huán)己-4-烯基)丙基和1-甲基新戊基。特別優(yōu)選新戊基和異丁基。
優(yōu)選的R4和R7基團為-H和低級烷基。特別優(yōu)選-H和甲基。
在另一個優(yōu)選的方面，A2為-NR82或者鹵素，E2為-H，鹵素、-CN，低級烷基，低級全鹵代烷基，低級烷氧基，或者低級烷硫基，X3為-烷基-、-烷氧基烷基-、-炔基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(OH)-、-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷硫基-、-芳基-或-雜芳基-和R4和R7為-H或者低級烷基。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中Y3為芳烷基，芳基，脂環(huán)基，或者烷基。
在另一個優(yōu)選的方面，A2為-NR82，E2為-H，Cl-或甲硫基，X3為任選取代的-呋喃-2，5-二基-或-烷氧基烷基-。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中A2為-NH2，X3為-呋喃-2，5-二基-或-甲氧基甲基-，Y3為低級烷基。最優(yōu)選這樣的化合物，其中E2為H，X3為-呋喃-2，5-二基-，Y3為新戊基；或者E2為-SCH3，X3為-呋喃-2，5-二基-，Y3為異丁基；或者E2為-H，X3為-呋喃-2，5-二基-，Y3為1-(3-氯代-2，2-二甲基)-丙基。
特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R1為-CH2O-C(O)-C(CH3)3。
在本發(fā)明的一個方面，優(yōu)選式I或式IA化合物或其藥學上可接受的前體藥物或鹽，M為
其中 B5選自-NH-、-N＝和-CH＝； D5選自
Q5選自-C＝和-N-； 前提是 當B5為-NH-時，Q5為-C＝且D5為
當B5為-CH＝時，Q5為-N-且D5為

和 當B5為-N＝時，D5為

和Q5為-C＝； A、E和L獨立選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R25、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者A和L一起形成環(huán)狀基團，或者L和E一起形成環(huán)狀基團，或者E和J一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基、環(huán)狀烷基和雜環(huán)基； J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基和芳烷基，或者與Y3一起形成選自下列的基團的環(huán)狀基團芳基、環(huán)狀烷基和雜環(huán)烷基； X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均可被取代；前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H外，所有基團任選被取代； R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基； R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10； R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二配位烷基； R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR3。
優(yōu)選這樣的式IV化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽
其中 B5選自-NH-、-N＝和-CH＝； D5選自
Q5選自-C＝和-N-； 前提是 當B5為-NH-時，Q5為-C＝且D5為
當B5為-CH＝時，Q5為-N-且D5為

和 當B5為-N＝時，D5為

和Q5為-C＝； A、E和L選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42，鹵代、-COR11、-SO2R3，胍基，脒基、-NHSO2R25、-SO2NR42、-CN，亞砜，全鹵代酰基，全鹵代烷基，全鹵代烷氧基，C1-C5烷基，C2-C5鏈烯基，C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者A和L一起形成環(huán)狀基團，或者L和E一起形成環(huán)狀基團，或者E和J一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基，環(huán)狀烷基和雜環(huán)基； J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)nR42，鹵代、-C(O)R11、-CN，磺酰基，亞砜，全鹵代烷基，羥基烷基，全鹵代烷氧基，烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鏈烯基，炔基，脂環(huán)基，芳基和芳烷基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基，環(huán)狀烷基和雜環(huán)烷基； X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有基團任選被取代；前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； Y3選自-H，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，脂環(huán)基，芳烷基，芳氧基烷基，烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H外，所有其他基團任選被取代； Y獨立選自-O-和-NR6，前提是 當Y為-O-時，連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的-芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么連接于-NR6-上的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當Y獨立選自-O-和-NR6時，R1和R1一起為烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；?； R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基； R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10； R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者一起形成二配位烷基； R9選自烷基、芳烷基和脂環(huán)基； R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2； n為1-3的整數(shù)； R18獨立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者R12與R18通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R12和R13分別獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2R20； R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3。
在式IV中，優(yōu)選的A，L和E基團包括-H、-NR82、-NO2，羥基，鹵素、-OR7，烷氨基羰基、-SR7，低級全鹵代烷基和C1-C5烷基，或者E和J一起形成環(huán)狀基團。此類環(huán)狀基團可以為芳族或環(huán)狀烷基，可任選被取代。適合的芳族基團包括噻唑。特別優(yōu)選的A，L和E基團為-NR82、-H，羥基，鹵素，低級烷氧基，低級全鹵代烷基和低級烷基。
在式IV中，優(yōu)選的A基團包括-NR82，低級烷基、-H，鹵素和低級全鹵代烷基。
在式IV中，優(yōu)選的L和E基團包括-H，低級烷氧基，低級烷基和鹵素。
在式IV中，優(yōu)選的J基團包括-H，鹵素，低級烷基，低級羥基烷基、-NR82，低級R82N-烷基，低級鹵代烷基，低級全鹵代烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級芳基，雜環(huán)基和脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團。此類環(huán)狀基團可以是芳族的或者環(huán)狀烷基，可任選被取代。特別優(yōu)選的J基團為-H，鹵素，低級烷基，低級羥基烷基、-NR82，低級R82N-烷基，低級鹵代烷基，低級鏈烯基，脂環(huán)基和芳基。
在式IV中，優(yōu)選的X3基團包括-烷基-、-炔基-、-烷氧基烷基-、-烷硫基-、-芳基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-和-烷基(OH)-。特別優(yōu)選-1，1-二鹵代烷基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基烷基-和-雜芳基-。特別優(yōu)選的此類化合物中，X3為-雜芳基-、-烷氨基羰基-和-烷氧基烷基-。最優(yōu)選-甲基氨基羰基-、-甲氧基甲基-和-呋喃-2，5-二基。
在一個優(yōu)選的方面，X3不是-(C2-C3烷基)氨基羰基-。
在式IV中，優(yōu)選的Y3基團包括-H，烷基，芳基，芳烷基和脂環(huán)基，除H外，所有其他基團任選被取代。特別優(yōu)選的Y3基團包括低級烷基和脂環(huán)基。
優(yōu)選的R4和R7基團包括-H和低級烷基。
在式IV的一個優(yōu)選方面，B5為NH，D5為
且Q5為-C＝。在另一個優(yōu)選的方面，B5為-N＝，D5為
且Q5為-C＝。
在式IV的另一個優(yōu)選方面，A，L和E獨立為-NR82，低級烷基，低級全鹵代烷基，低級烷氧基，鹵素、-OH或-H，X3為-芳基-、-烷氧基烷基-、-烷基-、-烷硫基-、-1，1-二鹵代烷基-、-羰基烷基-、-烷基(羥基)-、-烷氨基羰基-和-烷基羰基氨基-，R4和R7分別獨立為-H或低級烷基。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中A，L和E獨立為-H，低級烷基，鹵素和-NR82；J為-H，鹵素，鹵代烷基，羥基烷基、-R82N-烷基，低級烷基，低級芳基，雜環(huán)基和脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團；X3為-雜芳基-、-烷氨基羰基-、-1，1-二鹵代烷基-和-烷氧基烷基-。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中A為-H、-NH2、-F或-CH3，L為-H、-F、-OCH3或-CH3，E為-H或-CH3，J為-H，鹵代，C1-C5羥基烷基，C1-C5鹵代烷基，C1-C5R82N-烷基，C1-C5脂環(huán)基或者C1-C5基，X3為-CH2OCH2-或-呋喃-2，5-二基-；且Y3為低級烷基。優(yōu)選這樣的化合物，其中B5為NH，D5為
Q5為-C＝，或者其中B5為-N＝，D5為
且Q5為C＝。
最優(yōu)選這樣的化合物，其中 1)A為-NH2，L為-F，E為-H，J為-H，Y3為異丁基，X3為-呋喃-2，5-二基-； 2)A為-NH2，L為-F，E為-H，J為-Cl，Y3為異丁基，X3為-呋喃-2，5-二基-。
3)A為-H，L為-H，E為-Cl，J為-H，B5為-NH，D5為
Q5為-C＝，和 Y3為異丁基；和 4)A為-CH3，L為-H，E為-H，J為-H，B5為-N＝，D5為
Q5為-C＝，Y3為異丁基。
特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R1為-CH2OC(O)-C(CH3)3。
另一方面，本發(fā)明特別優(yōu)選這樣的化合物，其中A，L和E為-H、低級烷基、鹵素或-NR82，J為-H，鹵素，低級烷基，低級芳基，雜環(huán)基，或者脂環(huán)基，或者與Y3一起形成環(huán)狀基團，X3為-雜芳基-、-烷氨基羰基-或-烷氧基烷基-。
另一方面，優(yōu)選這樣的式V-1或V-2化合物
其中 每個G獨立選自C、N、O、S和Se，且其中只有一個G為O、S或Se，和最多一個G為N； 每個G′獨立選自C和N，其中不超過兩個G′為N； A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和零； 每個B和D獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代、-NO2和零，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代外，所有其他基團均任選被取代； E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代和零，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代； J選自-H和零； X為任選取代的連接基團，該基團通過2-4個原子、包括0-1個選自N、O和S的雜原子將R5與磷原子連接，除下述情況外如果X為脲或氨基甲酸根，那么存在2個雜原子，所述原子的數(shù)目是由R5和磷原子之間的最短途徑確定的，其中所述與磷原子連接的原子為碳原子，且其中X選自-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代；前提是X不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；? 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2； n為1-3的整數(shù)； R18獨立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者R12與R18通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R12和R13分別獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2R20； R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3。
前提是 1)當G′為N時，A、B、D或E分別為零； 2)A和B或A、B、D和E中至少一個不是選自-H或零； 3)當R5為6元環(huán)時，那么X不是任何兩個原子的連接基團、任選取代的-烷基氧基-或任選取代的-烷硫基-； 4)當G為N時，A或B分別不是鹵素或直接通過雜原子與G連接的基團； 5)當X不是芳基時，那么R5不被下列基團取代兩個或多個芳基。
Y獨立選自-O-和-NR6，前提是 當Y為-O-時，連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的-芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么連接于-NR6-上的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當Y獨立選自-O-和-NR6時，R1和R1一起為烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H。
在一個優(yōu)選的方面，式V-1和式V-2化合物為這樣的化合物，其中 A”選自-NH2、-CONH2，鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H； B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代-CN、-SR3、OR3和-NR92； D”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92，烷基，芳基，脂環(huán)基，鹵代和-SR3； E”選自-H，C1-C6烷基，低級脂環(huán)基，鹵代、-CN、-C(O)OR3和-SR3； X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷氨基羰基氨基-，所有基團任選被取代； 當兩個Y基團均為-O-時，那么R1獨立選自任選取代的芳基，任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或者 當一個Y為-O-時，那么與-O-連接的R1為任選取代的芳基；和另一個Y為-NR6-時，那么與-NR6-連接的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2COOR3；或者 當Y為-O-或-NR6，那么R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-C HR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-S COR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H；和 b)兩個Y基團均不為-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基。
在一個特別優(yōu)選的方面，式I化合物及其藥學上可接受的鹽和前體藥物中的M為-X-R5，在此R5為
X選自亞甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一個Y基團為-O-。更優(yōu)選這樣的化合物，即其中當Y為-O-時，那么與-O-連接的R1獨立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和CH2OC(O)-iPr；當Y為-NR6-時，那么與-NR6-連接的R1獨立選自-C(R2)2COOR3、-C(R4)2COOR3，或者當Y為-O-或-NR6-且至少一個Y為-O-時，那么R1和R1為
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；和Z、W′和W為H；且 R6選自-H和低級烷基。
最優(yōu)選下列化合物及其鹽，其中 1)A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-CH2-CH(CH3)2； 2)A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-COOEt； 3)A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-SCH3； 4)A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B”為-SCH2CH2CH3； 5)A”為-NH2，X為亞甲基氧基羰基，B”為-CH(CH3)2。
6)A”為-NH2X為呋喃-2，5-二基，B”為4-嗎啉基。
在另一個特別優(yōu)選的方面，式I及其藥學上可接受的鹽和前體藥物中M為-X-R5，在此R5為
X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基，A”為-NH2；至少一個Y基團為-O-。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中當Y為-O-時，那么每個R1獨立選自-H，任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；或者當Y為-NR6-時，那么每個R1獨立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3；或者當Y獨立選自-O-和-NR6-，那么R1和R1為
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且Z，W′和W為H。還特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中B”為-SCH2CH2CH3。
在另一個特別優(yōu)選的方面，式I化合物及其藥學上可接受的鹽和前體藥物中M為-X-R5，在此R5為
A”為-NH2，E”和D”為-H，B”為n-丙基和環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個Y基團為-O-。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中R1選自-H，任選取代的苯基-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr， 或者當Y為-NR6-，那么每個R1獨立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3； 或者當任何一個Y獨立選自-O-和-NR6-且至少一個Y為-O-時，那么R1和R1為
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且Z，W′和W為H。
在另一個特別優(yōu)選的方面，式I化合物及其藥學上可接受的鹽和前體藥物中的M為-X-R5，在此R5為
A”為-NH2，D”為-H，B”為n-丙基或環(huán)丙基，X為呋喃-2，5-二基或亞甲基氧基羰基；至少一個Y基團為-O-。特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中當Y為-O-時，那么R1選自-H，任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr； 或者當一個Y為-O-且其相應的R1為-苯基，同時另一個Y為-NH-且其相應的R1為-CH(Me)C(O)OEt，或者當至少一個Y基團為-O-時，那么R1和R1為
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且Z，W′和W為H。
優(yōu)選這樣的式X化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽
其中 G”選自-O-和-S-； A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團； X2選自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-和-CR22-NR19-，且其中與磷相連的原子為碳原子；前提是X2不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22； R19選自低級烷基、-H和-COR2；和 Y獨立選自-O-和-NR6，前提是 當Y為-O-時，連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的-芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么連接于-NR6-上的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當Y獨立選自-O-和-NR6時，R1和R1一起為烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；? 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2； n為1-3的整數(shù)； R18獨立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者R12與R18通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R12和R13分別獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2R20； R15選自-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3。
一方面，優(yōu)選這樣的式X化合物及其藥學上可接受的鹽和前體藥物，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、-Cl和-Br； L2為-H、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、羥基、-亞鏈烯基-OH，或者L2與E2一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團包括芳基、環(huán)狀烷基、雜芳基和雜環(huán)烷基； E2選自H、低級烷基、鹵素、SCN、低級烷氧基羰基和低級烷氧基，或者E2與L2一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團包括芳基，環(huán)狀烷基，雜芳基，或者雜環(huán)烷基； J2選自H，鹵素和低級烷基； G”為-S-； X2為-CH2-O-；且 至少一個Y基團為-O-。還特別優(yōu)選這樣的化合物，其中A2為NH2，G”為-S-，L2為Et，E2為SCN和J2為H。更優(yōu)選這樣的化合物，即其中一個Y為-O-且其相應的R1為任選取代的苯基，同時另一個Y為-NH-且其相應的R1為-C(R2)2-COOR3。當R1為-CHR3COOR3時，那么相應的-NR6-*CHR3COOR3優(yōu)選具有L型立體化學。
還更優(yōu)選這樣的化合物，即其中一個Y為-O-且其相應的R1為-苯基，同時另一個Y為-NH-且其相應的R1為-CH(Me)CO2Et。
在式I，II，III，IV，V-1，V-2，VI，VII-1，VII-2或者X化合物中，優(yōu)選兩個Y基團均為-O-；或者一個Y為-O-，而另一個Y為-NR6-。當僅有一個Y為-NR6-時，那么優(yōu)選與W和W′最接近的Y為-O-。最優(yōu)選兩個Y基團均為-O-的前體藥物。
在另一個特別優(yōu)選的方面，兩個Y基團均為-O-，且R1和R1為
V為被1-3鹵素取代的苯基。特別優(yōu)選3-溴代-4-氟代苯基，3-氯代苯基，3-溴代苯基和3，5-二氯代苯基。
在另一個特別優(yōu)選的方面，一個Y為-O-且其相應的R1為苯基，或者被1-2個選自下列的取代基取代的苯基-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3；同時另一個Y為-NR6-且其相應的R1為-C(R2)COOR3；每個R2獨立選自-H、-CH3和-CH2CH3。更優(yōu)選的R6為-H，且與-NH-連接的R1為-CH(Me)CO2Et。
另一個方面，本發(fā)明提供下面式VII化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽
在此R55選自
其中 G2選自C、O和S； G3和G4獨立選自C、N、O和S； 其中a)G2、G3和G4中不超過一個為O或S；b)當G2為O或S時，G3和G4中不超過一個為N；c)G2、G3和G4中至少一個為C；和d)G2、G3和G4不全是C； G5、G6和G7獨立選自C和N，其中G5、G6和G7中不超過兩個為N； J3、J4、J5、J6和J7獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR21COR2； X4選自 i)具有2-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)測定，選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有這些基團任選被取代；和 ii)具有3-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)測定，選自-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-、-烷硫基-、-烷基羰基氧基-、-烷基-S(O)-、-烷基-S(O)2-和-烷氧基烷基-，所有這些基團任選被取代； Y獨立選自-O-和-NR6-； 當Y為-O-時，連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的芳亞烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么連接于-NR6-上的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當任何一個Y獨立選自-O-和-NR6-時，那么R1和R1一起為烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H、烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；?； R7為低級R3； 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2； R12和R13分別獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20； R15選自-H、低級芳烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者N上的兩個R17通過2-6個原子相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R18獨立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者R18與R12通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R19獨立選自-H和低級?；?； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3； R21選自-H和低級R3； n為1-3的整數(shù)； 前提是 1)當G5、G6或G7為N時，J4、J5或J6分別為零； 2)當G2、G3或G4為O或S時，J3、J4或J5分別為零； 3)當G3或G4為N時，那么J4或J5分別不為鹵素或通過雜原子與G3或G4直接相連的基團； 4)如果兩個Y均為-NR6，且R1和R1不相連形成環(huán)狀氨基磷酸酯，那么至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14； 5)只有當另一個YR1為-NR18-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1才可以選自低級烷基。
適合的X4基團包括 i)具有2-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)測定，選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有這些基團任選被取代；和 ii)具有3-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)測定，選自-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-、-烷硫基-、-烷基羰基氧基-、-烷基-S(O)-、-烷基-S(O)2-和-烷氧基烷基-，所有這些基團任選被取代。
另一個方面，本發(fā)明提供下面式VII化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽
在此R55選自
其中 G2選自C、O和S； G3和G4獨立選自C、N、O和S； 其中a)G2、G3和G4中不超過一個為O或S；b)當G2為O或S時，G3和G4中不超過一個為N；c)G2、G3和G4中至少一個為C；和d)G2、G3和G4不全是C； G5、G6和G7獨立選自C和N，其中G5、G6和G7中不超過兩個為N； J3、J4、J5、J6和J7獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR21COR2； X4選自 i)具有2-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)測定，選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有這些基團任選被取代；和 ii)具有3-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)測定，選自-烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-和-烷氧基烷基-，所有這些基團任選被取代； Y獨立選自-O-和-NR6-； 當Y為-O-時，連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的芳亞烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6、且與其連接的R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14時，那么另一個YR1獨立選自-NR15R16、-OR7和NR18-(CR12R13)n-C(O)-R14； 當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當任何一個Y獨立選自-O-和-NR6-時，那么R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者R1和R1一起形成
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H、烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子相連； R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；?，或者與R12通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R7為低級R3； 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2； R12和R13分別獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子、任選包括1個選自O、N和S的雜原子的鏈相連一起形成環(huán)狀基團； 每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20； R15選自-H、低級芳烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，或者R15與R16通過2-6個原子相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子； 每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者N上的兩個R17通過2-6個原子相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子； R18獨立選自H、低級烷基、芳基、芳烷基，或者R18與R12通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團； R19獨立選自-H和低級酰基； R20選自-H、低級R3和-C(O)-低級R3； R21選自-H和低級R3； n為1-3的整數(shù)； 前提是 1)當G5、G6或G7為N時，J4、J5或J6分別為零； 2)當X4為取代的呋喃基時，那么J3、J4、J5和J6中至少一個不為-H或零； 3)當X4不是取代的呋喃基時，那么式VII-5中的J3、J4、J5和J6或式VII-6中的J3、J4、J5、J6和J7中至少兩個不為-H或零； 4)當G2、G3或G4為O或S時，J3、J4或J5分別為零； 5)當G3或G4為N時，那么J4或J5分別不為鹵素或通過雜原子與G3或G4直接相連的基團； 6)如果兩個Y均為-NR6，且R1和R1不相連形成環(huán)狀氨基磷酸酯，那么至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14； 7)當X4為-烷基羰基氨基-或-烷氨基羰基-時，那么G5、G6和G7不全是C； 8)當X4為-烷氧基烷基-，且G5、G6和G7均為C時，J4和J6均不被酰化的胺取代； 9)當R55為取代的苯基時，J4、J5和J6不為嘌呤基、嘌呤基亞烷基、去氮雜(deaza)-嘌呤基或去氮雜嘌呤基亞烷基； 10)只有當另一個-YR1為NR18-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1才選自低級烷基； 11)當R55為取代的苯基，且X4為1，2-乙炔基時，J4或J6不為雜環(huán)基； 12)當X4為1，2-乙炔基時，那么G5或G7不能為N。
一方面，本發(fā)明提供下面的式VII-1化合物
另一方面，本發(fā)明提供下面的式VII-2化合物
再一方面，本發(fā)明提供下面的式VII-1-A化合物
另外一方面，本發(fā)明提供下面的式VII-2-A化合物
一方面，本發(fā)明提供式VII-1或VII-2化合物，另外的前提是當X4為-烷氧基烷基-且R55為取代的噻吩基，取代的呋喃基或者取代的苯基時，那么J4，J5，或者J6不為鹵代或鏈烯基。
另一方面，本發(fā)明提供式VII-1或VII-2化合物，另外的前提是當X4為-烷氧基烷基-時，那么R55不為取代的噻吩基，取代的呋喃基或者取代的苯基。
再一方面，本發(fā)明提供式VII-1或VII-2化合物，另外的前提是當X4為-烷氧基羰基-且G5，G6和G7均為C時，那么J3和J7都不是通過氮原子連接的基團。
再一方面，本發(fā)明提供式VII-1或VII-2化合物，另外的前提是當X4為-烷氧基烷基-或-烷氧基羰基-時，那么R55不為取代的苯基。
再一方面，本發(fā)明提供式VII-1或VII-2化合物，其中當Y為-O-時，那么與-O-連接的R1獨立選自-H、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，所述環(huán)狀部分任選含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的芳基亞烷基-、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么與-NR6-相連的R1獨立選自-H和-(CR12R13)n-C(O)R14； 或者當任何一個Y獨立選自-O-和-NR6-時，那么R1和R1為
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； b)兩個Y基團均不是-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基。
在另一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中當兩個Y基團均為-O-時，那么R1獨立選自任選取代的芳基，任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或者當Y為-NR6-時，那么與-NR6-連接的R1選自-C(R4)2-C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3；或者當另一個Y基團為-O-時，那么與-O-連接的R1選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。此類化合物為其中兩個Y基團均為-O-和R1為H的化合物。
在另一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中至少一個Y為-O-且R1和R1一起為下式
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； b)兩個Y基團均不是-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基。
在另一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中一個Y為-O-，R1為任選取代的芳基；另一個Y為-NR6，其中與-NR6-連接的R1選自-C(R4)2C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3。在另一方面，本發(fā)明為這樣的化合物，其中與-O-連接的R1選自苯基和被1-2個選自下列的取代基取代的苯基-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3；其中與-NR6-連接的R1為-C(R2)2C(O)OR3；每個R2獨立選自-CH3、-CH2CH3和-H。此類化合物中，所述苯基的取代基選自4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH2CH3和-CH3。
在另一個方面，本發(fā)明提供式VII化合物，其中 J3、J4、J5、J6和J7獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-SO2NR42、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷基芳基、低級炔基、低級全鹵代烷基、低級鹵代烷基、低級芳基、低級亞烷基-OH、-OR11、-CR22NR42、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、-NR21COR2、-CR22CN； X4選自 i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、1，3-苯基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基，5，2-噁唑基，2，4-噁唑基，4，2-噁唑基，2，4-咪唑基，2，6-嘧啶基，2，6-吡嗪基； ii)1，2-乙炔基；和 iii)具有3個原子的連接基團，所述原子的數(shù)目是由芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)確定的，并選自烷基羰基氨基-、-烷氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-； 當兩個Y基團為均-O-時，那么R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或者 當一個Y為-O-時，那么與-O-連接的R1為任選取代的芳基；當另一個Y為-NR6-，那么與-NR6-連接的R1選自-C(R4)2C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3；或者 當Y為-O-或-NR6-時，那么R1和R1一起為下式
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； b)兩個Y基團均不是-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基。
在另一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物及其藥學上可接受的鹽和前體藥物，即其中R55為取代的苯基；X4為呋喃-2，5-二基；J3、J4、J5、J6和J7獨立選自-OR3、-SO2NHR7、-CN、-H、鹵代、-NR42、-(CH2)芳基、-(CH2)NH芳基和-NO2；至少一個Y基團為-O-。
在另一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中當Y為-O-，那么與-O-連接的R1獨立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)OEt和-CH2OC(O)OiPr； 當Y為-NR6-時，那么與-NR6-連接的R1獨立選自-C(R2)2C(O)OR3、-C(R4)2C(O)OR3，或者 當Y為-O-或-NR6-且至少一個Y為-O-時，那么R1和R1一起為下式
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且Z、W′和W為H；和 R6選自-H和低級烷基。
再一個面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中兩個Y基團均為-O-而R1為-H。在另一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中兩個Y基團均為-O-而R1為-CH2OC(O)OEt。在另外一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中兩個Y基團均為-O-而R1和R1一起為下式
V為被1-3個鹵素取代的苯基。此類化合物中，V選自3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、3-氯代苯基、2-溴代苯基和3-溴代苯基。
一方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中n為1且與R12和R13連接的碳具有S型立體化學。
在另一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中R15不為H。
在再一個方面，本發(fā)明提供式VII-1或VII-2化合物，其中-NR15R16為環(huán)狀胺。在此類化合物中，-NR15R16選自嗎啉和吡咯烷基。在另一個方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中R16基團包括-(CR12R13)n-C(O)-R14。在再一個方面，本發(fā)明提供下式的化合物
在此類化合物中，n為1。一方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，其中當R12和R13不相同時，那么R14-C(O)-CR12R13-NH2為天然存在的氨基酸的酯或硫代酯；和R14選自-OR17和-SR17。
一方面，本發(fā)明提供這樣的化合物，即其中一個Y為-O-且其相應的R1為任選取代的苯基，同時另一個Y為-NH-且其相應的R1為-C(R2)2-COOR3。當R1為-CHR3COOR3時，那么相應的-NR6-*CHR3COOR3一般具有L型立體化學。
就前述而言，本發(fā)明者意欲包括上述Markush基團以及下面表A-Q中可變基團的亞Markush基團(sub-Markush group)的任何組合。
表A.可變基團R1的亞Markush基團表


表B.可變基團R4的亞Markush基團表 表C.可變基團R12的亞Markush基團表 表D.可變基團R13的亞Markush基團表 表E.可變基團R15的亞Markush基團表 表F.可變基團R16的亞Markush基團表 表G.可變基團X4的亞Markush基團表 表H.可變基團V的亞Markush基團表 表1.可變基團V2的亞Markush基團表 表J.可變基團W的亞Markush基團表 表K.可變基團W’的亞Markush基團表 表L.可變基團W2的亞Markush基團表 表M.可變基團Y的亞Markush基團表 表N.可變基團Z的亞Markush基團表 表O.可變基團Z’的亞Markush基團表 表P.可變基團Z2的亞Markush基團表 表Q.Markush可變基團表 一般而言，對式I、II、III、IV、V-1、V-2、VI、VII-1、VII-2或X中的優(yōu)選的取代基V、Z、W、W′、V、Z、W、W′、V2、Z2、W2、W”、Z’、D’、D”和W3進行選擇以使它們具有一種或多種下列性質(zhì) (1)提高氧化反應速率，因為該反應為速率決定步驟并因此與藥物清除過程競爭； (2)提高在水溶液中和在其他非-p450酶存在下的穩(wěn)定性； (3)提高細胞的穿透性，如取代基不帶電荷或具有高的分子量，因為這兩種性質(zhì)均限制口服生物利用度和細胞穿透性； (4)在最初的氧化反應后，通過產(chǎn)生具有下面一種或多種性質(zhì)的開環(huán)產(chǎn)物促進β-消除反應； a)不能再環(huán)化； b)經(jīng)歷有限的共價水合； c)通過幫助吸引質(zhì)子促進β-消除反應； d)阻礙形成穩(wěn)定加成物的加成反應，如硫醇與最初產(chǎn)生的羥基化產(chǎn)物或者與開環(huán)后產(chǎn)生的羰基的親核加成；和 e)限制反應中間體的代謝(如開環(huán)酮)； (5)產(chǎn)生具有下列一種或多種特性的非毒性和非致突變的副產(chǎn)物。通過采用限制Michael加成、反應的取代基可以減少兩種性質(zhì)，如 a)給電子Z基團，該基團可以減小雙鍵的極性； b)空間阻礙與β-碳親核加成的Z基團； c)在消除反應后通過再互變異構(gòu)化(烯醇＞酮)或水解(如烯胺)消除雙鍵的Z基團； d)含有加至α，β-不飽和酮上以形成環(huán)的基團的V基團； e)通過與雙鍵的Michael加成反應形成穩(wěn)定的環(huán)的Z基團；和 f)通過下面的一種或多種特性增加副產(chǎn)物的毒性消除的基團 (i)局限于肝臟；和 (ii)使它們對毒性消除反應(如酮還原反應)敏感；和 (6)能夠產(chǎn)生藥理活性產(chǎn)物。
在本發(fā)明的另一方面，當Y獨立選自-O-和-NR6時，前提為 當Y為-O-時，那么與-O-連接的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，所述環(huán)狀部分任選含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的-芳基烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，那么與-NR6-相連的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2；和 或者當只有一個Y為-O-時，那么-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的部分，另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和 當Y獨立選自-O-和-NR6-時，那么R1和R1為
其中 a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)n-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； b)兩個Y基團均不是-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基。
更優(yōu)選這樣的化合物，即其中當兩個Y基團為-O-時，那么R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的芐基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；和 當Y為-NR6-時，那么與-NR6-連接的R1選自-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3；和另一個Y基團為-O-時，那么與-O-連接的R1選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
在另一個方面，當一個Y為-O-時，那么其相應的R1為苯基，另一個Y為-NH-，且其相應的R1為-CH2CO2Et。
在另一個優(yōu)選的方面，當一個Y為-O-時，那么其相應的R1為苯基，另一個Y為-NH-，且其相應的R1為-C(Me)2CO2Et。
在另一個優(yōu)選的方面，當一個Y為-O-時，那么其相應的R1為4-NHC(O)CH3-苯基，另一個Y為-NH-，且其相應的R1為-CH2COOEt。
在另一個優(yōu)選的方面，當一個Y為-O-時，那么其相應的R1為2-CO2Et-苯基，另一個Y為-NH-，且其相應的R1為-CH2CO2Et。
在另一個優(yōu)選的方面，當一個Y為-O-時，那么其相應的R1為2-CH3-苯基，另一個Y為-NH-，且其相應的R1為-CH2CO2Et。
在另一個方面，優(yōu)選這樣的化合物，即其中兩個Y基團為-O-，R1為芳基或-C(R2)2-芳基。
還優(yōu)選這樣的化合物，即其中兩個Y基團為O-，且至少一個R1選自-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3。
在另一個方面，優(yōu)選這樣的化合物，即其中兩個Y基團為-O-，且至少一個R1為-烷基-S-S-烷基羥基、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-S-烷基羥基，或者R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-由此形成環(huán)狀基團。
一方面，特別優(yōu)選這樣的化合物，即其中兩個Y基團為-O-，且R1為H。
在另一個方面，特別優(yōu)選這樣的化合物，其中兩個Y基團為-O-，且R1為-CH2OC(O)OEt。
更優(yōu)選這樣的化合物，即其中至少一個Y為-O-，且R1和R1一起形成
其中a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者 Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者 V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者 Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者 W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者 W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者 V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上； c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D’為-H； D”選自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3； 每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基； 前提是 a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H； b)兩個Y基團均不是-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基。
在另一方面，更優(yōu)選這樣的化合物，即其中一個Y為-O-，且R1為任選取代的芳基；和另一個Y為-NR6-，-NR6-上的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中與-O-連接的R1為-苯基，與-NH-連接的R1為-CH(Me)CO2Et，-NH*CH(Me)CO2Et為L構(gòu)型。
特別優(yōu)選這樣的化合物，其中與-O-連接的R1選自苯基和被1-2個選自下列的取代基取代的苯基-NHAc、-F、-Cl、-Br、-COOEt和-CH3；與-NR6連接的R1為-C(R2)2COOR3，其中R2和R3獨立為-H、-CH3和-Et。在此類化合物中，當與-O-連接的R1為被-NHAc或-COOEt取代的苯基時，那么優(yōu)選-NHAc在4-位，而-COOEt在2-位。更優(yōu)選這樣的化合物，其中取代的苯基上的取代基為4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br，2-C(O)OCH3CH3或-CH3。
在本發(fā)明的一方面，優(yōu)選式6-i的前體藥物
其中 V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基。更優(yōu)選的式6-i的V基團為芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選Y為-O-。特別優(yōu)選的芳基和取代的芳基基團包括苯基和取代的苯基。特別優(yōu)選的雜芳基基團包括單環(huán)取代的和未取代的雜芳基基團。特別優(yōu)選4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
更優(yōu)選的式6-i的V基團為芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優(yōu)選Y為-O-。特別優(yōu)選的芳基和取代的芳基基團包括苯基和被1-3個鹵素取代的苯基。特別優(yōu)選3，5-二氯代苯基、3-溴代-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。
還特別優(yōu)選V選自含有至少一個氮原子的單環(huán)雜芳基和單環(huán)取代的雜芳基。最優(yōu)選此類雜芳基和取代的雜芳基分別為4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
還優(yōu)選V和Z通過另外的3-5個原子、任選含有1個雜原子相連一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團在與磷相連的Y的β和γ位與芳基稠合。在此類化合物中，優(yōu)選所述芳基為任選取代的單環(huán)芳基，且Z和芳基的γ位的連接基團選自O、CH2、CH2CH2、OCH2或CH2O。
在另一個方面，優(yōu)選V和W通過另外的3個碳原子相連一起形成任選取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團含有6個碳原子且被一個選自下列的取代基單取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，這些取代基連接于距離與磷相連的Y3個原子的所述另外3個碳原子之一上。在此類化合物中，更優(yōu)選V和W一起形成選自下列的環(huán)狀基團-CH2-CH(OH)-CH2-、CH2CH(OCOR3)-CH2-和-CH2CH(OCO2)R3)-CH2-。
另一種優(yōu)選的V基團為1-鏈烯。已知由p450酶催化的氧化反應發(fā)生在芐基和烯丙位碳上。
一方面，優(yōu)選的V基團為-H，此時Z選自-CHR2OH、-CHR2OCOR3和-CHR2OCO2R3。
在另一個方面，當V為芳基，取代的芳基，雜芳基或者取代的雜芳基時，優(yōu)選的Z基團包括-OR2、-SR2、-CHR2N3，-R2、-NR22、-OCOR2，-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2和-(CH2)p-SR2。更優(yōu)選的Z基團包括-OR2、-R2、-OCOR2、-OCO2R3、-CH3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和、-(CH2)p-SR2。最優(yōu)選的Z基團包括-OR2、-H、-OCOR2、-OCO2R3和-NHCOR2。
優(yōu)選的W和W’基團包括H、R3、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的芳基。優(yōu)選，W和W′為相同的基團。更優(yōu)選W和W′為H。
一方面，式I和IA的化合物優(yōu)選具有基團Z，該基團為H、烷基、脂環(huán)基、羥基、烷氧基、
或NHCOR。
優(yōu)選這樣的基團Z，即該基團減少副產(chǎn)物乙烯基芳基酮進行Michael加成反應的傾向性。優(yōu)選的Z基團為這樣的基團，即可以為乙烯基提供電子的基團，這是一個已知能夠減少α，β-不飽和羰基化合物進行Michael加成反應的傾向性的方法。例如，在丙烯酰胺的類似位置上存在的甲基產(chǎn)生無致突變活性的化合物，而未取代的乙烯基類似物具有高致突變性。其他基團可能具有類似的功能，如Z＝OR、NHAc等。其他基團也可以阻止Michael加成反應，特別是能夠同時導致雙鍵打開的基團，如Z＝OH、-OC(O)R、-OCO2R和NH2，在消除反應后，它們能夠快速發(fā)生再互變異構(gòu)化反應。由于某些W和W’基團可以阻止與β-碳的加成反應并且使產(chǎn)物不穩(wěn)定，所以這些基團也有利于該作用。
另一種優(yōu)選的Z基團為含有在消除反應后能夠加成至α，β-不飽和雙鍵上的親核基團的基團，如(CH2)pSH或(CH2)pOH，其中p為2或3。另一種優(yōu)選的基團為連接至V的基團，在消除反應后該V基團能夠加成至α，β-不飽和雙鍵上
在另一個方面，優(yōu)選式7-i的前體藥物
其中 Z選自-CHR2OH、-CHR2OCOR3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3和-CHR2OC(S)OR3。優(yōu)選Y為-O-。更優(yōu)選的基團包括-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3。
在另一個方面，優(yōu)選式8-i的前體藥物
其中 Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D4和D3獨立選自-H、烷基、OR2、-OH和-OC(O)R3；前提是至少D4和D3中的一個為-H。優(yōu)選Y為-O-。
在一個優(yōu)選的實施方案中，W′和Z為-H，W和V均為相同的芳基、取代的芳基、雜芳基或者取代的雜芳基，如此使得膦酸酯前體部分
具有對稱的平面。優(yōu)選Y為-O-。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，W和W′為H，V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，且Z選自-H、OR2和-NHCOR2。更優(yōu)選這樣的化合物，其中Z為-H。
p450氧化反應對帶有芳族基團的磷或碳的立體化學可能比較敏感。就磷而言，本發(fā)明的前體藥物具有兩種異構(gòu)形式。優(yōu)選的立體化學為能夠使氧化反應和消除反應均可發(fā)生的立體化學。在磷上，優(yōu)選的立體化學為順式。
優(yōu)選的式8-i化合物利用了能夠進行這樣的氧化反應的Z’基團，即該反應產(chǎn)生不穩(wěn)定的中間體，通過消除反應，這些中間體分解為相應的R5-X-PO32-、R5-X-P(O)(NHR6)2或R5-X-P(O)(O-)(NHR6)。特別優(yōu)選的Z’基團為OH。基團D4和D3優(yōu)選為氫、烷基和-OR2、-OC(O)R3，但是至少D4和D3中的一個必須為H。
優(yōu)選下列式I，II、III、IV、V-1、V-2、VI、VII-1、VII-2和X的前體藥物 酰氧基烷基酯； 烷氧基羰基氧基烷基酯； 芳基酯； 芐基和取代的芐基酯； 含酯的二硫化物； 取代的(1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(dioxolen-2-one))甲基酯； 取代的3-苯并[c]呋喃酮基(3-phthalidyl)酯； 環(huán)-[5-羥基環(huán)己烷-1，3-二基)二酯和羥基保護形式； 環(huán)-[2-羥基甲基丙烷-1，3-二基]二酯和羥基保護形式； 環(huán)-(1-芳基丙烷-1，3-二基)； 雙ω位取代的內(nèi)酯；以及上述酯的任何可能的組合的混和酯； 更優(yōu)選下列類型的化合物 雙-新戊酰氧基甲基酯； 雙-異丁酰氧基甲基酯； 環(huán)-[2-羥基甲基丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[2-乙酰氧基甲基丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[2-甲氧基羰基氧基甲基丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[1-苯基丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[1-(2-吡啶基)丙烷-1，3-二基)]二酯； 環(huán)-[1-(3-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[1-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[5-羥基環(huán)己烷-1，3-二基]二酯和羥基保護形式； 雙-苯甲酰基硫代甲基酯； 雙-苯甲酰基硫代乙基酯； 雙-苯甲?；趸谆?； 雙-p-氟代苯甲酰基氧基甲基酯； 雙-6-氯代煙酰氧基甲基酯； 雙-5-溴代煙酰氧基甲基酯； 雙-噻吩羰基氧基甲基酯； 雙-2-呋喃甲酰氧基甲基酯； 雙-3-呋喃甲酰氧基甲基酯； 二苯基酯； 雙-(4-甲氧基苯基)酯； 雙-(2-甲氧基苯基)酯； 雙-(2-乙氧基苯基)酯； 單-(2-乙氧基苯基)酯； 雙-(4-乙酰氨基苯基)酯； 雙-(4-乙酰氧基苯基)酯； 雙-(4-羥基苯基)酯； 雙-(2-乙酰氧基苯基)酯； 雙-(3-乙酰氧基苯基)酯； 雙-(4-嗎啉代苯基)酯； 雙-[4-(1-三唑)苯基]酯； 雙-(3-N，N-二甲基氨基苯基)酯； 雙-(1，2，3，4-四氫化萘-2-基)酯； 雙-(3-氯代-4-甲氧基)芐基酯； 雙-(3-溴代-4-甲氧基)芐基酯； 雙-(3-氰基-4-甲氧基)芐基酯； 雙-(3-氯代-4-乙酰氧基)芐基酯； 雙-(3-溴代-4-乙酰氧基)芐基酯； 雙-(3-氰基-4-乙酰氧基)芐基酯； 雙-(4-氯代)芐基酯； 雙-(4-乙酰氧基)芐基酯； 雙-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基)芐基酯； 雙-(3-甲基-4-乙酰氧基)芐基酯； 雙-(芐基)酯； 雙-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)芐基酯； 雙-(6′-羥基-3’，4’-二硫雜)己基酯； 雙-(6′-乙酰氧基-3’，4’-二硫雜)己基酯； (3，4-二硫雜己烷-1，6-二基)酯； 雙-(5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基酯； 雙-(5-乙基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基酯； 雙-(5-叔丁基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲基酯； 雙-3-(5，6，7-三甲氧基)苯并[c]呋喃酮基酯； 雙-(環(huán)己基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(乙基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(甲基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(異丙基硫代羰基氧基甲基)酯； 雙-(苯基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(芐基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(苯基硫代羰基氧基甲基)酯； 雙-(p-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(m-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(o-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(o-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(p-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(1，4-聯(lián)苯氧基(biphenoxy)羰基氧基甲基)酯； 雙-[(2-苯二甲酰亞氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯； 雙-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰基氧基甲基)酯； 雙-(2，2，2-三氯代乙基)酯； 雙-(2-溴代乙基)酯； 雙-(2-碘代乙基)酯； 雙-(2-疊氮基乙基)酯； 雙-(2-乙酰氧基乙基)酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-(2-N，N-二甲基氨基乙基)酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-(甲氧基羰基甲基)酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-[N，N-二(2-羥基乙基)]氨基甲酰基甲基酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-(2-甲基-5-噻唑基甲基)酯； 雙-(雙-2-羥基乙基氨基甲酰基甲基)酯。
O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)CH(Me)CO2Et) O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)CH(Me)CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NHCH(Me)CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NHCH(Me)CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NHCH(Me)CO2Et) O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et) O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et) O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et) O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et) O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4NHAc)(NH-CH2CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)。
最優(yōu)選下列類型的化合物 雙-新戊酰氧基甲基酯； 雙-異丁酰氧基甲基酯； 環(huán)-(2-羥基甲基丙烷-1，3-二基)酯； 環(huán)-(2-乙酰氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯； 環(huán)-(2-甲基氧基羰基氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯； 環(huán)-(2-環(huán)己基羰基氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯； 環(huán)-[苯基丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[1-(2-吡啶基)丙烷-1，3-二基)]二酯； 環(huán)-[1-(3-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[1-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯； 環(huán)-[5-羥基環(huán)己烷-1，3-二基]二酯和羥基保護形式； 雙-苯甲?；虼谆?； 雙-苯甲酰基硫代乙基酯； 雙-苯甲酰基氧基甲基酯； 雙-p-氟代苯甲酰基氧基甲基酯； 雙-6-氯代煙酰氧基甲基酯； 雙-5-溴代煙酰氧基甲基酯； 雙-噻吩羰基氧基甲基酯； 雙-2-呋喃甲酰氧基甲基酯； 雙-3-呋喃甲酰氧基甲基酯； 二苯基酯； 雙-(2-甲基苯基)酯； 雙-(2-甲氧基苯基)酯； 雙-(2-乙氧基苯基)酯； 雙-(4-甲氧基苯基)酯； 雙-(3-溴代-4-甲氧基芐基)酯； 雙-(4-乙酰氧基芐基)酯； 雙-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基芐基)酯； 雙-(3-甲基-4-乙酰氧基芐基)酯； 雙-(3-甲氧基-4-乙酰氧基芐基)酯； 雙-(3-氯代-4-乙酰氧基芐基)酯； 雙-(環(huán)己基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(乙基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(甲基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(異丙基硫代羰基氧基甲基)酯； 雙-(苯基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(芐基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(苯基硫代羰基氧基甲基)酯； 雙-(p-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(m-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(o-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(o-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(p-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(1，4-聯(lián)苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-[(2-苯二甲酰亞氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯； 雙-(6-羥基-3，4-二硫雜)己基酯； 環(huán)-(3，4-二硫雜己烷-1，6-二基)酯； 雙-(2-溴代乙基)酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-(2-N，N-二氨基乙基)酯； O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et) O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]-氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)。
在上述類型的前體藥物中，碳上的星號(*)指L-型構(gòu)型。
O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et) O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)-(NH-CH2CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)。
表1中指定的化合物為優(yōu)選的式I-A化合物。其中M為R5-X-，與式i、式ii和式iii中定義相同，其中Q1和Q2相應于式I-A的NR15N16和N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14。

式i 式ii 式iii 在上述式i、ii和iii中，R5可以被A和B取代。優(yōu)選的式i、ii和iii化合物列于表1中，根據(jù)下面的慣例Q1、Q2、R5、B、A，對上述式i、ii和iii中的基團R5、A、B、Q1和Q2分別指定了代表數(shù)字。對于各部分，在下面的表中對基團R5、A、B、Q1和Q2的結(jié)構(gòu)指定了代表數(shù)字。
將可變基團R5分為兩組，每組具有四種不同的結(jié)構(gòu)。
表1中給出的式i、ii和iii化合物的R5部分的代表數(shù)字如下 第1組
第2組
可變基團A部分的代表數(shù)字如下 可變基團B部分的代表數(shù)字如下 將可變基團Q1和Q2分為三組，每組具有八種不同的取代基。
Q1和Q2部分的代表數(shù)字如下 第1組 Q1和Q2 1.-NH-CH2-C(O)R14 2.-NH-CH(CH3)-C(O)R14 3.-NH-C(CH3)2-C(O)R14 4.-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R14 5.-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R14 6.-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R14 7.-NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R14 8.-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14 第2組 Q1和Q2 1.-NH-CH2CH2-C(O)R14 2.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14 3.-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R14 4.-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14 5.-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R14 6.-NH-CH(CH2OR17)-C(O)R14 7.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14 8.-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14 第3組 Q1和Q2 1.-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R14 2.-NH-C(c-丙基)-C(O)R14 3.-NH-C(c-戊基)-C(O)R14 4.-NH-C(c-己基)-C(O)R14 5.-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R14 6.-N(CH3)-CH2-C(O)R14 7.
8.-NR18R19， 其中R14選自OMe、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、-N(Me)2、嗎啉、SMe、SEt；R17為甲基、乙基、芐基和丙基；R18為H、Me、Et、Bn、Pr和Ph，R19為Me、Et、Bn、Pr和Ph；R18和R19為嗎啉基和吡咯烷基。
因此，當R5選自第1組中的R5，Q1和Q2選自第1組中的Q1和第1組中的Q2時，代表數(shù)字為3.3.1.2.1的表1中的化合物相應于下面式i的結(jié)構(gòu)
當R14為乙氧基時，該結(jié)構(gòu)如下
另外，當Q1和Q2選自第3組中的Q1和第3組中的Q2，R5選自第2組中的R5時，那么代表數(shù)字為3.3.1.21的表1中的化合物相應于下面式i的結(jié)構(gòu)
表1中的代表數(shù)字代表的化合物也指優(yōu)選的式X的苯并噻唑和苯并噁唑化合物。這些優(yōu)選的化合物如式iv和v所示
式iv 式v 優(yōu)選的式iv和式v化合物列于表1中，根據(jù)下面的慣例Q1、Q2、A、B、D，對基團A、B、D、Q1和Q2分別指定了代表數(shù)字。對于各部分，在下面的表中對基團A、B、D、Q1和Q2的結(jié)構(gòu)指定了代表數(shù)字。
將可變基團Q1和Q2分為三組，每組具有八種不同的取代基。Q1和Q2部分的代表數(shù)字如下 第1組 Q1和Q2 1.-NH-CH2-C(O)R14 2.-NH-CH(CH3)-C(O)R14 3.-NH-C(CH3)2-C(O)R14 4.-NH-C(CH3)2CH2-C(O)R14 5.-NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R14 6.-NH-CH(CH2(CH(CH3)2)))-C(O)R14 7.-NH-CH(CH2CH2S CH3)-C(O)R14 8.-NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14 第2組 Q1和Q2 1.-NH-CH2CH2-C(O)R14 2.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14 3.-NH-CH(CH2COR14)-C(O)R14 4.-NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14 5.-NH-CH(COR14)CH2-C(O)R14 6.-NH-CH(CH2OR17)-C(O)R14 7.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14 8.-NH-CH(CH2OH)-C(O)R14 第3組 Q1和Q2 1.-NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R14 2.-NH-C(c-丙基)-C(O)R14 3.-NH-C(c-戊基)-C(O)R14 4.-NH-C(c-己基)-C(O)R14 5.-NH-CH(CH2Ph)-C(O)R14 6.-N(CH3)-CH2-C(O)R14 7.

COR14 8.-NR18R19 將可變基團B分為三組，每組具有八種不同的取代基。B部分的代表數(shù)字如下 第1組 第2組 第3組 第3組可變基團B僅能與第3組可變基團D結(jié)合。
將可變基團D分為三組，每組具有四種不同的取代基。
第1組 第2組 可變基團D被下面數(shù)字代表的部分取代 第3組 表1中給出的式iv和v化合物的A部分的代表數(shù)字如下 其中R14選自OMe、OEt、OBn、O-tBu、O-nPr、OPh、-N(Me)2、嗎啉、SMe、SEt；R17為甲基、乙基、芐基和丙基；R18為H、Me、Et、Bn、Pr和Ph，R19為Me、Et、Bn、Pr和Ph，R18和R19為嗎啉基和吡咯烷基。
因此，B、D、Q1和Q2為第1組的代表數(shù)字為2.2.1.7.4的化合物相應于下面式iv的結(jié)構(gòu)
且當R14為乙氧基時，該結(jié)構(gòu)為
同樣，當可變基團B為第3組時，代表數(shù)字為2.2.1.74的化合物則相應于下面式iv的結(jié)構(gòu)
且當R14為乙氧基時，該結(jié)構(gòu)為
表1 1.1.1.1.1 1.1.1.1.2 1.1.1.1.3 1.1.1.1.4 1.1.1.2.1 1.1.1.2.2 1.1.1.2.3 1.1.1.2.4 1.1.1.3.1 1.1.1.3.2 1.1.1.3.3 1.1.1.3.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2 1.1.1.4.3 1.1.1.4.4 1.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.5.3 1.1.1.5.4 1.1.1.6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.6.3 1.1.1.6.4 1.1.1.7.1 1.1.1.7.2 1.1.1.7.3 1.1.1.7.4 1.1.1.8.1 1.1.1.8.2 1.1.1.8.3 1.1.1.8.4 1.1.2.1.1 1.1.2.1.2 1.1.2.1.3 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 1.1.2.2.2 1.1.2.2.3 1.1.2.2.4 1.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.2.3.3 1.1.2.3.4 1.1.2.4.1 1.1.2.4.2 1.1.2.4.3 1.1.2.4.4 1.1.2.5.1 1.1.2.5.2 1.1.2.5.3 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1.1.2.6.2 1.1.2.6.3 1.1.2.6.4 1.1.2.7.1 1.1.2.7.2 1.1.2.7.3 1.1.2.7.4 1.1.2.8.1 1.1.2.8.2 1.1.2.8.3 1.1.2.8.4 1.1.3.1.1 1.1.3.1.2 1.1.3.1.3 1.1.3.1.4 1.1.3.2.1 1.1.3.2.2 1.1.3.2.3 1.1.3.2.4 1.1.3.3.1 1.1.3.3.2 1.1.3.3.3 1.1.3.3.4 1.1.3.4.1 1.1.3.4.2 1.1.3.4.3 1.1.3.4.4 1.1.3.5.1 1.1.3.5.2 1.1.3.5.3 1.1.3.5.4 1.1.3.6.1 1.1.3.6.2 1.1.3.6.3 1.1.3.6.4 1.1.3.7.1 1.1.3.7.2 1.1.3.7.3 1.1.3.7.4 1.1.3.8.1 1.1.3.8.2 1.1.3.8.3 1.1.3.8.4 1.1.4.1.1 1.1.4.1.2 1.1.4.1.3 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4.2.3 1.1.4.2.4 1.1.4.3.1 1.1.4.3.2 1.1.4.3.3 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1.1.4.4.3 1.1.4.4.4 1.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.5.3 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.6.2 1.1.4.6.3 1.1.4.6.4 1.1.4.7.1 1.1.4.7.2 1.1.4.7.3 1.1.4.7.4 1.1.4.8.1 1.1.4.8.2 1.1.4.8.3 1.1.4.8.4 1.2.1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.1.3 1.2.1.1.4 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.1.2.4 1.2.1.3.1 1.2.1.3.2 1.2.1.3.3 1.2.1.3.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.4.3 1.2.1.4.4 1.2.1.5.1 1.2.1.5.2 1.2.1.5.3 1.2.1.5.4 1.2.1.6.1 1.2.1.6.2 1.2.1.6.3 1.2.1.6.4 1.2.1.7.1 1.2.1.7.2 1.2.1.7.3 1.2.1.7.4 1.2.1.8.1 1.2.1.8.2 1.2.1.8.3 1.2.1.8.4 1.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.1.3 1.2.2.1.4 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.2.2.4 1.2.2.3.1 1.2.2.3.2 1.2.2.3.3 1.2.2.3.4 1.2.2.4.1 1.2.2.4.2 1.2.2.4.3 1.2.2.4.4 1.2.2.5.1 1.2.2.5.2 1.2.2.5.3 1.2.2.5.4 1.2.2.6.1 1.2.2.6.2 1.2.2.6.3 1.2.2.6.4 1.2.2.7.1 1.2.2.7.2 1.2.2.7.3 1.2.2.7.4 1.2.2.8.1 1.2.2.8.2 1.2.2.8.3 1.2.2.8.4 1.2.3.1.1 1.2.3.1.2 1.2.3.1.3 1.2.3.1.4 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3.2.3 1.2.3.2.4 1.2.3.3.1 1.2.3.3.2 1.2.3.3.3 1.2.3.3.4 1.2.3.4.1 1.2.3.4.2 1.2.3.4.3 1.2.3.4.4 1.2.3.5.1 1.2.3.5.2 1.2.3.5.3 1.2.3.5.4 1.2.3.6.1 1.2.3.6.2 1.2.3.6.3 1.2.3.6.4 1.2.3.7.1 1.2.3.7.2 1.2.3.7.3 1.2.3.7.4 1.2.3.8.1 1.2.3.8.2 1.2.3.8.3 1.2.3.8.4 1.2.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.1.3 1.2.4.1.4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2.4.2.3 1.2.4.2.4 1.2.4.3.1 1.2.4.3.2 1.2.4.3.3 1.2.4.3.4 1.2.4.4.1 1.2.4.4.2 1.2.4.4.3 1.2.4.4.4 1.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1.2.4.5.3 1.2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.6.3 1.2.4.6.4 1.2.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.7.3 1.2.4.7.4 1.2.4.8.1 1.2.4.8.2 1.2.4.8.3 1.2.4.8.4 1.3.1.1.1 1.3.1.1.2 1.3.1.1.3 1.3.1.1.4 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.1.2.4 表1-續(xù) 1.3.1.3.1 1.3.1.3.2 1.3.1.3.3 1.3.1.3.4 1.3.1.4.1 1.3.1.4.2 1.3.1.4.3 1.3.1.4.4 1.3.1.5.1 1.3.1.5.2 1.3.1.5.3 1.3.1.5.4 1.3.1.6.1 1.3.1.6.2 1.3.1.6.3 1.3.1.6.4 1.3.1.7.1 1.3.1.7.2 1.3.1.7.3 1.3.1.7.4 1.3.1.8.1 1.3.1.8.2 1.3.1.8.3 1.3.1.8.4 1.3.2.1.1 1.3.2.1.2 1.3.2.1.3 1.3.2.1.4 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.2.2.4 1.3.2.3.1 1.3.2.3.2 1.3.2.3.3 1.3.2.3.4 1.3.2.4.1 1.3.2.4.2 1.3.2.4.3 1.3.2.4.4 1.3.2.5.1 1.3.2.5.2 1.3.2.5.3 1.3.2.5.4 1.3.2.6.1 1.3.2.6.2 1.3.2.6.3 1.3.2.6.4 1.3.2.7.1 1.3.2.7.2 1.3.2.7.3 1.3.2.7.4 1.3.2.8.1 1.3.2.8.2 1.3.2.8.3 1.3.2.8.4 1.3.3.1.1 1.3.3.1.2 1.3.3.1.3 1.3.3.1.4 1.3.3.2.1 1.3.3.2.2 1.3.3.2.3 1.3.3.2.4 1.3.3.3.1 1.3.3.3.2 1.3.3.3.3 1.3.3.3.4 1.3.3.4.1 1.3.3.4.2 1.3.3.4.3 1.3.3.4.4 1.3.3.5.1 1.3.3.5.2 1.3.3.5.3 1.3.3.5.4 1.3.3.6.1 1.3.3.6.2 1.3.3.6.3 1.3.3.6.4 1.3.3.7.1 1.3.3.7.2 1.3.3.7.3 1.3.3.7.4 1.3.3.8.1 1.3.3.8.2 1.3.3.8.3 1.3.3.8.4 1.3.4.1.1 1.3.4.1.2 1.3.4.1.3 1.3.4.1.4 1.3.4.2.1 1.3.4.2.2 1.3.4.2.3 1.3.4.2.4 1.3.4.3.1 1.3.4.3.2 1.3.4.3.3 1.3.4.3.4 1.3.4.4.1 1.3.4.4.2 1.3.4.4.3 1.3.4.4.4 1.3.4.5.1 1.3.4.5.2 1.3.4.5.3 1.3.4.5.4 1.3.4.6.1 1.3.4.6.2 1.3.4.6.3 1.3.4.6.4 1.3.4.7.1 1.3.4.7.2 1.3.4.7.3 1.3.4.7.4 1.3.4.8.1 1.3.4.8.2 1.3.4.8.3 1.3.4.8.4 1.4.1.1.1 1.4.1.1.2 1.4.1.1.3 1.4.1.1.4 1.4.1.2.1 1.4.1.2.2 1.4.1.2.3 1.4.1.2.4 1.4.1.3.1 1.4.1.3.2 1.4.1.3.3 1.4.1.3.4 1.4.1.4.1 1.4.1.4.2 1.4.1.4.3 1.4.1.4.4 1.4.1.5.1 1.4.1.5.2 1.4.1.5.3 1.4.1.5.4 1.4.1.6.1 1.4.1.6.2 1.4.1.6.3 1.4.1.6.4 1.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1.7.3 1.4.1.7.4 1.4.1.8.1 1.4.1.8.2 1.4.1.8.3 1.4.1.8.4 1.4.2.1.1 1.4.2.1.2 1.4.2.1.3 1.4.2.1.4 1.4.2.2.1 1.4.2.2.2 1.4.2.2.3 1.4.2.2.4 1.4.2.3.1 1.4.2.3.2 1.4.2.2.3 1.4.2.3.4 1.4.2.4.1 1.4.2.4.2 1.4.2.4.3 1.4.2.4.4 1.4.2.5.1 1.4.1.5.2 1.4.2.5.3 1.4.2.5.4 1.4.2.6.1 1.4.2.6.2 1.4.2.6.3 1.4.2.6.4 1.4.2.7.1 1.4.2.7.2 1.4.2.7.3 1.4.2.7.4 1.4.2.8.1 1.4.2.8.2 1.4.2.8.3 1.4.2.8.4 1.4.3.1.1 1.4.3.1.2 1.4.3.1.3 1.4.3.1.4 1.4.3.2.1 1.4.3.2.2 1.4.3.2.3 1.4.3.2.4 1.4.3.3.1 1.4.3.3.2 1.4.3.3.3 1.4.3.3.4 1.4.3.4.1 1.4.3.4.2 1.4.3.4.3 1.4.3.4.4 1.4.3.5.1 1.4.3.5.2 1.4.3.5.3 1.4.3.5.4 1.4.3.6.1 1.4.3.6.2 1.4.3.6.3 1.4.3.6.4 1.4.3.7.1 1.4.3.7.2 1.4.3.7.3 1.4.3.7.4 1.4.3.8.1 1.4.3.8.2 1.4.3.8.3 1.4.3.8.4 1.4.4.1.1 1.4.4.1.2 1.4.4.1.3 1.4.4.1.4 1.4.4.2.1 1.4.4.2.2 1.4.4.2.3 1.4.4.2.4 1.4.4.3.1 1.4.4.3.2 1.4.4.3.3 1.4.4.3.4 1.4.4.4.1 1.4.4.4.2 1.4.4.4.3 1.4.4.4.4 1.4.4.5.1 1.4.4.5.2 1.4.4.5.3 1.4.4.5.4 1.4.4.6.1 1.4.4.6.2 1.4.4.6.3 1.4.4.6.4 1.4.4.7.1 1.4.4.7.2 1.4.4.7.3 1.4.4.7.4 1.4.4.8.1 1.4.4.8.2 1.4.4.8.3 1.4.4.8.4 1.5.1.1.1 1.5.1.1.2 1.5.1.1.3 1.5.1.1.4 1.5.1.2.1 1.5.1.2.2 1.5.1.2.3 1.5.1.2.4 表1-續(xù) 1.5.1.3.1 1.5.1.3.2 1.5.1.3.3 1.5.1.3.4 1.5.1.4.1 1.5.1.4.2 1.5.1.4.3 1.5.1.4.4 1.5.1.5.1 1.5.1.5.2 1.5.1.5.3 1.5.1.5.4 1.5.1.6.1 1.5.1.6.2 1.5.1.6.3 1.5.1.6.4 1.5.1.7.1 1.5.1.7.2 1.5.1.7.3 1.5.1.7.4 1.5.1.8.1 1.5.1.8.2 1.5.1.8.3 1.5.1.8.4 1.5.2.1.1 1.5.2.1.2 1.5.2.1.3 1.5.2.1.4 1.5.2.2.1 1.5.2.2.2 1.5.2.2.3 1.5.2.2.4 1.5.2.3.1 1.5.2.3.2 1.5.2.3.3 1.5.2.3.4 1.5.2.4.1 1.5.2.4.2 1.5.2.4.3 1.5.2.4.4 1.5.2.5.1 1.5.2.5.2 1.5.2.5.3 1.5.2.5.4 1.5.2.6.1 1.5.2.6.2 1.5.2.6.3 1.5.2.6.4 1.5.2.7.1 1.5.2.7.2 1.5.2.7.3 1.5.2.7.4 1.5.2.8.1 1.5.2.8.2 1.5.2.8.3 1.5.2.8.4 1.5.3.1.1 1.5.3.1.2 1.5.3.1.3 1.5.3.1.4 1.5.3.2.1 1.5.3.2.2 1.5.3.2.3 1.5.3.2.4 1.5.3.3.1 1.5.3.3.2 1.5.3.3.3 1.5.3.3.4 1.5.3.4.1 1.5.3.4.2 1.5.3.4.3 1.5.3.4.4 1.5.3.5.1 1.5.3.5.2 1.5.3.5.3 1.5.3.5.4 1.5.3.6.1 1.5.3.6.2 1.5.3.6.3 1.5.3.6.4 1.5.3.7.1 1.5.3.7.2 1.5.3.7.3 1.5.3.7.4 1.5.3.8.1 1.5.3.8.2 1.5.3.8.3 1.5.3.8.4 1.5.4.1.1 1.5.4.1.2 1.5.4.1.3 1.5.4.1.4 1.5.4.2.1 1.5.4.2.2 1.5.4.2.3 1.5.4.2.4 1.5.4.3.1 1.5.4.3.2 1.5.4.3.3 1.5.4.3.4 1.5.4.4.1 1.5.4.4.2 1.5.4.4.3 1.5.4.4.4 1.5.4.5.1 1.5.4.5.2 1.5.4.5.3 1.5.4.5.4 1.5.4.6.1 1.5.4.6.2 1.5.4.6.3 1.5.4.6.4 1.5.4.7.1 1.5.4.7.2 1.5.4.7.3 1.5.4.7.4 1.5.4.8.1 1.5.4.8.2 1.5.4.8.3 1.5.4.8.4 1.6.1.1.1 1.6.1.1.2 1.6.1.1.3 1.6.1.1.4 1.6.1.2.1 1.6.1.2.2 1.6.1.2.3 1.6.1.2.4 1.6.1.3.1 1.6.1.3.2 1.6.1.3.3 1.6.1.3.4 1.6.1.4.1 1.6.1.4.2 1.6.1.4.3 1.6.1.4.4 1.6.1.5.1 1.6.1.5.2 1.6.1.5.3 1.6.1.5.4 1.6.1.6.1 1.6.1.6.2 1.6.1.6.3 1.6.1.6.4 1.6.1.7.1 1.6.1.7.2 1.6.1.7.3 1.6.1.7.4 1.6.1.8.1 1.6.1.8.2 1.6.1.8.3 1.6.1.8.4 1.6.2.1.1 1.6.2.1.2 1.6.2.1.3 1.6.2.1.4 1.6.2.2.1 1.6.2.2.2 1.6.2.2.3 1.6.2.2.4 1.6.2.3.1 1.6.2.3.2 1.6.2.3.3 1.6.2.3.4 1.6.2.4.1 1.6.2.4.2 1.6.2.4.3 1.6.2.4.4 1.6.2.5.1 1.6.2.5.2 1.6.2.5.3 1.6.2.5.4 1.6.2.6.1 1.6.2.6.2 1.6.2.6.3 1.6.2.6.4 1.6.2.7.1 1.6.2.7.2 1.6.2.7.3 1.6.2.7.4 1.6.2.8.1 1.6.2.8.2 1.6.2.8.3 1.6.2.8.4 1.6.3.1.1 1.6.3.1.2 1.6.3.1.3 1.6.3.1.4 1.6.3.2.1 1.6.3.2.2 1.6.3.2.3 1.6.3.2.4 1.6.3.3.1 1.6.3.3.2 1.6.3.3.3 1.6.3.3.4 1.6.3.4.1 1.6.3.4.2 1.6.3.4.3 1.6.3.4.4 1.6.3.5.1 1.6.3.5.2 1.6.3.5.3 1.6.3.5.4 1.6.3.6.1 1.6.3.6.2 1.6.3.6.3 1.6.3.6.4 1.6.3.7.1 1.6.3.7.2 1.6.3.7.3 1.6.3.7.4 1.6.3.8.1 1.6.3.8.2 1.6.3.8.3 1.6.3.8.4 1.6.4.1.1 1.6.4.1.2 1.6.4.1.3 1.6.4.1.4 1.6.4.2.1 1.6.4.2.2 1.6.4.2.3 1.6.4.2.4 1.6.4.3.1 1.6.4.3.2 1.6.4.3.3 1.6.4.3.4 1.6.4.4.1 1.6.4.4.2 1.6.4.4.3 1.6.4.4.4 1.6.4.5.1 1.6.4.5.2 1.6.4.5.3 1.6.4.5.4 1.6.4.6.1 1.6.4.6.2 1.6.4.6.3 1.6.4.6.4 1.6.4.7.1 1.6.4.7.2 1.6.4.7.3 1.6.4.7.4 1.6.4.8.1 1.6.4.8.2 1.6.4.8.3 1.6.4.8.4 1.7.1.1.1 1.7.1.1.2 1.7.1.1.3 1.7.1.1.4 1.7.1.2.1 1.7.1.2.2 1.7.1.2.3 1.7.1.2.4 表1-續(xù) 1.7.1.3.1 1.7.1.3.2 1.7.1.3.3 1.7.1.3.4 1.7.1.4.1 1.7.1.4.2 1.7.1.4.3 1.7.1.4.4 1.7.1.5.1 1.7.1.5.2 1.7.1.5.3 1.7.1.5.4 1.7.1.6.1 1.7.1.6.2 1.7.1.6.3 1.7.1.6.4 1.7.1.7.1 1.7.1.7.2 1.7.1.7.3 1.7.1.7.4 1.7.1.8.1 1.7.1.8.2 1.7.1.8.3 1.7.1.8.4 1.7.2.1.1 1.7.2.1.2 1.7.2.1.3 1.7.2.1.4 1.7.2.2.1 1.7.2.2.2 1.7.2.2.3 1.7.2.2.4 1.7.2.3.1 1.7.2.3.2 1.7.2.3.3 1.7.2.3.4 1.7.2.4.1 1.7.2.4.2 1.7.2.4.3 1.7.2.4.4 1.7.2.5.1 1.7.2.5.2 1.7.2.5.3 1.7.2.5.4 1.7.2.6.1 1.7.2.6.2 1.7.2.6.3 1.7.2.6.4 1.7.2.7.1 1.7.2.7.2 1.7.2.7.3 1.7.2.7.4 1.7.2.8.1 1.7.2.8.2 1.7.2.8.3 1.7.2.8.4 1.7.3.1.1 1.7.3.1.2 1.7.3.1.3 1.7.3.1.4 1.7.3.2.1 1.7.3.2.2 1.7.3.2.3 1.7.3.2.4 1.7.3.3.1 1.7.3.3.2 1.7.3.3.3 1.7.3.3.4 1.7.3.4.1 1.7.3.4.2 1.7.3.4.3 1.7.3.4.4 1.7.3.5.1 1.7.3.5.2 1.7.3.5.3 1.7.3.5.4 1.7.3.6.1 1.7.3.6.2 1.7.3.6.3 1.7.3.6.4 1.7.3.7.1 1.7.3.7.2 1.7.3.7.3 1.7.3.7.4 1.7.3.8.1 1.7.3.8.2 1.7.3.8.3 1.7.3.8.4 1.7.4.1.1 1.7.4.1.2 1.7.4.1.3 1.7.4.1.4 1.7.4.2.1 1.7.4.2.2 1.7.4.2.3 1.7.4.2.4 1.7.4.3.1 1.7.4.3.2 1.7.4.3.3 1.7.4.3.4 1.7.4.4.1 1.7.4.4.2 1.7.4.4.3 1.7.4.4.4 1.7.4.5.1 1.7.4.5.2 1.7.4.5.3 1.7.4.5.4 1.7.4.6.1 1.7.4.6.2 1.7.4.6.3 1.7.4.6.4 1.7.4.7.1 1.7.4.7.2 1.7.4.7.3 1.7.4.7.4 1.7.4.8.1 1.7.4.8.2 1.7.4.8.3 1.7.4.8.4 1.8.1.1.1 1.8.1.1.2 1.8.1.1.3 1.8.1.1.4 1.8.1.2.1 1.8.1.2.2 1.8.1.2.3 1.8.1.2.4 1.8.1.3.1 1.8.1.3.2 1.8.1.3.3 1.8.1.3.4 1.8.1.4.1 1.8.1.4.2 1.8.1.4.3 1.8.1.4.4 1.8.1.5.1 1.8.1.5.2 1.8.1.5.3 1.8.1.5.4 1.8.1.6.1 1.8.1.6.2 1.8.1.6.3 1.8.1.6.4 1.8.1.7.1 1.8.1.7.2 1.8.1.7.3 1.8.1.7.4 1.8.1.8.1 1.8.1.8.2 1.8.1.8.3 1.8.1.8.4 1.8.2.1.1 1.8.2.1.2 1.8.2.1.3 1.8.2.1.4 1.8.2.2.1 1.8.2.2.2 1.8.2.2.3 1.8.2.2.4 1.8.2.3.1 1.8.2.3.2 1.8.2.3.3 1.8.2.3.4 1.8.2.4.1 1.8.2.4.2 1.8.2.4.3 1.8.2.4.4 1.8.2.5.1 1.8.2.5.2 1.8.2.5.3 1.8.2.5.4 1.8 1.6.1 1.8.2.6.2 1.8.2.6.3 1.8.2.6.4 1.8.2.7.1 1.8.2.7.2 1.8.2.7.3 1.8.2.7.4 1.8.2.8.1 1.8.2.8.2 1.8.2.8.3 1.8.2.8.4 1.8.3.1.1 1.8.3.1.2 1.8.3.1.3 1.8.3.1.4 1.8.3.2.1 1.8.3.2.2 1.8.3.2.3 1.8.3.2.4 1.8.3.3.1 1.8.3.3.2 1.8.3.3.3 1.8.3.3.4 1.8.3.4.1 1.8.3.4.2 1.8.3.4.3 1.8.3.4.4 1.8.3.5.1 1.8.3.5.2 1.8.3.5.3 1.8.3.5.4 1.8.3.6.1 1.8.3.6.2 1.8.3.6.3 1.8.3.6.4 1.8.3.7.1 1.8.3.7.2 1.8.3.7.3 1.8.3.7.4 1.8.3.8.1 1.8.3.8.2 1.8.3.8.3 1.8.3.8.4 1.8.4.1.1 1.8.4.1.2 1.8.4.1.3 1.8.4.1.4 1.8.4.2.1 1.8.4.2.2 1.8.4.2.3 1.8.4.2.4 1.8.4.3.1 1.8.4.3.2 1.8.4.3.3 1.8.4.3.4 1.8.4.4.1 1.8.4.4.2 1.8.4.4.3 1.8.4.4.4 1.8.4.5.1 1.8.4.5.2 1.8.4.5.3 1.8.4.5.4 1.8.4.6.1 1.8.4.6.2 1.8.4.6.3 1.8.4.6.4 1.8.4.7.1 1.8.4.7.2 1.8.4.7.3 1.8.4.7.4 1.8.4.8.1 1.8.4.8.2 1.8.4.8.3 1.8.4.8.4 2.1.1.1.1 2.1.1.1.2 2.1.1.1.3 2.1.1.1.4 2.1.1.2.1 2.1.1.2.2 2.1.1.2.3 2.1.1.2.4 表1-續(xù) 2.1.1.3.1 2.1.1.3.2 2.1.1.3.3 2.1.1.3.4 2.1.1.4.1 2.1.1.4.2 2.1.1.4.3 2.1.1.4.4 2.1.1.5.1 2.1.1.5.2 2.1.1.5.3 2.1.1.5.4 2.1.1.6.1 2.1.1.6.2 2.1.1.6.3 2.1.1.6.4 2.1.1.7.1 2.1.1.7.2 2.1.1.7.3 2.1.1.7.4 2.1.1.8.1 2.1.1.8.2 2.1.1.8.3 2.1.1.8.4 2.1.2.1.1 2.1.2.1.2 2.1.2.1.3 2.1.2.1.4 2.1.2.2.1 2.1.2.2.2 2.1.2.2.3 2.1.2.2.4 2.1.2.3.1 2.1.2.3.2 2.1.2.3.3 2.1.2.3.4 2.1.2.4.1 2.1.2.4.2 2.1.2.4.3 2.1.2.4.4 2.1.2.5.1 2.1.2.5.2 2.1.2.5.3 2.1.2.5.4 2.1.2.6.1 2.1.2.6.2 2.1.2.6.3 2.1.2.6.4 2.1.2.7.1 2.1.2.7.2 2.1.2.7.3 2.1.2.7.4 2.1.2.8.1 2.1.2.8.2 2.1.2.8.3 2.1.2.8.4 2.1.3.1.1 2.1.3.1.2 2.1.3.1.3 2.1.3.1.4 2.1.3.2.1 2.1.3.2.2 2.1.3.2.3 2.1.3.2.4 2.1.3.3.1 2.1.3.3.2 2.1.3.3.3 2.1.3.3.4 2.1.3.4.1 2.1.3.4.2 2.1.3.4.3 2.1.3.4.4 2.1.3.5.1 2.1.3.5.2 2.1.3.5.3 2.1.3.5.4 2.1.3.6.1 2.1.3.6.2 2.1.3.6.3 2.1.3.6.4 2.1.3.7.1 2.1.3.7.2 2.1.3.7.3 2.1.3.7.4 2.1.3.8.1 2.1.3.8.2 2.1.3.8.3 2.1.3.8.4 2.1.4.1.1 2.1.4.1.2 2.1.4.1.3 2.1.4.1.4 2.1.4.2.1 2.1.4.2.2 2.1.4.2.3 2.1.4.2.4 2.1.4.3.1 2.1.4.3.2 2.1.4.3.3 2.1.4.3.4 2.1.4.4.1 2.1.4.4.2 2.1.4.4.3 2.1.4.4.4 2.1.4.5.1 2.1.4.5.2 2.1.4.5.3 2.1.4.5.4 2.1.4.6.1 2.1.4.6.2 2.1.4.6.3 2.1.4.6.4 2.1.4.7.1 2.1.4.7.2 2.1.4.7.3 2.1.4.7.4 2.1.4.8.1 2.1.4.8.2 2.1.4.8.3 2.1.4.8.4 2.2.1.1.1 2.2.1.1.2 2.2.1.1.3 2.2.1.1.4 2.2.1.2.1 2.2.1.2.2 2.2.1.2.3 2.2.1.2.4 2.2.1.3.1 2.2.1.3.2 2.2.1.3.3 2.2.1.3.4 2.2.1.4.1 2.2.1.4.2 2.2.1.4.3 2.2.1.4.4 2.2.1.5.1 2.2.1.5.2 2.2.1.5.3 2.2.1.5.4 2.2.1.6.1 2.2.1.6.2 2.2.1.6.3 2.2.1.6.4 2.2.1.7.1 2.2.1.7.2 2.2.1.7.3 2.2.1.7.4 2.2.1.8.1 2.2.1.8.2 2.2.1.8.3 2.2.1.8.4 2.2.2.1.1 2.2.2.1.2 2.2.2.1.3 2.2.2.1.4 2.2.2.2.1 2.2.2.2.2 2.2.2.2.3 2.2.2.2.4 2.2.2.3.1 2.2.2.3.2 2.2.2.3.3 2.2.2.3.4 2.2.2.4.1 2.2.2.4.2 2.2.2.4.3 2.2.2.4.4 2.2.2.5.1 2.2.2.5.2 2.2.2.5.3 2.2.2.5.4 2.2.2.6.1 2.2.2.6.2 2.2.2.6.3 2.2.2.6.4 2.2.2.7.1 2.2.2.7.2 2.2.2.7.3 2.2.2.7.4 2.2.2.8.1 2.2.2.8.2 2.2.2.8.3 2.2.2.8.4 2.2.3.1.1 2.2.3.1.2 2.2.3.1.3 2.2.3.1.4 2.2.3.2.1 2.2.3.2.2 2.2.3.2.3 2.2.3.2.4 2.2.3.3.1 2.2.3.3.2 2.2.3.3.3 2.2.3.3.4 2.2.3.4.1 2.2.3.4.2 2.2.3.4.3 2.2.3.4.4 2.2.3.5.1 2.2.3.5.2 2.2.3.5.3 2.2.3.5.4 2.2.3.6.1 2.2.3.6.2 2.2.3.6.2 2.2.3.6.4 2.2.3.7.1 2.2.3.7.2 2.2.3.7.3 2.2.3.7.4 2.2.3.8.1 2.2.3.8.2 2.2.3.8.3 2.2.3.8.4 2.2.4.1.1 2.2.4.1.2 2.2.4.1.3 2.2.4.1.4 2.2.4.2.1 2.2.4.2.2 2.2.4.2.3 2.2.4.2.4 2.2.4.3.1 2.2.4.3.2 2.2.4.3.3 2.2.4.3.4 2.2.4.4.1 2.2.4.4.2 2.2.4.4.3 2.2.4.4.4 2.2.4.5.1 2.2.4.5.2 2.2.4.5.3 2.2.4.5.4 2.2.4.6.1 2.2.4.6.2 2.2.4.6.3 2.2.4.6.4 2.2.4.7.1 2.2.4.7.2 2.2.4.7.3 2.2.4.7.4 2.2.4.8.1 2.2.4.8.2 2.2.4.8.3 2.2.4.8.4 2.3.1.1.1 2.3.1.1.2 2.3.1.1.3 2.3.1.1.4 2.3.1.2.1 2.3.1.2.2 2.3.1.2.3 2.3.1.2.4 表1-續(xù) 2.3.1.3.1 2.3.1.3.2 2.3.1.3.3 2.3.1.3.4 2.3.1.4.1 2.3.1.4.2 2.3.1.4.3 2.3.1.4.4 2.3.1.5.1 2.3.1.5.2 2.3.1.5.3 2.3.1.5.4 2.3.1.6.1 2.3.1.6.2 2.3.1.6.3 2.3.1.6.4 2.3.1.7.1 2.3.1.7.2 2.3.1.7.3 2.3.1.7.4 2.3.1.8.1 2.3.1.8.2 2.3.1.8.3 2.3.1.8.4 2.3.2.1.1 2.3.2.1.2 2.3.2.1.3 2.3.2.1.4 2.3.2.2.1 2.3.2.2.2 2.3.2.2.3 2.3.2.2.4 2.3.2.3.1 2.3.2.3.2 2.3.2.3.3 2.3.2.3.4 2.3.2.4.1 2.3.2.4.2 2.3.2.4.3 2.3.2.4.4 2.3.2.5.1 2.3.2.5.2 2.3.2.5.3 2.3.2.5.4 2.3.2.6.1 2.3.2.6.2 2.3.2.6.3 2.3.2.6.4 2.3.2.7.1 2.3.2.7.2 2.3.2.7.3 2.3.2.7.4 2.3.2.8.1 2.3.2.8.2 2.3.2.8.3 2.3.2.8.4 2.3.3.1.1 2.3.3.1.2 2.3.3.1.3 2.3.3.1.4 2.3.3.2.1 2.3.3.2.2 2.3.3.2.3 2.3.3.2.4 2.3.3.3.1 2.3.3.3.2 2.3.3.3.3 2.3.3.3.4 2.3.3.4.1 2.3.3.4.2 2.3.3.4.3 2.3.3.4.4 2.3.3.5.1 2.3.3.5.2 2.3.3.5.3 2.3.3.5.4 2.3.3.6.1 2.3.3.6.2 2.3.3.6.3 2.3.3.6.4 2.3.3.7.1 2.3.3.7.2 2.3.3.7.3 2.3.3.7.4 2.3.3.8.1 2.3.3.8.2 2.3.3.8.3 2.3.3.8.4 2.3.4.1.1 2.3.4.1.2 2.3.4.1.3 2.3.4.1.4 2.3.4.2.1 2.3.4.2.2 2.3.4.2.3 2.3.4.2.4 2.3.4.3.1 2.3.4.3.2 2.3.4.3.3 2.3.4.3.4 2.3.4.4.1 2.3.4.4.2 2.3.4.4.3 2.3.4.4.4 2.3.4.5.1 2.3.4.5.2 2.3.4.5.3 2.3.4.5.4 2.3.4.6.1 2.3.4.6.2 2.3.4.6.3 2.3.4.6.4 2.3.4.7.1 2.3.4.7.2 2.3.4.7.3 2.3.4.7.4 2.3.4.8.1 2.3.4.8.2 2.3.4.8.3 2.3.4.8.4 2.4.1.1.1 2.4.1.1.2 2.4.1.1.3 2.4.1.1.4 2.4.1.2.1 2.4.1.2.2 2.4.1.2.3 2.4.1.2.4 2.4.1.3.1 2.4.1.3.2 2.4.1.3.3 2.4.1.3.4 2.4.1.4.1 2.4.1.4.2 2.4.1.4.3 2.4.1.4.4 2.4.1.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.5.3 2.4.1.5.4 2.4.1.6.1 2.4.1.6.2 2.4.1.6.3 2.4.1.6.4 2.4.1.7.1 2.4.1.7.2 2.4.1.7.3 2.4.1.7.4 2.4.1.8.1 2.4.1.8.2 2.4.1.8.3 2.4.1.8.4 2.4.2.1.1 2.4.2.1.2 2.4.2.1.3 2.4.2.1.4 2.4.2.2.1 2.4.2.2.2 2.4.2.2.3 2.4.2.2.4 2.4.2.3.1 2.4.2.3.2 2.4.2.3.3 2.4.2.3.4 2.4.2.4.1 2.4.2.4.2 2.4.2.4.3 2.4.2.4.4 2.4.2.5.1 2.4.2.5.2 2.4.2.5.3 2.4.2.5.4 2.4.2.6.1 2.4.2.6.2 2.4.2.6.3 2.4.2.6.4 2.4.2.7.1 2.4.2.7.2 2.4.2.7.3 2.4.2.7.4 2.4.2.8.1 2.4.2.8.2 2.4.2.8.3 2.4.2.8.4 2.4.3.1.1 2.4.3.1.2 2.4.3.1.3 2.4.3.1.4 2.4.3.2.1 2.4.3.2.2 2.4.3.2.3 2.4.3.2.4 2.4.3.3.1 2.4.3.3.2 2.4.3.3.3 2.4.3.3.4 2.4.3.4.1 2.4.3.4.2 2.4.3.4.3 2.4.3.4.4 2.4.3.5.1 2.4.3.5.2 2.4.3.5.3 2.4.3.5.4 2.4.3.6.1 2.4.3.6.2 2.4.3.6.3 2.4.3.6.4 2.4.3.7.1 2.4.3.7.2 2.4.3.7.3 2.4.3.7.4 2.4.3.8.1 2.4.3.8.2 2.4.3.8.3 2.4.3.8.4 2.4.4.1.1 2.4.4.1.2 2.4.4.1.3 2.4.4.1.4 2.4.4.2.1 2.4.4.2.2 2.4.4.2.3 2.4.4.2.4 2.4.4.3.1 2.4.4.3.2 2.4.4.3.3 2.4.4.3.4 2.4.4.4.1 2.4.4.4.2 2.4.4.4.3 2.4.4.4.4 2.4.4.5.1 2.4.4.5.2 2.4.4.5.3 2.4.4.5.4 2.4.4.6.1 2.4.4.6.2 2.4.4.6.3 2.4.4.6.4 2.4.4.7.1 2.4.4.7.2 2.4.4.7.3 2.4.4.7.4 2.4.4.8.1 2.4.4.8.2 2.4.4.8.3 2.4.4.8.4 2.5.1.1.1 2.5.1.1.2 2.5.1.1.3 2.5.1.1.4 2.5.1.2.1 2.5.1.2.2 2.5.1.2.3 2.5.1.2.4 表1-續(xù) 2.5.1.3.1 2.5.1.3.2 2.5.1.3.3 2.5.1.3.4 2.5.1.4.1 2.5.1.4.2 2.5.1.4.3 2.5.1.4.4 2.5.1.5.1 2.5.1.5.2 2.5.1.5.3 2.5.1.5.4 2.5.1.6.1 2.5.1.6.2 2.5.1.6.3 2.5.1.6.4 2.5.1.7.1 2.5.1.7.2 2.5.1.7.3 2.5.1.7.4 2.5.1.8.1 2.5.1.8.2 2.5.1.8.3 2.5.1.8.4 2.5.2.1.1 2.5.2.1.2 2.5.2.1.3 2.5.2.1.4 2.5.2.2.1 2.5.2.2.2 2.5.2.2.3 2.5.2.2.4 2.5.2.3.1 2.5.2.3.2 2.5.2.3.3 2.5.2.3.4 2.5.2.4.1 2.5.2.4.2 2.5.2.4.3 2.5.2.4.4 2.5.2.5.1 2.5.2.5.2 2.5.2.5.3 2.5.2.5.4 2.5.2.6.1 2.5.2.6.2 2.5.2.6.3 2.5.2.6.4 2.5.2.7.1 2.5.2.7.2 2.5.2.7.3 2.5.2.7.4 2.5.2.8.1 2.5.2.8.2 2.5.2.8.3 2.5.2.8.4 2.5.3.1.1 2.5.3.1.2 2.5.3.1.3 2.5.3.1.4 2.5.3.2.1 2.5.3.2.2 2.5.3.2.3 2.5.3.2.4 2.5.3.3.1 2.5.3.3.2 2.5.3.3.3 2.5.3.3.4 2.5.3.4.1 2.5.3.4.2 2.5.3.4.3 2.5.3.4.4 2.5.3.5.1 2.5.3.5.2 2.5.3.5.3 2.5.3.5.4 2.5.3.6.1 2.5.3.6.2 2.5.3.6.3 2.5.3.6.4 2.5.3.7.1 2.5.3.7.2 2.5.3.7.3 2.5.3.7.4 2.5.3.8.1 2.5.3.8.2 2.5.3.8.3 2.5.3.8.4 2.5.4.1.1 2.5.4.1.2 2.5.4.1.3 2.5.4.1.4 2.5.4.2.1 2.5.4.2.2 2.5.4.2.3 2.5.4.2.4 2.5.4.3.1 2.5.4.3.2 2.5.4.3.3 2.5.4.3.4 2.5.4.4.1 2.5.4.4.2 2.5.4.4.3 2.5.4.4.4 2.5.4.5.1 2.5.4.5.2 2.5.4.5.3 2.5.4.5.4 2.5.4.6.1 2.5.4.6.2 2.5.4.6.3 2.5.4.6.4 2.5.4.7.1 2.5.4.7.2 2.5.4.7.3 2.5.4.7.4 2.5.4.8.1 2.5.4.8.2 2.5.4.8.3 2.5.4.8.4 2.6.1.1.1 2.6.1.1.2 2.6.1.1.3 2.6.1.1.4 2.6.1.2.1 2.6.1.2.2 2.6.1.2.3 2.6.1.2.4 2.6.1.3.1 2.6.1.3.2 2.6.1.3.3 2.6.1.3.4 2.6.1.4.1 2.6.1.4.2 2.6.1.4.3 2.6.1.4.4 2.6.1.5.1 2.6.1.5.2 2.6.1.5.3 2.6.1.5.4 2.6.1.6.1 2.6.1.6.2 2.6.1.6.3 2.6.1.6.4 2.6.1.7.1 2.6.1.7.2 2.6.1.7.3 2.6.1.7.4 2.6.1.8.1 2.6.1.8.2 2.6.1.8.3 2.6.1.8.4 2.6.2.1.1 2.6.2.1.2 2.6.2.1.3 2.6.2.1.4 2.6.2.2.1 2.6.2.2.2 2.6.2.2.3 2.6.2.2.4 2.6.2.3.1 2.6.2.3.2 2.6.2.3.3 2.6.2.3.4 2.6.2.4.1 2.6.2.4.2 2.6.2.4.3 2.6.2.4.4 2.6.2.5.1 2.6.2.5.2 2.6.2.5.3 2.6.2.5.4 2.6.2.6.1 2.6.2.6.2 2.6.2.6.3 2.6.2.6.4 2.6.2.7.1 2.6.2.7.2 2.6.2.7.3 2.6.2.7.4 2.6.2.8.1 2.6.2.8.2 2.6.2.8.3 2.6.2.8.4 2.6.3.1.1 2.6.3.1.2 2.6.3.1.3 2.6.3.1.4 2.6.3.2.1 2.6.3.2.2 2.6.3.2.3 2.6.3.2.4 2.6.3.3.1 2.6.3.3.2 2.6.3.3.3 2.6.3.3.4 2.6.3.4.1 2.6.3.4.2 2.6.3.4.3 2.6.3.4.4 2.6.3.5.1 2.6.3.5.2 2.6.3.5.3 2.6.3.5.4 2.6.3.6.1 2.6.3.6.2 2.6.3.6.3 2.6.3.6.4 2.6.3.7.1 2.6.3.7.2 2.6.3.7.3 2.6.3.7.4 2.6.3.8.1 2.6.3.8.2 2.6.3.8.3 2.6.3.8.4 2.6.4.1.1 2.6.4.1.2 2.6.4.1.3 2.6.4.1.4 2.6.4.2.1 2.6.4.2.2 2.6.4.2.3 2.6.4.2.4 2.6.4.3.1 2.6.4.3.2 2.6.4.3.3 2.6.4.3.4 2.6.4.4.1 2.6.4.4.2 2.6.4.4.3 2.6.4.4.4 2.6.4.5.1 2.6.4.5.2 2.6.4.5.3 2.6.4.5.4 2.6.4.6.1 2.6.4.6.2 2.6.4.6.3 2.6.4.6.4 2.6.4.7.1 2.6.4.7.2 2.6.4.7.3 2.6.4.7.4 2.6.4.8.1 2.6.4.8.2 2.6.4.8.3 2.6.4.8.4 2.7.1.1.1 2.7.1.1.2 2.7.1.1.3 2.7.1.1.4 2.7.1.2.1 2.7.1.2.2 2.7.1.2.3 2.7.1.2.4 表1-續(xù) 2.7.1.3.1 2.7.1.3.2 2.7.1.3.3 2.7.1.3.4 2.7.1.4.1 2.7.1.4.2 2.7.1.4.3 2.7.1.4.4 2.7.1.5.1 2.7.1.5.2 2.7.1.5.3 2.7.1.5.4 2.7.1.6.1 2.7.1.6.2 2.7.1.6.3 2.7.1.6.4 2.7.1.7.1 2.7.1.7.2 2.7.1.7.3 2.7.1.7.4 2.7.1.8.1 2.7.1.8.2 2.7.1.8.3 2.7.1.8.4 2.7.2.1.1 2.7.2.1.2 2.7.2.1.3 2.7.2.1.4 2.7.2.2.1 2.7.2.2.2 2.7.2.2.3 2.7.2.2.4 2.7.2.3.1 2.7.2.3.2 2.7.2.3.3 2.7.2.3.4 2.7.2.4.1 2.7.2.4.2 2.7.2.4.3 2.7.2.4.4 2.7.2.5.1 2.7.2.5.2 2.7.2.5.3 2.7.2.5.4 2.7.2.6.1 2.7.2.6.2 2.7.2.6.3 2.7.2.6.4 2.7.2.7.1 2.7.2.7.2 2.7.2.7.3 2.7.2.7.4 2.7.2.8.1 2.7.2.8.2 2.7.2.8.3 2.7.2.8.4 2.7.3.1.1 2.7.3.1.2 2.7.3.1.3 2.7.3.1.4 2.7.3.2.1 2.7.3.2.2 2.7.3.2.3 2.7.3.2.4 2.7.3.3.1 2.7.3.3.2 2.7.3.3.3 2.7.3.3.4 2.7.3.4.1 2.7.3.4.2 2.7.3.4.3 2.7.3.4.4 2.7.3.5.1 2.7.3.5.2 2.7.3.5.3 2.7.3.5.4 2.7.3.6.1 2.7.3.6.2 2.7.3.6.3 2.7.3.6.4 2.7.3.7.1 2.7.3.7.2 2.7.3.7.3 2.7.3.7.4 2.7.3.8.1 2.7.3.8.2 2.7.3.8.3 2.7.3.8.4 2.7.4.1.1 2.7.4.1.2 2.7.4.1.3 2.7.4.1.4 2.7.4.2.1 2.7.4.2.2 2.7.4.2.3 2.7.4.2.4 2.7.4.3.1 2.7.4.3.2 2.7.4.3.3 2.7.4.3.4 2.7.4.4.1 2.7.4.4.2 2.7.4.4.3 2.7.4.4.4 2.7.4.5.1 2.7.4.5.2 2.7.4.5.3 2.7.4.5.4 2.7.4.6.1 2.7.4.6.2 2.7.4.6.3 2.7.4.6.4 2.7.4.7.1 2.7.4.7.2 2.7.4.7.3 2.7.4.7.4 2.7.4.8.1 2.7.4.8.2 2.7.4.8.3 2.7.4.8.4 2.8.1.1.1 2.8.1.1.2 2.8.1.1.3 2.8.1.1.4 2.8.1.2.1 2.8.1.2.2 2.8.1.2.3 2.8.1.2.4 2.8.1.3.1 2.8.1.3.2 2.8.1.3.3 2.8.1.3.4 2.8.1.4.1 2.8.1.4.2 2.8.1.4.3 2.8.1.4.4 2.8.1.5.1 2.8.1.5.2 2.8.1.5.3 2.8.1.5.4 2.8.1.6.1 2.8.1.6.2 2.8.1.6.3 2.8.1.6.4 2.8.1.7.1 2.8.1.7.2 2.8.1.7.3 2.8.1.7.4 2.8.1.8.1 2.8.1.8.2 2.8.1.8.3 2.8.1.8.4 2.8.2.1.1 2.8.2.1.2 2.8.2.1.3 2.8.2.1.4 2.8.2.2.1 2.8.2.2.2 2.8.2.2.3 2.8.2.2.4 2.8.2.3.1 2.8.2.3.2 2.8.2.3.3 2.8.2.3.4 2.8.2.4.1 2.8.2.4.2 2.8.2.4.3 2.8.2.4.4 2.8.2.5.1 2.8.2.5.2 2.8.2.5.3 2.8.2.5.4 2.8.2.6.1 2.8.2.6.2 2.8.2.6.3 2.8.2.6.4 2.8.2.7.1 2.8.2.7.2 2.8.2.7.3 2.8.2.7.4 2.8.2.8.1 2.8.2.8.2 2.8.2.8.3 2.8.2.8.4 2.8.3.1.1 2.8.3.1.2 2.8.3.1.3 2.8.3.1.4 2.8.3.2.1 2.8.3.2.2 2.8.3.2.3 2.8.3.2.4 2.8.3.3.1 2.8.3.3.2 2.8.3.3.3 2.8.3.3.4 2.8.3.4.1 2.8.3.4.2 2.8.3.4.3 2.8.3.4.4 2.8.3.5.1 2.8.3.5.2 2.8.3.5.3 2.8.3.5.4 2.8.3.6.1 2.8.3.6.2 2.8.3.6.3 2.8.3.6.4 2.8.3.7.1 2.8.3.7.2 2.8.3.7.3 2.8.3.7.4 2.8.3.8.1 2.8.3.8.2 2.8.3.8.3 2.8.3.8.4 2.8.4.1.1 2.8.4.1.2 2.8.4.1.3 2.8.4.1.4 2.8.4.2.1 2.8.4.2.2 2.8.4.2.3 2.8.4.2.4 2.8.4.3.1 2.8.4.3.2 2.8.4.3.3 2.8.4.3.4 2.8.4.4.1 2.8.4.4.2 2.8.4.4.3 2.8.4.4.4 2.8.4.5.1 2.8.4.5.2 2.8.4.5.3 2.8.4.5.4 2.8.4.6.1 2.8.4.6.2 2.8.4.6.3 2.8.4.6.4 2.8.4.7.1 2.8.4.7.2 2.8.4.7.3 2.8.4.7.4 2.8.4.8.1 2.8.4.8.2 2.8.4.8.3 2.8.4.8.4 3.1.1.1.1 3.1.1.1.2 3.1.1.1.3 3.1.1.1.4 3.1.1.2.1 3.1.1.2.2 3.1.1.2.3 3.1.1.2.4 表1-續(xù) 3.1.1.3.1 3.1.1.3.2 3.1.1.3.3 3.1.1.3.4 3.1.1.4.1 3.1.1.4.2 3.1.1.4.3 3.1.1.4.4 3.1.1.5.1 3.1.1.5.2 3.1.1.5.3 3.1.1.5.4 3.1.1.6.1 3.1.1.6.2 3.1.1.6.3 3.1.1.6.4 3.1.1.7.1 3.1.1.7.2 3.1.1.7.3 3.1.1.7.4 3.1.1.8.1 3.1.1.8.2 3.1.1.8.3 3.1.1.8.4 3.1.2.1.1 3.1.2.1.2 3.1.2.1.3 3.1.2.1.4 3.1.2.2.1 3.1.2.2.2 3.1.2.2.3 3.1.2.2.4 3.1.2.3.1 3.1.2.3.2 3.1.2.3.3 3.1.2.3.4 3.1.2.4.1 3.1.1.4.2 3.1.2.4.3 3.1.2.4.4 3.1.2.5.1 3.1.2.5.2 3.1.2.5.3 3.1.2.5.4 3.1.2.6.1 3.1.2.6.2 3.1.2.6.3 3.1.2.6.4 3.1.2.7.1 3.1.2.7.2 3.1.2.7.3 3.1.2.7.4 3.1.2.8.1 3.1.2.8.2 3.1.2.8.3 3.1.2.8.4 3.1.3.1.1 3.1.3.1.2 3.1.3.1.2 3.1.3.1.4 3.1.3.2.1 3.1.3.2.2 3.1.3.2.3 3.1.3.2.4 3.1.3.3.1 3.1.3.3.2 3.1.3.3.3 3.1.3.3.4 3.1.3.4.1 3.1.3.4.2 3.1.3.4.3 3.1.3.4.4 3.1.3.5.1 3.1.3.5.2 3.1.3.5.3 3.1.3.5.4 3.1.3.6.1 3.1.3.6.2 3.1.3.6.3 3.1.3.6.4 3.1.3.7.1 3.1.3.7.2 3.1.3.7.3 3.1.3.7.4 3.1.3.8.1 3.1.3.8.2 3.1.3.8.3 3.1.3.8.4 3.1.4.1.1 3.1.4.1.2 3.1.4.1.3 3.1.4.1.4 3.1.4.2.1 3.1.4.2.2 3.1.4.2.3 3.1.4.2.4 3.1.4.3.1 3.1.4.3.2 3.1.4.3.3 3.1.4.3.4 3.1.4.4.1 3.1.4.4.2 3.1.4.4.3 3.1.4.4.4 3.1.4.5.1 3.1.4.5.2 3.1.4.5.3 3.1.4.5.4 3.1.4.6.1 3.1.4.6.2 3.1.4.6.3 3.1.4.6.4 3.1.4.7.1 3.1.4.7.2 3.1.4.7.3 3.1.4.7.4 3.1.4.8.1 3.1.4.8.2 3.1.4.8.3 3.1.4.8.4 3.2.1.1.1 3.2.1.1.2 3.2.1.1.3 3.2.1.1.4 3.2.1.2.1 3.2.1.2.2 3.2.1.2.3 3.2.1.2.4 3.2.1.3.1 3.2.1.3.2 3.2.1.3.3 3.2.1.3.4 3.2.1.4.1 3.2.1.4.2 3.2.1.4.3 3.2.1.4.4 3.2.1.5.1 3.2.1.5.2 3.2.1.5.3 3.2.1.5.4 3.2.1.6.1 3.2.1.6.2 3.2.1.6.3 3.2.1.6.4 3.2.1.7.1 3.2.1.7.2 3.2.1.7.3 3.2.1.7.4 3.2.1.8.1 3.2.1.8.2 3.2.1.8.3 3.2.1.8.4 3.2.2.1.1 3.2.2.1.2 3.2.2.1.3 3.2.2.1.4 3.2.2.2.1 3.2.2.2.2 3.2.2.2.3 3.2.2.2.4 3.2.2.3.1 3.2.2.3.2 3.2.2.3.3 3.2.2.3.4 3.2.2.4.1 3.2.2.4.2 3.2.4.4.3 3.2.2.4.4 3.2.2.5.1 3.2.2.5.2 3.2.2.5.3 3.2.2.5.4 3.2.2.6.1 3.2.2.6.2 3.2.2.6.3 3.2.2.6.4 3.2.2.7.1 3.2.2.7.2 3.2.2.7.3 3.2.2.7.4 3.2.2.8.1 3.2.2.8.2 3.2.2.8.3 3.2.2.8.4 3.2.3.1.1 3.2.3.1.2 3.2.3.1.3 3.2.3.1.4 3.2.3.2.1 3.2.3.2.2 3.2.3.2.3 3.2.3.2.4 3.2.3.3.1 3.2.3.3.2 3.2.3.3.2 3.2.3.3.4 3.2.3.4.1 3.2.3.4.2 3.2.3.4.3 3.2.3.4.4 3.2.3.5.1 3.2.3.5.2 3.2.3.5.3 3.2.3.5.4 3.2.3.6.1 3.2.3.6.2 3.2.3.6.3 3.2.3.6.4 3.2.3.7.1 3.2.3.7.2 3.2.3.7.3 3.2.3.7.4 3.2.3.8.1 3.2.3.8.2 3.2.3.8.3 3.2.3.8.4 3.2.4.1.1 3.2.4.1.2 3.2.4.1.3 3.2.4.1.4 3.2.4.2.1 3.2.4.2.2 3.2.4.2.3 3.2.4.2.4 3.2.4.3.1 3.2.4.3.2 3.2.4.3.3 3.2.4.3.4 3.2.4.4.1 3.2.4.4.2 3.2.4.4.3 3.2.4.4.4 3.2.4.5.1 3.2.4.5.2 3.2.4.5.3 3.2.4.5.4 3.2.4.6.1 3.2.4.6.2 3.2.4.6.3 3.2.4.6.4 3.2.4.7.1 3.2.4.7.2 3.2.4.7.3 3.2.4.7.4 3.2.4.8.1 3.2.4.8.2 3.2.4.8.3 3.2.4.8.4 3.3.1.1.1 3.3.1.1.2 3.3.1.1.3 3.3.1.1.4 3.3.1.2.1 3.3.1.2.2 3.3.1.2.3 3.3.1.2.4 表1-續(xù) 3.3.1.3.1 3.3.1.3.2 3.3.1.3.3 3.3.1.3.4 3.3.1.4.1 3.3.1.4.2 3.3.1.4.3 3.3.1.4.4 3.3.1.5.1 3.3.1.5.2 3.3.1.5.3 3.3.1.5.4 3.3.1.6.1 3.3.1.6.2 3.3.1.6.3 3.3.1.6.4 3.3.1.7.1 3.3.1.7.2 3.3.1.7.3 3.3.1.7.4 3.3.1.8.1 3.3.1.8.2 3.3.1.8.3 3.3.1.8.4 3.3.2.1.1 3.3.2.1.2 3.3.2.1.3 3.3.2.1.4 3.3.2.2.1 3.3.2.2.2 3.3.2.2.3 3.3.2.2.4 3.3.2.3.1 3.3.2.3.2 3.3.2.3.3 3.3.2.3.4 3.3.2.4.1 3.3.2.4.2 3.3.2.4.3 3.3.2.4.4 3.3.2.5.1 3.3.2.5.2 3.3.2.5.3 3.3.2.5.4 3.3.2.6.1 3.3.2.6.2 3.3.2.6.3 3.3.2.6.4 3.3.2.7.1 3.3.2.7.2 3.3.2.7.3 3.3.2.7.4 3.3.2.8.1 3.3.2.8.2 3.3.2.8.3 3.3.2.8.4 3.3.3.1.1 3.3.3.1.2 3.3.3.1.3 3.3.3.1.4 3.3.3.2.1 3.3.3.2.2 3.3.3.2.3 3.3.3.2.4 3.3.3.3.1 3.3.3.3.2 3.3.3.3.3 3.3.3.3.4 3.3.3.4.1 3.3.3.4.2 3.3.3.4.3 3.3.3.4.4 3.3.3.5.1 3.3.3.5.2 3.3.3.5.3 3.3.3.5.4 3.3.3.6.1 3.3.3.6.2 3.3.3.6.3 3.3.3.6.4 3.3.3.7.1 3.3.3.7.2 3.3.3.7.3 3.3.3.7.4 3.3.3.8.1 3.3.3.8.2 3.3.3.8.3 3.3.3.8.4 3.3.4.1.1 3.3.4.1.2 3.3.4.1.3 3.3.4.1.4 3.3.4.2.1 3.3.4.2.2 3.3.4.2.3 3.3.4.2.4 3.3.4.3.1 3.3.4.3.2 3.3.4.3.3 3.3.4.3.4 3.3.4.4.1 3.3.4.4.2 3.3.4.4.3 3.3.4.4.4 3.3.4.5.1 3.3.4.5.2 3.3.4.5.3 3.3.4.5.4 3.3.4.6.1 3.3.4.6.2 3.3.4.6.3 3.3.4.6.4 3.3.4.7.1 3.3.4.7.2 3.3.4.7.3 3.3.4.7.4 3.3.4.8.1 3.3.4.8.2 3.3.4.8.3 3.3.4.8.4 3.4.1.1.1 3.4.1.1.2 3.4.1.1.3 3.4.1.1.4 3.4.1.2.1 3.4.1.2.2 3.4.1.2.3 3.4.1.2.4 3.4.1.3.1 3.4.1.3.2 3.4.1.3.3 3.4.1.3.4 3.4.1.4.1 3.4.1.4.2 3.4.1.4.3 3.4.1.4.4 3.4.1.5.1 3.4.1.5.2 3.4.1.5.3 3.4.1.5.4 3.4.1.6.1 3.4.1.6.2 3.4.1.6.3 3.4.1.6.4 3.4.1.7.1 3.4.1.7.2 3.4.1.7.3 3.4.1.7.4 3.4.1.8.1 3.4.1.8.2 3.4.1.8.3 3.4.1.8.4 3.4.2.1.1 3.4.2.1.2 3.4.2.1.3 3.4.2.1.4 3.4.2.2.1 3.4.2.2.2 3.4.2.2.3 3.4.2.2.4 3.4.2.3.1 3.4.2.3.2 3.4.2.3.3 3.4.2.3.4 3.4.2.4.1 3.4.2.4.2 3.4.2.4.3 3.4.2.4.4 3.4.2.5.1 3.4.2.5.2 3.4.2.5.3 3.4.2.5.4 3.4.2.6.1 3.4.2.6.2 3.4.2.6.3 3.4.2.6.4 3.4.2.7.1 3.4.2.7.2 3.4.2.7.3 3.4.2.7.4 3.4.2.8.1 3.4.2.8.2 3.4.2.8.3 3.4.2.8.4 3.4.3.1.1 3.4.3.1.2 3.4.3.1.3 3.4.3.1.4 3.4.3.2.1 3.4.3.2.2 3.4.3.2.3 3.4.3.2.4 3.4.3.3.1 3.4.3.3.2 3.4.3.3.3 3.4.3.3.4 3.4.3.4.1 3.4.3.4.2 3.4.3.4.3 3.4.3.4.4 3.4.3.5.1 3.4.3.5.2 3.4.3.5.3 3.4.3.5.4 3.4.3.6.1 3.4.3.6.2 3.4.3.6.3 3.4.3.6.4 3.4.3.7.1 3.4.3.7.2 3.4.3.7.3 3.4.3.7.4 3.4.3.8.1 3.4.3.8.2 3.4.3.8.3 3.4.3.8.4 3.4.4.1.1 3.4.4.1.2 3.4.4.1.3 3.4.4.1.4 3.4.4.2.1 3.4.4.2.2 3.4.4.2.3 3.4.4.2.4 3.4.4.3.1 3.4.4.3.2 3.4.4.3.3 3.4.4.3.4 3.4.4.4.1 3.4.4.4.2 3.4.4.4.3 3.4.4.4.4 3.4.4.5.1 3.4.4.5.2 3.4.4.5.3 3.4.4.5.4 3.4.4.6.1 3.4.4.6.2 3.4.4.6.3 3.4.4.6.4 3.4.4.7.1 3.4.4.7.2 3.4.4.7.3 3.4.4.7.4 3.4.4.8.1 3.4.4.8.2 3.4.4.8.3 3.4.4.8.4 3.5.1.1.1 3.5.1.1.2 3.5.1.1.3 3.5.1.1.4 3.5.1.2.1 3.5.1.2.2 3.5.1.2.3 3.5.1.2.4 表1-續(xù) 3.5.1.3.1 3.5.1.3.2 3.5.1.3.3 3.5.1.3.4 3.5.1.4.1 3.5.1.4.2 3.5.1.4.3 3.5.1.4.4 3.5.1.5.1 3.5.1.5.2 3.5.1.5.3 3.5.1.5.4 3.5.1.6.1 3.5.1.6.2 3.5.1.6.3 3.5.1.6.4 3.5.1.7.1 3.5.1.7.2 3.5.1.7.3 3.5.1.7.4 3.5.1.8.1 3.5.1.8.2 3.5.1.8.3 3.5.1.8.4 3.5.2.1.1 3.5.2.1.2 3.5.2.1.3 3.5.2.1.4 3.5.2.2.1 3.5.2.2.2 3.5.2.2.3 3.5.2.2.4 3.5.2.3.1 3.5.2.3.2 3.5.2.3.3 3.5.2.3.4 3.5.2.4.1 3.5.2.4.2 3.5.2.4.3 3.5.2.4.4 3.5.2.5.1 3.5.2.5.2 3.5.2.5.3 3.5.2.5.4 3.5.2.6.1 3.5.2.6.2 3.5.2.6.3 3.5.2.6.4 3.5.2.7.1 3.5.2.7.2 3.5.2.7.3 3.5.2.7.4 3.5.2.8.1 3.5.2.8.2 3.5.2.8.3 3.5.2.8.4 3.5.3.1.1 3.5.3.1.2 3.5.3.1.3 3.5.3.1.4 3.5.3.2.1 3.5.3.2.2 3.5.3.2.3 3.5.3.2.4 3.5.3.3.1 3.5.3.3.2 3.5.3.3.3 3.5.3.3.4 3.5.3.4.1 3.5.3.4.2 3.5.3.4.3 3.5.3.4.4 3.5.3.5.1 3.5.3.5.2 3.5.3.5.3 3.5.3.5.4 3.5.3.6.1 3.5.3.6.2 3.5.3.6.3 3.5.3.6.4 3.5.3.7.1 3.5.3.7.2 3.5.3.7.3 3.5.3.7.4 3.5.3.8.1 3.5.3.8.2 3.5.3.8.3 3.5.3.8.4 3.5.4.1.1 3.5.4.1.2 3.5.4.1.3 3.5.4.1.4 3.5.4.2.1 3.5.4.2.2 3.5.4.2.3 3.5.4.2.4 3.5.4.3.1 3.5.4.3.2 3.5.4.3.3 3.5.4.3.4 3.5.4.4.1 3.5.4.4.2 3.5.4.4.3 3.5.4.4.4 3.5.4.5.1 3.5.4.5.2 3.5.4.5.3 3.5.4.5.4 3.5.4.6.1 3.5.4.6.2 3.5.4.6.3 3.5.4.6.4 3.5.4.7.1 3.5.4.7.2 3.5.4.7.3 3.5.4.7.4 3.5.4.8.1 3.5.4.8.2 3.5.4.8.3 3.5.4.8.4 3.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1.1.3 3.6.1.1.4 3.6.1.2.1 3.6.1.2.2 3.6.1.2.3 3.6.1.2.4 3.6.1.3.1 3.6.1.3.2 3.6.1.3.3 3.6.1.3.4 3.6.1.4.1 3.6.1.4.2 3.6.1.4.3 3.6.1.4.4 3.6.1.5.1 3.6.1.5.2 3.6.1.5.3 3.6.1.5.4 3.6.1.6.1 3.6.1.6.2 3.6.1.6.3 3.6.1.6.4 3.6.1.7.1 3.6.1.7.2 3.6.1.7.3 3.6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.8.2 3.6.1.8.3 3.6.1.8.4 3.6.2.1.1 3.6.2.1.2 3.6.2.1.3 3.6.2.1.4 3.6.2.2.1 3.6.2.2.2 3.6.2.2.3 3.6.2.2.4 3.6.2.3.1 3.6.2.3.2 3.6.2.3.3 3.6.2.3.4 3.6.2.4.1 3.6.2.4.2 3.6.2.4.3 3.6.2.4.4 3.6.2.5.1 3.6.2.5.2 3.6.2.5.3 3.6.2.5.4 3.6.2.6.1 3.6.2.6.2 3.6.2.6.3 3.6.2.6.4 3.6.2.7.1 3.6.2.7.2 3.6.2.7.3 3.6.2.7.4 3.6.2.8.1 3.6.2.8.2 3.6.2.8.3 3.6.2.8.4 3.6.3.1.1 3.6.3.1.2 3.6.3.1.3 3.6.3.1.4 3.6.3.2.1 3.6.3.2.2 3.6.3.2.3 3.6.3.2.4 3.6.3.3.1 3.6.3.3.2 3.6.3.3.3 3.6.3.3.4 3.6.3.4.1 3.6.3.4.2 3.6.3.4.3 3.6.3.4.4 3.6.3.5.1 3.6.3.5.2 3.6.3.5.3 3.6.3.5.4 3.6.3.6.1 3.6.3.6.2 3.6.3.6.3 3.6.3.6.4 3.6.3.7.1 3.6.3.7.2 3.6.3.7.3 3.6.3.7.4 3.6.3.8.1 3.6.3.8.2 3.6.3.8.3 3.6.3.8.4 3.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.1.3 3.6.4.1.4 3.6.4.2.1 3.6.4.2.2 3.6.4.2.3 3.6.4.2.4 3.6.4.3.1 3.6.4.3.2 3.6.4.3.3 3.6.4.3.4 3.6.4.4.1 3.6.4.4.2 3.6.4.4.3 3.6.4.4.4 3.6.4.5.1 3.6.4.5.2 3.6.4.5.3 3.6.4.5.4 3.6.4.6.1 3.6.4.6.2 3.6.4.6.3 3.6.4.6.4 3.6.4.7.1 3.6.4.7.2 3.6.4.7.3 3.6.4.7.4 3.6.4.8.1 3.6.4.8.2 3.6.4.8.3 3.6.4.8.4 3.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.1.3 3.7.1.1.4 3.7.1.2.1 3.7.1.2.2 3.7.1.2.3 3.7.1.2.4 表1-續(xù) 3.7.1.3.1 3.7.1.3.2 3.7.1.3.3 3.7.1.3.4 3.7.1.4.1 3.7.1.4.2 3.7.1.4.3 3.7.1.4.4 3.7.1.5.1 3.7.1.5.2 3.7.1.5.3 3.7.1.5.4 3.7.1.6.1 3.7.1.6.2 3.7.1.6.3 3.7.1.6.4 3.7.1.7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.7.3 3.7.1.7.4 3.7.1.8.1 3.7.1.8.2 3.7.1.8.3 3.7.1.8.4 3.7.2.1.1 3.7.2.1.2 3.7.2.1.3 3.7.2.1.4 3.7.2.2.1 3.7.2.2.2 3.7.2.2.3 3.7.2.2.4 3.7.2.3.1 3.7.2.3.2 3.7.2.3.3 3.7.2.3.4 3.7.2.4.1 3.7.2.4.2 3.7.2.4.3 3.7.2.4.4 3.7.2.5.1 3.7.2.5.2 3.7.2.5.3 3.7.2.5.4 3.7.2.6.1 3.7.2.6.2 3.7.2.6.3 3.7.2.6.4 3.7.2.7.1 3.7.2.7.2 3.7.2.7.3 3.7.2.7.4 3.7.2.8.1 3.7.2.8.2 3.7.2.8.3 3.7.2.8.4 3.7.3.1.1 3.7.3.1.2 3.7.3.1.3 3.7.3.1.4 3.7.3.2.1 3.7.3.2.2 3.7.3.2.3 3.7.3.2.4 3.7.3.3.1 3.7.3.3.2 3.7.3.3.3 3.7.3.3.4 3.7.3.4.1 3.7.3.4.2 3.7.3.4.3 3.7.3.4.4 3.7.3.5.1 3.7.3.5.2 3.7.3.5.3 3.7.3.5.4 3.7.3.6.1 3.7.3.6.2 3.7.3.6.3 3.7.3.6.4 3.7.3.7.1 3.7.3.7.2 3.7.3.7.3 3.7.3.7.4 3.7.3.8.1 3.7.3.8.2 3.7.3.8.3 3.7.3.8.4 3.7.4.1.1 3.7.4.1.1 3.7.4.1.3 3.7.4.1.4 3.7.4.2.1 3.7.4.2.2 3.7.4.2.3 3.7.4.2.4 3.7.4.3.1 3.7.4.3.2 3.7.4.3.3 3.7.4.3.4 3.7.4.4.1 3.7.4.4.2 3.7.4.4.3 3.7.4.4.4 3.7.4.5.1 3.7.4.5.2 3.7.4.5.3 3.7.4.5.4 3.7.4.6.1 3.7.4.6.2 3.7.4.6.3 3.7.4.6.4 3.7.4.7.1 3.7.4.7.2 3.7.4.7.3 3.7.4.7.4 3.7.4.8.1 3.7.4.8.2 3.7.4.8.3 3.7.4.8.4 3.8.1.1.1 3.8.1.1.2 3.8.1.1.3 3.8.1.1.4 3.8.1.2.1 3.8.1.2.2 3.8.1.2.3 3.8.1.2.4 3.8.1.3.1 3.8.1.3.2 3.8.1.3.3 3.8.1.3.4 3.8.1.4.1 3.8.1.4.2 3.8.1.4.3 3.8.1.4.4 3.8.1.5.1 3.8.1.5.2 3.8.1.5.3 3.8.1.5.4 3.8.1.6.1 3.8.1.6.2 3.8.1.6.3 3.8.1.6.4 3.8.1.7.1 3.8.1.7.2 3.8.1.7.3 3.8.1.7.4 3.8.1.8.1 3.8.1.8.2 3.8.1.8.3 3.8.1.8.4 3.8.2.1.1 3.8.2.1.2 3.8.2.1.3 3.8.2.1.4 3.8.2.2.1 3.8.2.2.2 3.8.2.2.3 3.8.2.2.4 3.8.2.3.1 3.8.2.3.2 3.8.2.3.3 3.8.2.3.4 3.8.2.4.1 3.8.2.4.2 3.8.2.4.3 3.8.2.4.4 3.8.2.5.1 3.8.2.5.2 3.8.2.5.3 3.8.2.5.4 3.8.2.6.1 3.8.2.6.2 3.8.2.6.3 3.8.2.6.4 3.8.2.7.1 3.8.2.7.2 3.8.2.7.3 3.8.2.7.4 3.8.2.8.1 3.8.2.8.2 3.8.2.8.3 3.8.2.8.4 3.8.3.1.1 3.8.3.1.2 3.8.3.1.3 3.8.3.1.4 3.8.3.2.1 3.8.3.2.2 3.8.3.2.3 3.8.3.2.4 3.8.3.3.1 3.8.3.3.2 3.8.3.3.3 3.8.3.3.4 3.8.3.4.1 3.8.3.4.2 3.8.3.4.3 3.8.3.4.4 3.8.3.5.1 3.8.3.5.2 3.8.3.5.3 3.8.3.5.4 3.8.3.6.1 3.8.3.6.2 3.8.3.6.3 3.8.3.6.4 3.8.3.7.1 3.8.3.7.2 3.8.3.7.3 3.8.3.7.4 3.8.3.8.1 3.8.3.8.2 3.8.3.8.3 3.8.3.8.4 3.8.4.1.1 3.8.4.1.2 3.8.4.1.3 3.8.4.1.4 3.8.4.2.1 3.8.4.2.2 3.8.4.2.3 3.8.4.2.4 3.8.4.3.1 3.8.4.3.2 3.8.4.3.3 3.8.4.3.4 3.8.4.4.1 3.8.4.4.2 3.8.4.4.3 3.8.4.4.4 3.8.4.5.1 3.8.4.5.2 3.8.4.5.3 3.8.4.5.4 3.8.4.6.1 3.8.4.6.2 3.8.4.6.3 3.8.4.6.4 3.8.4.7.1 3.8.4.7.2 3.8.4.7.3 3.8.4.7.4 3.8.4.8.1 3.8.4.8.2 3.8.4.8.3 3.8.4.8.4 4.1.1.1.1 4.1.1.1.2 4.1.1.1.3 4.1.1.1.4 4.1.1.2.1 4.1.1.2.2 4.1.1.2.3 4.1.1.2.4 表1-續(xù) 4.1.1.3.1 4.1.1.3.2 4.1.1.3.3 4.1.1.3.4 4.1.1.4.1 4.1.1.4.2 4.1.1.4.3 4.1.1.4.4 4.1.1.5.1 4.1.1.5.2 4.1.1.5.3 4.1.1.5.4 4.1.1.6.1 4.1.1.6.2 4.1.1.6.3 4.1.1.6.4 4.1.1.7.1 4.1.1.7.2 4.1.1.7.3 4.1.1.7.4 4.1.1.8.1 4.1.1.8.2 4.1.1.8.3 4.1.1.8.4 4.1.2.1.1 4.1.2.1.2 4.1.2.1.3 4.1.2.1.4 4.1.2.2.1 4.1.2.2.2 4.1.2.2.3 4.1.2.2.4 4.1.2.3.1 4.1.2.3.2 4.1.2.3.3 4.1.2.3.4 4.1.2.4.1 4.1.2.4.2 4.1.2.4.3 4.1.2.4.4 4.1.2.5.1 4.1.2.5.2 4.1.2.5.3 4.1.2.5.4 4.1.2.6.1 4.1.2.6.2 4.1.2.6.3 4.1.2.6.4 4.1.2.7.1 4.1.2.7.2 4.1.2.7.3 4.1.2.7.4 4.1.2.8.1 4.1.2.8.2 4.1.2.8.3 4.1.2.8.4 4.1.3.1.1 4.1.3.1.2 4.1.3.1.3 4.1.3.1.4 4.1.3.2.1 4.1.3.2.2 4.1.3.2.3 4.1.3.2.4 4.1.3.3.1 4.1.3.3.2 4.1.3.3.3 4.1.3.3.4 4.1.3.4.1 4.1.3.4.2 4.1.3.4.3 4.1.3.4.4 4.1.3.5.1 4.1.3.5.2 4.1.3.5.3 4.1.3.5.4 4.1.3.6.1 4.1.3.6.2 4.1.3.6.3 4.1.3.6.4 4.1.3.7.1 4.1.3.7.2 4.1.3.7.3 4.1.3.7.4 4.1.3.8.1 4.1.3.8.2 4.1.3.8.3 4.1.3.8.4 4.1.4.1.1 4.1.4.1.2 4.1.4.1.3 4.1.4.1.4 4.1.4.2.1 4.1.4.2.2 4.1.4.2.3 4.1.4.2.4 4.1.4.3.1 4.1.4.3.2 4.1.4.3.3 4.1.4.3.4 4.1.4.4.1 4.1.4.4.2 4.1.4.4.3 4.1.4.4.4 4.1.4.5.1 4.1.4.5.2 4.1.4.5.3 4.1.4.5.4 4.1.4.6.1 4.1.4.6.2 4.1.4.6.3 4.1.4.6.4 4.1.4.7.1 4.1.4.7.2 4.1.4.7.3 4.1.4.7.4 4.1.4.8.1 4.1.4.8.2 4.1.4.8.3 4.1.4.8.4 4.2.1.1.1 4.2.1.1.2 4.2.1.1.3 4.2.1.1.4 4.2.1.2.1 4.2.1.2.2 4.2.1.2.3 4.2.1.2.4 4.2.1.3.1 4.2.1.3.2 4.2.1.3.3 4.2.1.3.4 4.2.1.4.1 4.2.1.4.2 4.2.1.4.3 4.2.1.4.4 4.2.1.5.1 4.2.1.5.2 4.2.1.5.3 4.2.1.5.4 4.2.1.6.1 4.2.1.6.2 4.2.1.6.3 4.2.1.6.4 4.2.1.7.1 4.2.1.7.2 4.2.1.7.3 4.2.1.7.4 4.2.1.8.1 4.2.1.8.2 4.2.1.8.3 4.2.1.8.4 4.2.2.1.1 4.2.2.1.2 4.2.2.1.3 4.2.2.1.4 4.2.2.2.1 4.2.2.2.2 4.2.2.2.3 4.2.2.2.4 4.2.2.3.1 4.2.2.3.2 4.2.2.3.3 4.2.2.3.4 4.2.2.4.1 4.2.2.4.2 4.2.2.4.3 4.2.2.4.4 4.2.2.5.1 4.2.2.5.2 4.2.2.5.3 4.2.2.5.4 4.2.2.6.1 4.2.2.6.2 4.2.2.6.3 4.2.2.6.4 4.2.2.7.1 4.2.2.7.2 4.2.2.7.3 4.2.2.7.4 4.2.2.8.1 4.2.2.8.2 4.2.2.8.3 4.2.2.8.4 4.2.3.1.1 4.2.3.1.2 4.2.3.1.3 4.2.3.1.4 4.2.3.2.1 4.2.3.2.2 4.2.3.2.3 4.2.3.2.4 4.2.3.3.1 4.2.3.3.2 4.2.3.3.3 4.2.3.3.4 4.2.3.4.1 4.2.3.4.2 4.2.3.4.3 4.2.3.4.4 4.2.3.5.1 4.2.3.5.2 4.2.3.5.3 4.2.3.5.4 4.2.3.6.1 4.2.3.6.2 4.2.3.6.3 4.2.3.6.4 4.2.3.7.1 4.2.3.7.2 4.2.3.7.3 4.2.3.7.4 4.2.3.8.1 4.2.3.8.2 4.2.3.8.3 4.2.3.8.4 4.2.4.1.1 4.2.4.1.2 4.2.4.1.3 4.2.4.1.4 4.2.4.2.1 4.2.4.2.2 4.2.4.2.3 4.2.4.2.4 4.2.4.3.1 4.2.4.3.2 4.2.4.3.3 4.2.4.3.4 4.2.4.4.1 4.2.4.4.2 4.2.4.4.3 4.2.4.4.4 4.2.4.5.1 4.2.4.5.2 4.2.4.5.3 4.2.4.5.4 4.2.4.6.1 4.2.4.6.2 4.2.4.6.3 4.2.4.6.4 4.2.4.7.1 4.2.4.7.2 4.2.4.7.3 4.2.4.7.4 4.2.4.8.1 4.2.4.8.2 4.2.4.8.3 4.2.4.8.4 4.3.1.1.1 4.3.1.1.2 4.3.1.1.3 4.3.1.1.4 4.3.1.2.1 4.3.1.2.2 4.3.1.2.3 4.3.1.2.4 表1-續(xù) 4.3.1.3.1 4.3.1.3.2 4.3.1.3.3 4.3.1.3.4 4.3.1.4.1 4.3.1.4.2 4.3.1.4.3 4.3.1.4.4 4.3.1.5.1 4.3.1.5.2 4.3.1.5.3 4.3.1.5.4 4.3.1.6.1 4.3.1.6.2 4.3.1.6.3 4.3.1.6.4 4.3.1.7.1 4.3.1.7.2 4.3.1.7.3 4.3.1.7.4 4.3.1.8.1 4.3.1.8.2 4.3.1.8.3 4.3.1.8.4 4.3.2.1.1 4.3.2.1.2 4.3.2.1.3 4.3.2.1.4 4.3.2.2.1 4.3.2.2.2 4.3.2.2.3 4.3.2.2.4 4.3.2.3.1 4.3.2.3.2 4.3.2.3.3 4.3.2.3.4 4.3.2.4.1 4.3.2.4.2 4.3.2.4.3 4.3.2.4.4 4.3.2.5.1 4.3.2.5.2 4.3.2.5.3 4.3.2.5.4 4.3.2.6.1 4.3.2.6.2 4.3.2.6.3 4.3.2.6.4 4.3.2.7.1 4.3.2.7.2 4.3.2.7.3 4.3.2.7.4 4.3.2.8.1 4.3.2.8.2 4.3.2.8.3 4.3.2.8.4 4.3.3.1.1 4.3.3.1.2 4.3.3.1.3 4.3.3.1.4 4.3.3.2.1 4.3.3.2.2 4.3.3.2.3 4.3.3.3.4 4.3.3.3.1 4.3.3.3.2 4.3.3.3.3 4.3.3.3.4 4.3.3.4.1 4.3.3.4.24.3.3.4.34.3.3.4.4 4.3.3.5.1 4.3.3.5.2 4.3.3.5.3 4.3.3.5.4 4.3.3.6.1 4.3.3.6.2 4.3.3.6.3 4.3.3.6.4 4.3.3.7.1 4.3.3.7.2 4.3.3.7.3 4.3.3.7.4 4.3.3.8.1 4.3.3.8.2 4.3.3.8.3 4.3.3.8.4 4.3.4.1.1 4.3.4.1.2 4.3.4.1.3 4.3.4.1.4 4.3.4.2.1 4.3.4.2.2 4.3.4.2.3 4.3.4.2.4 4.3.4.3.1 4.3.4.3.2 4.3.4.3.3 4.3.4.3.4 4.3.4.4.1 4.3.4.4.2 4.3.4.4.3 4.3.4.4.4 4.3.4.5.1 4.3.4.5.2 4.3.4.5.3 4.3.4.5.4 4.3.4.6.1 4.3.4.6.2 4.3.4.6.3 4.3.4.6.4 4.3.4.7.1 4.3.4.7.2 4.3.4.7.3 4.3.4.7.4 4.3.4.8.1 4.3.4.8.2 4.3.4.8.3 4.3.4.8.4 4.4.1.1.1 4.4.1.1.2 4.4.1.1.3 4.4.1.1.4 4.4.1.2.1 4.4.1.2.2 4.4.1.2.3 4.4.1.2.4 4.4.1.3.1 4.4.1.3.2 4.4.1.3.3 4.4.1.3.4 4.4.1.4.1 4.4.1.4.2 4.4.1.4.3 4.4.1.4.4 4.4.1.5.1 4.4.1.5.2 4.4.1.5.3 4.4.1.5.4 4.4.1.6.1 4.4.1.6.2 4.4.1.6.3 4.4.1.6.4 4.4.1.7.1 4.4.1.7.2 4.4.1.7.3 4.4.1.7.4 4.4.1.8.1 4.4.1.8.2 4.4.1.8.3 4.4.1.8.4 4.4.2.1.1 4.4.2.1.2 4.4.2.1.3 4.4.2.1.4 4.4.2.2.1 4.4.2.2.2 4.4.2.2.3 4.4.2.2.4 4.4.2.3.1 4.4.2.3.2 4.4.2.3.3 4.4.2.3.4 4.4.2.4.1 4.4.2.4.2 4.4.2.4.3 4.4.2.4.4 4.4.2.5.1 4.4.2.5.2 4.4.2.5.3 4.4.2.5.4 4.4.2.6.1 4.4.2.6.2 4.4.2.6.3 4.4.2.6.4 4.4.2.7.1 4.4.2.7.2 4.4.2.7.3 4.4.2.7.4 4.4.2.8.1 4.4.2.8.2 4.4.2.8.3 4.4.2.8.4 4.4.3.1.1 4.4.3.1.2 4.4.3.1.3 4.4.3.1.4 4.4.3.2.1 4.4.3.2.2 4.4.3.2.3 4.4.3.2.4 4.4.3.3.1 4.4.3.5.2 4.4.3.3.3 4.4.3.3.4 4.4.3.4.1 4.4.3.4.2 4.4.3.4.3 4.4.3.4.4 4.4.3.5.1 4.4.3.5.2 4.4.3.5.3 4.4.3.5.4 4.4.3.6.1 4.4.3.6.2 4.4.3.6.3 4.4.3.6.4 4.4.3.7.1 4.4.3.7.2 4.4.3.7.3 4.4.3.7.4 4.4.3.8.1 4.4.3.8.2 4.4.3.8.3 4.4.3.8.4 4.4.4.1.1 4.4.4.1.2 4.4.4.1.3 4.4.4.1.4 4.4.4.2.1 4.4.4.2.2 4.4.4.2.3 4.4.4.2.4 4.4.4.3.1 4.4.4.3.2 4.4.4.3.3 4.4.4.3.4 4.4.4.4.1 4.4.4.4.2 4.4.4.4.3 4.4.4.4.4 4.4.4.5.1 4.4.4.5.2 4.4.4.5.3 4.4.4.5.4 4.4.4.6.1 4.4.4.6.2 4.4.4.6.3 4.4.4.6.4 4.4.4.7.1 4.4.4.7.2 4.4.4.7.3 4.4.4.7.4 4.4.4.8.1 4.4.4.8.2 4.4.4.8.3 4.4.4.8.4 4.5.1.1.1 4.5.1.1.2 4.5.1.1.3 4.5.1.1.4 4.5.1.2.1 4.5.1.2.2 4.5.1.2.3 4.5.1.2.4 表1-續(xù) 4.5.1.3.1 4.5.1.3.2 4.5.1.3.3 4.5.1.3.4 4.5.1.4.1 4.5.1.4.2 4.5.1.4.3 4.5.1.4.4 4.5.1.5.1 4.5.1.5.2 4.5.1.5.3 4.5.1.5.4 4.5.1.6.1 4.5.1.6.2 4.5.1.6.3 4.5.1.6.4 4.5.1.7.1 4.5.1.7.2 4.5.1.7.3 4.5.1.7.4 4.5.1.8.1 4.5.1.8.2 4.5.1.8.3 4.5.1.8.4 4.5.2.1.1 4.5.2.1.2 4.5.2.1.3 4.5.2.1.4 4.5.2.2.1 4.5.2.2.2 4.5.2.2.3 4.5.2.2.4 4.5.2.3.1 4.5.2.3.2 4.5.2.3.3 4.5.2.3.4 4.5.2.4.1 4.5.2.4.2 4.5.2.4.3 4.5.2.4.4 4.5.2.5.1 4.5.2.5.2 4.5.2.5.3 4.5.2.5.4 4.5.2.6.1 4.5.2.6.2 4.5.2.6.3 4.5.2.6.4 4.5.2.7.1 4.5.2.7.2 4.5.2.7.3 4.5.2.7.4 4.5.2.8.1 4.5.2.8.2 4.5.2.8.3 4.5.2.8.4 4.5.3.1.1 4.5.3.1.2 4.5.3.1.3 4.5.3.1.4 4.5.3.2.1 4.5.3.2.2 4.5.3.2.3 4.5.3.2.4 4.5.3.3.1 4.5.3.3.2 4.5.3.3.3 4.5.3.3.4 4.5.3.4.1 4.5.3.4.2 4.5.3.4.3 4.5.3.4.4 4.5.3.5.1 4.5.3.5.2 4.5.3.5.3 4.5.3.5.4 4.5.3.6.1 4.5.3.6.2 4.5.3.6.3 4.5.3.6.4 4.5.3.7.1 4.5.3.7.2 4.5.3.7.3 4.5.3.7.4 4.5.3.8.1 4.5.3.8.2 4.5.3.8.3 4.5.3.8.4 4.5.4.1.1 4.5.4.1.2 4.5.4.1.3 4.5.4.1.4 4.5.4.2.1 4.5.4.2.2 4.5.4.2.3 4.5.4.2.4 4.5.4.3.1 4.5.4.3.2 4.5.4.3.3 4.5.4.3.4 4.5.4.4.1 4.5.4.4.2 4.5.4.4.3 4.5.4.4.4 4.5.4.5.1 4.5.4.5.2 4.5.4.5.3 4.5.4.5.4 4.5.4.6.1 4.5.4.6.2 4.5.4.6.3 4.5.4.6.4 4.5.4.7.1 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3 4.5.4.7.4 4.5.4.8.1 4.5.4.8.2 4.5.4.8.3 4.5.4.8.4 4.6.1.1.1 4.6.1.1.2 4.6.1.1.3 4.6.1.1.4 4.6.1.2.1 4.6.1.2.2 4.6.1.2.3 4.6.1.2.4 4.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.1.3.3 4.6.1.3.4 4.6.1.4.1 4.6.1.4.2 4.6.1.4.3 4.6.1.4.4 4.6.1.5.1 4.6.1.5.2 4.6.1.5.3 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6.1.6.2 4.6.1.6.3 4.6.1.6.4 4.6.1.7.1 4.6.1.7.2 4.6.1.7.3 4.6.1.7.4 4.6.1.8.1 4.6.1.8.2 4.6.1.8.3 4.6.1.8.4 4.6.2.1.1 4.6.2.1.2 4.6.2.1.3 4.6.2.1.4 4.6.2.2.1 4.6.2.2.2 4.6.2.2.3 4.6.2.2.4 4.6.2.3.1 4.6.2.3.2 4.6.2.3.3 4.6.2.3.4 4.6.2.4.1 4.6.2.4.2 4.6.2.4.3 4.6.2.4.4 4.6.2.5.1 4.6.2.5.2 4.6.2.5.3 4.6.2.5.4 4.6.2.6.1 4.6.2.6.2 4.6.2.6.3 4.6.2.6.4 4.6.2.7.1 4.6.2.7.2 4.6.2.7.3 4.6.2.7.4 4.6.2.8.1 4.6.2.8.2 4.6.2.8.3 4.6.2.8.4 4.6.3.1.1 4.6.3.1.2 4.6.3.1.3 4.6.3.1.4 4.6.3.2.1 4.6.3.2.2 4.6.3.2.3 4.6.3.2.4 4.6.3.3.1 4.6.3.3.2 4.6.3.3.3 4.6.3.3.4 4.6.3.4.1 4.6.3.4.2 4.6.3.4.3 4.6.3.4.4 4.6.3.5.1 4.6.3.5.2 4.6.3.5.3 4.6.3.5.4 4.6.3.6.1 4.6.3.6.2 4.6.3.6.3 4.6.3.6.4 4.6.3.7.1 4.6.3.7.2 4.6.3.7.3 4.6.3.7.4 4.6.3.8.1 4.6.3.8.2 4.6.3.8.3 4.6.3.8.4 4.6.4.1.1 4.6.4.1.2 4.6.4.1.3 4.6.4.1.4 4.6.4.2.1 4.6.4.2.2 4.6.4.2.3 4.6.4.2.4 4.6.4.3.1 4.6.4.3.2 4.6.4.3.3 4.6.4.3.4 4.6.4.4.1 4.6.4.4.2 4.6.4.4.3 4.6.4.4.4 4.6.4.5.1 4.6.4.5.2 4.6.4.5.3 4.6.4.5.4 4.6.4.6.1 4.6.4.6.2 4.6.4.6.3 4.6.4.6.4 4.6.4.7.1 4.6.4.7.2 4.6.4.7.3 4.6.4.7.4 4.6.4.8.1 4.6.4.8.2 4.6.4.8.3 4.6.4.8.4 4.7.1.1.1 4.7.1.1.2 4.7.1.1.3 4.7.1.1.4 4.7.1.2.1 4.7.1.2.2 4.7.1.2.3 4.7.1.2.4 表1-續(xù) 4.7.1.3.1 4.7.1.3.2 4.7.1.3.3 4.7.1.3.4 4.7.1.4.1 4.7.1.4.2 4.7.1.4.3 4.7.1.4.4 4.7.1.5.1 4.7.1.5.2 4.7.1.5.3 4.7.1.5.4 4.7.1.6.1 4.7.1.6.2 4.7.1.6.3 4.7.1.6.4 4.7.1.7.1 4.7.1.7.2 4.7.1.7.3 4.7.1.7.4 4.7.1.8.1 4.7.1.8.2 4.7.1.8.3 4.7.1.8.4 4.7.2.1.1 4.7.2.1.2 4.7.2.1.3 4.7.2.1.4 4.7.2.2.1 4.7.2.2.2 4.7.2.2.3 4.7.2.2.4 4.7.2.3.1 4.7.2.3.2 4.7.2.3.3 4.7.2.3.4 4.7.2.4.1 4.7.2.4.2 4.7.2.4.3 4.7.2.4.4 4.7.2.5.1 4.7.2.5.2 4.7.2.5.3 4.7.2.5.4 4.7.2.6.1 4.7.2.6.2 4.7.2.6.3 4.7.2.6.4 4.7.2.7.1 4.7.2.7.2 4.7.2.7.3 4.7.2.7.4 4.7.2.8.1 4.7.2.8.2 4.7.2.8.3 4.7.2.8.4 4.7.3.1.1 4.7.3.1.2 4.7.3.1.3 4.7.3.1.4 4.7.3.2.1 4.7.3.2.2 4.7.3.2.3 4.7.3.2.4 4.7.3.3.1 4.7.3.3.2 4.7.3.3.3 4.7.3.3.4 4.7.3.4.1 4.7.3.4.2 4.7.3.4.3 4.7.3.4.4 4.7.3.5.1 4.7.3.5.2 4.7.3.5.3 4.7.3.5.4 4.7.3.6.1 4.7.3.6.2 4.7.3.6.3 4.7.3.6.4 4.7.3.7.1 4.7.3.7.2 4.7.3.7.3 4.7.3.7.4 4.7.3.8.1 4.7.3.8.2 4.7.3.8.3 4.7.3.8.4 4.7.4.1.1 4.7.4.1.2 4.7.4.1.3 4.7.4.1.4 4.7.4.2.1 4.7.4.2.2 4.7.4.2.3 4.7.4.2.4 4.7.4.3.1 4.7.4.3.2 4.7.4.3.3 4.7.4.3.4 4.7.4.4.1 4.7.4.4.2 4.7.4.4.3 4.7.4.4.4 4.7.4.5.1 4.7.4.5.2 4.7.4.5.3 4.7.4.5.4 4.7.4.6.1 4.7.4.6.2 4.7.4.6.3 4.7.4.6.4 4.7.4.7.1 4.7.4.7.2 4.7.4.7.3 4.7.4.7.4 4.7.4.8.1 4.7.4.8.2 4.7.4.8.3 4.7.4.8.4 4.8.1.1.1 4.8.1.1.2 4.8.1.1.3 4.8.1.1.4 4.8.1.2.1 4.8.1.2.2 4.8.1.2.3 4.8.1.2.4 4.8.1.3.1 4.8.1.3.2 4.8.1.3.3 4.8.1.3.4 4.8.1.4.1 4.8.1.4.2 4.8.1.4.3 4.8.1.4.4 4.8.1.5.1 4.8.1.5.2 4.8.1.5.3 4.8.1.5.4 4.8.1.6.1 4.8.1.6.2 4.8.1.6.3 4.8.1.6.4 4.8.1.7.1 4.8.1.7.2 4.8.1.7.3 4.8.1.7.4 4.8.1.8.1 4.8.1.8.2 4.8.1.8.3 4.8.1.8.4 4.8.2.1.1 4.8.2.1.2 4.8.2.1.3 4.8.2.1.4 4.8.2.2.1 4.8.2.2.2 4.8.2.2.3 4.8.2.2.4 4.8.2.3.1 4.8.2.3.2 4.8.2.3.3 4.8.2.3.4 4.8.2.4.1 4.8.2.4.2 4.8.2.4.3 4.8.2.4.4 4.8.2.5.1 4.8.2.5.2 4.8.2.5.3 4.8.2.5.4 4.8.2.6.1 4.8.2.6.2 4.8.2.6.3 4.8.2.6.4 4.8.2.7.1 4.8.2.7.2 4.8.2.7.3 4.8.2.7.4 4.8.2.8.1 4.8.2.8.2 4.8.2.8.3 4.8.2.8.4 4.8.3.1.1 4.8.3.1.2 4.8.3.1.3 4.8.3.1.4 4.8.3.2.1 4.8.3.2.2 4.8.3.2.3 4.8.3.2.4 4.8.3.3.1 4.8.3.3.2 4.8.3.3.3 4.8.3.3.4 4.8.3.4.1 4.8.3.4.2 4.8.3.4.3 4.8.3.4.4 4.8.3.5.1 4.8.3.5.2 4.8.3.5.3 4.8.3.5.4 4.8.3.6.1 4.8.3.6.2 4.8.3.6.3 4.8.3.6.4 4.8.3.7.1 4.8.3.7.2 4.8.3.7.3 4.8.3.7.4 4.8.3.8.1 4.8.3.8.2 4.8.3.8.3 4.8.3.8.4 4.8.4.1.1 4.8.4.1.2 4.8.4.1.3 4.8.4.1.4 4.8.4.2.1 4.8.4.2.2 4.8.4.2.3 4.8.4.2.4 4.8.4.3.1 4.8.4.3.2 4.8.4.3.3 4.8.4.3.4 4.8.4.4.1 4.8.4.4.2 4.8.4.4.3 4.8.4.4.4 4.8.4.5.1 4.8.4.5.2 4.8.4.5.3 4.8.4.5.4 4.8.4.6.1 4.8.4.6.2 4.8.4.6.3 4.8.4.6.4 4.8.4.7.1 4.8.4.7.2 4.8.4.7.3 4.8.4.7.4 4.8.4.8.1 4.8.4.8.2 4.8.4.8.3 4.8.4.8.4 5.1.1.1.1 5.1.1.1.2 5.1.1.1.3 5.1.1.1.4 5.1.1.2.1 5.1.1.2.2 5.1.1.2.3 5.1.1.2.4 表1-續(xù) 5.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3.3 5.1.1.3.4 5.1.1.4.1 5.1.1.4.2 5.1.1.4.3 5.1.1.4.4 5.1.1.5.1 5.1.1.5.2 5.1.1.5.3 5.1.1.5.4 5.1.1.6.1 5.1.1.6.2 5.1.1.6.3 5.1.1.6.4 5.1.1.7.1 5.1.1.7.2 5.1.1.7.3 5.1.1.7.4 5.1.1.8.1 5.1.1.8.2 5.1.1.8.3 5.1.1.8.4 5.1.2.1.1 5.1.2.1.2 5.1.2.1.3 5.1.2.1.4 5.1.2.2.1 5.1.2.2.2 5.1.2.2.3 5.1.2.2.4 5.1.2.3.1 5.1.2.3.2 5.1.2.3.3 5.1.2.3.4 5.1.2.4.1 5.1.2.4.2 5.1.2.4.3 5.1.2.4.4 5.1.2.5.1 5.1.2.5.2 5.1.2.5.3 5.1.2.5.4 5.1.2.6.1 5.1.2.6.2 5.1.2.6.3 5.1.2.6.4 5.1.2.7.1 5.1.2.7.2 5.1.2.7.3 5.1.2.7.4 5.1.2.8.1 5.1.2.8.2 5.1.2.8.3 5.1.2.8.4 5.1.3.1.1 5.1.3.1.2 5.1.3.1.3 5.1.3.1.4 5.1.3.2.1 5.1.3.2.2 5.1.3.2.3 5.1.3.2.4 5.1.3.3.1 5.1.3.3.2 5.1.3.3.3 5.1.3.3.4 5.1.3.4.1 5.1.3.4.2 5.1.3.4.3 5.1.3.4.4 5.1.3.5.1 5.1.3.5.2 5.1.3.5.3 5.1.3.5.4 5.1.3.6.1 5.1.3.6.2 5.1.3.6.3 5.1.3.6.4 5.1.3.7.1 5.1.3.7.2 5.1.3.7.3 5.1.3.7.4 5.1.3.8.1 5.1.3.8.2 5.1.3.8.3 5.1.3.8.4 5.1.4.1.1 5.1.4.1.2 5.1.4.1.3 5.1.4.1.4 5.1.4.2.1 5.1.4.2.2 5.1.4.2.3 5.1.4.2.4 5.1.4.3.1 5.1.4.3.2 5.1.4.3.3 5.1.4.3.4 5.1.4.4.1 5.1.4.4.2 5.1.4.4.3 5.1.4.4.4 5.1.4.5.1 5.1.4.5.2 5.1.4.5.3 5.1.4.5.4 5.1.4.6.1 5.1.4.6.2 5.1.4.6.3 5.1.4.6.4 5.1.4.7.1 5.1.4.7.2 5.1.4.7.3 5.1.4.7.4 5.1.4.8.1 5.1.4.8.2 5.1.4.8.3 5.1.4.8.4 5.2.1.1.1 5.2.1.1.2 5.2.1.1.3 5.2.1.1.4 5.2.1.2.1 5.2.1.2.2 5.2.1.2.3 5.2.1.2.4 5.2.1.3.1 5.2.1.3.2 5.2.1.3.3 5.2.1.3.4 5.2.1.4.1 5.2.1.4.2 5.2.1.4.3 5.2.1.4.4 5.2.1.5.1 5.2.1.5.2 5.2.1.5.3 5.2.1.5.4 5.2.1.6.1 5.2.1.6.2 5.2.1.6.3 5.2.1.6.4 5.2.1.7.1 5.2.1.7.2 5.2.1.7.3 5.2.1.7.4 5.2.1.8.1 5.2.1.8.2 5.2.1.8.3 5.2.1.8.4 5.2.2.1.1 5.2.2.1.2 5.2.2.1.3 5.2.2.1.4 5.2.2.2.1 5.2.2.2.2 5.2.2.2.3 5.2.2.2.4 5.2.2.3.1 5.2.2.3.2 5.2.2.3.3 5.2.2.3.4 5.2.2.4.1 5.2.2.4.2 5.2.2.4.3 5.2.2.4.4 5.2.2.5.1 5.2.2.5.2 5.2.2.5.3 5.2.2.5.4 5.2.2.6.1 5.2.2.6.2 5.2.2.6.3 5.2.2.6.4 5.2.2.7.1 5.2.2.7.2 5.2.2.7.3 5.2.2.7.4 5.2.2.8.1 5.2.2.8.2 5.2.2.8.3 5.2.2.8.4 5.2.3.1.1 5.2.3.1.2 5.2.3.1.3 5.2.3.1.4 5.2.3.2.1 5.2.3.2.2 5.2.3.2.3 5.2.3.2.4 5.2.3.3.1 5.2.3.2.2 5.2.3.3.3 5.2.3.3.4 5.2.3.4.1 5.2.2.4.2 5.2.3.4.3 5.2.3.4.4 5.2.3.5.1 5.2.3.5.2 5.2.3.5.3 5.2.3.5.4 5.2.3.6.1 5.2.3.6.2 5.2.3.6.3 5.2.3.6.4 5.2.3.7.1 5.2.3.7.2 5.2.3.7.3 5.2.3.7.4 5.2.3.8.1 5.2.3.8.2 5.2.3.8.3 5.2.3.8.4 5.2.4.1.1 5.2.4.1.2 5.2.4.1.3 5.2.4.1.4 5.2.4.2.1 5.2.4.2.2 5.2.4.2.3 5.2.4.2.4 5.2.4.3.1 5.2.4.3.2 5.2.4.3.3 5.2.4.3.4 5.2.4.4.1 5.2.4.4.2 5.2.4.4.3 5.2.4.4.4 5.2.4.5.1 5.2.4.5.2 5.2.4.5.3 5.2.4.5.4 5.2.4.6.1 5.2.4.6.2 5.2.4.6.3 5.2.4.6.4 5.2.4.7.1 5.2.4.7.2 5.2.4.7.3 5.2.4.7.4 5.2.4.8.1 5.2.4.8.2 5.2.4.8.3 5.2.4.8.4 5.3.1.1.1 5.3.1.1.2 5.3.1.1.3 5.3.1.1.4 5.3.1.2.1 5.3.1.2.2 5.3.1.2.3 5.3.1.2.4 表1-續(xù) 5.3.1.3.1 5.3.1.3.2 5.3.1.3.3 5.3.1.3.4 5.3.1.4.1 5.3.1.4.2 5.3.1.4.3 5.3.1.4.4 5.3.1.5.1 5.3.1.5.2 5.3.1.5.3 5.3.1.5.4 5.3.1.6.1 5.3.1.6.2 5.3.1.6.3 5.3.1.6.4 5.3.1.7.1 5.3.1.7.2 5.3.1.7.3 5.3.1.7.4 5.3.1.8.1 5.3.1.8.2 5.3.1.8.3 5.3.1.8.4 5.3.2.1.1 5.3.2.1.2 5.3.2.1.3 5.3.2.1.4 5.3.2.2.1 5.3.2.2.2 5.3.2.2.3 5.3.2.2.4 5.3.2.3.1 5.3.2.3.2 5.3.2.3.3 5.3.2.3.4 5.3.2.4.1 5.3.2.4.2 5.3.2.4.3 5.3.2.4.4 5.3.2.5.1 5.3.2.5.2 5.3.2.5.3 5.3.2.5.4 5.3.2.6.1 5.3.2.6.2 5.3.2.6.3 5.3.2.6.4 5.3.2.7.1 5.3.2.7.2 5.3.2.7.3 5.3.2.7.4 5.3.2.8.1 5.3.2.8.2 5.3.2.8.3 5.3.2.8.4 5.3.3.1.1 5.3.3.1.2 5.3.3.1.3 5.3.3.1.4 5.3.3.2.1 5.3.3.2.2 5.3.3.2.3 5.3.3.2.4 5.3.3.3.1 5.3.3.3.2 5.3.3.3.3 5.3.3.3.4 5.3.3.4.1 5.3.3.4.2 5.3.3.4.3 5.3.3.4.4 5.3.3.5.1 5.3.3.5.2 5.3.3.5.3 5.3.3.5.4 5.3.3.6.1 5.3.3.6.2 5.3.3.6.3 5.3.3.6.4 5.3.3.7.1 5.3.3.7.2 5.3.3.7.3 5.3.3.7.4 5.3.3.8.1 5.3.3.8.2 5.3.3.8.3 5.3.3.8.4 5.3.4.1.1 5.3.4.1.2 5.3.4.1.3 5.3.4.1.4 5.3.4.2.3 5.3.4.2.2 5.3.4.2.3 5.3.4.2.4 5.3.4.3.1 5.3.4.3.2 5.3.4.3.3 5.3.4.3.4 5.3.4.4.1 5.3.4.4.2 5.3.4.4.3 5.3.4.4.4 5.3.4.5.1 5.3.4.5.2 5.3.4.5.3 5.3.4.5.4 5.3.4.6.1 5.3.4.6.2 5.3.4.6.3 5.3.4.6.4 5.3.4.7.1 5.3.4.7.2 5.3.4.7.3 5.3.4.7.4 5.3.4.8.1 5.3.4.8.2 5.3.4.8.3 5.3.4.8.4 5.4.1.1.1 5.4.1.1.2 5.4.1.1.3 5.4.1.1.4 5.4.1.2.1 5.4.1.2.2 5.4.1.2.3 5.4.1.2.4 5.4.1.3.1 5.4.1.3.2 5.4.1.3.3 5.4.1.3.4 5.4.1.4.1 5.4.1.4.2 5.4.1.4.3 5.4.1.4.4 5.4.1.5.1 5.4.1.5.2 5.4.1.5.3 5.4.1.5.4 5.4.1.6.1 5.4.1.6.2 5.4.1.6.3 5.4.1.6.4 5.4.1.7.1 5.4.1.7.2 5.4.1.7.3 5.4.1.7.4 5.4.1.8.1 5.4.1.8.2 5.4.1.8.3 5.4.1.8.4 5.4.2.1.1 5.4.2.1.2 5.4.2.1.3 5.4.2.1.4 5.4.2.2.1 5.4.2.2.2 5.4.2.2.3 5.4.2.2.4 5.4.2.3.1 5.4.2.3.2 5.4.2.3.3 5.4.2.3.4 5.4.2.4.1 5.4.2.4.2 5.4.2.4.3 5.4.2.4.4 5.4.2.5.1 5.4.2.5.2 5.4.2.5.3 5.4.2.5.4 5.4.2.6.1 5.4.2.6.2 5.4.2.6.3 5.4.2.6.4 5.4.2.7.1 5.4.2.7.2 5.4.2.7.3 5.4.2.7.4 5.4.2.8.1 5.4.2.8.2 5.4.2.8.3 5.4.2.8.4 5.4.3.1.1 5.4.3.1.2 5.4.3.1.3 5.4.3.1.4 5.4.3.2.1 5.4.3.2.2 5.4.3.2.3 5.4.3.2.4 5.4.3.3.1 5.4.3.3.2 5.4.3.3.3 5.4.3.3.4 5.4.3.4.1 5.4.3.4.2 5.4.3.4.3 5.4.3.4.4 5.4.3.5.1 5.4.3.5.2 5.4.3.5.3 5.4.3.5.4 5.4.3.6.1 5.4.3.6.2 5.4.3.6.3 5.4.3.6.4 5.4.3.7.1 5.4.3.7.2 5.4.3.7.3 5.4.3.7.4 5.4.3.3.1 5.4.3.8.2 5.4.3.8.3 5.4.3.8.4 5.4.4.1.1 5.4.4.1.2 5.4.4.1.3 5.4.4.1.4 5.4.4.2.1 5.4.4.2.2 5.4.4.2.3 5.4.4.2.4 5.4.4.3.1 5.4.4.3.2 5.4.4.3.3 5.4.4.3.4 5.4.4.4.1 5.4.4.4.2 5.4.4.4.3 5.4.4.4.4 5.4.4.5.1 5.4.4.5.2 5.4.4.5.3 5.4.4.5.4 5.4.4.6.1 5.4.4.6.2 5.4.4.6.3 5.4.4.6.4 5.4.4.7.1 5.4.4.7.2 5.4.4.7.3 5.4.4.7.4 5.4.4.8.1 5.4.4.8.2 5.4.4.8.3 5.4.4.8.4 5.5.1.1.1 5.5.1.1.2 5.5.1.1.3 5.5.1.1.4 5.5.1.2.1 5.5.1.2.2 5.5.1.2.3 5.5.1.2.4 表1-續(xù) 5.5.1.3.1 5.5.1.3.2 5.5.1.3.3 5.5.1.3.4 5.5.1.4.1 5.5.1.4.2 5.5.1.4.3 5.5.1.4.4 5.5.1.5.1 5.5.1.5.2 5.5.1.5.3 5.5.1.5.4 5.5.1.6.1 5.5.1.6.2 5.5.1.6.3 5.5.1.6.4 5.5.1.7.1 5.5.1.7.2 5.5.1.7.3 5.5.1.7.4 5.5.1.8.1 5.5.1.8.2 5.5.1.8.3 5.5.1.8.4 5.5.2.1.1 5.5.2.1.2 5.5.2.1.3 5.5.2.1.4 5.5.2.2.1 5.5.2.2.2 5.5.2.2.3 5.5.2.2.4 5.5.2.3.1 5.5.2.3.2 5.5.2.3.3 5.5.2.3.4 5.5.2.4.1 5.5.2.4.2 5.5.2.4.3 5.5.2.4.4 5.5.2.5.1 5.5.2.5.2 5.5.2.5.3 5.5.2.5.4 5.5.2.6.1 5.5.2.6.2 5.5.2.6.3 5.5.2.6.4 5.5.2.7.1 5.5.2.7.2 5.5.2.7.3 5.5.2.7.4 5.5.2.8.1 5.5.2.8.2 5.5.2.8.3 5.5.2.8.4 5.5.3.1.1 5.5.3.1.2 5.5.3.1.3 5.5.3.1.4 5.5.3.2.1 5.5.3.2.2 5.5.3.2.3 5.5.3.2.4 5.5.3.3.1 5.5.3.3.2 5.5.3.3.3 5.5.3.3.4 5.5.3.4.1 5.5.3.4.2 5.5.3.4.3 5.5.3.4.4 5.5.3.5.1 5.5.3.5.2 5.5.3.5.3 5.5.3.5.4 5.5.3.6.1 5.5.3.6.2 5.5.3.6.3 5.5.3.6.4 5.5.3.7.1 5.5.3.7.2 5.5.3.7.3 5.5.3.7.4 5.5.3.8.1 5.5.3.8.2 5.5.3.8.3 5.5.3.8.4 5.5.4.1.1 5.5.4.1.2 5.5.4.1.3 5.5.4.1.4 5.5.4.2.1 5.5.4.2.2 5.5.4.2.3 5.5.4.2.4 5.5.4.3.1 5.5.4.3.2 5.5.4.3.3 5.5.4.3.4 5.5.4.4.1 5.5.4.4.2 5.5.4.4.3 5.5.4.4.4 5.5.4.5.1 5.5.4.5.2 5.5.4.5.3 5.5.4.5.4 5.5.4.6.1 5.5.4.6.2 5.5.4.6.3 5.5.4.6.4 5.5.4.7.1 5.5.4.7.2 5.5.4.7.3 5.5.4.7.4 5.5.4.8.1 5.5.4.8.2 5.5.4.8.3 5.5.4.8.4 5.6.1.1.1 5.6.1.1.2 5.6.1.1.3 5.6.1.1.4 5.6.1.2.1 5.6.1.2.2 5.6.1.2.3 5.6.1.2.4 5.6.1.3.1 5.6.1.3.2 5.6.1.3.3 5.6.1.3.4 5.6.1.4.1 5.6.1.4.2 5.6.1.4.3 5.6.1.4.4 5.6.1.5.1 5.6.1.5.2 5.6.1.5.3 5.6.1.5.4 5.6.1.6.1 5.6.1.6.2 5.6.1.6.3 5.6.1.6.4 5.6.1.7.1 5.6.1.7.2 5.6.1.7.3 5.6.1.7.4 5.6.1.8.1 5.6.1.8.2 5.6.1.8.3 5.6.1.8.4 5.6.2.1.1 5.6.2.1.2 5.6.2.1.3 5.6.2.1.4 5.6.2.2.1 5.6.2.2.2 5.6.2.2.3 5.6.2.2.4 5.6.2.3.1 5.6.2.3.2 5.6.2.3.3 5.6.2.3.4 5.6.2.4.1 5.6.2.4.2 5.6.2.4.3 5.6.2.4.4 5.6.2.5.1 5.6.2.5.2 5.6.2.5.3 5.6.2.5.4 5.6.2.6.1 5.6.2.6.2 5.6.2.6.3 5.6.2.6.4 5.6.2.7.1 5.6.2.7.2 5.6.2.7.3 5.6.2.7.4 5.6.2.8.1 5.6.2.8.2 5.6.2.8.3 5.6.2.8.4 5.6.3.1.1 5.6.3.1.2 5.6.3.1.3 5.6.3.1.4 5.6.3.2.1 5.6.3.2.2 5.6.3.2.3 5.6.3.2.4 5.6.3.3.1 5.6.3.3.2 5.6.3.3.3 5.6.3.3.4 5.6.3.4.1 5.6.3.4.2 5.6.3.4.3 5.6.3.4.4 5.6.3.5.1 5.6.3.5.2 5.6.3.5.3 5.6.3.5.4 5.6.3.6.1 5.6.3.6.2 5.6.3.6.3 5.6.3.6.4 5.6.3.7.1 5.6.3.7.2 5.6.3.7.3 5.6.3.7.4 5.6.3.8.1 5.6.3.8.2 5.6.3.8.3 5.6.3.8.4 5.6.4.1.1 5.6.4.1.2 5.6.4.1.3 5.6.4.1.4 5.6.4.2.1 5.6.4.2.2 5.6.4.2.3 5.6.4.2.4 5.6.4.3.1 5.6.4.3.2 5.6.4.3.3 5.6.4.3.4 5.6.4.4.1 5.6.4.4.2 5.6.4.4.3 5.6.4.4.4 5.6.4.5.1 5.6.4.5.2 5.6.4.5.3 5.6.4.5.4 5.6.4.6.1 5.6.4.6.2 5.6.4.6.3 5.6.4.6.4 5.6.4.7.1 5.6.4.7.2 5.6.4.7.3 5.6.4.7.4 5.6.4.8.1 5.6.4.8.2 5.6.4.8.3 5.6.4.8.4 5.7.1.1.1 5.7.1.1.2 5.7.1.1.3 5.7.1.1.4 5.7.1.2.1 5.7.1.2.2 5.7.1.2.3 5.7.1.2.4 表1-續(xù) 5.7.1.3.1 5.7.1.3.2 5.7.1.3.3 5.7.1.3.4 5.7.1.4.1 5.7.1.4.2 5.7.1.4.3 5.7.1.4.4 5.7.1.5.1 5.7.1.5.2 5.7.1.5.3 5.7.1.5.4 5.7.1.6.1 5.7.1.6.2 5.7.1.6.3 5.7.1.6.4 5.7.1.7.1 5.7.1.7.2 5.7.1.7.3 5.7.1.7.4 5.7.1.8.1 5.7.1.8.2 5.7.1.8.3 5.7.1.8.4 5.7.2.1.1 5.7.2.1.2 5.7.2.1.3 5.7.2.1.4 5.7.2.2.1 5.7.2.2.2 5.7.2.2.3 5.7.2.2.4 5.7.2.3.1 5.7.2.3.2 5.7.2.3.3 5.7.2.3.4 5.7.2.4.1 5.7.2.4.2 5.7.2.4.3 5.7.2.4.4 5.7.2.5.1 5.7.2.5.2 5.7.2.5.3 5.7.2.5.4 5.7.2.6.1 5.7.2.6.2 5.7.2.6.3 5.7.2.6.4 5.7.2.7.1 5.7.2.7.2 5.7.2.7.3 5.7.2.7.4 5.7.2.8.1 5.7.2.8.2 5.7.2.8.3 5.7.2.8.4 5.7.3.1.1 5.7.3.1.2 5.7.3.1.3 5.7.3.1.4 5.7.3.2.1 5.7.3.2.2 5.7.3.2.3 5.7.3.2.4 5.7.3.3.1 5.7.3.3.2 5.7.3.3.3 5.7.3.3.4 5.7.3.4.1 5.7.3.4.2 5.7.3.4.3 5.7.3.4.4 5.7.3.5.1 5.7.3.5.2 5.7.3.5.3 5.7.3.5.4 5.7.3.6.1 5.7.3.6.2 5.7.3.6.3 5.7.3.6.4 5.7.3.7.1 5.7.3.7.2 5.7.3.7.3 5.7.3.7.4 5.7.3.8.1 5.7.3.8.2 5.7.3.8.3 5.7.3.8.4 5.7.4.1.1 5.7.4.1.2 5.7.4.1.3 5.7.4.1.4 5.7.4.2.1 5.7.4.2.2 5.7.4.2.3 5.7.4.2.4 5.7.4.3.1 5.7.4.3.2 5.7.4.3.3 5.7.4.3.4 5.7.4.4.1 5.7.4.4.2 5.7.4.4.3 5.7.4.4.4 5.7.4.5.1 5.7.4.5.2 5.7.4.5.3 5.7.4.5.4 5.7.4.6.1 5.7.4.6.2 5.7.4.6.3 5.7.4.6.4 5.7.4.7.1 5.7.4.7.2 5.7.4.7.3 5.7.4.7.4 5.7.4.8.1 5.7.4.8.2 5.7.4.8.3 5.7.4.8.4 5.8.1.1.1 5.8.1.1.2 5.8.1.1.3 5.8.1.1.4 5.8.1.2.1 5.8.1.2.2 5.8.1.2.3 5.8.1.2.4 5.8.1.3.1 5.8.1.3.2 5.8.1.3.3 5.8.1.3.4 5.8.1.4.1 5.8.1.4.2 5.8.1.4.3 5.8.1.4.4 5.8.1.5.1 5.8.1.5.2 5.8.1.5.3 5.8.1.5.4 5.8.1.6.1 5.8.1.6.2 5.8.1.6.3 5.8.1.6.4 5.8.1.7.1 5.8.1.7.2 5.8.1.7.3 5.8.1.7.4 5.8.1.8.1 5.8.1.8.2 5.8.1.8.3 5.8.1.8.4 5.8.2.1.1 5.8.2.1.2 5.8.2.1.3 5.8.2.1.4 5.8.2.2.1 5.8.2.2.2 5.8.2.2.3 5.8.2.2.4 5.8.2.3.1 5.8.2.3.2 5.8.2.3.3 5.8.2.3.4 5.8.2.4.1 5.8.2.4.2 5.8.2.4.3 5.8.2.4.4 5.8.2.5.1 5.8.2.5.2 5.8.2.5.3 5.8.2.5.4 5.8.2.6.1 5.8.2.6.2 5.8.2.6.3 5.8.2.6.4 5.8.2.7.1 5.8.2.7.2 5.8.2.7.3 5.8.2.7.4 5.8.2.8.1 5.8.2.8.2 5.8.2.8.3 5.8.2.8.4 5.8.3.1.1 5.8.3.1.2 5.8.3.1.3 5.8.3.1.4 5.8.3.2.1 5.8.3.2.2 5.8.3.2.3 5.8.3.2.4 5.8.3.3.1 5.8.3.3.2 5.8.3.3.3 5.8.3.3.4 5.8.3.4.1 5.8.3.4.2 5.8.3.4.3 5.8.3.4.4 5.8.3.5.1 5.8.3.5.2 5.8.3.5.3 5.8.3.5.4 5.8.3.6.1 5.8.3.6.2 5.8.3.6.3 5.8.3.6.4 5.8.3.7.1 5.8.3.7.2 5.8.3.7.3 5.8.3.7.4 5.8.3.8.1 5.8.3.8.2 5.8.3.8.3 5.8.3.8.4 5.8.4.1.1 5.8.4.1.2 5.8.4.1.3 5.8.4.1.4 5.8.4.2.1 5.8.4.2.3 5.8.4.2.3 5.8.4.2.4 5.8.4.3.1 5.8.4.3.2 5.8.4.3.3 5.8.4.3.4 5.8.4.4.1 5.8.4.4.2 5.8.4.4.3 5.8.4.4.4 5.8.4.5.1 5.8.4.5.2 5.8.4.5.3 5.8.4.5.4 5.8.4.6.1 5.8.4.6.2 5.8.4.6.3 5.8.4.6.4 5.8.4.7.1 5.8.4.7.2 5.8.4.7.3 5.8.4.7.4 5.8.4.8.1 5.8.4.8.2 5.8.4.8.3 5.8.4.8.4 6.1.1.1.1 6.1.1.1.2 6.1.1.1.3 6.1.1.1.4 6.1.1.2.1 6.1.1.2.2 6.1.1.2.3 6.1.1.2.4 表1-續(xù) 6.1.1.3.1 6.1.1.3.2 6.1.1.3.3 6.1.1.3.4 6.1.1.4.1 6.1.1.4.2 6.1.1.4.3 6.1.1.4.4 6.1.1.5.1 6.1.1.5.2 6.1.1.5.3 6.1.1.5.4 6.1.1.6.1 6.1.1.6.2 6.1.1.6.3 6.1.1.6.4 6.1.1.7.1 6.1.1.7.2 6.1.1.7.3 6.1.1.7.4 6.1.1.8.1 6.1.1.8.2 6.1.1.8.3 6.1.1.8.4 6.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6.1.2.1.3 6.1.2.1.4 6.1.2.2.1 6.1.2.2.2 6.1.2.2.3 6.1.2.2.4 6.1.2.3.1 6.1.2.3.2 6.1.2.3.3 6.1.2.3.4 6.1.2.4.1 6.1.2.4.2 6.1.2.4.3 6.1.2.4.4 6.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.1.2.5.3 6.1.2.5.4 6.1.2.6.1 6.1.2.6.2 6.1.2.6.3 6.1.2.6.4 6.1.2.7.1 6.1.2.7.2 6.1.2.7.3 6.1.2.7.4 6.1.2.8.1 6.1.2.8.2 6.1.2.8.3 6.1.2.8.4 6.1.3.1.1 6.1.3.1.2 6.1.3.1.3 6.1.3.1.4 6.1.3.2.1 6.1.3.2.2 6.1.3.2.3 6.1.3.2.4 6.1.3.3.1 6.1.3.3.2 6.1.3.3.3 6.1.3.3.4 6.1.3.4.1 6.1.3.4.2 6.1.3.4.3 6.1.3.4.4 6.1.3.5.1 6.1.3.5.2 6.1.3.5.3 6.1.3.5.4 6.1.3.6.1 6.1.3.6.2 6.1.3.6.3 6.1.3.6.4 6.1.3.7.1 6.1.3.7.2 6.1.3.7.3 6.1.3.7.4 6.1.3.8.1 6.1.3.8.2 6.1.3.8.3 6.1.3.8.4 6.1.4.1.1 6.1.4.1.2 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4 6.1.4.2.1 6.1.4.2.2 6.1.4.2.3 6.1.4.2.4 6.1.4.3.1 6.1.4.3.2 6.1.4.3.3 6.1.4.3.4 6.1.4.4.1 6.1.4.4.2 6.1.4.4.3 6.1.4.4.4 6.1.4.5.1 6.1.4.5.2 6.1.4.5.3 6.1.4.5.4 6.1.4.6.1 6.1.4.6.2 6.1.4.6.3 6.1.4.6.4 6.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.7.3 6.1.4.7.4 6.1.4.8.1 6.1.4.8.2 6.1.4.8.3 6.1.4.8.4 6.2.1.1.1 6.2.1.1.2 6.2.1.1.3 6.2.1.1.4 6.2.1.2.1 6.2.1.2.2 6.2.1.2.3 6.2.1.2.4 6.2.1.3.1 6.2.1.3.2 6.2.1.3.3 6.2.1.3.4 6.2.1.4.1 6.2.1.4.2 6.2.1.4.3 6.2.1.4.4 6.2.1.5.1 6.2.1.5.2 6.2.1.5.3 6.2.1.5.4 6.2.1.6.1 6.2.1.6.2 6.2.1.6.3 6.2.1.6.4 6.2.1.7.1 6.2.1.7.2 6.2.1.7.3 6.2.1.7.4 6.2.1.8.1 6.2.1.8.2 6.2.1.8.3 6.2.1.8.4 6.2.2.1.1 6.2.2.1.2 6.2.2.1.3 6.2.2.1.4 6.2.2.2.1 6.2.2.2.2 6.2.2.2.3 6.2.2.2.4 6.2.2.3.1 6.2.2.3.2 6.2.2.3.3 6.2.2.3.4 6.2.2.4.1 6.2.2.4.2 6.2.2.4.3 6.2.2.4.4 6.2.2.5.1 6.2.2.5.2 6.2.2.5.3 6.2.2.5.4 6.2.2.6.1 6.2.2.6.2 6.2.2.6.3 6.2.2.6.4 6.2.2.7.1 6.2.2.7.2 6.2.2.7.3 6.2.2.7.4 6.2.2.8.1 6.2.2.8.2 6.2.2.8.3 6.2.2.8.4 6.2.3.1.1 6.2.3.1.2 6.2.3.1.3 6.2.3.1.4 6.2.3.2.1 6.2.3.2.2 6.2.3.2.3 6.2.3.2.4 6.2.3.3.1 6.2.3.3.2 6.2.3.3.3 6.2.3.3.4 6.2.3.4.1 6.2.3.4.2 6.2.3.4.3 6.2.3.4.4 6.2.3.5.1 6.2.3.5.2 6.2.3.5.3 6.2.3.5.4 6.2.3.6.1 6.2.3.6.2 6.2.3.6.3 6.2.3.6.4 6.2.3.7.1 6.2.3.7.2 6.2.3.7.3 6.2.3.7.4 6.2.3.8.1 6.2.3.8.2 6.2.3.8.3 6.2.3.8.4 6.2.4.1.1 6.2.4.1.2 6.2.4.1.3 6.2.4.1.4 6.2.4.2.1 6.2.4.2.2 6.2.4.2.3 6.2.4.2.4 6.2.4.3.1 6.2.4.3.2 6.2.4.3.3 6.2.4.3.4 6.2.4.4.1 6.2.4.4.2 6.2.4.4.3 6.2.4.4.4 6.2.4.5.1 6.2.4.5.2 6.2.4.5.3 6.2.4.5.4 6.2.4.6.1 6.2.4.6.2 6.2.4.6.3 6.2.4.6.4 6.2.4.7.1 6.2.4.7.2 6.2.4.7.3 6.2.4.7.4 6.2.4.8.1 6.2.4.8.2 6.2.4.8.3 6.2.4.8.4 6.3.1.1.1 6.3.1.1.2 6.3.1.1.3 6.3.1.1.4 6.3.1.2.1 6.3.1.2.2 6.3.1.2.3 6.3.1.2.4 表1-續(xù) 6.3.1.3.1 6.3.1.3.2 6.3.1.3.3 6.3.1.3.4 6.3.1.4.1 6.3.1.4.2 6.3.1.4.3 6.3.1.4.4 6.3.1.5.1 6.3.1.5.2 6.3.1.5.3 6.3.1.5.4 6.3.1.6.1 6.3.1.6.2 6.3.1.6.3 6.3.1.6.4 6.3.1.7.1 6.3.1.7.2 6.3.1.7.3 6.3.1.7.4 6.3.1.8.1 6.3.1.8.2 6.3.1.8.3 6.3.1.8.4 6.3.2.1.1 6.3.2.1.2 6.3.2.1.3 6.3.2.1.4 6.3.2.2.1 6.3.2.2.2 6.3.2.2.3 6.3.2.2.4 6.3.2.3.1 6.3.2.3.2 6.3.2.3.3 6.3.2.3.4 6.3.2.4.1 6.3.2.4.2 6.3.2.4.3 6.3.2.4.4 6.3.2.5.1 6.3.2.5.2 6.3.2.3.3 6.3.2.5.4 6.3.2.6.1 6.3.2.6.2 6.3.2.6.3 6.3.2.6.4 6.3.2.7.1 6.3.2.7.2 6.3.2.7.3 6.3.2.7.4 6.3.2.8.1 6.3.2.8.2 6.3.2.8.3 6.3.2.8.4 6.3.3.1.1 6.3.3.1.2 6.3.3.1.3 6.3.3.1.4 6.3.3.2.1 6.3.3.2.2 6.3.3.2.3 6.3.3.2.4 6.3.3.3.1 6.3.3.3.2 6.3.3.3.3 6.3.3.3.4 6.3.3.4.1 6.3.3.4.2 6.3.3.4.3 6.3.3.4.4 6.3.3.5.1 6.3.3.5.2 6.3.3.5.3 6.3.3.5.4 6.3.3.6.1 6.3.3.6.2 6.3.3.6.3 6.3.3.6.4 6.3.3.7.1 6.3.3.7.2 6.3.3.7.3 6.3.3.7.4 6.3.3.8.1 6.3.3.8.2 6.3.3.8.3 6.3.3.8.4 6.3.4.1.1 6.3.4.1.2 6.3.4.1.3 6.3.4.1.4 6.3.4.2.1 6.3.4.2.2 6.3.4.2.3 6.3.4.2.4 6.3.4.3.1 6.3.4.3.2 6.3.4.3.3 6.3.4.3.4 6.3.4.4.1 6.3.4.4.2 6.3.4.4.3 6.3.4.4.4 6.3.4.5.1 6.3.4.5.2 6.3.4.5.3 6.3.4.5.4 6.3.4.6.1 6.3.4.6.2 6.3.4.6.3 6.3.4.6.4 6.3.4.7.1 6.3.4.7.2 6.3.4.7.3 6.3.4.7.4 6.3.4.8.1 6.3.4.8.2 6.3.4.8.3 6.3.4.8.4 6.4.1.1.1 6.4.1.1.2 6.4.1.1.3 6.4.1.1.4 6.4.1.2.1 6.4.1.2.2 6.4.1.2.3 6.4.1.2.4 6.4.1.3.1 6.4.1.3.2 6.4.1.3.3 6.4.1.3.4 6.4.1.4.1 6.4.1.4.2 6.4.1.4.3 6.4.1.4.4 6.4.1.5.1 6.4.1.5.2 6.4.1.5.3 6.4.1.5.4 6.4.1.6.1 6.4.1.6.2 6.4.1.6.3 6.4.1.6.4 6.4.1.7.1 6.4.1.7.2 6.4.1.7.3 6.4.1.7.4 6.4.1.8.1 6.4.1.8.2 6.4.1.8.3 6.4.1.8.4 6.4.2.1.1 6.4.2.1.2 6.4.2.1.3 6.4.2.1.4 6.4.2.2.1 6.4.2.2.2 6.4.2.2.3 6.4.2.2.4 6.4.2.3.1 6.4.2.3.2 6.4.2.3.3 6.4.2.3.4 6.4.2.4.1 6.4.2.4.2 6.4.2.4.3 6.4.2.4.4 6.4.2.5.1 6.4.2.5.2 6.4.2.5.3 6.4.2.5.4 6.4.2.6.1 6.4.2.6.2 6.4.2.6.3 6.4.2.6.4 6.4.2.7.1 6.4.2.7.2 6.4.2.7.3 6.4.2.7.4 6.4.2.8.1 6.4.2.8.2 6.4.2.8.3 6.4.2.8.4 6.4.3.1.1 6.4.3.1.2 6.4.3.1.3 6.4.3.1.4 6.4.3.2.1 6.4.3.2.2 6.4.3.2.3 6.4.3.2.4 6.4.3.3.1 6.4.3.3.2 6.4.3.3.3 6.4.3.3.4 6.4.3.4.1 6.4.3.4.2 6.4.3.4.3 6.4.3.4.4 6.4.3.5.1 6.4.3.5.2 6.4.3.5.3 6.4.3.5.4 6.4.3.6.1 6.4.3.6.2 6.4.3.6.3 6.4.3.6.4 6.4.3.7.1 6.4.3.7.2 6.4.3.7.3 6.4.3.7.4 6.4.3.8.1 6.4.3.8.2 6.4.3.8.3 6.4.3.8.4 6.4.4.1.1 6.4.4.1.2 6.4.4.1.3 6.4.4.1.4 6.4.4.2.1 6.4.4.2.2 6.4.4.2.3 6.4.4.2.4 6.4.4.3.1 6.4.4.3.2 6.4.4.3.3 6.4.4.3.4 6.4.4.4.1 6.4.4.4.2 6.4.4.4.3 6.4.4.4.4 6.4.4.5.1 6.4.4.5.2 6.4.4.5.3 6.4.4.5.4 6.4.4.6.1 6.4.4.6.2 6.4.4.6.3 6.4.4.6.4 6.4.4.7.1 6.4.4.7.2 6.4.4.7.3 6.4.4.7.4 6.4.4.8.1 6.4.4.8.2 6.4.4.8.3 6.4.4.8.4 6.5.1.1.1 6.5.1.1.2 6.5.1.1.3 6.5.1.1.4 6.5.1.2.1 6.5.1.2.2 6.5.1.2.3 6.5.1.2.4 表1-續(xù) 6.5.1.3.1 6.5.1.3.2 6.5.1.3.3 6.5.1.3.4 6.5.1.4.1 6.5.1.4.2 6.5.1.4.3 6.5.1.4.4 6.5.1.5.1 6.5.1.5.2 6.5.1.5.3 6.5.1.5.4 6.5.1.6.1 6.5.1.6.2 6.5.1.6.3 6.5.1.6.4 6.5.1.7.1 6.5.1.7.2 6.5.1.7.3 6.5.1.7.4 6.5.1.8.1 6.5.1.8.2 6.5.1.8.3 6.5.1.8.4 6.5.2.1.1 6.5.2.1.2 6.5.1.1.3 6.5.2.1.4 6.5.2.2.1 6.5.2.2.2 6.5.2.2.3 6.5.2.2.4 6.5.2.3.1 6.5.2.3.2 6.5.2.3.3 6.5.2.3.4 6.5.2.4.1 6.5.2.4.2 6.5.2.4.3 6.5.2.4.4 6.5.2.5.1 6.5.2.5.2 6.5.2.5.3 6.5.2.5.4 6.5.2.6.1 6.5.2.6.2 6.5.2.6.3 6.5.2.6.4 6.5.2.7.1 6.5.2.7.2 6.5.2.7.3 6.5.2.7.4 6.5.2.8.1 6.5.2.8.2 6.5.2.8.3 6.5.2.8.4 6.5.3.1.1 6.5.3.1.2 6.5.3.1.3 6.5.3.1.4 6.5.3.2.1 6.5.3.2.2 6.5.3.2.3 6.5.3.2.4 6.5.3.3.1 6.3.3.3.2 6.5.3.3.3 6.5.3.3.4 6.5.3.4.1 6.5.3.4.2 6.5.3.4.3 6.5.3.4.4 6.5.3.5.1 6.5.3.5.2 6.5.3.5.3 6.5.3.5.4 6.5.3.6.1 6.5.3.6.2 6.5.3.6.3 6.5.3.6.4 6.5.3.7.1 6.5.3.7.2 6.5.3.7.3 6.5.3.7.4 6.5.3.8.1 6.5.3.8.2 6.5.3.8.3 6.5.3.8.4 6.5.4.1.1 6.5.4.1.2 6.5.4.1.3 6.5.4.1.4 6.5.4.2.1 6.5.4.2.2 6.5.4.2.3 6.5.4.2.4 6.5.4.3.1 6.5.4.3.2 6.5.4.3.3 6.5.4.3.4 6.5.4.4.1 6.5.4.4.2 6.5.4.4.3 6.5.4.4.4 6.5.4.5.1 6.5.4.5.2 6.5.4.5.3 6.5.4.5.4 6.5.4.6.1 6.5.4.6.2 6.5.4.6.3 6.5.4.6.4 6.5.4.7.1 6.5.4.7.2 6.5.4.7.3 6.5.4.7.4 6.5.4.8.1 6.5.4.8.2 6.5.4.8.3 6.5.4.8.4 6.6.1.1.1 6.6.1.1.2 6.6.1.1.3 6.6.1.1.4 6.6.1.2.1 6.6.1.2.2 6.6.1.2.3 6.6.1.2.4 6.6.1.3.1 6.6.1.3.2 6.6.1.3.3 6.6.1.3.4 6.6.1.4.1 6.6.1.4.2 6.6.1.4.3 6.6.1.4.4 6.6.1.5.1 6.6.1.5.2 6.6.1.5.3 6.6.1.5.4 6.6.1.6.1 6.6.1.6.2 6.6.1.6.3 6.6.1.6.4 6.6.1.7.1 6.6.1.7.2 6.6.1.7.3 6.6.1.7.4 6.6.1.8.1 6.6.1.8.2 6.6.1.8.3 6.6.1.8.4 6.6.2.1.1 6.6.2.1.2 6.6.2.1.3 6.6.2.1.4 6.6.2.2.1 6.6.2.2.2 6.6.2.2.3 6.6.2.2.4 6.6.2.3.1 6.6.2.3.2 6.6.2.3.3 6.6.2.3.4 6.6.2.4.1 6.6.2.4.2 6.6.2.4.3 6.6.2.4.4 6.6.2.5.1 6.6.2.5.2 6.6.2.5.3 6.6.2.5.4 6.6.2.6.1 6.6.2.6.2 6.6.2.6.3 6.6.2.6.4 6.6.2.7.1 6.6.2.7.2 6.6.2.7.3 6.6.2.7.4 6.6.2.8.1 6.6.2.8.2 6.6.2.8.3 6.6.2.8.4 6.6.3.1.1 6.6.3.1.2 6.6.3.1.3 6.6.3.1.4 6.6.3.2.1 6.6.3.2.2 6.6.3.2.3 6.6.3.2.4 6.6.3.3.1 6.6.3.3.2 6.6.3.3.3 6.6.3.3.4 6.6.3.4.1 6.6.3.4.2 6.6.3.4.3 6.6.3.4.4 6.6.3.5.1 6.6.3.5.2 6.6.3.5.3 6.6.3.5.4 6.6.3.6.1 6.6.3.6.2 6.6.3.6.3 6.6.3.6.4 6.6.3.7.1 6.6.3.7.2 6.6.3.7.3 6.6.3.7.4 6.6.3.8.1 6.6.3.8.2 6.6.3.8.3 6.6.3.8.4 6.6.4.1.1 6.6.4.1.2 6.6.4.1.3 6.6.4.1.4 6.6.4.2.1 6.6.4.2.2 6.6.4.2.3 6.6.4.2.4 6.6.4.3.1 6.6.4.3.2 6.6.4.3.3 6.6.4.3.4 6.6.4.4.1 6.6.4.4.2 6.6.4.4.3 6.6.4.4.4 6.6.4.5.1 6.6.4.5.2 6.6.4.5.3 6.6.4.5.4 6.6.4.6.1 6.6.4.6.2 6.6.4.6.3 6.6.4.6.4 6.6.4.7.1 6.6.4.7.2 6.6.4.7.3 6.6.4.7.4 6.6.4.8.1 6.6.4.8.2 6.6.4.8.3 6.6.4.8.4 表1-續(xù) 6.7.1.1.1 6.7.1.1.2 6.7.1.1.3 6.7.1.1.4 6.7.1.2.1 6.7.1.2.2 6.7.1.2.3 6.7.1.2.4 6.7.1.3.1 6.7.1.3.2 6.7.1.3.3 6.7.1.3.4 6.7.1.4.1 6.7.1.4.2 6.7.1.4.3 6.7.1.4.4 6.7.1.5.1 6.7.1.5.2 6.7.1.5.3 6.7.1.5.4 6.7.1.6.1 6.7.1.6.2 6.7.1.6.3 6.7.1.6.4 6.7.1.7.1 6.7.1.7.2 6.7.1.7.3 6.7.1.7.4 6.7.1.8.1 6.7.1.8.2 6.7.1.8.3 6.7.1.8.4 6.7.2.1.1 6.7.2.1.2 6.7.2.1.3 6.7.2.1.4 6.7.2.2.1 6.7.2.2.2 6.7.2.2.3 6.7.2.2.4 6.7.2.3.1 6.7.2.3.2 6.7.2.3.3 6.7.2.3.4 6.7.2.4.1 6.7.2.4.2 6.7.2.4.3 6.7.2.4.4 6.7.2.5.1 6.7.2.5.2 6.7.2.5.3 6.7.2.5.4 6.7.2.6.1 6.7.2.6.2 6.7.2.6.3 6.7.2.6.4 6.7.2.7.1 6.7.2.7.2 6.7.2.7.3 6.7.2.7.4 6.7.2.8.1 6.7.2.8.2 6.7.2.8.3 6.7.2.8.4 6.7.3.1.1 6.7.3.1.2 6.7.3.1.3 6.7.3.1.4 6.7.3.2.1 6.7.3.2.2 6.7.3.2.3 6.7.3.2.4 6.7.3.3.1 6.7.3.3.2 6.7.3.3.3 6.7.3.3.4 6.7.3.4.1 6.7.3.4.2 6.7.3.4.3 6.7.3.4.4 6.7.3.5.1 6.7.3.5.2 6.7.3.5.3 6.7.3.5.4 6.7.3.6.1 6.7.3.6.2 6.7.3.6.3 6.7.3.6.4 6.7.3.7.1 6.7.3.7.2 6.7.3.7.3 6.7.3.7.4 6.7.3.8.1 6.7.3.8.2 6.7.3.8.3 6.7.3.8.4 6.7.4.1.1 6.7.4.1.2 6.7.4.1.3 6.7.4.1.4 6.7.4.2.1 6.7.4.2.2 6.7.4.2.3 6.7.4.2.4 6.7.4.3.1 6.7.4.3.2 6.7.4.3.3 6.7.4.3.4 6.7.4.4.1 6.7.4.4.2 6.7.4.4.3 6.7.4.4.4 6.7.4.5.1 6.7.4.5.2 6.7.4.5.3 6.7.4.5.4 6.7.4.6.1 6.7.4.6.2 6.7.4.6.3 6.7.4.6.4 6.7.4.7.1 6.7.4.7.2 6.7.4.7.3 6.7.4.7.4 6.7.4.8.1 6.7.4.8.2 6.7.4.8.3 6.7.4.8.4 6.8.1.1.1 6.8.1.1.2 6.8.1.1.3 6.8.1.1.4 6.8.1.2.1 6.8.1.2.2 6.8.1.2.3 6.8.1.2.4 6.8.1.3.1 6.8.1.3.2 6.8.1.3.3 6.8.1.3.4 6.8.1.4.1 6.8.1.4.2 6.8.1.4.3 6.8.1.4.4 6.8.1.5.1 6.8.1.5.2 6.8.1.5.3 6.8.1.5.4 6.8.1.6.1 6.8.1.6.2 6.8.1.6.3 6.8.1.6.4 6.8.1.7.1 6.8.1.7.2 6.8.1.7.3 6.8.1.7.4 6.8.1.8.1 6.8.1.8.2 6.8.1.8.3 6.8.1.8.4 6.8.2.1.1 6.8.2.1.2 6.8.2.1.3 6.8.2.1.4 6.8.2.2.1 6.8.2.2.2 6.8.2.2.3 6.8.2.2.4 6.8.2.3.1 6.8.2.3.2 6.8.2.3.3 6.8.2.3.4 6.8.2.4.1 6.8.2.4.2 6.8.2.4.3 6.8.2.4.4 6.8.2.5.1 6.8.2.5.2 6.8.2.5.3 6.8.2.5.4 6.8.2.6.1 6.8.2.6.2 6.8.2.6.3 6.8.2.6.4 6.8.2.7.1 6.8.2.7.2 6.8.2.7.3 6.8.2.7.4 6.8.2.8.1 6.8.2.8.2 6.8.2.8.3 6.8.2.8.4 6.8.3.1.1 6.8.3.1.2 6.8.3.1.3 6.8.3.1.4 6.8.3.2.1 6.8.3.2.2 6.8.3.2.3 6.8.3.2.4 6.8.3.3.1 6.8.3.3.2 6.8.3.3.3 6.8.3.3.4 6.8.3.4.1 6.8.3.4.2 6.8.3.4.3 6.8.3.4.4 6.8.3.5.1 6.8.3.5.2 6.8.3.5.3 6.8.3.5.4 6.8.3.6.1 6.8.3.6.2 6.8.3.6.3 6.8.3.6.4 6.8.3.7.1 6.8.3.7.2 6.8.3.7.3 6.8.3.7.4 6.8.3.8.1 6.8.3.8.2 6.8.3.8.3 6.8.3.8.4 6.8.4.1.1 6.8.4.1.2 6.8.4.1.3 6.8.4.1.4 6.8.4.2.1 6.8.4.2.2 6.8.4.2.3 6.8.4.2.4 6.8.4.3.1 6.8.4.3.2 6.8.4.3.3 6.8.4.3.4 6.8.4.4.1 6.8.4.4.2 6.8.4.4.3 6.8.4.4.4 6.8.4.5.1 6.8.4.5.2 6.8.4.5.3 6.8.4.5.4 6.8.4.6.1 6.8.4.6.2 6.8.4.6.3 6.8.4.6.4 6.8.4.7.1 6.8.4.7.2 6.8.4.3.3 6.8.4.7.4 6.8.4.8.1 6.8.4.8.2 6.8.4.8.3 6.8.4.8.4 表1-續(xù) 7.1.1.1.1 7.1.1.1.2 7.1.1.1.3 7.1.1.1.4 7.1.1.2.1 7.1.1.2.2 7.1.1.2.3 7.1.1.2.4 7.1.1.3.1 7.1.1.3.2 7.1.1.3.3 7.1.1.3.4 7.1.1.4.1 7.1.1.4.2 7.1.1.4.3 7.1.1.4.4 7.1.1.5.1 7.1.1.5.2 7.1.1.5.3 7.1.1.5.4 7.1.1.6.1 7.1.1.6.2 7.1.1.6.3 7.1.1.6.4 7.1.1.7.1 7.1.1.7.2 7.1.1.7.3 7.1.1.7.4 7.1.1.8.1 7.1.1.8.2 7.1.1.8.3 7.1.1.8.4 7.1.2.1.1 7.1.2.1.2 7.1.2.1.3 7.1.2.1.4 7.1.2.2.1 7.1.2.2.2 7.1.2.2.3 7.1.2.2.4 7.1.2.3.1 7.1.2.3.2 7.1.2.2.2 7.1.2.3.4 7.1.2.4.1 7.1.2.4.2 7.1.2.4.3 7.1.2.4.4 7.1.2.5.1 7.1.2.5.2 7.1.2.5.3 7.1.2.5.4 7.1.2.6.1 7.1.2.6.2 7.1.2.6.3 7.1.2.6.4 7.1.2.7.1 7.1.2.7.2 7.1.2.7.3 7.1.2.7.4 7.1.2.8.1 7.1.2.8.2 7.1.2.8.3 7.1.2.8.4 7.1.3.1.1 7.1.3.1.2 7.1.3.1.3 7.1.3.1.4 7.1.3.2.1 7.1.3.2.2 7.1.3.2.3 7.1.3.2.4 7.1.3.3.1 7.1.3.3.2 7.1.3.3.3 7.1.3.3.4 7.1.3.4.1 7.1.3.4.2 7.1.3.4.3 7.1.3.4.4 7.1.3.5.1 7.1.3.5.2 7.1.3.5.3 7.1.3.5.4 7.1.3.6.1 7.1.3.6.2 7.1.3.6.3 7.1.3.6.4 7.1.3.7.1 7.1.3.7.2 7.1.3.7.3 7.1.3.7.4 7.1.3.8.1 7.1.3.8.2 7.1.3.8.3 7.1.3.8.4 7.1.4.1.1 7.1.4.1.2 7.1.4.1.3 7.1.4.1.4 7.1.4.2.1 7.1.4.2.2 7.1.4.2.3 7.1.4.2.4 7.1.4.3.1 7.1.4.3.2 7.1.4.3.3 7.1.4.3.4 7.1.4.4.1 7.1.4.4.2 7.1.4.4.3 7.1.4.4.4 7.1.4.5.1 7.1.4.5.2 7.1.4.5.3 7.1.4.5.4 7.1.4.6.1 7.1.4.6.2 7.1.4.6.3 7.1.4.6.4 7.1.4.7.1 7.1.4.7.2 7.1.4.7.3 7.1.4.7.4 7.1.4.8.1 7.1.4.8.2 7.1.4.8.3 7.1.4.8.4 7.2.1.1.1 7.2.1.1.2 7.2.1.1.3 7.2.1.1.4 7.2.1.2.1 7.2.1.1.2 7.2.1.2.3 7.2.1.2.4 7.2.1.3.1 7.2.1.3.2 7.2.1.3.3 7.2.1.3.4 7.2.1.4.1 7.2.1.4.2 7.2.1.4.3 7.2.1.4.4 7.2.1.5.1 7.2.1.5.2 7.2.1.5.3 7.2.1.5.4 7.2.1.6.1 7.2.1.6.2 7.2.1.6.3 7.2.1.6.4 7.2.1.7.1 7.2.1.7.2 7.2.1.7.3 7.2.1.7.4 7.2.1.8.1 7.2.1.8.2 7.2.1.8.3 7.2.1.8.4 7.2.2.1.1 7.2.2.1.2 7.2.2.1.3 7.2.2.1.4 7.2.2.2.1 7.2.2.2.2 7.2.2.2.3 7.2.2.2.4 7.2.2.3.1 7.2.2.3.2 7.2.2.3.3 7.2.2.3.4 7.2.2.4.1 7.2.2.4.2 7.2.2.4.3 7.2.2.4.4 7.2.2.5.1 7.2.2.5.2 7.2.2.5.3 7.2.2.5.4 7.2.2.6.1 7.2.2.6.2 7.2.2.6.3 7.2.2.6.4 7.2.2.7.1 7.2.2.7.2 7.2.2.7.3 7.2.2.7.4 7.2.2.8.1 7.2.2.8.2 7.2.2.8.3 7.2.2.8.4 7.2.3.1.1 7.2.3.1.2 7.2.3.1.3 7.2.3.1.4 7.2.3.2.1 7.2.3.2.2 7.2.3.2.3 7.2.3.2.4 7.2.3.3.1 7.2.3.3.2 7.2.3.3.3 7.2.3.3.4 7.2.3.4.1 7.2.3.4.2 7.2.3.4.3 7.2.3.4.4 7.2.3.5.1 7.2.3.5.2 7.2.3.5.3 7.2.3.5.4 7.2.3.6.1 7.2.3.6.2 7.2.3.6.3 7.2.3.6.4 7.2.3.7.1 7.2.3.7.2 7.2.3.7.3 7.2.2.7.4 7.2.3.8.1 7.2.3.8.2 7.2.3.8.3 7.2.3.8.4 7.2.4.1.1 7.2.4.1.2 7.2.4.1.3 7.2.4.1.4 7.2.4.2.1 7.2.4.2.2 7.2.4.2.3 7.2.4.2.4 7.2.4.3.1 7.2.4.3.2 7.2.4.3.3 7.2.4.3.4 7.2.4.4.1 7.2.4.4.2 7.2.4.4.3 7.2.4.4.4 7.2.4.5.1 7.2.4.5.2 7.2.4.5.3 7.2.4.5.4 7.2.4.6.1 7.2.4.6.2 7.2.4.6.3 7.2.4.6.4 7.2.4.7.1 7.2.4.7.2 7.2.4.7.3 7.2.4.7.4 7.2.4.8.1 7.2.4.8.2 7.2.4.8.3 7.2.4.8.4 表1-續(xù) 7.3.1.1.1 7.3.1.1.2 7.3.1.1.3 7.3.1.1.4 7.3.1.2.1 7.3.1.2.2 7.3.1.2.3 7.3.1.2.4 7.3.1.3.1 7.3.1.3.2 7.3.1.3.3 7.3.1.3.4 7.3.1.4.1 7.3.1.4.2 7.3.1.4.3 7.3.1.4.4 7.3.1.5.1 7.3.1.5.2 7.3.1.5.3 7.3.1.5.4 7.3.1.6.1 7.3.1.6.2 7.3.1.6.3 7.3.1.6.4 7.3.1.7.1 7.3.1.7.2 7.3.1.7.3 7.3.1.7.4 7.3.1.8.1 7.3.1.8.2 7.3.1.8.3 7.3.1.8.4 7.3.2.1.1 7.3.2.1.2 7.3.2.1.3 7.3.2.1.4 7.3.2.2.1 7.3.2.2.2 7.3.2.2.3 7.3.2.2.4 7.3.2.3.1 7.3.2.3.2 7.3.2.3.3 7.3.2.3.4 7.3.2.4.1 7.3.2.4.2 7.3.2.4.3 7.3.2.4.4 7.3.2.5.1 7.3.2.5.2 7.3.2.5.3 7.3.2.5.4 7.3.2.6.1 7.3.2.6.2 7.3.2.6.3 7.3.2.6.4 7.3.2.7.1 7.3.2.7.2 7.3.2.7.3 7.3.2.7.4 7.3.2.8.1 7.3.2.8.2 7.3.2.8.3 7.3.2.8.4 7.3.3.1.1 7.3.3.1.2 7.3.3.1.3 7.3.3.1.4 7.3.3.2.1 7.3.3.2.2 7.3.3.2.3 7.3.3.2.4 7.3.3.3.1 7.3.3.3.2 7.3.3.3.3 7.3.3.3.4 7.3.3.4.1 7.3.3.4.2 7.3.3.4.3 7.3.3.4.4 7.3.3.5.1 7.3.3.5.2 7.3.3.5.3 7.3.3.5.4 7.3.3.6.1 7.3.3.6.2 7.3.3.6.3 7.3.3.6.4 7.3.3.7.1 7.3.3.7.2 7.3.3.7.3 7.3.3.7.4 7.3.3.8.1 7.3.3.8.2 7.3.3.8.3 7.3.3.8.4 7.3.4.1.1 7.3.4.1.1 7.3.4.1.3 7.3.4.1.4 7.3.4.2.1 7.3.4.2.2 7.3.4.2.3 7.3.4.2.4 7.3.4.3.1 7.3.4.3.2 7.3.4.3.3 7.3.4.3.4 7.3.4.4.1 7.3.4.4.2 7.3.4.4.3 7.3.4.4.4 7.3.4.5.1 7.3.4.5.2 7.3.4.5.3 7.3.4.5.4 7.3.4.6.1 7.3.4.6.2 7.3.4.6.3 7.3.4.6.4 7.3.4.7.1 7.3.4.7.2 7.3.4.7.3 7.3.4.7.4 7.3.4.8.1 7.3.4.8.2 7.3.4.8.3 7.3.4.8.4 7.4.1.1.1 7.4.1.1.2 7.4.1.1.3 7.4.1.1.4 7.4.1.2.1 7.4.1.2.2 7.4.1.2.3 7.4.1.2.4 7.4.1.3.1 7.4.1.3.2 7.4.1.3.3 7.4.1.3.4 7.4.1.4.1 7.4.1.4.2 7.4.1.4.3 7.4.1.4.4 7.4.1.5.1 7.4.1.5.2 7.4.1.5.3 7.4.1.5.4 7.4.1.6.1 7.4.1.6.2 7.4.1.6.3 7.4.1.6.4 7.4.1.7.1 7.4.1.7.2 7.4.1.7.3 7.4.1.7.4 7.4.1.8.1 7.4.1.8.2 7.4.1.8.3 7.4.1.8.4 7.4.2.1.1 7.4.2.1.2 7.4.2.1.3 7.4.2.1.4 7.4.2.2.1 7.4.2.2.2 7.4.2.2.3 7.4.2.2.4 7.4.2.3.1 7.4.2.3.2 7.4.2.3.3 7.4.2.3.4 7.4.2.4.1 7.4.2.4.2 7.4.2.4.3 7.4.2.4.4 7.4.2.5.1 7.4.2.5.2 7.4.2.5.3 7.4.2.5.4 7.4.2.6.1 7.4.2.6.2 7.4.2.6.3 7.4.2.6.4 7.4.2.7.1 7.4.2.7.2 7.4.2.7.3 7.4.2.7.4 7.4.2.8.1 7.4.2.8.2 7.4.2.8.3 7.4.2.8.4 7.4.3.1.1 7.4.3.1.2 7.4.3.1.3 7.4.3.1.4 7.4.3.2.1 7.4.3.2.2 7.4.3.2.3 7.4.3.2.4 7.4.3.3.1 7.4.3.3.2 7.4.3.3.3 7.4.3.3.4 7.4.3.4.1 7.4.3.2.2 7.4.3.4.3 7.4.3.4.4 7.4.3.5.1 7.4.3.5.2 7.4.3.5.3 7.4.3.5.4 7.4.3.6.1 7.4.3.6.2 7.4.3.6.3 7.4.3.6.4 7.4.3.7.1 7.4.3.7.2 7.4.3.7.3 7.4.3.7.4 7.4.3.8.1 7.4.3.8.2 7.4.3.8.3 7.4.3.8.4 7.4.4.1.1 7.4.4.1.2 7.4.4.1.3 7.4.4.1.4 7.4.4.2.1 7.4.4.2.2 7.4.4.2.3 7.4.4.2.4 7.4.4.3.1 7.4.4.3.2 7.4.4.3.3 7.4.4.3.4 7.4.4.4.1 7.4.4.4.2 7.4.4.4.3 7.4.4.4.4 7.4.4.5.1 7.4.4.5.2 7.4.4.5.3 7.4.4.5.4 7.4.4.6.1 7.4.4.6.2 7.4.4.6.3 7.4.4.6.4 7.4.4.7.1 7.4.4.7.2 7.4.4.7.3 7.4.4.7.4 7.4.4.8.1 7.4.4.8.2 7.4.4.8.3 7.4.4.8.4 表1-續(xù) 7.5.1.1.1 7.5.1.1.2 7.5.1.1.3 7.5.1.1.4 7.5.1.2.1 7.5.1.2.2 7.5.1.2.3 7.5.1.2.4 7.5.1.3.1 7.5.1.3.2 7.5.1.3.3 7.5.1.3.4 7.5.1.4.1 7.5.1.4.2 7.5.1.4.3 7.5.1.4.4 7.5.1.5.1 7.5.1.5.2 7.5.1.5.3 7.5.1.5.4 7.5.1.6.1 7.5.1.6.2 7.5.1.6.3 7.5.1.6.4 7.5.1.7.1 7.5.1.7.2 7.5.1.7.3 7.5.1.7.4 7.5.1.8.1 7.5.1.8.2 7.5.1.8.3 7.5.1.8.4 7.5.2.1.1 7.5.2.1.2 7.5.2.1.3 7.5.2.1.4 7.5.2.2.1 7.5.2.2.2 7.5.2.2.3 7.5.2.2.4 7.5.2.3.1 7.5.2.3.2 7.5.2.3.3 7.5.2.3.4 7.5.2.4.1 7.5.2.4.2 7.5.2.4.3 7.5.2.4.4 7.5.2.5.1 7.5.2.5.2 7.5.2.5.3 7.5.2.5.4 7.5.2.6.1 7.5.2.6.2 7.5.2.6.3 7.5.2.6.4 7.5.2.7.1 7.5.2.7.2 7.5.2.7.3 7.5.2.7.4 7.5.2.8.1 7.5.2.8.2 7.5.2.8.3 7.5.2.8.4 7.5.3.1.1 7.5.3.1.2 7.5.3.1.3 7.5.3.1.4 7.5.3.2.1 7.5.3.2.2 7.5.3.2.3 7.5.3.2.4 7.5.3.3.1 7.5.3.3.2 7.5.3.3.3 7.5.3.3.4 7.5.3.4.1 7.5.3.4.2 7.5.3.4.3 7.5.3.4.4 7.5.3.5.1 7.5.3.5.2 7.5.3.5.3 7.5.3.5.4 7.5.3.6.1 7.5.3.6.2 7.5.3.6.3 7.5.3.6.4 7.5.3.7.1 7.5.3.7.2 7.5.3.7.3 7.5.3.7.4 7.5.3.8.1 7.5.3.8.2 7.5.3.8.3 7.5.3.8.4 7.5.4.1.1 7.5.4.1.2 7.5.4.1.3 7.5.4.1.4 7.5.4.2.1 7.5.4.2.2 7.5.4.2.3 7.5.4.2.4 7.5.4.3.1 7.5.4.3.2 7.5.4.3.3 7.5.4.3.4 7.5.4.4.1 7.5.4.4.2 7.5.4.4.3 7.5.4.4.4 7.5.4.5.1 7.5.4.5.2 7.5.4.5.3 7.5.4.5.4 7.5.4.6.1 7.5.4.6.2 7.5.4.6.3 7.5.4.6.4 7.5.4.7.1 7.5.4.7.2 7.5.4.7.3 7.5.4.7.4 7.5.4.8.1 7.5.4.8.2 7.5.4.8.3 7.5.4.8.4 7.6.1.1.1 7.6.1.1.2 7.6.1.1.3 7.6.1.1.4 7.6.1.2.1 7.6.1.2.2 7.6.1.2.3 7.6.1.2.4 7.6.1.3.1 7.6.1.3.2 7.6.1.3.3 7.6.1.3.4 7.6.1.4.1 7.6.1.4.2 7.6.1.4.3 7.6.1.4.4 7.6.1.5.1 7.6.1.5.2 7.6.1.5.3 7.6.1.5.4 7.6.1.6.1 7.6.1.6.2 7.6.1.6.3 7.6.1.6.4 7.6.1.7.1 7.6.1.7.2 7.6.1.7.3 7.6.1.7.4 7.6.1.8.1 7.6.1.8.2 7.6.1.8.3 7.6.1.8.4 7.6.2.1.1 7.6.2.1.2 7.6.2.1.3 7.6.2.1.4 7.6.2.2.1 7.6.2.2.2 7.6.2.2.3 7.6.2.2.4 7.6.2.3.1 7.6.2.3.2 7.6.2.3.3 7.6.2.3.4 7.6.2.4.1 7.6.2.4.2 7.6.2.4.3 7.6.2.4.4 7.6.2.5.1 7.6.2.5.2 7.6.2.5.3 7.6.2.5.4 7.6.2.6.1 7.6.2.6.2 7.6.2.6.3 7.6.2.6.4 7.6.2.7.1 7.6.2.7.2 7.6.2.7.3 7.6.2.7.4 7.6.2.8.1 7.6.2.8.2 7.6.2.8.3 7.6.2.8.4 7.6.3.1.1 7.6.3.1.2 7.6.3.1.3 7.6.3.1.4 7.6.3.2.1 7.6.3.2.2 7.6.3.2.3 7.6.3.2.4 7.6.3.3.1 7.6.3.3.2 7.6.3.3.3 7.6.3.3.4 7.6.3.4.1 7.6.3.4.2 7.6.3.4.3 7.6.3.4.4 7.6.3.5.1 7.6.3.5.2 7.6.3.5.3 7.6.3.5.4 7.6.3.6.1 7.6.3.6.2 7.6.3.6.3 7.6.3.6.4 7.6.3.7.1 7.6.3.7.2 7.6.3.7.3 7.6.3.7.4 7.6.3.8.1 7.6.3.8.2 7.6.3.8.3 7.6.3.8.4 7.6.4.1.1 7.6.4.1.2 7.6.4.1.3 7.6.4.1.4 7.6.4.2.1 7.6.4.2.2 7.6.4.2.3 7.6.4.2.4 7.6.4.3.1 7.6.4.3.2 7.6.4.3.3 7.6.4.3.4 7.6.4.4.1 7.6.4.4.2 7.6.4.4.3 7.6.4.4.4 7.6.4.5.1 7.6.4.5.2 7.6.4.5.3 7.6.4.5.4 7.6.4.6.1 7.6.4.6.2 7.6.4.6.3 7.6.4.6.4 7.6.4.7.1 7.6.4.7.2 7.6.4.7.3 7.6.4.7.4 7.6.4.8.1 7.6.4.8.2 7.6.4.8.3 7.6.4.8.4 表1-續(xù) 7.7.1.1.1 7.7.1.1.2 7.7.1.1.3 7.7.1.1.4 7.7.1.2.1 7.7.1.2.2 7.7.1.2.3 7.7.1.2.4 7.7.1.3.1 7.7.1.3.2 7.7.1.3.3 7.7.1.3.4 7.7.1.4.1 7.7.1.4.2 7.7.1.4.3 7.7.1.4.4 7.7.1.5.1 7.7.1.5.2 7.7.1.5.3 7.7.1.5.4 7.7.1.6.1 7.7.1.6.2 7.7.1.6.3 7.7.1.6.4 7.7.1.7.1 7.7.1.7.2 7.7.1.7.3 7.7.1.7.4 7.7.1.8.1 7.7.1.8.2 7.7.1.8.3 7.7.1.8.4 7.7.2.1.1 7.7.2.1.2 7.7.2.1.3 7.7.2.1.4 7.7.2.2.1 7.7.2.2.2 7.7.2.2.3 7.7.2.2.4 7.7.2.3.1 7.7.2.3.2 7.7.2.3.3 7.7.2.3.4 7.7.2.4.1 7.7.2.4.2 7.7.2.4.3 7.7.2.4.4 7.7.2.5.1 7.7.2.5.2 7.7.2.5.3 7.7.2.5.4 7.7.2.6.1 7.7.2.6.2 7.7.2.6.3 7.7.2.6.4 7.7.2.7.1 7.7.2.7.2 7.7.2.7.3 7.7.2.7.4 7.7.2.8.1 7.7.2.8.2 7.7.2.8.3 7.7.2.8.4 7.7.3.1.1 7.7.3.1.2 7.7.3.1.3 7.7.3.1.4 7.7.3.2.1 7.7.3.2.2 7.7.3.2.3 7.7.3.2.4 7.7.3.3.1 7.7.3.3.2 7.7.3.3.3 7.7.3.3.4 7.7.3.4.1 7.7.3.4.2 7.7.3.4.3 7.7.3.4.4 7.7.3.5.1 7.7.3.5.2 7.7.3.5.3 7.7.3.5.4 7.7.3.6.1 7.7.3.6.2 7.7.3.6.3 7.7.3.6.4 7.7.3.7.1 7.7.3.7.2 7.7.3.7.3 7.7.3.7.4 7.7.3.8.1 7.7.3.8.2 7.7.3.8.3 7.7.3.8.4 7.7.4.1.1 7.7.4.1.2 7.7.4.1.3 7.7.4.1.4 7.7.4.2.1 7.7.4.2.2 7.7.4.2.3 7.7.4.2.4 7.7.4.3.1 7.7.4.3.2 7.7.4.3.3 7.7.4.3.4 7.7.4.4.1 7.7.4.4.2 7.7.4.4.3 7.7.4.4.4 7.7.4.5.1 7.7.4.5.2 7.7.4.5.3 7.7.4.5.4 7.7.4.6.1 7.7.4.6.2 7.7.4.6.3 7.7.4.6.4 7.7.4.7.1 7.7.4.7.2 7.7.4.7.3 7.7.4.7.4 7.7.4.8.1 7.7.4.8.2 7.7.4.8.3 7.7.4.8.4 7.8.1.1.1 7.8.1.1.2 7.8.1.1.3 7.8.1.1.4 7.8.1.2.1 7.8.1.2.2 7.8.1.2.3 7.8.1.2.4 7.8.1.3.1 7.8.1.3.2 7.8.1.3.3 7.8.1.3.4 7.8.1.4.1 7.8.1.4.2 7.8.1.4.3 7.8.1.4.4 7.8.1.5.1 7.8.1.5.2 7.8.1.5.3 7.8.1.5.4 7.8.1.6.1 7.8.1.6.2 7.8.1.6.3 7.8.1.6.4 7.8.1.7.1 7.8.1.7.2 7.8.1.7.3 7.8.1.7.4 7.8.1.8.1 7.8.1.8.2 7.8.1.8.3 7.8.1.8.4 7.8.2.1.1 7.8.2.1.2 7.8.2.1.3 7.8.2.1.4 7.8.2.2.1 7.8.2.2.2 7.8.2.2.3 7.8.2.2.4 7.8.2.3.1 7.8.2.3.2 7.8.2.3.3 7.8.2.3.4 7.8.2.4.1 7.8.2.4.2 7.8.2.4.3 7.8.2.4.4 7.8.2.5.1 7.8.2.5.2 7.8.2.5.3 7.8.2.5.4 7.8.2.6.1 7.8.2.6.2 7.8.2.6.3 7.8.2.6.4 7.8.2.7.1 7.8.2.7.2 7.8.2.7.3 7.8.2.7.4 7.8.2.8.1 7.8.2.8.2 7.8.2.8.3 7.8.2.8.4 7.8.3.1.1 7.8.3.1.2 7.8.3.1.3 7.8.3.1.4 7.8.3.2.1 7.8.3.2.2 7.8.3.2.3 7.8.3.2.4 7.8.3.3.1 7.8.3.3.2 7.8.3.3.3 7.8.3.3.4 7.8.3.4.1 7.8.3.4.2 7.8.3.4.3 7.8.3.4.4 7.8.3.5.1 7.8.3.5.2 7.8.3.5.3 7.8.3.5.4 7.8.3.6.1 7.8.3.6.2 7.8.3.6.3 7.8.3.6.4 7.8.3.7.1 7.8.3.7.2 7.8.3.7.3 7.8.3.7.4 7.8.3.8.1 7.8.3.8.2 7.8.3.8.3 7.8.3.8.4 7.8.4.1.1 7.8.4.1.2 7.8.4.1.3 7.8.4.1.4 7.8.4.2.1 7.8.4.2.2 7.8.4.2.3 7.8.4.2.4 7.8.4.3.1 7.8.4.3.2 7.8.4.3.3 7.8.4.3.4 7.8.4.4.1 7.8.4.4.2 7.8.4.4.3 7.8.4.4.4 7.8.4.5.1 7.8.4.5.2 7.8.4.5.3 7.8.4.5.4 7.8.4.6.1 7.8.4.6.2 7.8.4.6.3 7.8.4.6.4 7.8.4.7.1 7.8.4.7.2 7.8.4.7.3 7.8.4.7.4 7.8.4.8.1 7.8.4.8.2 7.8.4.8.3 7.8.4.8.4 表1-續(xù) 8.1.1.1.1 8.1.1.1.2 8.1.1.1.3 8.1.1.1.4 8.1.1.2.1 8.1.1.2.2 8.1.1.2.3 8.1.1.2.4 8.1.1.3.1 8.1.1.3.2 8.1.1.3.3 8.1.1.3.4 8.1.1.4.1 8.1.1.4.2 8.1.1.4.3 8.1.1.4.4 8.1.1.5.1 8.1.1.5.2 8.1.1.5.3 8.1.1.5.4 8.1.1.6.1 8.1.1.6.2 8.1.1.6.3 8.1.1.6.4 8.1.1.7.1 8.1.1.7.2 8.1.1.7.3 8.1.1.7.4 8.1.1.8.1 8.1.1.8.2 8.1.1.8.3 8.1.1.8.4 8.1.2.1.1 8.1.2.1.2 8.1.2.1.3 8.1.2.1.4 8.1.2.2.1 8.1.2.2.2 8.1.2.2.3 8.1.2.2.4 8.1.2.3.1 8.1.2.3.2 8.1.2.3.3 8.1.2.3.4 8.1.2.4.1 8.1.2.4.2 8.1.2.4.3 8.1.2.4.4 8.1.2.5.1 8.1.2.5.2 8.1.2.5.3 8.1.2.5.4 8.1.2.6.1 8.1.2.6.2 8.1.2.6.3 8.1.2.6.4 8.1.2.7.1 8.1.2.7.2 8.1.2.7.3 8.1.2.7.4 8.1.2.8.1 8.1.2.8.2 8.1.2.8.3 8.1.2.8.4 8.1.3.1.1 8.1.3.1.2 8.1.3.1.3 8.1.3.1.4 8.1.3.2.1 8.1.3.2.2 8.1.3.2.3 8.1.3.2.4 8.1.3.3.1 8.1.3.3.2 8.1.3.3.3 8.1.3.3.4 8.1.3.4.1 8.1.3.4.2 8.1.3.4.3 8.1.3.4.4 8.1.3.5.1 8.1.3.5.2 8.1.3.5.3 8.1.3.5.4 8.1.3.6.1 8.1.3.6.2 8.1.3.6.3 8.1.3.6.4 8.1.3.7.1 8.1.3.7.2 8.1.3.7.3 8.1.3.7.4 8.1.3.8.1 8.1.3.8.2 8.1.3.8.3 8.1.3.8.4 8.1.4.1.1 8.1.4.1.2 8.1.4.1.3 8.1.4.1.4 8.1.4.2.1 8.1.4.2.2 8.1.4.2.3 8.1.4.2.4 8.1.4.3.1 8.1.4.3.2 8.1.4.3.3 8.1.4.3.4 8.1.4.4.1 8.1.4.4.2 8.1.4.4.3 8.1.4.4.4 8.1.4.5.1 8.1.4.5.2 8.1.4.5.3 8.1.4.5.4 8.1.4.6.1 8.1.4.6.2 8.1.4.6.3 8.1.4.6.4 8.1.4.7.1 8.1.4.7.2 8.1.4.7.3 8.1.4.7.4 8.1.4.8.1 8.1.4.8.2 8.1.4.8.3 8.1.4.8.4 8.2.1.1.1 8.2.1.1.2 8.2.1.1.3 8.2.1.1.4 8.2.1.2.1 8.2.1.2.2 8.2.1.2.3 8.2.1.2.4 8.2.1.3.1 8.2.1.3.2 8.2.1.3.3 8.2.1.3.4 8.2.1.4.1 8.2.1.4.2 8.2.1.4.3 8.2.1.4.4 8.2.1.5.1 8.2.1.5.2 8.2.1.3.3 8.2.1.5.4 8.2.1.6.1 8.2.1.6.2 8.2.1.6.3 8.2.1.6.4 8.2.1.7.1 8.2.1.7.2 8.2.1.7.3 8.2.1.7.4 8.2.1.8.1 8.2.1.8.2 8.2.1.8.3 8.2.1.8.4 8.2.2.1.1 8.2.2.1.2 8.2.2.1.3 8.2.2.1.4 8.2.2.2.1 8.2.2.2.2 8.2.2.2.3 8.2.2.2.4 8.2.2.3.1 8.2.2.3.2 8.2.2.3.3 8.2.2.3.4 8.2.2.4.1 8.2.2.4.2 8.2.2.4.3 8.2.2.4.4 8.2.2.5.1 8.2.2.5.2 8.2.2.5.3 8.2.2.5.4 8.2.2.6.1 8.2.2.6.2 8.2.2.6.3 8.2.2.6.4 8.2.2.7.1 8.2.2.7.2 8.2.2.7.3 8.2.2.7.4 8.2.2.8.1 8.2.2.8.2 8.2.2.8.3 8.2.2.8.4 8.2.3.1.1 8.2.3.1.2 8.2.3.1.3 8.2.3.1.4 8.2.3.2.1 8.2.3.2.2 8.2.3.2.3 8.2.3.2.4 8.2.3.3.1 8.2.3.3.2 8.2.3.3.3 8.2.3.3.4 8.2.3.4.1 8.2.3.4.2 8.2.3.4.3 8.2.3.4.4 8.2.3.5.1 8.2.3.5.2 8.2.3.5.3 8.2.3.5.4 8.2.3.6.1 8.2.3.6.2 8.2.3.6.3 8.2.3.6.4 8.2.3.7.1 8.2.3.7.2 8.2.3.7.3 8.2.3.7.4 8.2.3.8.1 8.2.3.8.2 8.2.3.8.3 8.2.3.8.4 8.2.4.1.1 8.2.4.1.2 8.2.4.1.3 8.2.4.1.4 8.2.4.2.1 8.2.4.2.2 8.2.4.2.3 8.2.4.2.4 8.2.4.3.1 8.2.4.3.2 8.2.4.3.3 8.2.4.3.4 8.2.4.4.1 8.2.4.4.2 8.2.4.4.3 8.2.4.4.4 8.2.4.5.1 8.2.4.5.2 8.2.4.5.3 8.2.4.5.4 8.2.4.6.1 8.2.4.6.2 8.2.4.6.3 8.2.4.6.4 8.2.4.7.1 8.2.4.7.2 8.2.4.7.3 8.2.4.7.4 8.2.4.8.1 8.2.4.8.2 8.2.4.8.3 8.2.4.8.4 表1-續(xù) 8.3.1.1.1 8.3.1.1.2 8.3.1.1.3 8.3.1.1.4 8.3.1.2.1 8.3.1.2.2 8.3.1.2.3 8.3.1.2.4 8.3.1.3.1 8.3.1.3.2 8.3.1.3.3 8.3.1.3.4 8.3.1.4.1 8.3.1.4.2 8.3.1.4.3 8.3.1.4.4 8.3.1.5.1 8.3.1.5.2 8.3.1.5.3 8.3.1.5.4 8.3.1.6.1 8.3.1.6.2 8.3.1.6.3 8.3.1.6.4 8.3.1.7.1 8.3.1.7.2 8.3.1.7.3 8.3.1.7.4 8.3.1.8.1 8.3.1.8.2 8.3.1.8.3 8.3.1.8.4 8.3.2.1.1 8.3.2.1.2 8.3.2.1.3 8.3.2.1.4 8.3.2.2.1 8.3.2.2.2 8.3.2.2.3 8.3.2.2.4 8.3.2.3.1 8.3.2.3.2 8.3.2.3.3 8.3.2.3.4 8.3.2.4.1 8.3.2.4.2 8.3.2.4.3 8.3.2.4.4 8.3.2.5.1 8.3.2.5.2 8.3.2.5.3 8.3.2.5.4 8.3.2.6.1 8.3.2.6.2 8.3.3.6.3 8.3.2.6.4 8.3.2.7.1 8.3.2.7.2 8.3.2.7.3 8.3.2.7.4 8.3.2.8.1 8.3.2.8.2 8.3.2.8.3 8.3.2.8.4 8.3.3.1.1 8.3.3.1.2 8.3.3.1.3 8.3.3.1.4 8.3.3.2.1 8.3.3.2.2 8.3.3.2.3 8.3.3.2.4 8.3.3.3.1 8.3.3.3.2 8.3.3.3.3 8.3.3.3.4 8.3.3.4.1 8.3.3.4.2 8.3.3.4.3 8.3.3.4.4 8.3.3.5.1 8.3.3.5.2 8.3.3.5.3 8.3.3.5.4 8.3.3.6.1 8.3.3.2.2 8.3.3.6.3 8.3.3.6.4 8.3.3.7.1 8.3.3.7.2 8.3.3.7.3 8.3.3.7.4 8.3.3.8.1 8.3.3.8.2 8.3.3.8.3 8.3.3.8.4 8.3.4.1.1 8.3.4.1.2 8.3.4.1.3 8.3.4.1.4 8.3.4.2.1 8.3.4.2.2 8.3.4.2.3 8.3.4.2.4 8.3.4.3.1 8.3.4.3.2 8.3.4.3.3 8.3.4.3.4 8.3.4.4.1 8.3.4.4.2 8.3.4.4.3 8.3.4.4.4 8.3.4.5.1 8.3.4.5.2 8.3.4.5.3 8.3.4.5.4 8.3.4.6.1 8.3.4.6.2 8.3.4.6.3 8.3.4.6.4 8.3.4.7.1 8.3.4.7.2 8.3.4.7.3 8.3.4.7.4 8.3.4.8.1 8.3.4.8.2 8.3.4.8.3 8.3.4.8.4 8.4.1.1.1 8.4.1.1.2 8.4.1.1.3 8.4.1.1.4 8.4.1.2.1 8.4.1.2.2 8.4.1.2.3 8.4.1.2.4 8.4.1.3.1 8.4.1.3.2 8.4.1.3.3 8.4.1.3.4 8.4.1.4.1 8.4.1.4.2 8.4.1.4.3 8.4.1.4.4 8.4.1.3.1 8.4.1.5.2 8.4.1.5.3 8.4.1.5.4 8.4.1.6.1 8.4.1.6.2 8.4.1.6.3 8.4.1.6.4 8.4.1.7.1 8.4.1.7.2 8.4.1.7.3 8.4.1.7.4 8.4.1.8.1 8.4.1.8.2 8.4.1.8.3 8.4.1.8.4 8.4.2.1.1 8.4.2.1.2 8.4.2.1.3 8.4.2.1.4 8.4.2.2.1 8.4.2.2.2 8.4.2.2.3 8.4.2.2.4 8.4.2.3.1 8.4.2.3.2 8.4.2.3.3 8.4.2.3.4 8.4.2.4.1 8.4.2.4.2 8.4.2.4.3 8.4.2.4.4 8.4.2.5.1 8.4.2.5.2 8.4.2.5.3 8.4.2.5.4 8.4.2.6.1 8.4.2.6.2 8.4.2.6.3 8.4.2.6.4 8.4.2.7.1 8.4.2.7.2 8.4.2.7.3 8.4.2.7.4 8.4.2.8.1 8.4.2.8.2 8.4.2.8.3 8.4.2.8.4 8.4.3.1.1 8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 8.4.3.2.1 8.4.3.2.2 8.4.3.2.3 8.4.3.2.4 8.4.3.3.1 8.4.3.3.2 8.4.3.3.3 8.4.3.3.4 8.4.3.4.1 8.4.3.4.2 8.4.3.4.3 8.4.3.4.4 8.4.3.5.1 8.4.3.5.2 8.4.3.5.3 8.4.3.5.4 8.4.3.6.1 8.4.3.6.2 8.4.3.6.3 8.4.3.6.4 8.4.3.7.1 8.4.3.7.2 8.4.3.7.3 8.4.3.7.4 8.4.3.8.1 8.4.3.8.2 8.4.3.8.3 8.4.3.8.4 8.4.4.1.1 8.4.4.1.2 8.4.4.1.3 8.4.4.1.4 8.4.4.2.1 8.4.4.2.2 8.4.4.2.3 8.4.4.2.4 8.4.4.3.1 8.4.4.3.2 8.4.4.3.3 8.4.4.3.4 8.4.4.4.1 8.4.4.4.2 8.4.4.4.3 8.4.4.4.4 8.4.4.5.1 8.4.4.5.2 8.4.4.5.3 8.4.4.5.4 8.4.4.6.1 8.4.4.6.2 8.4.4.6.3 8.4.4.6.4 8.4.4.7.1 8.4.4.7.2 8.4.4.7.3 8.4.4.7.4 8.4.4.8.1 8.4.4.8.2 8.4.4.8.3 8.4.4.8.4 表1-續(xù) 8.5.1.1.1 8.5.1.1.2 8.5.1.1.3 8.5.1.1.4 8.5.1.2.1 8.5.1.2.2 8.5.1.2.3 8.5.1.2.4 8.5.1.3.1 8.5.1.3.2 8.5.1.3.3 8.5.1.3.4 8.5.1.4.1 8.5.1.4.2 8.5.1.4.3 8.5.1.4.4 8.5.1.5.1 8.5.1.5.2 8.5.1.5.3 8.5.1.5.4 8.5.1.6.1 8.5.1.6.2 8.5.1.6.3 8.5.1.6.4 8.5.1.7.1 8.5.1.7.2 8.5.1.7.3 8.5.1.7.4 8.5.1.8.1 8.5.1.8.2 8.5.1.8.3 8.5.1.8.4 8.5.2.1.1 8.5.2.1.2 8.5.2.1.3 8.5.2.1.4 8.5.2.2.1 8.5.2.2.2 8.5.2.2.3 8.5.2.2.4 8.5.2.3.1 8.5.2.3.2 8.5.2.3.3 8.5.2.3.4 8.5.2.4.1 8.5.2.4.2 8.5.2.4.3 8.5.2.4.4 8.5.2.5.1 8.5.2.5.2 8.5.2.5.3 8.5.2.5.4 8.5.2.6.1 8.5.2.6.2 8.5.2.6.3 8.5.2.6.4 8.5.2.7.1 8.5.2.7.2 8.5.2.7.3 8.5.2.7.4 8.5.2.8.1 8.5.2.8.2 8.5.2.8.3 8.5.2.8.4 8.5.3.1.1 8.5.3.1.2 8.5.3.1.3 8.5.3.1.4 8.5.3.2.1 8.5.3.2.2 8.5.3.2.3 8.5.3.2.4 8.5.3.3.1 8.5.3.3.2 8.5.3.3.3 8.5.3.3.4 8.5.3.4.1 8.5.3.4.2 8.5.3.4.3 8.5.3.4.4 8.5.3.5.1 8.5.3.5.2 8.5.3.5.3 8.5.3.5.4 8.5.3.6.1 8.5.3.6.2 8.5.3.6.3 8.5.3.6.4 8.5.3.7.1 8.5.3.7.2 8.5.3.7.3 8.5.3.7.4 8.5.3.8.1 8.5.3.8.2 8.5.3.8.3 8.5.3.8.4 8.5.4.1.1 8.5.4.1.2 8.5.4.1.3 8.5.4.1.4 8.5.4.2.1 8.5.4.2.2 8.5.4.2.3 8.5.4.2.4 8.5.4.3.1 8.5.4.3.2 8.5.4.3.3 8.5.4.3.4 8.5.4.4.1 8.5.4.4.2 8.5.4.4.3 8.5.4.4.4 8.5.4.5.1 8.5.4.5.2 8.5.4.5.3 8.5.4.5.4 8.5.4.6.1 8.5.4.6.2 8.5.4.6.3 8.5.4.6.4 8.5.4.7.1 8.5.4.7.2 8.5.4.7.3 8.5.4.7.4 8.5.4.8.1 8.5.4.8.2 8.5.4.8.3 8.5.4.8.4 8.6.1.1.1 8.6.1.1.2 8.6.1.1.3 8.6.1.1.4 8.6.1.2.1 8.6.1.2.2 8.6.1.2.3 8.6.1.2.4 8.6.1.3.1 8.6.1.3.2 8.6.1.3.3 8.6.1.3.4 8.6.1.4.1 8.6.1.4.2 8.6.1.4.3 8.6.1.4.4 8.6.1.5.1 8.6.1.5.2 8.6.1.5.3 8.6.1.5.4 8.6.1.6.1 8.6.1.6.2 8.6.1.6.3 8.6.1.6.4 8.6.1.7.1 8.6.1.7.2 8.6.1.7.3 8.6.1.7.4 8.6.1.8.1 8.6.1.8.2 8.6.1.8.3 8.6.1.8.4 8.6.2.1.1 8.6.2.1.2 8.6.2.1.3 8.6.2.1.4 8.6.2.2.1 8.6.2.2.2 8.6.2.2.3 8.6.2.2.4 8.6.2.3.1 8.6.2.3.2 8.6.2.3.3 8.6.2.3.4 8.6.2.4.1 8.6.2.4.2 8.6.2.4.3 8.6.2.4.4 8.6.2.5.1 8.6.2.5.2 8.6.2.5.3 8.6.2.5.4 8.6.2.6.1 8.6.2.6.2 8.6.2.6.3 8.6.2.6.4 8.6.2.7.1 8.6.2.7.2 8.6.2.7.3 8.6.2.7.4 8.6.2.8.1 8.6.2.8.2 8.6.2.8.3 8.6.2.8.4 8.6.3.1.1 8.6.3.1.2 8.6.3.1.3 8.6.3.1.4 8.6.3.2.1 8.6.3.2.2 8.6.3.2.3 8.6.3.2.4 8.6.3.3.1 8.6.3.3.2 8.6.3.3.3 8.6.3.3.4 8.6.3.4.1 8.6.3.4.2 8.6.3.4.3 8.6.3.4.4 8.6.3.5.1 8.6.3.5.2 8.6.3.5.3 8.6.3.5.4 8.6.3.6.1 8.6.3.6.2 8.6.3.6.3 8.6.3.6.4 8.6.3.7.1 8.6.3.7.2 8.6.3.7.3 8.6.3.7.4 8.6.3.8.1 8.6.3.8.2 8.6.3.8.3 8.6.3.8.4 8.6.4.1.1 8.6.4.1.2 8.6.4.1.3 8.6.4.1.4 8.6.4.2.1 8.6.4.2.2 8.6.4.2.3 8.6.4.2.4 8.6.4.3.1 8.6.4.3.2 8.6.4.3.3 8.6.4.3.4 8.6.4.4.1 8.6.4.4.2 8.6.4.4.3 8.6.4.4.4 8.6.4.5.1 8.6.4.5.2 8.6.4.5.3 8.6.4.5.4 8.6.4.6.1 8.6.4.6.2 8.6.4.6.3 8.6.4.6.4 8.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.7.3 8.6.4.7.4 8.6.4.8.1 8.6.4.8.2 8.6.4.8.3 8.6.4.8.4 表1-續(xù) 8.7.1.1.1 8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3 8.7.1.2.4 8.7.1.3.1 8.7.1.3.2 8.7.1.3.3 8.7.1.3.4 8.7.1.4.1 8.7.1.4.2 8.7.1.4.3 8.7.1.4.4 8.7.1.5.1 8.7.1.5.2 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.6.2 8.7.1.6.3 8.7.1.6.4 8.7.1.7.1 8.7.1.7.2 8.7.1.7.3 8.7.1.7.4 8.7.1.8.1 8.7.1.8.2 8.7.1.8.3 8.7.1.8.4 8.7.2.1.1 8.7.2.1.2 8.7.2.1.3 8.7.2.1.4 8.7.2.2.1 8.7.2.2.2 8.7.2.2.3 8.7.2.2.4 8.7.2.3.1 8.7.2.3.2 8.7.2.3.3 8.7.2.3.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.4.3 8.7.2.4.4 8.7.2.5.1 8.7.2.5.2 8.7.2.5.3 8.7.2.5.4 8.7.2.6.1 8.7.2.6.2 8.7.2.6.3 8.7.2.6.4 8.7.2.7.1 8.7.2.7.2 8.7.2.7.3 8.7.2.7.4 8.7.2.8.1 8.7.2.8.2 8.7.2.8.3 8.7.2.8.4 8.7.3.1.1 8.7.3.1.2 8.7.3.1.3 8.7.3.1.4 8.7.3.2.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.3 8.7.3.2.4 8.7.3.3.1 8.7.3.3.2 8.7.3.3.3 8.7.3.3.4 8.7.3.4.1 8.7.3.4.2 8.7.3.4.3 8.7.3.4.4 8.7.3.5.1 8.7.3.5.2 8.7.3.5.3 8.7.3.5.4 8.7.3.6.1 8.7.3.6.2 8.7.3.6.3 8.7.3.6.4 8.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.3 8.7.3.8.4 8.7.4.1.1 8.7.4.1.2 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.4.2.1 8.7.4.2.2 8.7.4.2.3 8.7.4.2.4 8.7.4.3.1 8.7.4.3.2 8.7.4.3.3 8.7.4.3.4 8.7.4.4.1 8.7.4.4.2 8.7.4.4.3 8.7.4.4.4 8.7.4.5.1 8.7.4.5.2 8.7.4.5.3 8.7.4.5.4 8.7.4.6.1 8.7.4.6.2 8.7.4.6.3 8.7.4.6.4 8.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8.1 8.7.4.8.2 8.7.4.8.3 8.7.4.8.4 8.8.1.1.1 8.8.1.1.2 8.8.1.1.3 8.8.1.1.4 8.8.1.2.1 8.8.1.2.2 8.8.1.2.3 8.8.1.2.4 8.9.1.3.1 8.8.1.3.2 8.8.1.3.3 8.8.1.3.4 8.8.1.4.1 8.8.1.4.2 8.8.1.4.3 8.8.1.4.4 8.8.1.5.1 8.8.1.5.2 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.6.2 8.8.1.6.3 8.8.1.6.4 8.8.1.7.1 8.8.1.7.2 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.8.2 8.8.1.8.3 8.8.1.8.4 8.8.2.1.1 8.8.2.1.2 8.8.2.1.3 8.8.2.1.4 8.8.2.2.1 8.8.2.2.2 8.8.2.2.3 8.8.2.2.4 8.8.2.3.1 8.8.2.3.2 8.8.2.3.3 8.8.2.3.4 8.8.2.4.1 8.8.2.4.2 8.8.2.4.3 8.8.2.4.4 8.8.2.5.1 8.8.2.5.2 8.8.2.5.3 8.8.2.5.4 8.8.2.6.1 8.8.2.6.2 8.8.2.6.3 8.8.2.6.4 8.8.2.7.1 8.8.2.7.2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.4 8.8.3.1.1 8.8.3.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.8.3.2.1 8.8.3.2.2 8.8.3.2.3 8.8.3.2.4 8.8.3.3.1 8.8.3.3.2 8.8.3.3.3 8.8.3.3.4 8.8.3.4.1 8.8.3.4.2 8.8.3.4.3 8.8.3.4.4 8.8.3.5.1 8.8.3.5.2 8.8.3.5.3 8.8.3.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.6.2 8.8.3.6.3 8.8.3.6.4 8.8.3.7.1 8.8.3.7.2 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.8.2 8.8.3.8.3 8.8.3.8.4 8.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.1.3 8.8.4.1.4 8.8.4.2.1 8.8.4.2.2 8.8.4.2.3 8.8.4.2.4 8.8.4.3.1 8.8.4.3.2 8.8.4.3.3 8.8.4.3.4 8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.4.3 8.8.4.4.4 8.8.4.5.1 8.8.4.5.2 8.8.4.5.3 8.8.4.5.4 8.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.6.3 8.8.4.6.4 8.8.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8.4.7.3 8.8.4.7.4 8.8.4.8.1 8.8.4.8.2 8.8.4.8.3 8.8.4.8.4 式VII化合物的示例包括(但不限于)下面的表viia和表viib所列的化合物及其藥學上可接受的鹽和前體藥物 表viia


表viib
胰島素促分泌素 一方面，優(yōu)選使用至少一種FBP酶抑制劑和至少一種胰島素促分泌素。胰島素促分泌素的作用目標為消除與糖尿病有關(guān)的三個主要缺陷之一，即胰腺β細胞功能障礙。胰島素促分泌素是刺激胰島素由胰腺β細胞釋放的化合物，由此可以通過提高葡萄糖耐受性和/或降低空腹血葡萄糖，和/或降低血色素Alc水平而提高對血糖的控制。這些作用可能涉及整體對葡萄糖處理的改善、肝臟葡萄糖輸出的減少、胰島素介導的糖原生成增加、減少脂解和/或其他的提高胰島素分泌反應的指標。在某些情況下，本發(fā)明的胰島素促分泌素也可以減少循環(huán)的甘油三酯和/或游離的脂肪酸，也可以增加HDL膽固醇水平，可以降低總膽固醇水平，可以降低空腹胰島素和胰島素C-肽水平，可以降低食欲和/或可以延遲胃排空。
胰島素促分泌素的示例為這樣的化合物，即它們可以與胰腺β細胞上的ATP依賴性鉀通道結(jié)合，由此使該通道閉合并分泌胰島素。這些化合物包括如磺脲類化合物和非磺脲類化合物。
磺脲類 自60年代中期以來，磺脲類已被廣泛用于臨床。盡管磺脲類代表了治療NIDDM患者的主要治療方法，但是，四種因素限制了它們的發(fā)展。
第一，在糖尿病患者中，有許多患者不對磺脲類治療產(chǎn)生足夠的反應(即該種治療方法在約20-25％的患者中產(chǎn)生初步失敗(primaryfailure))，或者用磺脲類治療的糖尿病患者對治療產(chǎn)生抗性(即該種治療方法每年在約5-10％的患者中產(chǎn)生繼發(fā)失敗(secondary failure))。據(jù)認為，繼發(fā)失敗是由胰腺受到磺脲類的過分刺激所致，是高血葡萄糖和β細胞上高脂質(zhì)水平的毒性作用的綜合。
第二，磺脲類治療引起嚴重的低血糖發(fā)作的危險性增加。眾所周知，嚴重的低血糖發(fā)作導致受影響的個體危險性增加。
第三，慢性高胰島素血可導致心血管疾病。但是，這種相關(guān)性還沒有得到具體證實。
最后，磺脲類引起體重增加。體重增加是人們不希望發(fā)生的，因為體重增加導致外周對胰島素的敏感性惡化，從而加速該病的惡化。
磺脲類的作用機制涉及到β細胞的三磷酸腺苷(ATP)-依賴性鉀通道的特定結(jié)構(gòu)域，即所謂的”磺脲類受體”或SUR1。通過如此結(jié)合，磺脲類抑制鉀離子的外向通量。
由分離的蛋白亞單位編碼的鉀通道的第二個關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)域為離子孔形成部分，Kir6.x。參見如Groop LC Diabetes Care 6737-754(1992)；Luna B et al。Diabetes 26895-915(1999)；Babenk AP，Aguilar Bryan L，Bryan J Annu.Rev.Physiol 60667-87(1998)和Aguilar-Bryan L et al Science 268423-6(1995)。
與SUR1結(jié)合使細胞膜去極化和鈣離子流入。鈣與鈣調(diào)蛋白形成復合物，然后作為第二信使刺激含有胰島素的顆粒胞吐，籍此釋放胰島素進入循環(huán)系統(tǒng)。胰島素的兩個關(guān)鍵的代謝作用為增加組織(如肌肉組織)對葡萄糖的處理和對肝臟葡萄糖輸出的抑制，其結(jié)果是改善對血糖的控制作用。
磺脲類的示例包括化合物，如格列苯脲、格列美脲和格列吡嗪?；请孱悶楣模谌鏤.S.專利第2,968,158；3,097,242；3,454,635；3,501,495；3,654,357；3,668,215；3,669,966和3.708.486中述及。
特別優(yōu)選的磺脲類為式XV的化合物
其中 A選自氫、鹵代、烷基、烷?；?、芳基、芳烷基、雜芳基和環(huán)烷基；且B選自烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
特別優(yōu)選下列磺脲類格列苯脲、唑磺

脲、醋磺環(huán)己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、甲磺氮

脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、茚磺環(huán)己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲和格列美脲。
非-磺脲類 苯甲基(benzoic)和苯基丙基(phenylproprionic)系列的短效非磺脲類那格列奈(nateglinide)和瑞格列奈通過與磺脲類的作用機制類似的機制刺激胰腺釋放胰島素。參見Panten U等Biochem Pharmacol.381217-1229(1989)；Grell W等J.Med.Chem 415219-5246(1998)；Priscilla A等Diabetes 49(suppl.1)449P(2000)。但是，瑞格列奈的作用是通過與磺脲受體的結(jié)合位點結(jié)合介導的，與格列苯脲的作用顯著不同。參見FuhlendorffJ等Diabetes 47345-351(1998)。另一類通過使鉀通道閉合而使胰島素釋放的非磺脲類為咪唑啉(如咪噠利唑、BTS-67582、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生和氟洛克生)。參見Rustenbeck I等Ann.NY Acad.Sci.881229-240(1999)；MourtadaM等Br.J.Pharmacol.1271279-1287(1999)；Le Brigand L等Br.J.Pharmacol 1281021-1026(1999)。已知這些化合物與通道的孔形成部分(Kir6.x)結(jié)合，而不是與磺脲類結(jié)合位點(SUR1)結(jié)合。
非磺脲類的示例包括化合物，如苯甲酸衍生物(如mitiglinide和瑞格列奈)、苯基丙酸衍生物(如那格列奈)和咪唑啉衍生物(如BTS-67582(Knoll Pharmaceuticals，Co.)、咪噠利唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生和氟洛克生)。這些非磺脲類中的多種在下列專利文獻和公開物中述及WO91/03247；WO93/0337；WO96/34870；WO97/31019；WO98/27078；WO98/56378；WO98/07681；WO00/71117；WO01/26639；U.S.5,631,224和U.S.5,741,926。
特別優(yōu)選的非磺脲類包括mitiglinide、BTS-67582、瑞格列奈和那格列奈。
GLP-1受體激動劑 另一類胰島素促分泌素為GLP-1(包括GLP-1和GLP-1片段，包括它們的類似物和官能衍生物以及肽模擬物)受體激動劑。這些化合物通過與胰腺β細胞上的GLP-1受體結(jié)合而起作用，由此通過cAMP-依賴性機制增加葡萄糖刺激的胰島素的釋放。這類胰島素促分泌素述及于如U.S.專利號5,118,666；5,120,712；5,545,618；5,512,549；5,574,008；5,614,492；5,631,224；5,705,483；5,766,620；5,908,830；5,958,909；5,977,071；5,981,488和PCT公開號WO 87/06941和WO99/25728中。這些類型的胰島素促分泌素的示例包括NN-2211(SciosInc./Novo Nordisk A/S)，exendin和exedin激動劑。
DPP IV抑制劑 第三種類型的胰島素促分泌素為那些可以延長GLP-1血漿半衰期的藥物。這些藥物包括二肽基肽酶(DPP)-IV抑制劑(如NVP-DPP728，(即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽)，P32/98(即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸)(Probiodrug)和valine pyrrolidide)，它們阻止DPP-IV介導的GLP-1的失活，從而延長GLP-1的生物作用。這些化合物在下列專利文獻和公開物中述及，如德國專利公開DE29909208；DE29909210；和DE29909211U.S.專利號6,011,155；6,107,317；6,110,949；和6,124,305；以及PCT公開號WO97/40832；WO98/19998；WO99/61431；WO99/67279；和WO00/34241中。
其他的胰島素促分泌素包括胰高血糖素樣肽(GLP-1)受體激動劑，如GLP-1、其片段和類似物以及GLP-1或其片段的官能衍生物。GLP-1為腸降血糖素，是由下消化道中的L細胞對進食產(chǎn)生響應而對胰高血糖素原進行轉(zhuǎn)錄后裂解所產(chǎn)生的。這些胰島素促分泌素的主要作用位點為胰腺的β細胞，在與GLP-1受體結(jié)合后，可以通過cAMP介導的機制增加葡萄糖刺激的胰島素的釋放。參見Nauck MA等Diabetes Care211925-31(1998)。由于DPP-IV對GLP-1的快速代謝作用，因此它的作用時間很短。
曾有人述及，GLP-1的類似物可以增加對上述代謝作用的耐受性，因此可以增加它在體內(nèi)的半衰期。參見，如Sturis J等Diabetes40(suppl.1)943-P(2000)。還已知GLP-1類似物對GLP-1受體的親和力增加。參見如Xiao Q等Diabetes46(Suppl.1)941-P(2000)。GLP-1激動劑的示例包括NN-2211(Scios Inc./Novo Nordisk A/S)和exendin。
第三類胰島素促分泌素包括那些增加GLP-1藥效半衰期的化合物。例如，已有證據(jù)表明DPP-IV抑制劑(如NVP-DPP728)增加GLP-1的血漿水平，從而延長它對胰島素分泌的刺激作用。參見，如HolstJJ，Deacon CF Diabetes 471663-70(1998)和Hughes TE等Biochemistry3811597-603(1999)。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑的示例包括valine pyrrolidide，NVP-DPP728和P32/98(Probiodrug)。
優(yōu)選的胰島素促分泌素為在下列公開物和專利中公開的那些。磺脲類 U.S.專利號2,968,158；3,097,242；3,454,635；3,501,495；3,654,357；3,668,215；3,669,966和3,708,486。
2.非磺脲類 US.專利號5,631,224和5,741,926；PCT公開號WO91/03247；WO93/00337；WO96/34870；WO97/31019；WO98/07681；WO98/27078；WO98/56378；WO00/71117和WO01/6639。
3.GLP-1受體激動劑 U.S.專利號5,118,666；5,120,712；5,512,549；5,545,618；5,574,008；5,614,492；5,631,224；5,705,483；5,766,620；5,908,830；5,958,909；5,977,071和5,981,488和PCT公開號WO87/06941和WO99/25728。
4.DPP-IV抑制劑 德國專利公開號DE 29909208；DE 29909210；和DE29909211；U.S.專利號6,011,155；6,107,317；6,110,949和6,124,305；以及PCT公開號WO97/40832；WO98/19998；WO99/61431；WO99/67278；WO99/67279；和WO00/34241。
盡管這些公開內(nèi)容包括大量的胰島素促分泌素，但是本發(fā)明并不受此限制，并且可以采用任何的胰島素促分泌素化合物。
用于本發(fā)明的胰島素促分泌素在已知的用于胰島素促分泌素的化合物的鑒定中一般均顯示活性。這類測定包括(但不限于)鑒定下列活性的那些(a)由胰腺的胰導或β細胞釋放胰島素(實施例H)，(b)大鼠中胰島素的分泌(實施例L)，(c)空腹大鼠葡萄糖降低(實施例1)，(d)空腹大鼠的靜脈或經(jīng)口給予葡萄糖的耐受性(實施例J和K)，(e)胰腺β細胞的ATP-依賴性鉀通道的抑制(實施例M)，(f)與磺脲受體的結(jié)合(實施例N)，(g)與GLP-1受體的結(jié)合，和(h)DPP-IV的抑制(實施例O)。另外的測定包括在下列文獻中描述的那些Bergsten P等J.Biol.Chem.2691041-45(1994)；Frodin M等J.Biol.Chem.270788289(1995)；Dickinson K等Eur.J.Pharmacol.33969-76(1997)；Ladriere L等Eur.J.Pharmacol.335227-234(1997)；Edwards G.Weston AH Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.33597-637(1993)；Aguilar-Bryan L等Science 268423-6(1995)；Thorens B等Diabetes 421678-82(1993)；Deacon CF，Hughes TE，Holst JJ Diabetes 47764-9(1998)。特別優(yōu)選的胰島素促分泌素為格列苯脲、格列吡嗪和格列美脲、mitiglinide、BTS-67582、瑞格列奈和那格列奈。
正如根據(jù)它們的作用機制所預期的那樣，胰島素促分泌素主要作用于NIDDM的早期，在該階段，所有或者部分胰腺的胰島素分泌活性還保留。如，磺脲類的效能在NIDDM晚期才會顯著降低，這與β細胞功能嚴重受擾有關(guān)，由此減少胰島素分泌。參見Groop LCDiabetes Care 15737-54(1992)。這些藥物對功能性β細胞的依賴性可以由它們的高的初發(fā)性和繼發(fā)性失敗率反映出來(每年分別約為20-25％和5-10％)。參見Gerich JE N。Engl J Med。3211231-45(1989)。
一般而言，胰島素促分泌素治療不足以使患者血糖恢復正?；蚴寡谹lc(HbAlc)水平正?；＠?，第二代磺脲類對血色素Alc值降低的平均值為0.8-1.7％，對空腹血葡萄糖的降低水平為50-70mg/dL。參見，例如Dills DJ等Horm.Metab.Res.28426-9(1996)；Mooradian AD等Diabetes Care 19883-4(1996)；Simonson DC等Diabetes Care 20597-606(1997)。但是，在晚期NIDDM患者中，要使這些參數(shù)恢復至正常水平一般需要評價降低＞140mg/dl和＞3％。
與胰島素促分泌素相反，F(xiàn)BP酶抑制劑對早期糖尿病和晚期糖尿病均有效。動物研究表明，F(xiàn)BP酶抑制劑’在高胰島素血db/db小鼠(早期糖尿病模型(實施例V)和晚期糖尿病模型胰島素分泌減少的鏈佐星誘導的糖尿病大鼠)可以顯著降低血液葡萄糖水平。后一種模型被廣泛地用作I型糖尿病模型，這表明FBP酶抑制劑在該方面具有潛在的應用性。在ZDF大鼠中，F(xiàn)BP酶抑制劑’在早期糖尿病(8-9周齡，實施例W)和晚期糖尿病(16周齡)中均有效。
基于上述的胰島素促分泌素和FBP酶抑制劑的藥理作用模式，將胰島素促分泌素與FBP酶抑制劑相結(jié)合的治療方法會有效治療寬范圍的患者。對于早期糖尿病，F(xiàn)BP酶抑制劑和胰島素促分泌素均完全有效。盡管人們已充分認識到胰島素對肝臟葡萄糖輸出的作用，但是將胰島素促分泌素和FBP酶抑制劑相結(jié)合的治療方法不僅可以提高對早期糖尿病的血糖的控制(實施例X)，而且還可以降低繼發(fā)失敗的發(fā)生率，這在采用胰島素促分泌素的單一療法中是經(jīng)常觀察到的(實施例Y)。在晚期糖尿病中，胰島素促分泌素具有高的初發(fā)性失敗率，并且僅部分有效，而FBP酶抑制劑則保持很高的效能。對晚期糖尿病進行聯(lián)合治療的一個優(yōu)點是使對治療不產(chǎn)生反應的患者數(shù)目顯著減少并且使血糖控制的總體程度提高。盡管對晚期糖尿病的聯(lián)合治療的初步反應可能大部分是由于FBP酶抑制劑’治療所致，但是血液葡萄糖降低可以改善胰腺的功能并使胰島素促分泌素隨時間的延長更加有效，并且因此長期可提高對胰島素促分泌素的反應和增加血糖的控制。
胰島素促分泌素和FBP酶抑制劑聯(lián)合治療的另一個重要優(yōu)點是它們對碳水化合物、和/或脂質(zhì)和/或蛋白代謝具有出乎意料的作用。
所述聯(lián)合治療的另一個優(yōu)點是FBP酶抑制劑可以減輕胰島素促分泌素的副作用，反之亦然。胰島素促分泌素治療的一個嚴重的后果是高胰島素血，由此導致促進體重增加，并依次導致胰島素耐受性惡化和患者低血糖發(fā)作的不需要的副作用。高胰島素血也引起大血管疾病風險性增加。胰島素促分泌素也可能過度刺激胰腺，并因此加快β細胞變性和繼發(fā)失敗。同樣，F(xiàn)BP酶抑制劑對人可能具有不需要的副作用。例如，F(xiàn)PB抑制劑可能引起血糖乳酸鹽水平短暫升高。如實施例X所述，F(xiàn)BP酶抑制劑’和胰島素促分泌素(格列苯脲)的聯(lián)合治療可以對由FBP酶抑制劑單一療法引起的血液乳酸鹽水平升高產(chǎn)生出乎意料的減輕作用。
胰島素/胰島素類似物 另一方面，優(yōu)選使用FBP酶抑制劑和胰島素或胰島素類似物。胰島素為多肽類激素(分子量約為6000)，它是胰腺β細胞對關(guān)鍵的代謝能量物質(zhì)如氨基酸、三碳糖如甘油醛、最重要的是葡萄糖發(fā)生響應所產(chǎn)生并釋放進入循環(huán)系統(tǒng)。胰島素的主要生理作用為調(diào)節(jié)葡萄糖的動態(tài)平衡。一經(jīng)分泌，胰島素即與細胞表面上的特異性受體結(jié)合，并通過復雜的信號級聯(lián)放大來調(diào)節(jié)各種過程，包括組織(如肌肉組織和脂肪組織)對葡萄糖的攝取和肝臟葡萄糖產(chǎn)生(“肝臟葡萄糖產(chǎn)生”，即HGO)的抑制。據(jù)認為，胰島素對HGO的抑制作用主要是通過減少通過重新產(chǎn)生葡萄糖即葡糖異生的途徑的通量來達到。胰島素對葡糖異生的抑制作用是由多種機制介導的，包括(a)減少關(guān)鍵前體如甘油、乳酸鹽和氨基酸的供應，(b)增加肝臟果糖2，6-二磷酸的水平，為果糖1，6-二磷酸酶抑制劑，和(c)降低3種主要的葡糖異生酶即烯醇丙酮酸磷酸羧激酶、果糖1，6-二磷酸酶和葡糖6-磷酸酶。參見Diabetes Mellitus，eds。LeRoith D，Taylor SI，Olefsky GM，LippincottRaven Publishers，Philadelphia(1996)。
胰島素通常為治療IDDM的基礎。而且，按理說胰島素也是治療NIDDM的最佳方法之一。其應用在數(shù)種主要的預期隨機臨床試驗中得以評價。例如，對早期糖尿病(UKPDS試驗)和晚期糖尿病(VACSDM試驗)治療的結(jié)果表明，采用胰島素單一療法是有效的。參見UK Prospective Diabetes Study group，Diabetes 441249(1995)；Colwell JA，Ann.Intern.Med 124131(1996)。UKPDS試驗結(jié)果表明，早期對胰島素進行調(diào)節(jié)會減少微血管并發(fā)癥并大大減少大血管并發(fā)癥。然而，由于胰島素耐受性的不斷增加，經(jīng)常性的或者強烈的采用胰島素治療在6年的研究期間不能穩(wěn)定地保持對血糖的控制作用。在VACSDM試驗中，納入了磺脲治療失敗的患者，三分之一的患者的血糖不能被控制，并且，總體而言，對于其余的患者也需要大劑量和多劑量的胰島素才能控制血液中葡萄糖的水平。胰島素治療引起體重顯著增加(這與胰島素耐受性增加有關(guān))、高血壓和脂質(zhì)代謝障礙，所有這些均是誘發(fā)心血管疾病的風險因素。
傳統(tǒng)上而言，胰島素是從牛和豬胰腺分離純化得到的。最近由于重組技術(shù)的發(fā)展才使得可以在體外生產(chǎn)人胰島素。在美國，目前通用的作法是在進行胰島素治療的所有患者中均采用重組的人胰島素，也采用各種純化的胰島素和胰島素類似物?？梢缘玫礁鞣N快速起效、中效或長效的制劑以及所述制劑的各種混合物。用于本發(fā)明的胰島素制劑包括Humulin N，Humulin N NPH，Humulin N NPHPen，Novolin N Human Insulin Vial，Novolin N PenFill Cartridges，Novolin N Prefilled Syringe Disposable Insulin Delivery System，Humulin R Regular，HumulinR，Humulin R Regular Cartridge，NovolinR Human Insulin Vial，Novolin R PenFill Cartridges，Novolin R PrefilledSyringe Disposable Insulin Delivery System，Velosulin BR HumanInsulin Vials，NovoPen，Humulin 50/50，Humulin 70/30，Humulin 70/30Cartridge，Humulin 70/30Pen，Novolin 70/30Human Insulin Vials，Novolin 70/30Penfill Cartridges，Novolin 70/30Prefilled DisposableInsulin Delivery System，Humulin L，Humulin U，Novolin L humanInsulin Vials，Iletin II，NPH(Pork)，Purified Pork NPH Isophane Insulin，Iletin II Regular(Pork)，Purified Pork Regular Insulin，Iletin II，Lente(Pork)，Purified Pork Lente Insulin。用于本發(fā)明的其他胰島素類述于US5,149,716；WO92/00321和WO99/65941。本發(fā)明不限于這些特定的制劑，而是可以采用通過注射、吸入、皮下、口服、植入泵或任何其他的方式給予的任何胰島素或胰島素類似物。用于本發(fā)明的胰島素類似物包括(但不限于)下列物質(zhì)胰島素lispro，胰島素aspart和胰島素glargine。某些新的類似物/制劑包括吸入胰島素(如AERx，Spiros和Aerodose)和口服胰島素(如Oralin，Macrulin和M2)。這些類似物述于下列出版物/專利文獻中Heller SR，Amiel SA，Mansell P Diabetes Care 221607-1611(1999)；Raskin P，Guthrie RA，Leiter L，RiisA，Jovanovic L Diabetes Care 23583-588(2000)；Heinemann L，Linkeschova R，Rave K et al Diabetes Care 23644-649(2000)；EP-00622376；US 5,681,811和US 5,438,040。
根據(jù)Kristensen C，Wiberg FC，Schaffer L.Andersen AS在J.Biol.Chem 2731778-1786(1998)中所述方法測定，優(yōu)選的胰島素與可溶性重組胰島素受體結(jié)合的解離常數(shù)為0.03nM-300nM。更優(yōu)選解離常數(shù)為0′3nM-30nM。
本發(fā)明的FBP酶抑制劑也可以用于植入了”人工胰腺”(即，具有如重組人胰腺β細胞或其他能夠響應于葡萄糖水平升高產(chǎn)生胰島素的細胞的胰腺)的患者。用于鑒定胰島素或具有胰島素樣活性的胰島素類似物的方法是公知的，包括例如與胰島素受體結(jié)合、胰島素受體酪氨酸激酶的活化、胰島素受體底物的磷酸化和這些底物與下游信號分子的相互作用。
盡管已知胰島素對葡糖異生具有抑制作用，但是FBP酶抑制劑和胰島素或胰島素類似物的聯(lián)合治療對血糖控制產(chǎn)生的作用顯著大于任何一種藥物單獨使用的作用仍然是出乎人們意料的。這可以在肥胖NIDDM患者的關(guān)鍵模型(db/db小鼠)以及脆弱NIDDM患者的模型(Goto-Kakizaki大鼠)中得以證明(實施例Z、AA、BB和CC)。此外，通過聯(lián)合用藥，減少胰島素劑量即可控制血糖。因此，本發(fā)明使得可以以更安全有效的方式治療糖尿病。
聯(lián)合治療的另一個優(yōu)點是FBP酶抑制劑可以減輕胰島素或胰島素類似物治療產(chǎn)生的副作用，反之亦然。胰島素或胰島素類似物治療的一個嚴重的后果是高胰島素血，由此導致促進體重增加。已知體重增加使胰島素耐受性狀況惡化(從而導致高胰島素)、高血壓和脂質(zhì)代謝障礙。高胰島素血也引起大血管疾病風險性增加。實施例AA和BB的結(jié)果說明，聯(lián)合治療顯著降低采用胰島素單一療法引起的體重增加。實施例AA和BB的結(jié)果還說明，同時給予FBP酶抑制劑使得胰島素的劑量大大降低，而同時可以保持胰島素單一療法所產(chǎn)生的血糖控制作用，這一結(jié)果是出乎人們意料的。
這種胰島素治療可能降低胰島素治療所致的上述副作用的風險。
FBP酶和胰島素聯(lián)合治療的另一個重要優(yōu)點是對碳水化合物和/或脂質(zhì)和/或蛋白質(zhì)代謝具有出乎意料的有益作用。
雙胍 雙胍類為一系列的化合物，包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍。這些化合物具有如下通式(R1R2)NC(NH)NHC(NH)NH2，其中R1和R2包括H、烷基、芳基、芳烷基等，并包括這些化合物的鹽和標準前體藥物。自1995年以來，二甲雙胍在美國已被投放市場用于治療NIDDM。人們對該類化合物的作用機制尚不清楚，但是人們認為其主要的作用方式是抑制肝臟產(chǎn)生葡萄糖。參見Inzucchi SE，MaggsDG，Spollett GR等N.Engl.J.Med.338867-872(1998)。所有具有此類可以容易地證明的活性的雙胍類化合物均可用于本發(fā)明中。根據(jù)Wollen N，Bailey CJ，在Biochem.Pharmacol.374353-4358(1998)中所述方法進行測定，在胰島素存在下，優(yōu)選的雙胍類抑制大鼠肝細胞葡糖異生乳酸鹽為葡萄糖的IC50為10nM-100μM。更優(yōu)選IC50為1μM-30μM。優(yōu)選的雙胍類也可以抵消胰高血糖素(glucacon)刺激大鼠肝細胞使乳酸鹽轉(zhuǎn)化為葡萄糖。參見Yu B，Pugazhenthi S，Khandlewal RL，Biochem.Pharmacol.48949-954(1994)。優(yōu)選的化合物的IC50為0.1-5000μM。更優(yōu)選IC50為0.1-500μM。
在另一個方面，優(yōu)選使用FBP酶抑制劑和雙胍。二甲雙胍為自1957年以來用于治療NIDDM的雙胍。許多年以來，人們認為二甲雙胍對葡萄糖的降低作用源自其對外周胰島素敏感性的提高和對餐后碳水化合物吸收的降低。目前，人們認為二甲雙胍主要是通過降低內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生而起作用。參見Inzucchi SE，Maggs DG，Spollett GR等在N.Engl.J.Med.338867-872(1998)。大量證據(jù)表明，二甲雙胍對耐藥性葡萄糖產(chǎn)生的作用是由于其對肝臟葡糖異生的抑制所致。對從動物中分離的灌流(perfused)肝臟和肝細胞進行的研究表明，二甲雙胍通過與胰島素產(chǎn)生協(xié)同作用的作用機制來降低由多種底物(包括乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙氨酸、谷胺酰胺和甘油)產(chǎn)生的葡糖異生。參見Wiernsperger NF和Bailey CJ Drugs 58(suppl.1)31-39(1999)。最近對2型糖尿病進行的研究也表明，二甲雙胍通過減少葡糖異生來抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。參見Hundal RS，Krassak M，Laurent D等Diabetes 49(suppl.1)154OR(2000)。人們對此種抑制作用的作用機制尚不清楚，但是推測與葡糖異生前體的肝臟攝取的降低和/或葡糖酸激酶的刺激和與此相反的糖酵解途徑的刺激有關(guān)。
二甲雙胍是在U.K.Prospective Diabetes Study(UKPDS)中被研究的藥物之一，該項研究分析了對2型糖尿病患者的血糖加強控制是否可以降低臨床并發(fā)癥的發(fā)病率。1998年報道了對該項大的多中心試驗的研究結(jié)果，表明盡管二甲雙胍最初能夠充分控制血糖，但是在6年的治療階段，二甲雙胍逐漸喪失作用；在該項研究結(jié)束時，僅有41％的患者的血糖能夠得到足夠的控制。對于胰島素和磺脲治療的研究結(jié)果同樣令人失望。該研究強化了人們對新的抗糖尿病治療方法和藥物的需要。參見U.K.Prospective Diabetes Study GroupDiabetes 441249-1258(1995)。
目前，在美國二甲雙胍(鹽酸鹽)為口服片劑形式的處方藥物(“Glucophage”，Bristol-Myers Squibb)。二甲雙胍為優(yōu)選的雙胍類。用于本發(fā)明其他雙胍類藥物包括苯乙雙胍和丁二胍。用于本發(fā)明的其他二甲雙胍制劑包括(但不限于)下列專利文獻/公開物中描述的那些 美國專利號3,174,901公開了二甲雙胍的磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、水楊酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽和甘醇酸鹽； 美國專利號4,835,184公開了二甲雙胍的p-氯代苯氧基乙酸鹽； 美國專利號6,031,004公開了二甲雙胍的富馬酸鹽； 美國專利號4,028,402公開了二甲雙胍二氯代乙酸鹽。
法國專利號2320735和2037002公開了二甲雙胍的撲酸鹽； 法國專利號2264539和日本專利號66008075公開了二甲雙胍的乳清酸鹽； 法國專利號2275199公開了二甲雙胍的(4-氯代苯氧基)異丁酸鹽； 美國專利號4,080,472公開了二甲雙胍的祛酯酸鹽； 美國專利號3,957,853公開了二甲雙胍的乙?；畻钏猁}； 法國專利號2220256公開了二甲雙胍的茶堿-7-乙酸鹽； 德國專利號2357864和1967138公開了二甲雙胍的煙酸鹽； 美國專利號3,903,141公開了二甲雙胍的adamantoate； 日本專利號69008566公開了二甲雙胍的葉綠酸鋅鹽； 日本專利號64008237公開了二甲雙胍的羥酸鹽，包括羥基脂族二羧酸如中酒石酸、酒石酸、中草酸的鹽以及氧化的馬來酸鹽； 日本專利號63014942公開了二甲雙胍的單寧酸鹽； 日本專利號87005905和61022071公開了二甲雙胍的3-甲基-吡唑-5-羧酸(或其他的5-元雜環(huán)基羧酸)鹽； Romanian Patent No.82052公開了二甲雙胍的磺氨基芳氧基烷基羧酸鹽； Soviet Union Patent No.992512公開了二甲雙胍的三甲氧基苯甲酸鹽； WO99/29314A1 WO99/47128A1 WO98/10786A2 EP-00976395 WO99/55320 WO96/08243 盡管人們認為二甲雙胍主要是通過抑制葡糖異生來顯示其對2型糖尿病患者的葡萄糖降低作用，但是FBP酶抑制劑和二甲雙胍聯(lián)合治療時對血糖產(chǎn)生的控制作用比單獨采用任何一種藥物所產(chǎn)生的作用出乎人們意料地大(實施例DD)。
FBP酶抑制劑和二甲雙胍聯(lián)合治療的另一個重要的好處是它們對碳水化合物和/或脂質(zhì)、和/或蛋白代謝具有意料之外的益處。
聯(lián)合治療的另一個益處是FBP酶抑制劑能夠減輕二甲雙胍治療產(chǎn)生的副作用，反之亦然。二甲雙胍治療的一個主要的代謝并發(fā)癥是乳酸中毒。該種副作用的發(fā)病率約為0.03例/1000患者年。人們發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)相關(guān)的雙胍藥物苯乙雙胍在UGDP研究小組進行的試驗中增加心血管并發(fā)癥的風險。FBP酶抑制劑對人也有不需要的副作用。
α-葡糖苷酶抑制劑 在另一個方面，優(yōu)選采用FBP酶抑制劑和α-葡糖苷酶抑制劑。α-葡糖苷酶為一組負責碳水化合物在胃腸道中消化的酶。參見ElbeinAD FASEB J.53055(1991)。人們已經(jīng)充分確定，抑制α-葡糖苷酶可以減少NIDDM的餐后葡萄糖水平的急劇升高，因此可以改善葡萄糖的耐受性。參見Reaven GM，Lardinois CK，Greenfield MS等的DiabetesCare 1332-36(1990)。在正常情況下，復合碳水化合物在小腸近端消化，而小的復合碳水化合物則到達腸遠端。用α-葡糖苷酶抑制劑治療可以阻止碳水化合物在腸近端的消化，因此可以延緩碳水化合物的吸收，直至復合碳水化合物在腸遠端(回腸)被葡糖苷酶消化。這種碳水化合物消化的延緩可以使進餐后的餐后血液葡萄糖和胰島素的峰值減弱并使日葡萄糖和胰島素水平平穩(wěn)。參見Hillebrand l，BoehmeK，F(xiàn)rank G等的Res.Exp.Med 17581(1979)。
人們開發(fā)的最為完善的α-葡糖苷酶抑制劑為阿卡波糖(Bayer)，該藥物為微生物源的pseudotetasaccharide，目前該藥已在世界范圍內(nèi)被批準用于臨床。最優(yōu)選的α-葡糖苷酶抑制劑為阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
其他優(yōu)選的α-葡糖苷酶抑制劑包括米格列醇、伏格列波糖、乙格列酯、MDL-25,637、卡格列波糖和MDL-73,945。
優(yōu)選的α-葡糖苷酶抑制劑可以抑制蔗糖酶和麥芽糖酶，其IC50為1nM-10μM(實施例P)。更優(yōu)選IC50為1nM-1μM。
另外用于本發(fā)明的優(yōu)選的α-葡糖苷酶抑制劑為下列專利文獻中描述的那些 WO98/57635 WO99/29327 WO98/09981 WO97/09040 EP0713873A2 EP-00056194 DE-02758025 EP-410953-A EP-427694-A EP-406211-A EP-409812-A US5,017,563 US5,025,098 US4,013,510 US5,028,614 US5,097,023 US5,157,116 US5,504,078 US5,840,705 US5,844,102 JP08040998A2 JP08289783A2 JP09048735A2 JP11236337A2 JP11286449A2 JP11029472A2 JP10045588A2 JP09104624A2 盡管這些公開物中描述了大量的α-葡糖苷酶抑制劑，但是本發(fā)明不受這些公開物的限制，在本發(fā)明中可以采用任何的α-葡糖苷酶抑制劑。用于鑒定α-葡糖苷酶抑制劑的方法是公知的，并且在多種文獻中有描述。
在NIDDM的脆弱型(lean)模型Goto-Kakizaki大鼠中，相對于采用任何一種單獨的藥物的治療，F(xiàn)BP酶抑制劑和α-葡糖苷酶抑制劑聯(lián)合治療產(chǎn)生了出乎意料的餐后血糖控制作用(實施例EE)。數(shù)據(jù)表明，腸中碳水化合物的吸收和葡糖異生是影響餐后血糖水平的關(guān)鍵因素。
聯(lián)合治療的另一個好處是它們對碳水化合物和/或脂質(zhì)、和/或蛋白代謝具有意料之外的益處。
聯(lián)合治療的另一個益處是FBP酶抑制劑能夠減輕α-葡糖苷酶抑制劑治療產(chǎn)生的副作用，反之亦然。已知α-葡糖苷酶抑制劑對人具有胃腸道副作用并引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高。同樣，F(xiàn)BP酶抑制劑對人也有副作用。
肝葡萄糖輸出抑制劑 在另一個方面，優(yōu)選采用FBP酶抑制劑和肝葡萄糖輸出抑制劑(如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、糊精激動劑或脂肪酸氧化抑制劑)。肝葡萄糖產(chǎn)生通過兩種途徑葡糖異生(重新合成葡萄糖)和糖原分解(儲存糖原分解)。盡管葡糖異生為葡萄糖過度產(chǎn)生為NIDDM高血糖的主要原因，但是糖原分解仍然是HGO的一個關(guān)鍵因素，所以也是高血糖治療的一個重要的耙點。糖原分解中的一個限速步驟是由糖原磷酸化酶α催化的，該酶是人們研究非常充分的一種酶，它是一種由多價底物變構(gòu)效應物調(diào)節(jié)的酶。參見Newgard CB，Hwang PK，F(xiàn)letterick RJ Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.246999(1989)。糖原磷酸化酶催化糖原裂解為葡萄糖-1-磷酸酯。使葡萄糖釋放入循環(huán)系統(tǒng)的另外兩個酶為葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶和葡萄糖-6-磷酸酶。
人們已經(jīng)報道了兩種類型的糖原磷酸化酶與酶活性位點附近相結(jié)合的葡萄糖類似物和與調(diào)節(jié)位點I-位點結(jié)合的咖啡因以及其他雜芳族類似物。據(jù)報道，吲哚-2-羧酰胺可以作為人肝臟糖原磷酸化酶抑制劑并在口服給予糖尿病ob/ob小鼠后可以降低血液葡萄糖水平。參見Hoover DJ，Lefkowitz-Snow S，Burgess-Henry JL等的J.Med.Chem.412934-2938(1998)。人們還描述哌啶和吡咯烷抑制劑可以降低基線并減少胰高血糖素刺激的大鼠肝細胞產(chǎn)生葡萄糖(WO97/09040)。
在重組人糖原磷酸化酶測定(實施例Q)中，優(yōu)選的糖原磷酸化酶抑制劑的IC50為1nM-10μM。更優(yōu)選IC50為1nM-1μM。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的糖原磷酸化酶抑制劑包括CP91149、CP-316819和CP-368296。各種抑制劑在下列公開物和專利文獻中述及 Hoover DJ，Lefkowitz-Snow S，Burgess-Henry JL等的J.Med.Chem.412934-2938(1998) Martin JL，Veluraja K，Ross K等的Biochemistry3010101-10116(1991) Watson KA，Mitchell EP，Johnson LN等的Biochemistry 335745-5758(1994) Bichard CJF，Mitchell EP，Wormald MR等的Tetrahedron Lett.362145-2148(1995) Krulle TM，Watson KA，Gregorious M等的Tetrahedron Lett 368291-8294(1995) Kasvinsky PJ，Madsen NB，Sygusch J的J.Biol Chem 2533343-3351(1978) Ercan-Fang N和Nuttall FQ的J.Pharmacol.Exp.Ther 2801312-1318(1997) Kasvinsky PJ，F(xiàn)letterick RJ，Madsen NB的Can.J.Biochem.59387-395(1981) Waagpetersen HS，Westergaard N，Schousboe A Neurochem.Int.36435-440(2000) Oikonomakos NG，Tsitsanou KE，Zographos SE等的Protein Sci.81930-1945(1999) WO95/24391 WO97/09040 WO98/50359 WO96/03984 WO96/03985 WO-98/40353 WO-97/09040 WO-96/39384 WO-96/39385 WO-98/50359 US5,998,463 US-05998463 EP00978279 EP00832066 EP00832065 EP-01088824 EP-00978279 盡管這些公開物中描述了大量的糖原磷酸化酶抑制劑，但是本發(fā)明不受這些公開物的限制，在本發(fā)明中可以采用任何的糖原磷酸化酶抑制劑。用于鑒定糖原磷酸化酶抑制劑的方法是公知的，并且在多種文獻中有描述。
盡管糖原磷酸化酶抑制劑是通過抑制肝葡萄糖的輸出顯示它們對葡萄糖的降低作用，但是相對于采用任何一種單獨的藥物的治療，F(xiàn)BP酶抑制劑和糖原磷酸化酶抑制劑聯(lián)合治療產(chǎn)生了出乎意料的血糖控制作用(實施例FF)。
FBP酶抑制劑和糖原磷酸化酶抑制劑聯(lián)合治療的另一個好處是它們對碳水化合物和/或脂質(zhì)、和/或蛋白代謝具有意料之外的益處。
聯(lián)合治療的另一個益處是FBP酶抑制劑能夠減輕糖原磷酸化酶抑制劑治療產(chǎn)生的副作用，反之亦然。
葡萄糖-6-磷酸酶催化葡萄糖-6-磷酸酯去磷酸化，從而產(chǎn)生葡萄糖。由于葡萄糖-6-磷酸酯是肝葡糖異生和糖原分解的共同的終產(chǎn)物，因此抑制該酶可以直接減少肝葡萄糖輸出。葡萄糖-6-磷酸酶與細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的多酶復合物有關(guān)。所述酶復合物由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的特異性移位酶、位于膜腔側(cè)的磷酸酶和磷酸移位酶組成。參見Burchell A和Waddell ID的Biochim.Biophys Acta 1092129-137(1990)。在所有在動物中進行的研究條件下，該多酶復合物的活性增加，這導致血液葡萄糖水平升高(如鏈脲菌素治療)。此外，臨床研究還表明，在NIDDM中觀察到的葡萄糖產(chǎn)生增加與葡萄糖-6-磷酸酶活性增加有關(guān)。參見Clore JN，Stillman J，Sugerman H的Diabetes 49(6)969-74(2000)。
優(yōu)選的葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑的IC50為0.1nM-10μM(實施例R)。更優(yōu)選IC50為0.1nM-300nM。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑包括通過與葡萄糖-6-磷酸酶本身或葡萄糖-6-磷酸酶多酶復合物的其他必要組分(即移位酶或磷酸酶)相互作用抑制葡萄糖-6-磷酸酯去磷酸化的化合物。鑒定葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑的方法是公知的并在多種文獻中述及。Hoecht報道氯原酸和苯甲酸衍生物可以抑制葡萄糖-6-磷酸酶，Novo Nordisk報道了具有活性的tetrahydrotheinol吡啶衍生物，Pfizer報道了選擇性氯原酸衍生物。這些化合物的示例包括S-0034和S-4048。代表性的葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑在下列公開物和專利文獻中述及 Arion WJ，Canfield WK，Ramos FC等的Arch.Biochem.Biophys.15279-285(1998) Herling AW，Burger HJ，Schwab D等的Am.J.Physiol.274G1087-1093(1998) ParkerJC，Van Volkenburg MA，Levy CB等的Diabetes 471630-1636(1998) EP93114260.0 EP93114261.6 US5,567,725 EP816329 EP0682024A1 WO98/40385 盡管這些公開物中描述了大量的葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑，但是本發(fā)明不受這些公開物的限制，在本發(fā)明中可以采用任何的葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑。
盡管葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑是通過抑制肝葡萄糖的輸出顯示它們對葡萄糖的降低作用，但是相對于采用任何一種單獨的藥物的治療，F(xiàn)BP酶抑制劑和葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑聯(lián)合治療產(chǎn)生了出乎意料的血糖控制作用(實施例YGG)。
FBP酶抑制劑和葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑聯(lián)合治療的另一個好處是它們對碳水化合物和/或脂質(zhì)、和/或蛋白代謝具有意料之外的益處。
聯(lián)合治療的另一個益處是FBP酶抑制劑能夠減輕葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑治療產(chǎn)生的副作用，反之亦然。
胰高血糖素是在胰腺的α細胞中通過對胰高血糖素原進行轉(zhuǎn)錄后加工產(chǎn)生的多肽激素。胰高血糖素與胰島素一起共同產(chǎn)生的主要生理作用是確保血液葡萄糖水平的短期和長期穩(wěn)定。低血漿葡萄糖激發(fā)胰高血糖素的分泌，而該化合物又通過增加糖原分解和葡糖異生的速率來提高肝葡萄糖輸出。這些作用是通過胰高血糖素與特異性受體的結(jié)合介導的，所述受體可以通過Gs蛋白與腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生正性偶合。這是表明過高的胰高血糖素水平是引起空腹和進食狀態(tài)的NIDDM的高血糖的一個強有力的證據(jù)。也已證明，采用選擇性抗體清除循環(huán)系統(tǒng)中的胰高血糖素可以改善糖血。這些觀察結(jié)果也為采用胰高血糖素拮抗劑治療NIDDM提供了強有力的理論依據(jù)。參見Scheen AJ的Drugs 54355-368(1997)；Brand CL，Jorgensen PN，KniggeU等的Am.J.Physiol.269E469-477(1995)；Joknson DG，Goebel CU，Hruby VJ等的Science 2151115-1116(1982)；Baron AD，Schaeffer L，Shragg P，Kolterman OG的Diabetes 36274-283(1987)。
除胰高血糖素受體抗體外，還有兩類拮抗劑肽源拮抗劑和非肽化合物。肽源胰高血糖素拮抗劑的示例述及如下列U.S.Patent Nos.4,879,273；5,143,902；5,480,867；5,665,705；5,408,037；和5,510,459。
非肽拮抗劑的示例述及如下列公開物和專利文獻中 Collins JL，Dambek PJ，Goldstein SW，F(xiàn)araci WS Bioorg.Med.Che m.Lett 2915-918(1992)； Guillon J.Dallemagne P，Pfeiffer B等Eur.J.Med.Chem.33293-308(1998)； De Laszlo SE，Hacker C，Li B等Bioorg.Med.Chem.Lett.9641-646(1999)； Cook JH，Doherty EM，Ladouceur G等ACS National Meeting.Boston，MA，USA， Poster No.MEDI 285(August 1998)； WO97/16442； WO97/35598； WO98/04528； WO98/21957； WO98/22108； WO98/22109； WO98/24780； WO99/01423； U.S.5,508,304；和 U.S.5,677,334。
盡管這些公開物中描述了大量的胰高血糖素拮抗劑，但是本發(fā)明不受這些公開物的限制，在本發(fā)明中可以采用任何的胰高血糖素拮抗劑。已知的胰高血糖素的示例包括ALT-3000(Alteon，Inc.)，BAY-27-9955(Bayer，AG)，CP-99711，Skyrin和NNC-92-1687。用于鑒定胰高血糖素拮抗劑的方法是公知的(如參見實施例S)并且在多種文獻中述及。
胰高血糖素拮抗劑可以抑制胰高血糖素與用人胰高血糖素受體感染的幼倉鼠腎細胞的結(jié)合(實施例S)。優(yōu)選的拮抗劑的IC50為0.1nM-100μM。更優(yōu)選的化合物的IC50為0.1nM-1μM。
盡管胰高血糖素拮抗劑是通過抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生起作用，但是相對于采用任何一種單獨的藥物的治療，F(xiàn)BP酶抑制劑和胰高血糖素拮抗劑聯(lián)合治療產(chǎn)生了出乎意料的血糖控制作用。
FBP酶抑制劑和胰高血糖素拮抗劑聯(lián)合治療的另一個好處是它們對碳水化合物和/或脂質(zhì)、和/或蛋白代謝具有意料之外的益處。
聯(lián)合治療的另一個益處是FBP酶抑制劑能夠減輕胰高血糖素拮抗劑治療產(chǎn)生的副作用，反之亦然。
如上所述，胰高血糖素為肝葡萄糖產(chǎn)生的重要的調(diào)節(jié)劑。盡管高血糖和高胰島素血同時發(fā)生(已知它們?yōu)橐种埔雀哐撬胤置诘膬煞N因素)，但是在NIDDM中，基礎胰高血糖素水平高于對照組。參見Reaven GM，Chen YD，Golay A，Swislocki AL，Jaspan用，J ClinEndocrinol Metab 64106-110(1987)。人們發(fā)現(xiàn)，NIDDM中血漿胰高血糖素濃度與血液葡萄糖水平存在直接關(guān)系。此外，還發(fā)現(xiàn)在NIDDM患者中肝葡萄糖產(chǎn)生升高的60％是由胰高血糖素所致。參見BaronAD，Schaeffer L，Shragg P，Kolterman OG，Diabetes 36274-283(1987)。胰腺β細胞可以抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素。
糊精/糊精激動劑 糊精為37個氨基酸的肽，由胰腺β細胞響應于營養(yǎng)物質(zhì)的刺激與胰島素共同儲存并產(chǎn)生。糊精的作用包括(但不限于)食物攝取、胃蠕動性的控制和餐后胰高血糖素分泌的抑制，它可以降低餐后肝葡萄糖的產(chǎn)生。在晚期NIDDM中，糊精的分泌似乎被延緩并減少。糊精激動劑(包括糊精本身)在治療糖尿病中的應用在US Patent No.5,175,145中述及。淀粉不溶素為一種合成的人糊精類似物，已經(jīng)表明該物質(zhì)可以增加胰島素對NIDDM患者代謝的控制。參見RGThompson，L Pearson，SL Schoenfeld，OG Kolterman，Diabetes Care 21987-993(1998)。在多中心臨床研究中，血糖控制的兩個血清標志果糖胺和血紅蛋白Alc顯著降低。鑒定糊精激動劑的方法是公知的，并且在多種文獻如WO92/11863和US Patent No.5,264,372中述及。
糊精激動劑抑制125I標記的糊精與由大鼠前腦基底的核accumbens區(qū)分離的膜制備物的結(jié)合(實施例T)。優(yōu)選的激動劑的Ki為0.001nM-1μM。更優(yōu)選的化合物的Ki為0.001nM-10μM。糊精激動劑顯示活性的另外的測定方法包括大鼠比目魚肌測定，由Leighton B和Cooper GJS述于Nature 335632-635(1988)中。在該測定中，在糊精或糊精激動劑存在以及不存在下，測定胰島素對糖原合成的刺激作用。優(yōu)選的激動劑的EC50為0.1nM-1μM。最優(yōu)選的糊精激動劑的EC50為0.1nM-100nM。
糊精為響應于營養(yǎng)物質(zhì)的刺激與胰島素一起分泌的配偶(partner)激素。已經(jīng)證明糊精為胰高血糖素分泌的有效的抑制劑。參見GedulinBR，Rink TJ，Young AA，Metabolism 4667-70(1997)。因此，人們預期糊精和糊精激動劑可以降低肝葡萄糖的產(chǎn)生，并因此可以用于治療高血糖，高血糖為糖尿病的一個特征。淀粉不溶素為處于臨床研究中的糊精激動劑，已經(jīng)證明該物質(zhì)可以提高對NIDDM患者血糖的控制。參見RG Thompson，L Pearson，SL Schoenfeld，OG Kolterman，Diabetes Care 21987-993(1998)。在WO 99/34822中，要求保護糊精激動劑肽類藥用制劑(包括淀粉不溶素)。但是，在本發(fā)明中不限于淀粉不溶素，而是可采用任何的糊精激動劑。
盡管糊精激動劑是通過抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生起作用，但是相對于采用任何一種單獨的藥物的治療，F(xiàn)BP酶抑制劑和糊精激動劑聯(lián)合治療產(chǎn)生了出乎意料的血糖控制作用(實施例HH)。
FBP酶抑制劑和糊精激動劑聯(lián)合治療的另一個好處是它們對碳水化合物和/或脂質(zhì)、和/或蛋白代謝具有意料之外的益處。
聯(lián)合治療的另一個益處是FBP酶抑制劑能夠減輕糊精激動劑治療產(chǎn)生的副作用，反之亦然。
脂肪酸氧化抑制劑 在正常條件下，餐后游離脂肪酸(FFA)水平的降低為肝臟提供了一個減少葡萄糖產(chǎn)生的信號。在NIDDM患者中，F(xiàn)FA水平升高，已知FFA的氧化對葡糖異生產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)，并因此增加肝葡萄糖的輸出。參見Reberin K，Steil GM，Getty L，Bergman RN Diabetes 441038-1045(1995)；Foley JF Diabetes Care 15773-784(1992)。因此，一條減少NIDDM患者血液葡萄糖水平的途徑是減少過量脂肪酸氧化，這是一個脂肪酸在線粒體基質(zhì)中被代謝產(chǎn)生還原等同物和乙?；鵆oA。長鏈脂肪酸氧化中的一個限速步驟是通過肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I(CPT I)將FFA轉(zhuǎn)運至線粒體。已經(jīng)表明，抑制CPT I可以降低NIDDM患者的肝葡萄糖產(chǎn)生和血液葡萄糖水平。參見Ratheiser K，Schneeweiss B，Waldhausl W等Metabolism 401185-90(1991)。
用于本發(fā)明的CPT I抑制劑包括2-十四烷基-環(huán)氧丙酸(methylpalmoxirate)、依托莫司、clomoxir、ST1326和SDZ-CPI-975。各種抑制劑述于下列公開物中 Tutwiler GF，KirschT，Bridi G，Washington F Diabetes 27856(1978) Tutwiler GF，Dellevigne P J.Bio1.Chem.2542935(1979) Koundakjian PP，Turnbull DM，Bone AJ Biochem Pharmacol 33465(1984) Deems RO，Anderson RC，F(xiàn)oley JE Am.J.Physiol.274R524-528(1998)。
本發(fā)明不限于上述的CPT I抑制劑，而是可以采用任何的CPT I抑制劑或抑制脂肪酸氧化的其他化合物。鑒定脂肪酸氧化抑制劑的方法是公知的，并在多種文獻中述及。
在大鼠肝細胞中進行的棕櫚酸酯氧化測定中，優(yōu)選的脂肪酸氧化抑制劑的IC50為10nM-300μM(實施例U)。更優(yōu)選IC50為10nM-30μM。
盡管已知脂肪酸氧化抑制劑可以抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生，但是相對于采用任何一種單獨的藥物的治療，F(xiàn)BP酶抑制劑和脂肪酸氧化抑制劑聯(lián)合治療產(chǎn)生了出乎意料的血糖控制作用(實施例JJ)。
FBP酶抑制劑和脂肪酸氧化抑制劑聯(lián)合治療的另一個好處是它們對碳水化合物和/或脂質(zhì)、和/或蛋白代謝具有意料之外的益處。
聯(lián)合治療的另一個益處是FBP酶抑制劑能夠減輕脂肪酸氧化抑制劑治療產(chǎn)生的副作用，反之亦然。例如，已知脂肪酸氧化抑制劑治療引起心臟肥厚。參見Bressler R，Gay R，Copeland G等Life Sci 441897-1906(1989)。
FBP酶抑制劑可以降低空腹狀態(tài)(實施例E-G)和自由進食狀態(tài)(實施例W)以及餐后狀態(tài)(實施例X)的血液葡萄糖水平。這為與胰島素促分泌素、胰島素、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、糊精激動劑或脂肪酸氧化抑制劑聯(lián)合應用提供的廣泛的機會。例如，在進食時，聯(lián)合給藥，如此相對于單獨給予任何一種藥物可以提高對血糖的控制作用。另一種可能的給藥方案是在日間給予胰島素促分泌素、胰島素、雙胍、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、糊精激動劑或脂肪酸氧化抑制劑，而在夜間單獨給予FBP酶抑制劑。多種其他的給藥方案也是可行的。
盡管FBP酶抑制劑與胰島素促分泌素、胰島素、雙胍、o-葡糖苷酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、糊精激動劑或脂肪酸氧化抑制劑聯(lián)合主要是用于治療NIDDM以及相關(guān)的腎、神經(jīng)元、視網(wǎng)膜、微血管和大血管以及代謝并發(fā)癥，但是它們對于治療其他與血糖控制提高和/胰島素敏感性增加有關(guān)的疾病也是可能的。在通常情況下，葡萄糖耐受性受損(IGT)的患者的高血糖已降至最小，但是在大量的葡萄糖載荷消化后會變?yōu)楦哐?。IGT是糖尿病的一個先行指標，因此，近年來具有IGT的患者已成為糖尿病預防試驗的目標。對這些患者進行聯(lián)合治療(特別是在進食時)可以恢復它們對葡萄糖的正常反應并降低糖尿病發(fā)生的危險。另一組具有高NIDDM發(fā)生率的宿主為患有多囊卵巢綜合征(POCS)的婦女。對于這類患者進行聯(lián)合治療同樣有益處，因為這些患者一般具有胰島素抗性并患有IGT。聯(lián)合治療還可用于治療腎功能失調(diào)和高血壓，特別是肥胖的患有IGT的胰島素抗性患者。聯(lián)合治療的其他應用包括胃腸糖尿病、失控的IDDM、肥胖和脂質(zhì)代謝障礙。
制劑 根據(jù)本發(fā)明，提供抗糖尿病的新的聯(lián)合治療方法，包括口服或注射給予FBP酶抑制劑和另一種藥物。
采用的本發(fā)明的FBP酶抑制劑’與磺脲或非磺脲胰島素促分泌素的重量比約為1000∶1-50∶1，優(yōu)選約250∶1-75∶1。
采用的本發(fā)明的FBP酶抑制劑’與二甲雙胍的重量比約為10∶1-0.01∶1，優(yōu)選約3∶1-0.1∶1。
采用的本發(fā)明的FBP酶抑制劑’與α-葡糖苷酶抑制劑的重量比約為300∶1-2∶1，優(yōu)選約200∶1-25∶1。
采用的本發(fā)明的FBP酶抑制劑’與糖原磷酸化酶抑制劑的重量比約為100∶1-0.01∶1，優(yōu)選約10∶1-0.1∶1。
采用的本發(fā)明的FBP酶抑制劑’與萄萄糖-6-磷酸酶抑制劑的重量比約為1000∶1-0.01∶1，優(yōu)選100∶1-0.1∶1。
采用的本發(fā)明的FBP酶抑制劑’與胰高血糖素拮抗劑的重量比約為1000∶1-0.01∶1，優(yōu)選100∶1-0.1∶1。
采用的本發(fā)明的FBP酶抑制劑’與糊精激動劑的重量比約為1000∶1-0.01∶1，優(yōu)選100∶1-0.1∶1。
采用的本發(fā)明的FBP酶抑制劑’與脂肪酸氧化抑制劑的重量比約為1000∶1-0.1∶1，優(yōu)選100∶1-0.1∶1。
此外，根據(jù)本發(fā)明，還提供治療糖尿病和相關(guān)的疾病的方法，其中給予需要此類治療的患者治療有效量的FBP酶抑制劑，任選與其他的抗糖尿病藥物相結(jié)合。
如果采用的話，磺脲類藥物(如格列苯脲、glimepride、glipyride、格列吡嗪、chlorpropamide和glicazide)和α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖或米格列醇)以及雙胍類藥物(如二甲雙胍)的制劑、用量和給藥可以參見Physician′s Desk Reference。
如果采用的話，可以口服、鼻內(nèi)或胃腸外給予GLP-1或者GLP-1類似物，參見US 5,346,701、US 5,614,492和US 5,631,224。
如果采用的話，胰島素的制劑、用量和給藥可以參見Physician′sDesk Reference。
如果采用的話，糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、糊精激動劑或脂肪酸氧化抑制劑的日劑量為0.5mg-2500mg，優(yōu)選10mg-1000mg?？梢越o予日劑量的所述抑制劑，或者將日劑量分為適當?shù)臄?shù)份分次給予(如bid或tid)。
無論是將本發(fā)明的FBP酶抑制劑單獨給藥還是與其他的抗糖尿病藥物聯(lián)合給藥，均可以將其配制為常規(guī)的劑型，如片劑、膠囊劑、酏劑或注射制劑。上述劑型還可以包括必要的生理上可接受的載體物質(zhì)、賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、抗菌劑、填充劑(如甘露醇)、抗氧劑(抗壞血酸或亞硫酸鈉)等。盡管胃腸外劑型也令人非常滿意，但是優(yōu)選口服劑型。
必須根據(jù)患者的年齡、體重和健康狀況、給藥途徑、劑型和方案以及所需的效果，對給予的劑量進行仔細調(diào)整。一般而言，F(xiàn)BP酶抑制劑’的日劑量約為5mg-2500mg，優(yōu)選100mg-1000mg。可以給予日劑量的FBP酶抑制劑，或者將日劑量分為適當?shù)臄?shù)份分次給予(如bid或tid)?？梢栽谶M食時或者在進食前后給予FBP酶抑制劑’，其他的抗糖尿病藥物可以同時給予也可以在其他時間給予。
可以采用常規(guī)的制劑方法，將本發(fā)明的FBP酶抑制劑和聯(lián)合治療的其他抗糖尿病藥物單獨配制，或者在可能時將它們配制為單一劑型。
本發(fā)明的各種制劑任選包括一種或多種填料或賦形劑，其用量約為0-90％重量，優(yōu)選約為1-80％重量，如乳糖、糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、無機鹽如碳酸鈣和/或纖維素衍生物，如木質(zhì)纖維素和微晶纖維素。
除上述填料外，可以采用一種或多種粘合劑，或者用這些粘合劑代替上述填料，其用量約為組合物重量的0-35％，優(yōu)選約為0.5-30％。適合的粘合劑的示例包括聚乙烯吡咯烷酮(分子量約為5000-80,000，優(yōu)選約為40,000)、乳糖、淀粉如玉米淀粉、改性玉米淀粉、糖、阿拉伯膠等以及細粉形式(小于500μm)的蠟粘合劑如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨油、聚乙烯或微晶蠟。
如果所述組合物為片劑，那么它可以包括一種或多種片劑崩解劑，其用量為組合物重量的約0.5-10％，優(yōu)選約2-8％，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羥乙酸淀粉鈉、玉米淀粉或微晶纖維素，還可包括一種或多種片劑潤滑劑，其用量為組合物重量的約0.2-8％，優(yōu)選約0.5-2％，如硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟等?？扇芜x存在的其他常規(guī)組分包括防腐劑、穩(wěn)定劑、抗粘附劑或硅膠流動調(diào)節(jié)劑即助流劑，如Syloid牌二氧化硅以及FD&C著色劑。
本發(fā)明的片劑中也可以含有包衣層，該包衣層可占片劑組合物重量的0-約15％。涂覆于片芯上的包衣層可以包括任何的包衣制劑，通常包括一種或多種膜形成劑或粘合劑，如親水聚合物(如羥丙基甲基纖維素)和疏水纖維素(如乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木樹脂等的甘油酯等)以及一種或多種增塑劑(如檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙基酯、丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸丁基酯、蓖麻油等)。片芯片劑和包衣片劑均可以含有鋁色淀進行著色。
可以采用含有一種或多種溶劑的溶劑系統(tǒng)來形成膜包衣，所述溶劑包括水、醇(如甲基醇、乙基醇或異丙基醇)、酮(如丙酮或乙基甲基酮)、氯代烴(如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷)。
如果使用著色劑的話，可以將其與膜形成劑、增塑劑和溶劑組合物同時使用。
本發(fā)明優(yōu)選的片劑組合物包括約90-97.5％重量的FBP酶抑制劑、約2-8％重量的聚維酮和約0.5-2％重量的硬脂酸鎂。
可以根據(jù)下述方法制備本發(fā)明的藥用組合物。將藥物和部分(小于50％)填料(如果采用的話，如乳糖)的混合物(含有著色劑或者不含有著色劑)混合，過#12-#40目篩。加入填料-粘合劑(如果采用的話，如微晶纖維素)、崩解劑(如聚維酮)，并混合。加入潤滑劑(如硬脂酸鎂)，同時混合至得到均勻混合物。然后將得到的混合物壓制為高達2g大小的片劑。需要時，也可以根據(jù)美國專利號5,030,447中公開的濕法制粒方法制備本發(fā)明的片劑，在此引入該專利文獻作參考。
實施例-合成方案 根據(jù)文獻中描述的方法，并進行本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的改進和增加，可以制備式VI化合物。一般而言，可以根據(jù)Srivastava在文獻J.Med.Chem(1976)中描述的方法，制備這些化合物。其他方法述及Wood等的J.Med.Chem.281198-1203(1985)；Sagi等的J.Med.Chem.354549-4556(1992)；Paul，Jr.J.Med.Chem.281704-1716(1985)；Cohen等J.Am.Chem.Soc.954619-4624(1973)。
根據(jù)PCT公開號WO 98/39344、WO 98/39343和WO 98/39342中描述的方法，制備式II-IV化合物。
第1部分 式I化合物的合成 本發(fā)明的化合物的合成一般包括下面通用步驟中的部分步驟或全部步驟1)制備膦酸酯前體；(2)膦酸酯的去保護；(3)雜環(huán)的改性；(4)雜環(huán)與膦酸酯部分的偶合；(5)雜環(huán)的構(gòu)建；(6)環(huán)閉合形成帶有膦酸部分的雜環(huán)，和(7)有用的中間體的制備。這些步驟在下面合成其中R5為5-元雜芳環(huán)的式2化合物的流程中進行說明。其中R5為6-元雜芳環(huán)或其他雜芳環(huán)的式2化合物可以采用類似的方法制備。

(1a)膦酸酯前體的制備 可以在合成過程的不同階段引入前體藥物。由于它們的不穩(wěn)定性，所以在大部分情況下，這些前體藥物是由式2的膦酸制備的。只要這些前體藥物能夠耐受隨后所進行的步驟的反應條件，那么在早期引入前體藥物是比較方便的。
在親核取代反應條件下，用親電試劑(如烷基鹵化物、烷基磺酸酯等)使式2化合物烷基化，得到膦酸酯。例如，在堿(如N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒，Hunigs堿等)存在下，在適合的溶劑(如1，1-二甲基甲酰胺“DMF”(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857))中，用適當?shù)孽Ｑ趸榛u化物(如Cl、Br、I；Elhaddadi等，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)對式2化合物進行直接烷基化，合成其中R1為酰氧基烷基的式I化合物。這些酰氧基烷基鹵化物的羧酸酯包括(但不限于)乙酸酯、丙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯以及其他的羧酸酯。適當時，可以在這些酰氧基烷基膦酸酯形成后，如在硝基還原后，進行進一步改性。例如，在適當?shù)倪€原條件下(Dickson等，J.Med.Chem.，1996，39661；lyer等，Tetrahedron Lett.，1989，307141；Srivastva等，Bioorg.Chem.，1984，12118)，將A為硝基的式3化合物轉(zhuǎn)化為其中A為氨基的式3化合物?？梢詫⑦@些方法進行擴展用于合成其他類型的前體藥物，如其中R1為3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二氫-1，3-二氧戊環(huán)甲基或2-氧代四氫呋喃-5-基的式I化合物(Biller等，US 5,157,027；Serafinowska等，J.Med.Chem.1995，381372；Starrett等，J.Med.Chem.1994，371857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)。N，N-二甲基甲酰胺二烷基縮醛(NN-dimethylformamide dialkyl acetals)也可以用于使膦酸烷基化(Alexander，P等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59，1853)。
或者，通過使醇與相應的二氯膦酸酯反映來合成這些膦酸酯前體(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853)。例如，在堿(如吡啶、三乙胺等)存在下，使二氯膦酸酯與取代的酚和芳烷基醇反應，得到其中R1為芳基的式V化合物(Khamnei等，J.Med.Chem.，1996，394109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；De Lombaert等，J.Med.Chem.，1994，37498)或者R1為芳烷基的式V化合物(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，382345)。含有二硫化物的前體藥物(Puech等，Antiviral Res.，1993，22155)也可以由二氯膦酸酯和2-羥基乙基二硫化物在標準條件下制備。
此類反應性二氯膦酸酯可以由相應的膦酸和氯化劑產(chǎn)生(如亞硫酰氯Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857，草酰氯Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，313261和五氯化磷Quast等，Synthesis，1974，490)?；蛘?，也可以由相應的膦酸二甲硅烷基酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，171071)或膦酸二烷基酯(Still等，TetrahedronLett.，1983，244405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)制備二氯膦酸酯。
此外，還可以采用Mitsunobu反應(Mitunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)和其他相應的偶合反應(如using carbodiimidesAlexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1988，291189和benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphonium saltsCampagne等，Tetrahedron Lett.，1993，346743)制備這些前體藥物。在適當?shù)膲A(如NaH或二異丙基乙胺，Biller等，US 5,157,027；Serafinowska等，J.Med.Chem.1995，381372；Starrett等，J.Med.Chem.1994，371857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)存在下，采用適當?shù)柠u化物，通過游離膦酸的直接烷基化反應，也可以合成其中R1為環(huán)狀碳酸酯、內(nèi)酯或苯并[c]呋喃酮基的式I化合物。
R1也可以在該合成過程的早期引入，只要它能夠耐受隨后的反應步驟即可。例如，通過使2-呋喃基雜環(huán)金屬化(如采用LDA)、隨后用氯膦酸二芳基酯捕獲陰離子，可以制備其中R1為芳基的式I化合物。
可以理解，式V化合物可以為混合的膦酸酯(如苯基和芐基酯，或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化學結(jié)合的混合酯如苯基和芐基結(jié)合的前體，參見Meier，等在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，799中的報道。
(1b)雙酰胺膦酸酯(bisamidate phosphonate)的制備 雙氨基膦酸酯前體(bis-phosphoroamidate)的通用合成方法 一般而言，可以通過活化的膦酸酯(如二氯膦酸酯)與氨基酸酯(如甘氨酸乙基酯)偶合制備式I的雙氨基膦酸酯，其中-NR15R16和-N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14均來自氨基酸殘基，在該反應中可以不加入堿也可以加入堿，如N-甲基咪唑?？梢愿鶕?jù)前面通用前體藥物合成部分所述制備反應性二氯化物。
或者，在PPh3和在吡啶中的2，2’-二吡啶基二硫化物存在下，通過使相應的膦酸與氨基酸酯(如甘氨酸乙基酯)反應來制備這些雙氨基膦酸酯，參見WO 95/07920或Mukaiyama，T.等，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528。
如上所述，經(jīng)二氯化物直接轉(zhuǎn)化(順序加成)、隨后通過柱層祈或HPLC分離所需產(chǎn)物，可以制備式IA的混合雙氨基膦酸酯，其中-NR15R16和-N(R18)-(CR12R13)nC(O)-R14為不同的氨基酸酯或氨基酸酯與取代的胺的組合。或者，采用適當?shù)撵⑺釂熙?如苯基酯或芐基酯)作為原料，通過氯化物得到混合的膦酰基酯酰胺、隨后在酰胺鍵穩(wěn)定的條件下進行酯的水解，從而制備混合的雙氨基膦酸酯。如上所述，通過與第二種氨基酯或取代的胺縮合，經(jīng)由氯化物將上述產(chǎn)生的單酰胺轉(zhuǎn)化為混合的雙酰胺。采用文獻(EP481214)報道的方法制備此類單酯的合成。
通過使相應的二氯膦酸酯與取代的1，3-丙二醇反應，可以合成取代的環(huán)狀丙基膦酸酯。用于制備取代的1，3-丙二醇的方法將在下面討論。
1，3-丙二醇的合成 各種合成方法可以用于制備多種類型的1，3-丙二醇(i)1-取代的，(ii)2-取代的，(iii)1，2-或者1，3-成環(huán)的1，3-丙二醇。式I化合物前體藥物部分的取代基(即1，3-丙二醇部分的取代基)可以在這些二醇合成過程中或者在這些二醇偶合得到式2化合物后引入或者對其進行改性。
(i)1-取代的1，3-丙二醇 用于本發(fā)明含有的1，3-丙二醇可以采用各種合成方法制備。向1-羥基-丙-3-醛中加入芳基格利雅試劑，得到1-芳基-取代的1，3-丙二醇(途徑a)。該方法適合于各種芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為1-芳基取代的-1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。采用Heck反應(如與1，3-diox-4-ene偶合)、接著進行還原和隨后的水解反應(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)，將芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為1-取代的1，3-丙二醇。采用鏈烯基格利雅加成反應、隨后進行硼氫化反應，也可以將各種芳族醛轉(zhuǎn)化為1-取代的-1，3-丙二醇(途徑b)。金屬化叔丁基與芳族醛加成、隨后還原酯(途徑e)也可以用于合成1，3-丙二醇(Turner.，J.Org.Chem.，1990，554744)。在另一個方法中，采用已知的方法(如Sharpless環(huán)氧化和其他的不對稱環(huán)氧化反應)進行肉桂醇的環(huán)氧化、隨后進行還原反應(如采用Red-Al)，得到各種1，3-丙二醇(途徑c)?；蛘?，采用手性硼烷對羥基乙基芳基酮衍生物進行還原反應，可以得到對映體純的1，3-丙二醇(Ramachandran等，TetrahedronLett.，1997，38761)。采用N-氧化物形成反應、隨后在乙酸酐條件下進行重排反應，可以氧化具有I-雜芳基取代基(如吡啶基、喹啉基或異喹啉基)的丙-3-醇，得到1-取代的1，3-丙二醇(途徑d)(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。

(ii)2-取代的1，3-丙二醇 采用已知的化學方法，由2-(羥甲基)-1，3-丙二醇，可以制備用于式I化合物合成的各種2-取代的1，3-丙二醇(Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，紐約，1989)。例如，在已知的條件下通過完全還原進行三烷氧基羰基甲烷的還原得到三醇(途徑a)，或者通過對酯基團之一進行選擇性水解、隨后對其余的兩個酯基團進行還原而對雙羥甲基乙酸進行還原。還已知可以通過對硝基三醇進行還原消除反應得到三醇(途徑b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。此外，根據(jù)已知的化學方法，采用酰氯或氯甲酸烷基酯(如乙酰氯或氯甲酸甲酯)，可以將2-羥甲基-1，3-丙二醇轉(zhuǎn)化為單?；苌?如乙?；?、甲氧基羰基衍生物)(途徑d)(Greene等，Protective Groups InOrganic Synthesis；Wiley，紐約，1990)。其他的官能團處理方法也可以用于制備1，3-丙二醇，如將2-羥甲基-1，3-丙二醇中的一個羥甲基進行氧化為醛、隨后與芳基格利雅試劑進行加成反應(途徑c)。通過還原氨化反應也可以將醛轉(zhuǎn)化為烷基胺(途徑e)。

(iii)成環(huán)的1，3-丙二醇 由1，3-環(huán)己二醇可以制備其中V和Z或V和W通過四個碳相連形成環(huán)的式I化合物。例如，如在2-取代的1，3-丙二醇制備中所述，對cis，cis-1，3，5-環(huán)己三醇進行改性?？梢岳斫猓@些改性可以在環(huán)狀膦酸1，3-丙二醇酯形成之前進行，也可以在形成之后進行。采用Diels-Alder反應(如用吡喃酮作為二烯Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)，也可以制備各種1，3-環(huán)己二醇。1，3-環(huán)己二醇衍生物也可以通過其他的環(huán)加成反應制備。例如，采用已知的化學方法，使氧化腈進行環(huán)加成反應形成烯烴、接著使產(chǎn)生的環(huán)加成物轉(zhuǎn)化為2-酮基乙醇衍生物，可以轉(zhuǎn)化為1，3-環(huán)己二醇(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)?；蛘?，由奎尼酸制備1，3-環(huán)己二醇的前體(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32，547.)。
2)膦酸酯的去保護 采用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解條件，由膦酸酯制備其中R1為H的式1化合物。通常采用甲硅烷基鹵化物來裂解各種膦酸酯，隨后對產(chǎn)生的膦酸甲硅烷基酯進行溫和水解，得到所需的膦酸產(chǎn)物。需要時，在合成酸不穩(wěn)定的化合物時，可以使用酸清除劑(如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-二甲基吡啶等)。此類甲硅烷基鹵化物包括氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)和溴代三甲基硅烷(McKenna等，Tetrahedron Lett.，1977，155)和碘代三甲基硅烷(Blackbum等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)?；蛘撸趶娝嵝詶l件下裂解膦酸酯(如HBr或者HClMoffatt等，U.S.Patent 3，524，846，1970)。這些酯也可以由二氯膦酸酯裂解，用鹵化劑(如五氯化磷、亞硫酰氯、BBr3Pelchowicz等，J.Chem.Soc.，1961，238)處理所述酯、隨后進行水解，得到膦酸?？梢栽跉浣鈼l件下(L-czak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley等，Nature，1953，17176)或者在金屬還原條件下(Shafer等，J.Am.Chem Soc.，1977，995118)，裂解芳基和芐基的膦酸酯。電化學條件(Shono等，J.Org.Chem.，1979，444508)和熱解條件(Gupta等，Synth。Commun.，1980，10299)也可以用于裂解各種膦酸酯。
(3)現(xiàn)有雜環(huán)的改性 在多種綜述中，對公開的化合物中含有的雜環(huán)的合成方法進行充分的討論和描述(參見第4部分)。盡管在式4化合物合成前在這些雜環(huán)中含有所需的取代基比較好，但是在某些情況下，所需的取代基可能不能耐受隨后的反應，因此，需要采用常規(guī)的化學方法在合成方案的后期對現(xiàn)有的雜環(huán)進行改性(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，紐約，1989；Trost，Comprehensive organicsynthesis；Pergamon press，紐約，1991)。例如，通過轉(zhuǎn)化為重氮基團并與各種銅(I)鹽(如CuI、CuBr、CuCl、CuCN)反應，可以由相應的胺制備其中A、A”或B為鹵代或氰基的式I化合物。通過對各種雜環(huán)進行直接鹵化反應，可以引入鹵素。例如，采用各種試劑(如NIS、NBS、NCS)，可以將5-未取代的-2-氨基噻唑轉(zhuǎn)化為2-氨基-5-鹵代噻唑。雜芳基鹵化物也是有用的中間體，通過過渡金屬輔助的偶合反應，如Suzuki、Heck或Stille反應(Farina等，Organic Reactions，Vol.50；Wiley，紐約，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419；Heck Palladium Reagents in OrganicSynthesis；Academic PressSan Diego，1985)，可以容易地將它們轉(zhuǎn)化為其他的取代基(如A、A”、B、B”、C”、D、D”、E和E”)。經(jīng)由氨解反應，可以由式I化合物的相應的烷基羧酸酯和各種胺來制備其中A為氨基甲酰基的式I化合物，對所述烷基羧酸酯進行常規(guī)的官能團改性可以用于合成其中A為-CH2OH或-CH2-鹵代的式I化合物。用各種親核試劑(如HSMe、HOMe等)進行鹵代雜環(huán)(如2-溴噻唑和5-溴噻唑)的置換反應為引入取代基如A、A”、B和B”的另一種方法。例如，使甲硫醇與2-氯噻唑發(fā)生置換反應，得到相應的2-甲硫基噻唑。
可以理解，可以容易地對雜環(huán)(如咪唑、1，2，4-三唑和1，2，3，4-四唑)中的氮原子進行必要的烷基化，如采用標準的烷基化反應(用烷基鹵化物、芳烷基鹵化物、烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯)，或者Mitsunobu反應用醇)進行所述反應。
(4)雜環(huán)與膦酸酯部分的偶合 如果可行的話，通過采用包括雜環(huán)與膦酸二酯部分偶合的合成途徑可以方便地制備本發(fā)明公開的化合物。
過渡金屬催化的偶合反應(如Stille或Suzuki反應)特別適合用于合成式I化合物。在鈀催化的反應條件下(Farina等，OrganicReactions，Vol.50；Wiley，紐約，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)，使雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯(如2-溴吡啶)與M-PO3R1(其中M為2-(5-三丁基錫烷基(stannyl))呋喃基或2-(5-硼烷基(boronyl))呋喃基)偶合，得到其中X為呋喃-2，5-二基的式I化合物。可以理解，這些偶合反應中偶合部分的性質(zhì)也可以反過來(如使三烷基錫烷基或硼烷基雜環(huán)與鹵代-X-P(O)(O-烷基)2偶合)。對于有機錫烷和鏈烯基鹵化物或鏈烯基三氟甲磺酸酯間的其他偶合反應也有報道，這些反應可以用于制備其中X為鏈烯基的式I化合物。Heck反應可以用于制備其中X為炔基的式V化合物(Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；AcademicPressSan Diego，1985)。這些反應特別適合于合成R5為各種雜芳族的式I化合物，只要各種鹵代雜環(huán)具有實用性即可，這些反應特別適合平行合成(如在固相中(Bunin，B.A.，The CombinatorialIndex，；Academic pressSan Diego，1998)或者在液相中(Flynn，D.L等，Curr.Op.Drug.Disc.Dev.，1998，1，1367)進行合并合成)，產(chǎn)生大量的合并合成產(chǎn)物(combinatorial libraries)。例如，在合適的偶合反應條件下，使5-碘代-2-呋喃基膦酸乙酯與Wang樹脂偶合。然后以類似的方式，采用有機硼烷和有機錫使樹脂偶合的5-碘代-2-[5-(O-乙基-O-Wang樹脂)膦酰基]呋喃經(jīng)歷過渡金屬催化的Suzuki和Stille反應(如上所述)，得到其中X為呋喃-2，5-二基的式3化合物。
置換反應可以用于雜環(huán)與膦酸二酯部分的偶合。例如氰尿酰氯可以與巰基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯發(fā)生置換反應，得到其中R5為1，3，5-三嗪、X為烷硫基或烷氨基的式2化合物。烷基化反應也可以用于雜環(huán)與膦酸二酯部分的偶合。例如，采用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)使雜芳族硫醇(如1，3，4-噻二唑-2-硫醇)烷基化，得到其中X為烷硫基的式I化合物。另一方面，采用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)使雜芳族羧酸(如噻唑-4-羧酸)烷基化，可以得到其中X為烷氧基羰基的式I化合物，采用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)使雜芳族硫代羧酸(如噻唑-4-硫代羧酸)烷基化，可以得到其中X為烷硫基羰基的式I化合物。鹵代烷基雜環(huán)(如4-鹵代烷基噻唑)與含有膦酸酯的親核試劑(如羥甲基膦酸二乙基酯)的置換反應可以用于制備其中X為烷氧基烷基或烷硫基烷基的式I化合物。例如，采用羥甲基膦酸二烷基酯和適當?shù)膲A(如氫化鈉)，由2-氯甲基吡啶或4-氯甲基噻唑可以制備其中X為-CH2OCH2-的的式I化合物。也可以使置換反應的親核試劑和親電試劑的性質(zhì)反過來，即使鹵代烷基-和/或磺?；榛⑺狨ヅc含有親核試劑的雜環(huán)(如2-羥基烷基吡啶、2-巰基烷基吡啶或4-羥基烷基噁唑)發(fā)生置換反應。
已知的酰胺鍵形成反應(如酰鹵法、混合酸酐法、碳二亞胺法)也可以用于雜芳族羧酸與膦酸二酯部分的偶合，得到其中X為烷氨基羰基或烷氧基羰基的式4化合物。例如，噻唑-4-羧酸與氨基烷基膦酸二烷基酯或羥基烷基膦酸二烷基酯偶合，得到其中R5為噻唑、X為烷氨基羰基或烷氧基羰基的式4化合物。或者，也可以將偶合組分的性質(zhì)反過來，得到其中X為烷基羰基氨基的式4化合物。例如，在這些反應條件下，使2-氨基噻唑與(RO)2P(O)-烷基-CO2H(如二乙基膦酰基乙酸)偶合，得到其中R5為噻唑、X為烷基羰基氨基的式4化合物。通過固相或液相合并化學反應，采用這些反應進行化合物的平行合成。例如，采用上述的反應方法，使HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)、H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)和HOOCCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)(采用已知的方法制備)與各種雜環(huán)偶合，得到其中X為-C(O)OCH2-或-C(O)NHCH2-或-NHC(O)CH2-的式3化合物。
重排反應也可以用于制備本發(fā)明的化合物。例如，在羥基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯存在下，使噻唑-4-羧酸進行Curtius重排反應，得到其中X為烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基的式4化合物。這些反應也可以用于各種式3化合物的合并合成。例如，使雜環(huán)羧酸與HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)或H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)進行Curtius重排反應，得到其中X為-NHC(O)OCH2-或-NHC(O)nHCH2-的式1化合物。
對于其中X為烷基的式V化合物，可以采用其他普通的膦酸酯形成方法，如Michaelis-Arbuzov反應(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反應(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，34855)和磷與親電試劑(如醛、酮、酰鹵、亞胺以及其他的羰基衍生物)的加成反應來引入膦酸酯部分。
也可以通過鋰化反應引入膦酸酯部分。例如，采用適當?shù)膲A對2-乙炔基吡啶進行鋰化、接著用氯代膦酸二烷基酯捕獲如此獲得的陰離子，得到其中R5為吡啶基、X為1-(2-膦?；?乙炔基的式3化合物。
(5)雜環(huán)的構(gòu)建 盡管現(xiàn)有的雜環(huán)可以用于合成式V化合物，但是在需要時，也可以構(gòu)建雜環(huán)以獲得本發(fā)明的化合物，而且在某些情況下，優(yōu)選構(gòu)建雜環(huán)以制備部分化合物。在多篇文獻中充分描述了在各種反應條件下構(gòu)建雜環(huán)的方法(Joule等，Heterocyclic Chemistry；Chapman hall，London，1995；Boger，Weinreb，Hetero Diels-Alder Methodology InOrganic Synthesis；Academic press，San Diego，1987；Padwa，1，3-DipolarCycloadditionChemistry；Wiley，紐約，1984；Katritzsky等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Pergamon press，Oxford；Newkome等，Contemporary Heterocyclic ChemistrySyntheses，Reactionand Applications；Wiley，紐約，1982；Syntheses of HeterocyclicCompounds；Consultants Bureau，New York)。其中部分用于制備本發(fā)明的化合物的方法在下面的討論中作為示例給出。
(i)噻唑環(huán)系的構(gòu)建 采用各種詳細描述的環(huán)形成反應，可以容易地制備用于本發(fā)明中的噻唑(Metzger，Thiazole and its derivatives，part 1and part 2；Wiley&Sons，紐約，1979)。在噻唑環(huán)系的構(gòu)建中，特別有用的是硫代酰胺(如硫代乙酰胺、硫脲)和α-鹵代羰基化合物(如α-鹵代酮、α-鹵代醛)的環(huán)化反應。例如，硫脲和5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃發(fā)生環(huán)化反應可以用于合成其中R5為噻唑、A為氨基、X為呋喃-2，5-二基的式2化合物；而硫脲與溴代丙酮酸烷基酯發(fā)生環(huán)化反應，可以得到2-氨基-4-烷氧基羰基噻唑，該化合物可以用于制備其中R5為噻唑、X為烷氨基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基的式2化合物。采用文獻中報道的方法，可以制備硫代酰胺(Trost，Comprehensive organic synthesis，第6卷；Pergamon出版社，紐約，1991，第419-434頁)，而α-鹵代羰基化合物可以通過常規(guī)反應容易地獲得(Larock，Comprehensive organic transformations，VCH，紐約，1989)。例如，采用Lawesson試劑或P2S5可以將酰胺轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，采用各種鹵化試劑(如NBS，CuBr2)可以將各種酮鹵化。
(ii)噁唑環(huán)系的構(gòu)建 采用文獻中描述的各種方法，可以制備用于本發(fā)明的噁唑(Turchi，Oxazoles；Wiley&Sons，紐約，1986)。異氰化物(如甲苯磺酰基甲基異氰化物)與羰基化合物(如醛和酰氯)反應，可以用于構(gòu)建噁唑環(huán)系(van Leusen等，Tetrahedron Lett.，1972，2369)?；蛘?，酰胺(如脲、羧酰胺)和α-鹵代羰基化合物發(fā)生環(huán)化反應通?？捎糜跇?gòu)建噁唑環(huán)系。例如，脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃發(fā)生環(huán)化反應可以用于合成其中R5為噁唑、A為氨基、X為呋喃-2，5-二基的式2化合物。胺和亞氨酸酯(imidate)反應也可以用于構(gòu)建噁唑環(huán)系(Meyers等，J.Org.Chem.，1986，51(26)，5111)。
*(iii)吡啶環(huán)系的構(gòu)建 采用各種已知的合成方法，可以制備用于式I化合物合成的吡啶(Klingsberg，Pyridine and Its Derivatives；Interscience Publishers，紐約，1960-1984)。1，5-二羰基化合物或其相應物與氨或者可以產(chǎn)生氨的化合物反應，得到1，4-二氫吡啶，該類化合物可以容易地脫氫得到吡啶。當使不飽和的1，5-二羰基化合物或它們的相應物(如吡喃鎓離子)與氨反應時，可以直接產(chǎn)生吡啶。采用常規(guī)的化學方法即可制備1，5-二羰基化合物或它們的相應物。例如，通過多種途徑可以獲得1，5-二酮，例如使烯醇化物與烯酮(或Mannich堿前體(Gill等，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，4923))進行Michael加成反應、使環(huán)戊烯前體進行臭氧解反應或者使甲硅烷基烯醇醚與3-甲氧基烯丙基醇反應(Duhamel等，Tetrahedron，1986，42，4777)。當羰基碳之一為酸氧化態(tài)時，那么這類反應產(chǎn)生2-吡啶酮，此后可以容易地將它們轉(zhuǎn)化為2-鹵代吡啶(Isler等，Helv.Chi m.Acta，1955，38，1033)或者2-氨基吡啶(Vorbruggen等，Chem.Ber.，1984，117，1523)?；蛘?，通過常規(guī)的Hantzsch合成反應(Bossart等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1981，20，762)，可以由醛、1，3-二羰基化合物和氨制備吡啶。也可以通過使1，3-二羰基化合物(或它們的相應物)與3-氨基-烯酮或3-氨基-腈反應制備吡啶(如Guareschi synthesis，Mariella，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，210)?？梢酝ㄟ^對相應的1，3-二醇或羥醛反應產(chǎn)物進行氧化反應制備1，3-二羰基化合物(Mukaiyama，Org，Reactions，1982，28，203)。環(huán)加成反應也可以用于合成吡啶，例如噁唑和烯之間環(huán)加成反應(Naito等，Chem.Pharm.Bull.，1965，13，869)和1，2，4-三嗪和烯胺之間的Diels-Alder反應(Boger等，J.Org.Chem.，1981，46，2179)。
(iv)嘧啶環(huán)系的構(gòu)建 可以容易地獲得用于式V-2化合物合成的嘧啶環(huán)系(Brown，ThePyrimidines；Wiley，紐約，1994)。嘧啶合成的一種方法包括使1，3-二羰基部分(或其相應物)與N-C-N片段發(fā)生偶合。N-C-N部分-脲(Sherman等，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，247)、脒(Kenner等，J.Chem.Soc.，1943，125)或胍(Burgess，J.Org.Chem.，1956，21，97；VanAllan，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，245)的選擇決定嘧啶產(chǎn)物的C-2取代。該方法特別適合用于合成具有各種A基團的式V-2化合物。在另一種方法中，通過環(huán)加成反應可以制備嘧啶，例如通過1，3，5-三嗪和烯胺或炔胺之間的aza-Diels-Alder反應制備嘧啶(Boger等，J.Org.Che m.，1992，57，4331及其中引用的參考文獻)。
(v)咪唑環(huán)系的構(gòu)建 采用各種不同的合成反應，可以容易地制備用于式V-1化合物合成的咪唑。一般采用各種環(huán)化反應來合成咪唑，如脒和α-鹵代酮反應(Mallick等，J.Am.Chem.Soc.，1984，106(23)，7252)或α-羥基酮(Shi等，Synthetic Comm.，1993，23(18)，2623)之間的反應、脲與α-鹵代酮之間的反應以及醛與1，2-二羰基化合物在胺存在下進行的反應。
(vi)異噁唑環(huán)系的構(gòu)建 采用各種方法可以容易地合成用于式V-1化合物合成的異噁唑(如氧化腈與炔或活性亞甲基化合物的環(huán)加成、1，3-二羰基化合物或α，β-炔屬羰基化合物或α，β-二鹵代羰基化合物等的肟化反應)，可以用于合成異噁唑環(huán)系(Grunanger等，isoxazoles；Wiley&Sons，紐約，1991))。例如，在堿(如三乙胺、Hunig堿、吡啶)存在下，使炔和5-二乙基膦?；?2-氯肟基呋喃反應，可以用于合成其中R5為異噁唑、X為呋喃-2，5-二基的式2化合物。
(vii)吡唑環(huán)系的構(gòu)建 采用各種方法可以容易地合成用于式V-1合物合成的吡唑(Wiley，Pyrazoles，Pyrazolines，Pyrazolidines，Indazoles and CondensedRings；Interscience Publishers，紐約，1967)，如肼與1，3-二羰基化合物或1，3-二羰基相應物(如一個羰基被掩蔽為烯胺、縮酮或縮醛)反應或者肼與丙烯腈的加成反應并隨后環(huán)化(Dorn等，Org.Synth.，1973，Coll.Vol.V，39)。2-(2-烷基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯?；?5-二乙基膦酰基呋喃與肼反應，可以用于合成其中R5為吡唑、X為呋喃-2，5-二基且B”為烷基的式I化合物。
(viii)1，2，4-三唑環(huán)系的構(gòu)建 采用各種方法，可以容易地制備用于式V-1化合物合成的1，2，4-三唑(Montgomery，1，2，4-Triazoles；Wiley，紐約，1981)。例如，使酰肼與亞氨酸酯或硫代亞氨酸酯反應(Sui等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1929；Catarzi等，J.Med.Chem.，1995，38(2)，2196)、1，3，5-三嗪與肼反應(Grundmann等，J.Org.Chem.，1956，21，1037)以及氨基胍羧酸酯(Ried等，Chem.Ber.，1968，101，2117)反應可以用于合成1，2，4-三唑。
(6)環(huán)閉合構(gòu)建帶有膦酸酯的雜環(huán) 采用環(huán)閉合反應，由含有膦酸酯部分的前體構(gòu)建雜環(huán)也可以制備式4化合物。例如，使硫脲與5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃發(fā)生環(huán)化反應，可以用于合成其中R5為噻唑、A為氨基且X為呋喃-2，5-二基的式2化合物。采用環(huán)閉合反應也可以制備本發(fā)明的噁唑。在這種情況下，使脲與5-二乙基膦?；?2-[(2-溴-1-氧代)烷基]呋喃反應，可以用于合成其中R5為噁唑、A為氨基且X為呋喃-2，5-二基的式I化合物。5-二乙基膦?；?2-糠醛、烷基胺、1，2-二酮和乙酸銨反應，可以用于合成其中R5為咪唑且X為呋喃-2，5-二基的式2化合物。這些類型的環(huán)閉合反應也可以用于合成本發(fā)明中的吡啶或嘧啶。例如，使5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯?；鵠呋喃和氰基乙酰胺在堿存在下反應，得到5-烷基-3-氰基-6-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-吡啶酮(Jain等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3307)。隨后將這些2-吡啶酮轉(zhuǎn)化為相應的2-鹵代吡啶(參見第3部分雜環(huán)改性中引用的參考文獻)，從而得到其中R5為吡啶、A為鹵代、X為呋喃-2，5-二基且B為烷基的式I化合物。使5-二乙基膦?；?2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯?；鵠呋喃和脒在堿存在下反應，得到5-烷基-6-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]嘧啶，由此得到其中R5為嘧啶、X為呋喃-2，5-二基且B為烷基的式2化合物。
(7)用于環(huán)化反應各種前體的制備 通常通過文獻中現(xiàn)有的方法或者對現(xiàn)有的方法加以改進來制備用于本發(fā)明化合物合成所需的中間體。在本文中，描述了用于本發(fā)明化合物合成的部分中間體的合成方法。
各種芳基膦酸二烷基酯對于合成式I化合物特別有用。例如，可以由各種呋喃基前體制備其中X為呋喃-2，5-二基的式3化合物。可以理解，其他的前體的合成可以采用這些反應步驟中部分步驟或者所有的步驟，而對于不同的前體可能需要對這些反應進行部分改進。5-二烷基膦?；?2-呋喃羰基化合物(如5-二乙基膦?；?2-糠醛、5-二乙基膦?；?2-乙酰基呋喃)特別適合于合成其中X為呋喃-2，5-二基的式I化合物。采用常規(guī)化學方法，例如鋰化反應、羰基的保護以及羰基的去保護，由呋喃或呋喃衍生物可以制備這些中間體。例如，采用已知的方法進行呋喃鋰化(Gschwend Org.React.1979，261)、隨后加入磷酸化劑(如CIPO3R2)，得到2-二烷基膦?；?呋喃(如2-二乙基膦?；秽?。該方法也可以用于2-取代的呋喃(如2-糠酸)，從而得到5-二烷基膦酰基-2-取代的呋喃(如5-二乙基膦?；?2-糠酸)?？梢岳斫?，采用該方法或者對該方法加以改進，也可以用于制備其他的膦酸芳基酯。或者，采用其他的方法如采用過渡金屬催化的芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯的反應(Balthazar等J.Org.Chem.，1980，455425；Petrakis等J.Am.Chem.Soc.，1987，1092831；Lu等Synthesis，1987，726)，可以制備膦酸芳基酯。膦酸芳基酯也可以由磷酸芳基酯在陰離子重排反應條件下制備(Melvin，Tetrahedron Lett.，1981，223375；Casteel等Synthesis，1991，691)。N-烷氧基芳基鹽與膦酸二烷基酯的堿金屬衍生物反應為合成雜芳基-2-膦酸酯的另一種通用方法(Redmore J.Org.Chem.，1970，354114)。
盡管也可以采用其他的方法(如用于醛合成的Vilsmeier-Hack反應或Reimar-Teimann反應)產(chǎn)生官能團(如醛)，但是通常采用第二鋰化步驟在膦酸芳基二烷基酯中引入第二個基團如醛、三烷基錫烷基或鹵代基團。在第二鋰化步驟中，用可以直接產(chǎn)生所需官能團的試劑(如，對于醛，采用DMF，HCO2R等)或者采用能夠通過已知的化學方法隨后轉(zhuǎn)化為所需官能團的試劑(如醇、酯、腈、烯可以轉(zhuǎn)化為醛)處理鋰化的芳環(huán)。例如，在正常條件下，對2-二烷基膦?；秽?如2-二乙基膦酰基呋喃)進行鋰化(如在THF中的LDA)，隨后用親電試劑(如三丁基氯化錫或三丁基碘化錫(tributyltin chloride or iodine))捕獲如此產(chǎn)生的陰離子，從而得到5-功能化的-2-二烷基膦?；秽?如5-三丁基錫烷基-2-二乙基膦酰基呋喃或5-碘-2-二乙基膦?；秽??？梢岳斫?，這些反應的順序可以反過來，即首先引入醛部分、隨后進行磷酸化反應。反應的順序取決于反應條件和保護基團。還可以理解，在進行磷酸化反應前，最好采用各種公知的方法對其中的部分官能團進行保護(如將醛保護為縮醛、縮醛胺，將酮保護為縮酮)。然后在磷酸化反應后，脫除保護的官能團中的保護基團。參見ProtectiveGroup in Organic Synthesis，Greene，T.W.，1991，Wiley，New York。例如，用1，3-丙二醇保護2-糠醛、隨后進行鋰化步驟(如可采用LDA)、用氯代膦酸二烷基酯(如氯代膦酸二乙基酯)捕獲陰離子并隨后在常規(guī)去保護條件下對縮醛官能度進行去保護，得到5-二烷基膦?；?2-糠醛(如5-二乙基膦酰基-2-糠醛)。另一個示例為5-酮基-2-二烷基膦?；秽闹苽?，其中包括下面的步驟在Friedel-Crafts反應條件下進行呋喃的?；磻玫?-酮基呋喃，隨后將酮保護為縮酮(如1，3-丙二醇環(huán)狀縮酮)、接著如上所述進行鋰化步驟，得到5-二烷基膦?；?2-呋喃酮，其中的酮被保護為1，3-丙二醇環(huán)狀縮酮，最后在如酸性條件下進行縮酮的去保護，得到2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-乙?；?5-二乙基膦酰基呋喃)。或者，通過鈀催化的2-三烷基錫烷基呋喃(如2-三丁基錫烷基呋喃)和酰氯(如乙酰氯，異丁酰氯)的反應來合成2-酮基呋喃。最好在2-三烷基錫烷基呋喃中存在膦酸酯部分(如2-三丁基錫烷基-5-二乙基膦酰基呋喃)。通過將酸轉(zhuǎn)化為相應的酰氯并隨后加入格利雅試劑，也可以由5-二烷基膦?；?2-糠酸(如5-二乙基膦?；?2-糠酸)制備2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃。
上述描述的部分中間體也可以用于合成其他有用的中間體。例如，可以將2-酮基-5-二烷基膦?；秽D(zhuǎn)化為1，3-二羰基衍生物，這些衍生物可以用于制備吡唑、吡啶或嘧啶。2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-乙?；?5-二乙基膦?；秽?與二烷基甲酰胺二烷基縮醛(如二甲基甲酰胺縮二甲醇(dimethylformamide dimethyl acetal))反應，得到1，3-二羰基相應物，2-(3-二烷氨基-2-烷基-丙烯酰基)-5-二烷基膦?；秽?如2-(3-二甲基氨基丙烯?；?-5-二乙基膦?；秽?。
可以理解，上述用于合成呋喃衍生物的方法可以直接用于或者對其加以改進用于合成各種其他的有用的中間體，如膦酸芳基酯(如膦酸噻吩基酯、膦酸苯基酯或膦酸吡啶基酯)。
可以理解，合適時可以采用上述合成方法進行固相或液相平行合成，以快速進行本發(fā)明的FBP酶抑制劑的SAR(構(gòu)效關(guān)系)的研究，只要這些反應的開發(fā)研究能夠成功即可。
第2部分 式X化合物的合成 本發(fā)明的化合物的合成一般包括下面通用步驟中的部分步驟或全部步驟1)制備膦酸酯前體；(2)膦酸酯的去保護；(3)雜環(huán)的構(gòu)建；(4)引入膦酸部分；(5)合成苯胺衍生物。步驟(1)和步驟(2)已在第1部分中討論，下面對步驟(3)、步驟(4)和步驟(5)進行討論。這些方法通常也適用于式X化合物。
式X/式X-A

(3)雜環(huán)的構(gòu)建 (i)苯并噻唑環(huán)系 采用文獻中報道的各種合成方法，可以制備其中G”＝S的式3化合物，即苯并噻唑類化合物。在下面的討論中給出其中的兩種的方法作為示例。一種方法是對商業(yè)獲得的苯并噻唑衍生物進行改性，得到在苯并噻唑環(huán)上具有適當?shù)墓倌芏鹊幕衔?。另一種方法是使各種苯胺(如式4化合物)成環(huán)來構(gòu)建苯并噻唑環(huán)的噻唑部分。例如，其中G”＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R′＝Et的式3化合物可以采用商業(yè)獲得的4-甲氧基-2-氨基噻唑經(jīng)兩步反應獲得采用試劑如BBr3(Node，M.等，J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)或者在硫醇存在下采用AlCl3(如EtSH)(McOmie，J.F.W等，Org.Synth，Collect.Vol.V，412，1973)將4-甲氧基-2-氨基苯并噻唑轉(zhuǎn)化為4-羥基-2-氨基苯并噻唑、隨后在適當?shù)膲A(如氫化鈉)存在下、在極性非質(zhì)子溶劑(如DMF)中，用三氟甲磺酸二乙基膦?；谆ナ狗油榛?，得到所需化合物(Phillion，D.P.；等Tetrahedron Lett.27，1477-1484，1986)。
可以采用數(shù)種方法將各種苯胺轉(zhuǎn)化為苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，506-13，1957)。例如，采用各種普通的方法，通過使其中W2＝H的式4化合物成環(huán)來制備2-氨基苯并噻唑(其中A＝NH2的式3化合物)。一種方法包括用KSCN和CuSO4的甲醇混合物處理適當取代的苯胺，得到取代的2-氨基苯并噻唑(Ismail，I.A.；Sharp，D.E；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)。或者，也可以在KSCN存在下、在乙酸中用Br2處理來制備2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。該方法也可以分兩步完成。例如，在氯仿中用Br2處理取代的苯基硫脲，得到取代的2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。也可以通過使鄰(ortho)碘苯胺與硫脲在Ni催化劑(NiCl2(PPH3)2)存在下縮合制備2-氨基苯并噻唑(Takagi，K.Chem.Lett.265-266，1986)。
苯并噻唑可以經(jīng)歷親電芳族置換反應，得到6-取代的苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，606-13，1957)。例如，用溴在極性溶劑如AcOH中對其中G”＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R′＝Et的式3化合物進行溴化，得到其中E2＝Br的式3化合物。
另外，其中A為鹵代、H、烷氧基、烷硫基或烷基的式3化合物可以由相應的氨基化合物制備(Larock，Comprehensive organictransformations，VCH，紐約，1989；Trost，Comprehensive organicsynthesis；Pergamon press，紐約，1991)。
(ii)苯并噁唑 其中G”＝O的式3化合物，即苯并噁唑可以通過用適當?shù)脑噭?如鹵化氰(A＝NH2；Alt，K.O.等，J.Heterocyclic Chem.12，775，1975)或者乙酸(A＝CH3；Saa，J.M.；J.Org.Chem.57，589-594，1992)或者原甲酸三烷基酯(A＝H；Org.Prep.Proced.Int.，22，613，1990))使鄰氨基酚成環(huán)制備。
(4)引入膦酸酯部分 可以采用不同的方法(如烷基化和親核置換反應)制備式4化合物(其中X2＝CH2O，R′＝烷基)。一般而言，可以采用適當?shù)膲A(如NaH)在極性非質(zhì)子溶劑(如DMF，DMSO)中處理其中M’＝OH的式5化合物，隨后用適當?shù)挠H電試劑(優(yōu)選含有膦酸酯部分，如碘甲基膦酸二乙基酯、三氟甲基磺?；?sulphono)甲基膦酸二乙基酯、對-甲基苯磺?；谆⑺岫一?使產(chǎn)生的酚陰離子烷基化。該烷基化方法也適用于存在酚部分的式5化合物的前體化合物，可以用含有膦酸部分的化合物使其烷基化?；蛘撸部梢杂墒?化合物的前體化合物(其中鹵代、優(yōu)選為氟代或氯代存在于硝基的鄰位)的親核置換反應制備式4化合物。例如，通過用NaOCH2P(O)(OEt)2在DMF中處理2-氯-1-硝基苯衍生物，可以制備式4化合物(其中X2＝CH2O，R′＝Et)。同樣，也可以制備其中X2＝-烷基-S-或-烷基-N-的式4化合物。
(5)苯胺衍生物的合成 人們已經(jīng)報道了多種用于苯胺衍生物合成的方法，這些方法可以用于有用的中間體的合成，然后由這些中間體得到式X化合物。例如，通過過渡金屬催化的反應(Kasibhatla，S.R.，等的WO 98/39343及其中引用的參考文獻)，可以向苯環(huán)引入各種鏈烯基或芳基；通過還原反應，可以由相應的硝基衍生物制備苯胺(如在10％Pd/C存在下進行氫化反應，或者在HCl中采用SnCl2進行還原反應(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984))。
第3部分 式VII化合物的合成 本發(fā)明的化合物的合成一般包括下面流程中所示的通用步驟中的部分步驟或全部步驟(a)膦酸部分(1a或1b)與芳基或雜芳基部分(分別為2a或2b)的偶合；(b)需要時，對偶合分子進行改性；(c)膦酸二酯部分(3)的去保護，得到膦酸(4)，和(d)制備膦酸酯前體。

(a)膦酸酯部分(1)與芳基部分(2)的偶合 如果可能的話，本發(fā)明公開的化合物最好是通過使膦酸酯部分與芳基或雜芳基環(huán)部分偶合的合成途徑制備。
過渡金屬催化的偶合反應如Stille和Suzuki反應特別適合于式VII化合物的合成(Farina等，Organic Reactions，Vol.50；Wiley，紐約，1997；Suzuki in Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions；WileyVCH，1998，pp 49-97)。在鈀催化的反應條件下，化合物1(其中B優(yōu)選為Bu3Sn)和化合物2(其中A為如碘代、溴代或三氟甲磺酸根)偶合，得到式3化合物，其中X4為如2，5-呋喃基?；衔?(其中B優(yōu)選為碘代)和化合物2(其中A＝B(OH)2或Bu3Sn)進行相同類型的偶合反應，也可以得到式3化合物，其中X4為如2，5-呋喃基。
為取代的芳基和雜芳基化合物的反應物2可以由商業(yè)獲得，或者可以采用已知的方法容易地合成。偶合試劑1也可以采用公知的化學方法制備。例如，當X4為2，5-呋喃基時，偶合試劑1可以采用有機鋰方法由呋喃制備。采用已知的方法對呋喃進行鋰化(如n-BuLi/TMEDA，Gschwend Org.React.1979，261)、隨后加入磷酸化試劑(如ClPO3R2)，得到2-二烷基膦酰基-呋喃(如2-二乙基膦?；秽?。其他的2，5-二取代的呋喃的構(gòu)建可以通過加入2-二烷基膦?；秽?如2-二乙基膦?；秽?和適當?shù)膲A(如LDA)進行鋰化、隨后用親電試劑(如三丁基氯化錫、三異丙基硼酸酯或碘)捕獲產(chǎn)生的陰離子來完成，由此得到5-官能化的-2-二烷基膦?；秽?如分別為5-三丁基錫烷基-2-二乙基膦?；秽?，2-二乙基膦?；秽?5-硼酸和5-碘代-2-二乙基膦酰基呋喃)。
可以理解，上述用于合成呋喃衍生物的方法可以直接用于或者對其進行部分改進再用于合成各種其他有用的中間體，如膦酸芳基酯(如膦酸噻吩基酯、膦酸苯基酯或膦酸吡啶基酯)。
已知的酰胺鍵形成反應也可以用于使膦酸二酯原料1與芳基或雜芳基環(huán)中間體2偶合，從而得到其中X4為烷氨基羰基或烷基羰基氨基的式VII化合物。例如，使芳基羧酸(優(yōu)選具有氨基甲基膦酸二乙基酯部分)偶合，可以得到式VII化合物，其中引自中間體2的環(huán)部分為芳基，X4為-CH2NHC(O)-。同樣，在該方法中，烷氨基烷基膦酸二乙基酯發(fā)生置換反應可以產(chǎn)生其中X4為-R’C(R”)N(R)C(O)-的化合物。此外，還可以如使芳基胺(優(yōu)選具有二乙基膦酰基乙酸部分)發(fā)生偶合，得到式VII化合物，其中引自中間體2的環(huán)部分為芳基，X4為-CH2C(O)NH-。根據(jù)該方法的擴展方法，可以制備X4為-R’C(R”)C(O)NR-的化合物。
已知的酯鍵形成反應也可以用于制備其中X4為烷基羧基或烷氧基羰基(如-CH2C(O)O-或-CH2OC(O)-)的式VII化合物。例如，當化合物2部分為羥基取代的芳基(如酚衍生物)時，可以在位阻胺(如三乙胺)存在下，用二乙基膦?；阴Ｂ葘⑵漉；?，得到其中X4為-CH2C(O)O-的化合物。另外，可以使芳基-酰鹵(如芳基-酰氯)與(羥烷基)膦酸二烷基酯(如(羥基)甲基膦酸二乙基酯)偶合，得到其中X4為-烷氧基羰基-(如-CH2OC(O)-)的化合物。
已知的醚鍵形成反應也可以用于制備其中X4為亞烷基-O或亞烷基-O-亞烷基的式VII化合物。例如，用碘甲基膦酸二乙基酯或優(yōu)選用三氟甲磺酸二乙基膦酰基甲基酯使酚的鈉鹽烷基化，得到其中X4為-亞烷基-O的式VII化合物。同樣，用碘甲基膦酸二乙基酯或優(yōu)選用三氟甲磺酸二乙基膦?；谆ナ狗蓟谆嫉拟c鹽烷基化，可以得到其中X4為-亞烷基-O-亞烷基-的式VII化合物?；蛘?，用氫化鈉處理羥甲基膦酸二乙基酯并使產(chǎn)生的鈉鹽與鹵代烷基芳基化合物反應，可以得到其中X4為-亞烷基-O-亞烷基-的式VII化合物。
對于其中X4為烷基的式VII化合物，可以采用其他普通的膦酸酯形成方法引入膦酸酯部分，如采用Michaelis-Arbuzov反應(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反應(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，34855)以及磷與親電試劑(如醛、酮、酰鹵、亞胺及其他羰基衍生物)的加成反應制備。
如果可行并在某些情況下方便的話，也可以通過引入膦酸酯部分如二烷基膦酰基(比如二乙基膦?；?，由芳基化合物(2b)來制備式3化合物。例如，通過對末端芳基炔進行鋰化、接著使得到的陰離子與磷?；噭?如ClPO3R2)反應產(chǎn)生芳基炔基膦酸酯來制備其中X4為1，2-乙炔基的式VII化合物。所需的芳基炔可以采用常規(guī)的化學方法制備。例如，采用Sonogashira反應(Sonogashira in ComprehensiveOrganic Synthesis，Pergamon PressNew York，1991，Vol.3，pp521-549)，使芳基鹵化物(如碘化物、溴化物)或三氟甲磺酸酯和三甲基甲硅烷基乙炔反應、隨后對三甲基甲硅烷基去保護得到末端芳基炔制備芳基炔化合物。
(b)偶合分子的改性 可以采用各種方法對偶合分子3進行改性。芳基鹵化物(J3-J7分別任選為如Br、I或O-三氟甲磺酸根)為有用的中間體，可以容易地通過下列反應轉(zhuǎn)化為其他的取代基，如芳基、烯烴、烷基、炔、芳基胺和芳氧基，所述反應包括過渡金屬催化的偶合反應，如Stille、Suzuki、Heck、Sonogashira以及其他反應(Farina等，OrganicReactions，Vol.50；Wiley，紐約，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions；Wiley VCH，1998，pp 49-97；Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic PressSan Diego，1985；Sonogashira in ComprehensiveOrganic Synthesis，Pergamon PressNew York，1991，Vol.3，pp521-549，Buchwald J.Am.Chem.Soc.1999，121，4369-4378；Hartwig，J.Am.Chem.Soc.1999，121，3224-3225；Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805)。
其中J3-J7分別任選為甲酰氨基的式VII化合物可以通過下面的方法制備由相應的烷基羧酸酯通過采用各種胺進行氨解或者通過在標準的酰胺鍵形成反應條件下(如DIC/HOBt介導的酰胺鍵形成反應)使羧酸與胺反應。
其中J3-J7分別任選為羧酸酯的式VII化合物可以通過下面的方法制備通過標準的酯化反應(如DIEA/DMF/烷基碘化物或EDCI，DMAP及醇)由相應的羧酸制備，或者通過過渡金屬催化的羰基化反應由相應的芳基鹵化物/三氟甲磺酸酯制備。
其中J3-J7分別任選為烷氨基烷基或芳基氨基烷基的式VII化合物可以通過標準的還原氨化反應(如芳基或烷基胺，TMOF，AcOH，DMSO，NaBH4)由其相應的醛制備。
(c)膦酸酯或氨基磷酸酯的去保護 如第1部分所述，采用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解條件，由膦酸酯可以制備式4化合物。
(d)膦酸酯或氨基磷酸酯前體的制備 可以在合成過程的不同階段引入所述取代基前體。最常規(guī)的做法是由式4的磷酸制備所述前體，這是因為部分前體的不穩(wěn)定性所致。最好是在合成階段的早期引入所述前體，只要該前體能夠耐受隨后反應步驟中的反應條件即可。
雙-氨基磷酸酯，其中兩個Y均為氮、R1為衍生自氨基酸的相同基團的式VII化合物，可以在加入堿(如N-甲基咪唑、4-N，N-二甲基氨基吡啶)或者不加入堿的情況下，通過使適當活化的膦酸酯(如二氯膦酸酯)與氨基酸酯(如丙氨酸乙基酯)偶合由式4化合物來制備?；蛘撸鏦O 95/07920或Mukaiyama，T等，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，8528所述，可以通過在吡啶中的三苯膦和2，2’-二吡啶基二硫化物存在下，使式4化合物與氨基酸酯(甘氨酸乙基酯)反應制備雙-氨基磷酸酯。
混合的雙-氨基膦酸酯，其中兩個Y均為氮、R1為不同的基團(其中一個R1為衍生自氨基酸的基團、另一個R1為衍生自氨基酸的基團或者為其他的基團(如烷基、芳基、芳烷基、胺))的式VII化合物也可以采用所述方法制備，但是使適當活化的膦酸酯(如二氯膦酸酯)與不同的胺(甘氨酸乙基酯和丙氨酸乙基酯)發(fā)生順序加成反應。可以理解，采用適當?shù)募兓夹g(shù)如柱層析、MPLC或結(jié)晶方法，可以將混合的雙-氨基磷酸酯與其他產(chǎn)物(如其中兩個Y均為氮、R1為相同的基團的式VII化合物)分離。或者，可以采用下面的方法制備混合雙-氨基磷酸酯通過上述的氯化方法，使適當?shù)撵⑺釂熙?如苯基酯或芐基酯)與胺(如丙氨酸乙基酯或嗎啉)偶合、隨后在氨基磷酸酯鍵穩(wěn)定的條件下(如適當?shù)臍浠瘲l件)脫除膦酸酯(如苯基酯或芐基酯)，通過上述的氯化方法，使產(chǎn)生的單-氨基磷酸酯與第二種胺(如甘氨酸乙基酯)偶合，得到混合的雙-氨基磷酸酯。磷酸單酯可以采用常規(guī)方法制備(如膦酸二酯的水解或者根據(jù)EP 481 214中所述的方法)。
單氨基磷酸酯，其中一個Y為O、另一個Y為N的式VII化合物也可以采用上述順序加成方法制備。例如，用0.7-1當量的醇(如苯酚、芐醇、2，2，2-三氟乙醇)處理由式4化合物產(chǎn)生的二氯化產(chǎn)物，該反應優(yōu)選在適當?shù)膲A(如Hunig堿，三乙胺)存在下進行。上述反應完成后，向反應物中加入2-10當量的胺(如丙氨酸乙基酯)，得到式VII化合物，其中一個Y為O，另一個Y為N。或者，對膦酸二酯(如膦酸二苯基酯)進行選擇性水解(如采用氫氧化鋰)也可以得到膦酸單酯(如膦酸單苯基酯)，然后通過上述混合雙-氨基磷酸酯制備中所述的氯化方法使所述膦酸單酯與胺(如丙氨酸乙基酯)偶合。
在親核置換反應條件下，用親電試劑(如烷基鹵化物、磺酸烷基酯等)使式4化合物烷基化，可以得到膦酸酯。例如，通過在適當?shù)膲A(如N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒、Hunig堿等)存在下，采用適當?shù)孽Ｑ趸榛u化物(如Cl，Br，I；Elhaddadi等，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)使式4化合物直接烷基化，可以合成式VII化合物，其中R1為酰氧基烷基(Starrett，等，J.Med.Chem，1994，1857)。這些酰氧基烷基鹵化物的羧酸根部分可以是(但不限于)乙酸根、丙酸根、2-甲基丙酸根、新戊酸根、苯甲酸根以及其他的羧酸根。適當時，在酰氧基烷基膦酸酯形成后可以進行進一步的改性，如硝基的還原。例如，可以在適當?shù)倪€原條件下，將其中J3-J7分別任選為硝基的式5化合物轉(zhuǎn)化為其中J3-J7分別任選為氨基的式5化合物(Dickson，等，J.Med.Chem.，1996，39661；lyer，等，Tetrahedron Lett.，1989，307141；Srivastva，等，Bioorg.Chem.，1984，12118)。其中R1為環(huán)狀碳酸根、內(nèi)酯或2-苯并[c]呋喃酮基的式VII化合物也可以通過用適當?shù)挠H電試劑(如鹵化物)直接使式4化合物烷基化來合成，該反應在適當?shù)膲A存在下進行(如NaH或二異丙基乙胺，Biller等，US 5,157,027；Serafinowska等，J.Med.Chem.1995，381372；Starrett等，J.Med.Chem.1994，371857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)。也可以用其他方法使式4化合物烷基化(如采用N，N-二甲甲酰胺二烷基縮醛作為烷基化試劑Alexander，P等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，59，1853)。
另外，還可以通過使相應的二氯膦酸酯與醇反應來合成這些膦酸酯前體(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853)。例如，使二氯膦酸酯在適當?shù)膲A(如吡啶、三乙胺等)存在下與適當?shù)姆?、芳烷基醇反應，得到式VII化合物，其中R1為芳基(Khamnei等，J.Me d.Chem.，1996，394109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；De Lombaert等，J.Med.Chem.，1994，37498)或者為芳基烷基(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，382345)且Y為氧。在標準條件下，由二氯膦酸酯和2-羥乙基二硫化物也可以制備含有二硫化物的前體(Puech等，AntiviralRes.，1993，22155)。適當時，可以將這些方法擴展用于制備其他類型的前體，如其中R1為3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二脫氫-1，3-二氧戊環(huán)甲基或2-氧代四氫呋喃-5-基的式VII化合物。
采用氯化試劑(如亞硫酰氯Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857，草酰氯Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，313261，和五氯化磷Quast等，Synthesis，1974，490)，由相應的磷酸可以制備式4化合物的二氯磷酸酯或一氯膦酸酯衍生物?；蛘?，也可以由其相應的膦酸二甲硅烷基酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，171071)或者膦酸二烷基酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，244405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)制備二氯膦酸酯。
此外，如果可行的話，部分前體也可以采用Mitsunobu反應(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)以及其他的偶合反應(如采用碳二亞胺Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1988，291189和采用苯并三唑氧基三(二甲基氨基)鏻鹽Campagne等，TetrahedronLett.，1993，346743)制備。在某些情況下，可以在合成過程的早期階段引入R1，只要該基團能夠耐受隨后的反應步驟即可。例如，使2-呋喃基取代的雜環(huán)金屬化(如采用LDA)、隨后用氯代膦酸二芳基酯捕獲產(chǎn)生的陰離子，可以制備其中R1為芳基的式VII化合物。
可以理解，式VII化合物可以為混合的膦酸酯(如苯基和芐基酯，或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化學結(jié)合的混合酯如苯基和芐基結(jié)合的前體，參見Meier，等在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，799中的報道。
通過使相應的二氯膦酸酯與取代的1，3-丙二醇、1，3-羥基丙胺或1，3-丙二胺反應，可以合成取代的環(huán)狀丙基膦酸酯或氨基磷酸酯。用于制備例如取代的1，3-丙二醇的方法將在下面討論。
1，3-丙二醇、1，3-羥基丙胺或1，3-丙二胺的合成 各種合成方法可以用于制備多種類型的1，3-丙二醇(i)1-取代的，(ii)2-取代的，(iii)1，2-或者1，3-成環(huán)的1，3-丙二醇，(iv)1，3-羥基丙胺和1，3-丙二胺。已在上面對用于這些化合物制備的通用方法進行了討論。
手性取代的1，3-羥基胺和1，3-二胺的合成 通過使3-氯苯基乙基酮進行CBS對映有擇催化反應、隨后用鹵代基因置換制備所需的仲胺或伯胺來合成對映異構(gòu)純的3-芳基-3-羥基丙-1-胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)。使手性純的烯烴和芳基醛的取代的硝酮進行1，3-偶極加成、隨后還原產(chǎn)生的異噁唑烷，可以獲得手性3-芳基-3-氨基丙-1-醇型前體(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。通過手性膦鈀復合物對映選擇性形成δ-氨基醇，也可以在1，3-極性加成(polar additions)中手性誘導形成取代的異噁唑烷(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)?；蛘撸梢圆捎盟璧陌肥瓜鄳氖中原h(huán)氧醇選擇性開環(huán)獲得旋光純的I-芳基取代的氨基醇(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。
已知數(shù)種方法可以用于1，3-二取代的氨基醇的非對映選擇性合成。例如，在高非對映選擇性條件下，用次氯酸處理(E)-N-肉桂基三氯代乙酰胺可以產(chǎn)生反式-二氫噁嗪，該化合物可以容易地水解為赤-β-氯-α-羥基-δ-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。1，3-氨基醇的非對映選擇性形成也可以通過使旋光純的3-羥基酮還原氨化獲得(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在另一種方法中，在高立體選擇性條件下，通過選擇性氫化物還原，將3-氨基酮轉(zhuǎn)化為1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org Chem.，1992，57，1219)。
所有上述方法也可以用于制備相應的V-Z、V-W或V2-Z2成環(huán)的手性氨基醇。此外，通過前一部分所述的方法，由此類旋光純的氨基醇也可以獲得旋光純的二胺。
第4部分 環(huán)狀1，3-丙基酯(propanyl ester)前體藥物裂解機制 在大鼠和人肝微粒體存在下，新鮮分離的大鼠肝細胞和細胞色素P450抑制劑可以快速裂解環(huán)狀1，3-丙基酯前體藥物。人們認為，同工酶細胞色素CYP3A4氧化反應，該反應是基于藥物形成的ketoconozole抑制。細胞色素P450家族1和/或家族2的抑制劑似乎不抑制前體藥物的裂解。此外，盡管這些特異性前體藥物似乎可以被CYP3A4裂解，但是該類化合物中的其他前體藥物可能是其他P450的底物。

盡管本發(fā)明的環(huán)狀1，3-丙基酯不受上述機制的限制，但是通常來說，每種酯都含有易受線粒體氧化的基團或原子(如醇、芐型次甲基質(zhì)子)，它們在水溶液中通過膦酸酯或氨基磷酸酯二酸的β-消除反應產(chǎn)生能夠分解為母體化合物的中間體。
第1類前體藥物可以容易地進行P450氧化反應，這是因為它們在酸性質(zhì)子的鄰位(偕位)的Z’＝羥基或羥基相應基團。D’為氫，因此使得可以進行消除反應得到酚。
第2類前體藥物的V通常選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基。這類前體藥物可以容易地在芐型次甲基質(zhì)子(V基團連接的碳上的質(zhì)子)上進行P450氧化。如果烯丙型質(zhì)子為1-鏈烯基和1-炔基型的，那么其作用方式類似。如果要經(jīng)歷這種氧化機制，則必須在V的偕位存在氫。因為Z、W和W’不是位于這類前體藥物的氧化位點，所以可以存在多種不同的取代基。一方面，Z可以為供電子基團，它可以降低芳基乙烯基酮的誘變性或毒性，該酮為這類前體藥物氧化反應的副產(chǎn)物。因此，在此Z為-OR2、-SR2或-NR22。
在這類前體藥物中，V和W可以相互為順式也可以為反式。
第2類的機制通常為環(huán)狀1，3-丙基酯的氧化機制，其中V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位與芳基稠合。
第3類包括這樣的化合物，即其中Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(CαCR2)OH和-CH2NH芳基。
第3類前體藥物可以容易地進行P450氧化，這是因為它們在酸性質(zhì)子的鄰位(偕位)的Z2含有羥基或羥基相應基團(如-CHR2OC(O)R3、-CHR2N3)。Z2基團可以容易地經(jīng)歷P450氧化反應，因為它們具有芐型次甲基質(zhì)子或相應基團(如-CH2芳基、-CH(CH＝CR22)OH)。人們認為，當Z2為-SR2時，它可以氧化為亞砜或砜，這有助于β-消除步驟。當Z2為-CH2NH芳基時，與氮相鄰的碳被氧化為半縮醛胺，該化合物水解為醛(-C(O)H)，如第3類中所示。因為V2、W2和W”不是位于這類前體藥物的氧化位點，所以可以存在多種不同的V2、W2和W”取代基。
上述描述的第3類機制通常為環(huán)狀1，3-丙基酯的氧化機制，其中V2和Z2通過另外的3-5個原子相連形成含有5-7個原子、任選含有1個雜原子的環(huán)狀基因，可以被羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述取代基連接于距離兩個Y基團3個原子的碳上，所述Y基團連接于磷上。這類前體藥物經(jīng)歷P450氧化反應，并以與上述第3類的機制類似的機制被氧化。W’和W基團的范圍較廣。
裂解機制可能以下列方式進行。這些機制的證據(jù)可以通過分析裂解的副產(chǎn)物表明。其中Y為-O-的第1類前體藥物產(chǎn)生酚，而其中Y為-O-的第2類前體藥物產(chǎn)生苯基乙烯基酮。
其中Y為氮、而不是氧的環(huán)狀氨基磷酸酯可以作為前體藥物，因為這些氨基磷酸酯中間體經(jīng)由類似的機制可以產(chǎn)生膦酸酯中間體或氨基磷酸酯中間體。然后，所述氨基磷酸酯(-P(O)(NH2)O-)可以轉(zhuǎn)化為膦酸酯(-PO32-)。
實施例 除特別指明外，在本申請(包括實施例中)中提及的所有化合物和試劑一般均得自Aldrich Chemical Company；Milwaukee，WI。
第1部分 實施例1 制備5-二乙基膦?；?2-呋喃甲醛(1) 步驟A.于-78℃，用nBuLi(1mmol)處理2-糠醛縮二乙醇(2-furaldehyde diethyl acetal)(1mmol)的THF(四氫呋喃)溶液。1小時后，加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)，將反應物攪拌40分鐘。萃取并蒸發(fā)后，得到棕色油狀物。
步驟B.于90℃，用80％乙酸處理得到的棕色油狀物。萃取并層析后，得到為澄清黃色油狀物的化合物1。或者根據(jù)下面所述方法，由呋喃制備該醛。
步驟C.于-78℃，用TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)(1mmol)和nBuLi(2mmol)處理呋喃(1mmol)的乙醚溶液0.5小時。向反應混合物中加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)，再攪拌1小時。萃取并蒸餾后，得到2-呋喃膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
步驟D.于-78℃，用LDA(1.12mmol，N，N-二異丙基氨化鋰)處理2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的THF溶液20分鐘。加入甲酸甲酯(1.5mmol)，將反應物攪拌1小時。萃取并層析后，得到為澄清黃色油狀物的化合物1。優(yōu)選根據(jù)下述方法，由2-糠醛制備該醛。
步驟E.回流將2-糠醛(1mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(1mmol)的甲苯溶液，同時通過迪安-斯達克榻分水器收集產(chǎn)生的水。2小時后，真空去除溶劑，蒸餾殘留物，得到為澄清無色油狀物的呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)。bp 59-61℃(3mmHg)。
步驟F.于-40至-48℃，用nBuLi(1.3mmol)處理呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)(1mmol)和TMEDA(1mmol)的THF溶液。于0℃攪拌該反應物1.5小時，然后冷卻至-55℃，用氯代膦酸二乙酯(1.1mmol)的THF溶液處理。于25℃攪拌12小時后，蒸發(fā)反應混合物，萃取后得到為棕色油狀物的5-二乙基膦?；秽?2-(N，N’-二甲基咪唑烷)。
步驟G.用濃硫酸處理5-二乙基膦?；秽?2-(N，N’-二甲基-咪唑烷)(1mmol)的水溶液至pH＝1。萃取并層析后，得到化合物1，為澄清黃色油狀物。
實施例2 制備5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃和6-二乙基膦?；?2[(1-氧代)烷基]吡啶 步驟A.于56℃，將呋喃(1.3mmol)的甲苯溶液用4-甲基戊酸(1mmol)、三氟乙酸酐(1.2mmol)和三氟化硼醚合物(0.1mmol)處理3.5小時。用碳酸氫鈉水溶液(1.9mmol)驟冷反應混合物，通過硅藻土墊過濾。萃取、蒸發(fā)并蒸餾后，得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，為棕色油狀物(bp 65-77℃，0.1mm Hg)。
步驟B.于回流下，將2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的苯溶液用乙二醇(2.1mmol)和p-甲苯磺酸(0.05mmol)處理60h，同時通過迪安-斯達克榻分水器去除水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmol)，于回流下將產(chǎn)生的混合物再攪拌1小時。萃取并蒸發(fā)后，得到2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)，為橙色液體。
步驟C.于-45℃，將2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)(1mmol)的THF溶液用TMEDA(1mmol)和nBuLi(1.1mmol)處理，于-5至0℃攪拌產(chǎn)生的反應混合物1小時。將產(chǎn)生的反應混合物冷卻至-45℃，于-45℃下通過導管加入氯代磷酸二乙酯的THF溶液中。用1.25小時，使反應混合物逐漸溫熱至室溫。萃取并蒸發(fā)后，得到2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-，3-二氧戊環(huán)，為深色油狀物。
步驟D.于60℃，用1N鹽酸(0.2mmol)將2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(huán)(1mmol)的甲醇溶液處理18小時。萃取并蒸餾后，得到5-二乙基膦?；?2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(2.1)，為淡橙色油狀物(bp 152-156℃，0.1mm Hg)。
根據(jù)該方法，制備下列化合物 (2.2)5-二乙基膦酰基-2-乙?；秽玝p 125-136℃，0.1mm Hg。
(2.3)5-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)丁基]呋喃bp 130-145℃，0.08mm Hg。
另外，這些化合物也可以采用下面的方法制備 步驟E.于回流下，將2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol，根據(jù)步驟A制備)的苯溶液用N，N-二甲基肼(2.1mmol)和三氟乙酸(0.05mmol)處理6小時。萃取并蒸發(fā)后，得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙，為棕色液體。
步驟F.使2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙經(jīng)歷步驟C的反應，得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]-5-二乙基膦?；秽玁，N-二甲基腙，為棕色液體，然后將其用氯化銅(II)(1.1當量)的乙醇-水溶液在25℃下處理6小時。萃取并蒸餾后，得到化合物2.1，為淡橙色油狀物。
采用下列方法，制備某些5-二乙基膦?；?2-[(1-氧代)烷基]呋喃化合物 步驟G.于25℃下，用三氟化硼醚合物(0.1mmol)處理化合物1(1mmol)和1，3-丙二硫醇(11mmol)的氯仿溶液24小時。蒸發(fā)并層析后，得到2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷，為淡黃色油狀物。
將2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷(1mmol)的THF溶液冷卻至-78℃，并用nBuLi(1.2mmol)處理。1h后，于-78℃下，用環(huán)丙烷甲基溴處理反應混合物，于-78℃再攪拌反應物1小時。萃取并層析后，得到2-(2-(5-二乙基膦?；?呋喃基)-2-環(huán)丙烷甲基-1，3-二噻烷，為油狀物。
于25℃，將2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-環(huán)丙烷甲基-1，3-二噻烷(1mmol)的乙腈-水溶液用[雙(三氟乙酰氧基)碘代]苯(2mmol)處理24小時，萃取并層析后，得到5-二乙基膦?；?2-(2-環(huán)丙基乙?；?呋喃，為淡橙色油狀物。
根據(jù)該方法制備下列化合物 (2.4)5-二乙基膦酰基-2-(2-乙氧基羰基乙?；?呋喃 (2.5)5-二乙基膦?；?2-(2-甲硫基乙?；?呋喃 (2.6)6-二乙基膦?；?2-乙?；拎? 實施例3 制備4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑、4-[2-(6-膦酰基)吡啶基]噻唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑 步驟A.于回流下，用溴化銅(II)(2.2mmol)處理化合物2.1(1mmol)的乙醇溶液3小時。過濾冷卻的反應混合物，將濾液蒸發(fā)至干。經(jīng)層析純化產(chǎn)生深色油狀物，得到5-二乙基膦?；?2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，為橙色油狀物。
步驟B.于回流下，將5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)和硫脲(2mmol)的乙醇溶液加熱2小時。蒸發(fā)冷卻的反應混合物至干，將產(chǎn)生的黃色泡沫狀物懸浮于飽和的碳酸氫鈉和水(pH＝8)中。過濾收集產(chǎn)生的黃色固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟C.于25℃，將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?-呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液用溴代三甲基硅烷(10mmol)處理8小時。將反應混合物蒸發(fā)至干，將殘留物懸浮于水中。過濾收集產(chǎn)生的固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(3.1)，為灰白色固體。mp＞250℃。C11H15N2O4PS+1.25HBr計算值C32.75；H4.06；N6.94。實測值C32.39；H4.33；N7.18。
根據(jù)上述方法或者在某些情況下采用常規(guī)化學方法對這些方法進行改進，制備下列化合物 (3.2)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS+HBr+0.1CH2Cl2計算值C37.20；H4.44；N3.58。實測值C37.24；H4.56；N3.30。
(3.3)4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6NO4PS+0.65HBr計算值C29.63；H2.36；N4.94。實測值C29.92；H2.66；N4.57。
(3.4)2-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 235-236℃。C8H8NO4PS+0.25H2O計算值C38.48；H3.43；N5.61。實測值C38.68；H3.33；N5.36。
(3.5)2-苯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C17H18NO4PS+HBr計算值C45.96；H4.31；N3.15。實測值C45.56；H4.26；N2.76。
(3.6)2-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 194-197℃。C10H12NO4PS計算值C43.96；H4.43；N5.13。實測值C43.70；H4.35；N4.75。
(3.7)5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 164-166℃。計算值C11H14NO4PSC45.99；H4.91；N4.88。實測值C45.63；H5.01；N4.73。
(3.8)2-氨基硫代羰基4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 189-191℃。計算值C8H7N2O4PS2C33.10；H2.43；N9.65。實測值C33.14；H2.50；N9.32。
(3.9)2-(1-哌啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C16H23N2O4PS+1.3HBr計算值C40.41；H5.15；N5.89。實測值C40.46；H5.36；N5.53。
(3.10)2-(2-噻吩基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C15H16NO4PS2+0.75H2O計算值C47.05；H4.61；N3.66。實測值C47.39；H4.36；N3.28。
(3.11)2-(3-吡啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C16H17N2O4PS+3.75HBr計算值C28.78；H3.13；N4.20。實測值C28.73；H2.73；N4.53。
(3.12)2-乙酰氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp179-181℃。C13H17N2O5PS+0.25H2O計算值C44.76；H5.06；N8.03。實測值C44.73；H5.07；N7.89。
(3.13)2-氨基4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H7N2O4PS計算值C34.15；H2.87；N11.38。實測值C33.88；H2.83；N11.17。
(3.14)2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 202-205℃。C12H17N2O4PS+0.5H2O計算值C44.30；H5.58；N8.60。實測值C44.67；H5.27；N8.43。
(3.15)2-(N-氨基-N-甲基)氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C12H18N3O4PS+1.25HBr計算值C33.33；H4.49；N9.72。實測值C33.46；H4.81；N9.72。
(3.16)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 200-220℃。C8H9N2O4PS+0.65HBr計算值C30.72；H3.11；N8.96。實測值C30.86；H3.33；N8.85。
(3.17)2，5-二甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 195℃(分解)。C9H10NO4PS+0.7HBr計算值C34.22；H3.41；N4.43。實測值C34.06；H3.54；N4.12。
(3.18)2-氨基硫代羰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H15N2O4PS2+0.1HBr+0.3EtOAc計算值C41.62；H4.63；N7.35。實測值C41.72；H4.30；N7.17。
(3.19)2-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 163-165℃。C10H10NO6PS+0.5H2O計算值C38.47；H3.55；N4.49。實測值C38.35；H3.30；N4.42。
(3.20)2-氨基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H13N2O4PS+1HBrC32.53計算值；H3.82；N7.59。實測值C32.90；H3.78；N7.65。
(3.21)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C9H11N2O4PS計算值C39.42；H4.04；N10.22。實測值C39.02；H4.15；N9.92。
(3.22)2-氰基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 204-206℃。C9H7N2O4PS計算值C40.01；H2.61；N10.37。實測值C39.69；H2.64；N10.03。
(3.23)2-氨基硫代羰基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 177-182℃。C12H16N3O4PS2+0.2己烷+0.3HBr計算值C39.35；H4.78；N10.43。實測值C39.61；H4.48；N10.24。
(3.24)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 235-237℃。C10H13N2O4PS+0.3H2O計算值C40.90；H4.67；N9.54。實測值C40.91；H4.44；N9.37。
(3.25)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp248-250℃。C10H11N2O6PS+0.1HBr計算值C36.81；H3.43；N8.58。實測值C36.99；H3.35；N8.84。
(3.26)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。mp 181-184℃。C8H9N2O4PS2+0.4H2O計算值C32.08；H3.30；N9.35。實測值C32.09；H3.31；N9.15。
(3.27)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H11N2O4PS+1H2O+0.75HBr計算值C32.91；H3.80；N7.68。實測值C33.10；H3.80；N7.34。
(3.28)2-氨基-5-甲亞磺?；?4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O5PS2+0.35NaCl計算值C29.23；H2.76；N8.52。實測值C29.37；H2.52；N8.44。
(3.29)2-氨基-5-芐基氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C15H13N2O6PS+0.2H2O計算值C46.93；H3.52；N7.30。實測值C46.64；H3.18；N7.20。
(3.30)2-氨基-5-環(huán)丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H13N2O4PS+0.15HBr+0.15H2O計算值C41.93；H4.30；N8.89。實測值C42.18；H4.49；N8.53。
(3.31)2-氨基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H11N2O4PSBr+0.73HBr+0.15MeOH+0.5H2O計算值C33.95；H3.74；N7.80；S8.93；Br16.24。實測值C33.72；H3.79；N7.65；S9.26；Br16.03。
(3.32)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。計算值C10H16N3O4Br2PS+0.8CH2Cl2C24.34；H3.33；N7.88。實測值C24.23；H3.35；N7.64。
(3.33)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 227℃(分解)。C9H9N2O6PS+0.1H2O+0.2HBr計算值C33.55；H2.94；N8.69。實測值C33.46；H3.02；N8.49。
(3.34)2-氨基-5-乙基硫代羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp245℃(分解)。C10H11N2O5PS2計算值C35.93；H3.32；N8.38。實測值C35.98；H3.13；N8.17。
(3.35)2-氨基-5-丙基氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp245℃(分解)。C11H13N2O6PS計算值C39.76；H3.94；N8.43。實測值C39.77；H3.72；N8.19。
(3.36)2-氨基-5-芐基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C14H13N2O4PS+H2O計算值C47.46；H4.27；N7.91。實測值C47.24；H4.08；N7.85。
(3.37)2-氨基-5-[(N，N-二乙基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C12H2ON3O4Br2PS+0.1HBr+1.4MeOH計算值C29.47；H4.74；N7.69。實測值C29.41；H4.60；N7.32。
(3.38)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲?；鵠-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H12N3O5PS+1.3HBr+1.0H2O+0.3丙酮計算值C2859；H3.76；N9.18。實測值C28.40；H3.88；N9.01。
(3.39)2-氨基-5-羧基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C8H7N2O6PS+0.2HBr+0.1H2O計算值C31.18；H2.42；N9.09。實測值C31.11；H2.42；N8.83。
(3.40)2-氨基-5-異丙基氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp240℃(分解)。C11H13N2O6PS計算值C39.76；H3.94；N8。43。實測值C39.42；H3.67；N8.09。
(3.41)2-甲基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H12O4PNS+0.75HBr+0.35H2O計算值C36.02；H4.13；N4.06。實測值C36.34；H3.86；N3.69。
(3.42)2-甲基-5-環(huán)丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H12NO4PS+0.3HBr+05CHCl3計算值C37.41；H3.49；N3.79。實測值C37.61；H3.29；N3.41。
(3.43)2-甲基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H12NO6PS計算值C41.64；H3.81；N4.40。實測值C41.61；H3.78；N4.39。
(3.44)2-[(N-乙?；?氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H13N2O6PS+0.15HBr計算值C38.36；H3.85；N8.13。實測值C38.74；H3.44；N8.13。
(3.45)2-氨基-5-(4-嗎啉基)甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C12H18Br2N3O5PS+0.25HBr計算值C27.33；H3.49；N7.97。實測值C27.55；H3.75；N7.62。
(3.46)2-氨基-5-環(huán)丙基甲氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。Mp 238℃(分解)。C12H13N2O6PS計算值C41.86；H3.81；N8.14。實測值C41.69；H3.70；N8.01。
(3.47)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑N，N-二環(huán)己基銨鹽。Mp＞250℃。C8H9N2O4PS2+1.15C12H23N計算值C52.28；H7.13；N8.81。實測值C52.12；H7.17；N8.81。
(3.48)2-[(N-丹酰基)氨基]-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C23H26N3O6PS2+0.5HBr計算值C47.96；H4.64；N7.29。實測值C48.23；H4.67；N7.22。
(3.49)2-氨基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H8N2F3O4PS計算值C32.94，H2.46，N8.54。實測值C3257，H2.64，N8.14。
(3.50)2-甲基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H10NO4PS2計算值C37.11；H3.46；N4.81。實測值C36.72；H3.23；N4.60。
(3.51)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑銨鹽。C8H12N3O4PS2計算值C31.07；H3.91；N13.59。實測值C31.28；H3.75；N13.60。
(3.52)2-氰基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H9N2O4PS計算值C42.26；H3.19；N9.86。實測值C41.96；H2.95；N9.76。
(3.53)2-氨基-5-羥基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C8H9N2O5PS計算值C34.79；H3.28；N10.14。實測值C34.57；H3.00；N10.04。
(3.54)2-氰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C12H13N2O4SP+0.09HBr計算值C46.15；H4.20；N8.97。實測值C44.81；H3.91；N8.51。
(355)2-氨基-5-異丙基硫代-4-[2-(5-磷?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H14BrN2O4PS2計算值C29.94；H3.52；N6.98。實測值C30.10；H3.20；N6.70。
(3.56)2-氨基-5-苯基硫代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C13H11N2O4PS2計算值C44.07；H3.13；N.91。實測值C43.83；H3.07；N7.74。
(3.57)2-氨基-5-叔丁基硫代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS2+0.6CH2C12計算值C36.16；H4.24；N7.27。實測值C36.39；H3.86；N7.21。
(3.58)2-氨基-5-丙基硫代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H14BrN2O4PS2計算值C29.94；H3.52；N6.98。實測值C29.58；H3.50；N6.84。
(3.59)2-氨基-5-乙基硫代-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H11N2O4PS2+0.25HBr計算值C33.11；H3.47；N8.58。實測值C33.30；H3.42；N8.60。
(3.60)2-[(N-叔丁基氧基羰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C14H19N2O7PS計算值C43.08；H4.91；N7.18。實測值C42.69；H4.58；N7.39。
(3.61)2-羥基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C7H6NO5PS計算值C34.02；H2.45；N5.67。實測值C33.69；H2.42；N5.39。
(3.62)2-羥基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H10NO5PS計算值C39.28；H3.66；N5.09。實測值C39.04；H3.44；N4.93。
(3.63)2-羥基-5-異丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H12NO5PS+0.1HBr計算值C40.39；H4.10；N4.71。實測值C40.44；H4.11；N4.68。
(3.64)2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H14NO5PS計算值C43.57；H4.65；N4.62。實測值C43.45；H4.66；N4.46。
(3.65)5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C10H10NO6PS計算值C39.61；H3.32；N4.62。實測值C39.60；H3.24；N4.47。
(3.66)2-氨基-5-乙烯基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。C9H9N2O4PS+0.28HCl計算值C37.66；H3.26；N9.46。實測值C37.96；H3.37；N9.10。
(3.67)2-氨基-4-[2-(6-膦?；?吡啶基]噻唑氫溴酸鹽 (3.68)2-甲硫基-5-異丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS2計算值C43.24；H4.84；N4.20。實測值C43.55；H4.63；N4.46。
(3.69)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(3-膦?；?呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS+0.1H2O計算值C43.45；H5.04；N9.21。實測值C43.68；H5.38；N8.98。
(3.70)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑。C11H15N2O4PSe+0.14HBr+0.6EtOAc計算值C38.93；H4.86；N6.78。實測值C39.18；H4.53；N6.61。
(3.71)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑。C8H9N2O4PSSe+0.7HBr+0.2EtOAc計算值C25.57；H2.75；N6.78。實測值C25.46；H2.49；N6.74。
(3.72)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]硒唑。C9H11N2O4PSe+HBr計算值C26.89；H3.01；N6.97。實測值C26.60；H3.16；N6.81. 實施例4 制備各種2-和5-取代的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑 步驟A.于100℃、氮氣環(huán)境下，用三丁基(乙烯基)錫(5mmol)和雙(三苯膦)二氯化鈀(0.05mmol)處理2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]噻唑(1mmol，通過于0℃用溴化銅(II)(1.2mmol)和異戊基腈(1.2mmol)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]噻唑(在實施例3步驟B中制備)(1mmol)的乙腈溶液1h、隨后經(jīng)萃取和層析得到棕色固體制備)。5h后，蒸發(fā)冷卻的反應混合物，殘留物經(jīng)層析，得到為黃色固體的2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步驟B.使2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷實施例3步驟C，得到為黃色固體的2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?-呋喃基]噻唑(4.1)。C13H16NO4PS+1HBr+0.1H2O計算值C39.43；H4.38；N3.54。實測值C39.18；H4.38；N3.56。
該方法也可以用于由相應的鹵化物制備各種5-取代的4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟C.采用2-三丁基錫烷基呋喃作為另一種偶合組分，使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷步驟A，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟D.使2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑經(jīng)歷實施例3步驟C，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(4.2)。mp 190-210℃。C11H9N2O5PS+0.25HBr計算值C39.74；H2.80；N8.43。實測值C39.83；H2.92；N8.46。
根據(jù)該方法制備下列化合物 (4.3)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噻唑。C11H9N2O4PS2+0.3EtOAc+0.11HBr計算值C40.77；H3.40；N7.79。實測值C40.87；H3.04；N7.45。
實施例5 制備4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑 步驟A.于回流下，用脲(10mmol)處理5-二乙基膦?；?2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的t-BuOH溶液72小時。過濾、蒸發(fā)并層析后，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑和2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。
步驟B.2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑經(jīng)歷實施例3步驟C，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑(5.1)。mp 250℃(分解)。C11H15N2O5P計算值C46.16；H528；N9.79。實測值C45.80；H5.15；N9.55。
步驟C.2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑經(jīng)歷實施例3步驟C，得到2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑(5.14)。mp 205℃(分解)。C11H15N2O5P計算值C46.16；H5.28；N9.79。實測值C45.80；H4.90；N9.73。
或者，根據(jù)下列方法制備4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑和4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑 步驟D.于100℃，用乙酸鈉(2mmol)和乙酸銨(2mmol)將5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的乙酸溶液處理4小時。蒸發(fā)并層析后，得到2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]-噁唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑。
步驟E.使2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]噁唑和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5二乙基膦?；?呋喃基]咪唑經(jīng)歷實施例3步驟C，得到下列化合物 (5.18)2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。mp＞230℃；C12H17BrNO5P+0.4H2O計算值C38.60；H4.81；N3.75。實測值C38.29；H4.61；N3.67。
(5.19)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C12H17BrNO5P計算值C39.36；H4.68；N3.83。實測值C39.33；H4.56；N3.85。
(5.21)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。
C12H18BrN2O4P+0.2NH4Br計算值C37.46；H4.93；N8.01。實測值C37.12；H5.11；N8.28。
或者，根據(jù)下面的方法制備4-[2-(5-膦?；?呋喃基]咪唑 步驟F.于80℃，將5-二乙基膦?；?2-(溴代乙?；?呋喃(1mmol)的乙醇溶液用三氟乙脒(2mmol)處理4小時。蒸發(fā)并層析后，得到2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑，為油狀物。
步驟G.2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑經(jīng)歷實施例3步驟C，得到2-三氟甲基-4-[2-(5-膦?；?-呋喃基]咪唑(5.22)。mp188℃(dec.)；C8H6F3N2O4P+0.5HBr計算值C29.79；H2.03；N8.68。實測值C29.93；H2.27；N8.30。
或者，根據(jù)下面的方法制備4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋響基]-咪唑 步驟H.于100℃，將5-二乙基膦?；?2-糠醛(1mmol)、乙酸銨(1.4mmol)、3，4-丁二酮(3mmol)和異丁胺(3mmol)的冰乙酸溶液加熱24小時。蒸發(fā)并層析后，得到4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦?；?呋喃基]咪唑，為黃色固體。
步驟1.4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑經(jīng)歷實施例3步驟C，得到4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑(5.23)；C13H19N2O4P+1.35HBr計算值C38.32；H5.03；N6.87。實測值C38.09；H5.04；N7.20。
根據(jù)上述方法或者在某些情況下對上述方法進行某些改進制備下列化合物 (5.2)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。mp 250℃(分解)；C10H13N2O5P計算值C44.13；H4.81；N10.29。實測值C43./4；H4.69；N9.92。
(5.3)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C9H11N2O5P+0.4H2O計算值C40.73；H4.48；N10.56。實測值C40.85；H4.10；N10.21。
(5.4)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑。C8H9N2O5P+0.1H2O計算值C39.07；H3.77；N11.39。實測值C38.96；H3.59；N11.18。
(5.5)2-氨基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑。C7H7N2O5P+0.6H2O計算值C34.90；H3.43；N11.63。實測值C34.72；H3.08；N11.35。
(5.6)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噁唑氫溴酸鹽。C11H16N2O5BrP+0.4H2O計算值C35.29；H4.52；N7.48。實測值C35.09；H4.21；N7.34。
實施例6 A.制備各種磷酰胺前體藥物 步驟A.于回流下，將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)的亞硫酰氯(5mL)懸浮液加熱4小時。蒸發(fā)冷卻的反應混合物至干，將產(chǎn)生的黃色殘留物溶于二氯甲烷中，用相應的芐基醇(4mmol)和吡啶(2.5mmol)的二氯甲烷溶液處理。于25℃攪拌24小時后，萃取該反應混合物并層析，得到目標化合物。
步驟B.將2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]噻唑二鹽酸鹽(在步驟A中制備)(1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷卻至0℃，用芐基醇(0.9mmol)二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(0.3mL)溶液處理。將產(chǎn)生的反應溶液于0℃攪拌1小時，然后加入氨(過量)的THF溶液。于室溫下攪拌16小時后，蒸發(fā)反應物至干，殘留物經(jīng)層析后，得到為黃色硬膠狀物的2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；鶈熙０被?phosphonomonoamido))呋喃基]噻唑(6.1)和為黃色硬膠狀物的2-甲基-5異丙基-4-[2-(5-偶磷二酰氨基(phosphorodiamido))呋喃基]-噻唑(6.2)。
(6.1)2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦?；鶈熙０被?呋喃基]噻唑MSm/e 299(M-H)。
(6.2)2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-偶磷二酰氨基)呋喃基]噻唑MSm/e 298(M-H)。
另外，可以根據(jù)下面示例的方法，用不同的方法制備其他的磷酰胺 步驟C.將2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦?；?呋喃基]噻唑二氯化物(在步驟A中制備)(1mmol)的二氯甲烷(5mL)懸浮液冷卻至0℃，向反應物中鼓入氨(過量)10min。于室溫下攪拌16小時后，蒸發(fā)反應物至干，殘留物經(jīng)層析純化，得到2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-偶磷二酰氨基)呋喃基]噻唑(6.3)，為泡沫狀物。C8H11N4O2PS2+1.5HCl+0.2EtOH計算值C28.48；H3.90；N15.82。實測值C28.32；H3.76；N14.21。
根據(jù)上述方法或者在某些情況下對上述方法進行某些改進制備下列化合物 (6.4)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦?；鶈熙０被?呋喃基]噻唑。Mp77-81℃。
C11H16N3O3PS+H2O+0.8Et3N計算值C47.41；H7.55；N13.30。實測值C47.04；H7.55；N13.67。
(6.5)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-偶磷二酰氨基)呋喃基]噻唑。C11H17N4O2PS+0.5H2O+0.75HCl計算值C39.24；H561；N16.64。實測值C39.05；H5.43；N15.82。
(6.28)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-二異丁基)偶磷二酰氨基]呋喃基}噻唑。Mp 182-183℃。C19H33N4O2PS計算值C55.32；H8.06；N13.58。實測值C54.93；H7.75；N13.20。
(6.29)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1，3-雙(乙氧基羰基)-1-丙基)-偶磷)二酰氨基]呋喃基}噻唑。C29H45N4O10PS計算值C51.78H6.74；N8.33。實測值C51.70；H6.64；N8.15。
(6.30)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1-芐基氧基羰基)-1-乙基)-偶磷二酰氨基]呋喃基}噻唑。C31H37N4O6PS計算值C59.60；H5.97；N8.97。實測值C59.27；H5.63；N8.74。
(6.31)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(2-甲氧基羰基-1-氮雜環(huán)丙烯基)-偶磷二酰氨基]呋喃基}噻唑。C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2計算值C46.93；H5.22；N11.34。實測值C58.20；H5.26；N9.25。
(6.39)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-2-(1-乙氧基羰基)丙基)偶磷二酰氨基]呋喃基}噻唑。C23H37N4O6PS+0.6EtOAc+0.1CH2Cl2計算值C51.91；H7.18；N9.50。實測值C51.78；H7.17；N9.26。
根據(jù)上述方法，也可以制備式I的單苯基-單磷酰胺衍生物 步驟D.于室溫下，用氫氧化鋰(1N，1.5mmol)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦?；?-呋喃基]噻唑(1mmol)的乙腈(9mL)和水(4mL)溶液4小時。將反應溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于水(10mL)中，冷卻至0℃，加入6N HCl將溶液的pH調(diào)至4。過濾收集產(chǎn)生的白色固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦?；?呋喃基]噻唑。
步驟E.將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦?；?呋喃基]噻唑(1mmol)的亞硫酰氯(3mL)懸浮液加熱至回流2小時。將反應溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于無水二氯甲烷(2mL)中，此后。于0℃下將得到的溶液加至L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.2mmol)的吡啶(0.8mL)和二氯甲烷(3mL)溶液中。于室溫下攪拌產(chǎn)生的反應溶液14小時。蒸發(fā)并層析后，得到2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基(phosphon酰氨基)]-呋喃基}噻唑(6.6)，為油狀物。C21H26N3O5PS計算值C54.42；H5.65；N9.07。實測值C54.40；H6.02；N8.87。
根據(jù)上述方法，制備下列化合物 (6.7)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。mp 205℃(分解)。C17H20N3O3PS+0.3H2O+0.3HCl計算值C51.86；H5.35；N10.67。實測值C51.581；H4.93；N11.08。
(6.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-乙氧基羰基甲基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C21H26N3O5PS計算值C54.42；H5.65；N9.07。實測值C54.78；H5.83；N8.67。
(6.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-異丁基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。mp 151-152℃。C21H28N3O3PS計算值C58.18；H6.51；N9.69。實測值C58.12；H6.54；N9.59。
(6.18)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)膦酰基酰氨基)]呋喃基}噻唑。C28H32N3O5PS計算值C60.75；H5.83；N7.59。實測值C60.35；H5.77；N7.37。
(6.19)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C23H30N3O5PS計算值C56.20；H6.15；N8.55。實測值C55.95；H5.80；N8.35。
(6.20)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1，3-雙(乙氧基羰基)丙基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C26H34N3O7PS+0.2CH2Cl2計算值C54.20；H5.97；N7.24。實測值C54.06；H5.68；N7.05。
(6.21)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(3-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)丙基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C21H25N3O5PSCl計算值C50.65；H5.06；N8.44。實測值C50.56；H4.78；N8.56。
(6.22)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(4-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C21H25N3O5PSCl+1HCl+0.2H2O計算值C46.88；H4.95；N7.81。實測值C47.33；H4.71；N7.36。
(6.23)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-雙(乙氧基羰基)甲基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C24H30N3O7PS計算值C53.83；H5.65；N7.85。實測值C53.54H5.63；N7.77 (6.24)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-嗎啉基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C21H26N3O4PS計算值C56.37；H5.86；N9.39。實測值C56.36；H5.80；N9.20。
(6.25)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-芐基氧基羰基)乙基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C27H30N3O5PS計算值C60.10；H5.60；N7.79。實測值C59.80；H5.23；N7.53。
(6.32)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-芐基氧基羰基甲基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C26H28N3O5PS計算值C59.42；H5.37；N8.00。實測值C59.60；H5.05；N7.91。
(6.36)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C22H28N3O6PS+0.1CHCl3+0.1MeCN計算值C52.56；H5.62；N8.52。實測值C52.77；H5.23N8.87。
(6.37)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-2-甲氧基羰基)丙基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C22H28N3O5PS+0.6H2O計算值C54.11；H6.03；N8.60。實測值C53.86；H5.97；N8.61。
(6.38)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(2-(1-乙氧基羰基)丙基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C23H30N3O5PS計算值C56.20；H6.15；N8.55。實測值C55.90；H6.29；N8.46。
在適當?shù)膲A(如吡啶、三乙胺)存在下，使二氯代膦酸酯與1-氨基-3-丙醇反應，也可以用于制備為磷酸酯前體藥物的環(huán)狀氨基磷酸酯。以此種方式，制備下列化合物 (6.10)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C21H25N2O3PS+0.25H2O+0.1HCl計算值C59.40；H6.08；N6.60。實測值C59.42；H5.72；N6.44。
(6.11)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；０被鵠-呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C21H25N2O3PS+0.25H2O計算值C59.91；H6.11；N6.65。實測值C60.17；H5.81；N6.52。
(6.12)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；０被鵠-呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。C20H24N3O3PS+0.25H2O+0.1CH2Cl2計算值C55.27；H5.72；N9.57。實測值C55.03；H5.42；N9.37。
(6.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；０被鵠-呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C20H24N3O3PS+0.15CH2Cl2計算值C56.26；H5.69；N9.77。實測值C56.36；H5.46；N9.59。
(6.14)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑，極性較小的異構(gòu)體。C17H18N3O3PS2+0.4HCl計算值C48.38；H4.39；N9.96。實測值C48.47；H4.21；N9.96。
(6.15)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑，極性較大的異構(gòu)體。C17H18N3O3PS2計算值C50.11；H4.45；N10.31。實測值C49.84；H4.19；N10.13。
(6.16)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N-甲基-1-苯基-1，3-丙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C18H20N3O3PS2+0.25HCl計算值C50.21；H4.74；N9.76。實測值C50.31；H4.46；N9.79。
(6.17)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)-N-乙?；Ⅴ；０被鵠呋喃基}噻唑。C22H26N3O4PS+1.25H2O計算值C54.82；H5.96；N8.72。實測值C55.09；H5.99；N8.39。
(6.26)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-7-氮雜-3，4-苯并環(huán)庚-1-基)]呋喃基}噻唑，主要異構(gòu)體。Mp 233-234℃。C21H24N30O5PS+0.2CHCl3計算值C52.46；H5.03；N8.66。實測值C52.08；H4.65；N858。
(6.27)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-7-氮雜-3，4-苯并環(huán)庚-1-基)]呋喃基}噻唑，次要異構(gòu)體。C21H24N3O5PS+H的MS計算值462，實測值462。
(6.34)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(3-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C20H22N3O3PSCl2計算值C49.39；H4.56；N8.64。實測值C49.04；H4.51；N8.37。
(6.35)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(4，5-苯并-1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-6-氮雜)環(huán)庚-1-基]呋喃基}噻唑。C18H20N3O3PS+0.7H2O計算值C；53.78；H5.37；N10.45。實測值C53.63；H513；N10.36。
第2部分 式X化合物的合成 實施例7 制備2-氨基-4-膦酰基甲基氧基-6-溴代苯并噻唑 步驟A.將AlCl3(5mmol)的EtSH(10mL)溶液冷卻至0℃，用2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(1mmol)處理。于0-5℃，攪拌該混合物2小時。蒸發(fā)并萃取后，得到2-氨基-4-羥基苯并噻唑，為白色固體。
步驟B.于0℃，將2-氨基-4-羥基苯并噻唑(1mmol)和NaH(1.3mmol)的DMF(5mL)混合物攪拌10min，然后用三氟甲磺酸二乙基膦?；谆?1.2mmol)處理。于室溫下攪拌8小時，萃取并層析反應物，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲基氧基苯并噻唑，為油狀物。
步驟C.將2-氨基-4-(二乙基膦酰基甲基氧基)苯并噻唑(1mmol)的AcOH(6mL)溶液冷卻至10℃，用溴(1.5mmol)在AcOH(2mL)中處理。5分鐘后，于室溫下攪拌混合物2.5小時。過濾收集黃色沉淀，用二氯甲烷洗滌，得到2-氨基-4-二乙基膦?；谆趸?6-溴代苯并噻唑。
步驟D.于0℃，用TMSBr(10mmol)處理2-氨基-4-二乙基膦酰基甲基氧基-6-溴代苯并噻唑(1mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液。于室溫下攪拌8小時后，將反應物蒸發(fā)至干，殘留物溶于水(5mL)中。過濾收集產(chǎn)生的沉淀并用水洗滌，得到2-氨基-4-膦?；谆趸?6-溴代苯并噻唑(7.1)，為白色固體。mp＞220℃(dec.)。C8H8N2O4PSBr計算值C28.34；H2.38；N8.26。實測值C28.32；H2.24；N8.06。
同樣，根據(jù)上述方法可以制備下列化合物 (7.2)2-氨基-4-膦酰基甲基氧基苯并噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O4PS+0.4H2O計算值C3593；H3.69；N10.48。實測值C35.90；H3.37；N10.37。
實施例8 制備2-氨基-4-膦?；谆趸?6-溴代-7-氯代苯并噻唑 步驟A.將1-(2-甲氧基-5-氯代苯基)-2-硫脲(1mmol)的氯仿(10mL)溶液冷卻至10℃，用溴(2.2mmol)的氯仿(10mL)溶液處理。于10℃攪拌該反應物20分鐘，于室溫攪拌0.5小時。于回流下加熱該懸浮液0.5小時。過濾收集沉淀，用二氯甲烷洗滌，得到2-氨基-4-甲氧基-7-氯苯并噻唑，使其經(jīng)歷實施例34的步驟A、B、C和D，得到2氨基-4-膦?；籽趸?6-溴代-7-氯代苯并噻唑(8.1)。mp＞220℃(dec.)。C8H7N2O4PSClBr計算值C25.72；H1.89；N7.50。實測值C25.66；H1.67；N7.23。
同樣，根據(jù)上述方法，可以制備下列化合物 (8.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(dec.)。C9H10N2O4PSBr計算值C30.61；H2.85；N7.93實測值C30.25；H2.50；N7.77。
(83)2-氨基-4-膦?；籽趸?7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(dec.)。C9H11N2O4PS+1.0H2O計算值C36.99；H4.48；N9.59。實測值C36.73；H4.23；N9.38。
(8.4)2-氨基-4-膦?；籽趸?7-氯代苯并噻唑。mp＞220℃(dec.)。C8H8N2O4PSCl+0.1H2O計算值C32.41；H2.79；N9.45。實測值C32.21；H2.74；N9.22。
實施例9 制備2-氨基-7-乙基-6-硫代氰基-4-膦?；籽趸讲⑧邕? 步驟A.將2-二乙基膦酰基甲基氧基-5-溴代硝基苯(1mmol，根據(jù)實施例7步驟B制備)的DMF(5mL)溶液用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和雙(三苯膦)二氯化鈀(0.1mmol)處理，于氮氣氛、60℃下加熱混合物6小時。蒸發(fā)并層析后，得到2-二乙基膦酰基甲基氧基-5-乙烯基硝基苯，為油狀物。
將SnCl2(4mmol)的新制備的甲醇制HCl(10mL)溶液加至冷的(0℃)2-二乙基膦?；谆趸?5-乙烯基硝基苯(1mmol)的MeOH(5mL)溶液中。使混合物溫熱至室溫，攪拌3小時。蒸發(fā)、萃取并層析后，得到2-乙基膦?；谆趸?5-乙烯基苯胺。
于室溫下，用2-二乙基膦酰基甲基氧基-5-乙烯基苯胺(1mmol)的MeOH(5mL)溶液處理KSCN(16mmol)和CuSO4(7.7mmol)的MeOH(10mL)溶液。于回流下，將混合物加熱2小時。過濾、萃取并層析后，得到產(chǎn)物，使其經(jīng)歷實施例7步驟D，得到2-氨基-7-乙基-6-硫代氰基-4-膦?；籽趸讲⑧邕?9.1)。mp＞167℃(dec.)。C11H12N3O4PS2計算值C38.26；H3.50；N12.17。實測值C37.87；H3.47；N11.93。
實施例10 制備各種苯并噻唑前體藥物 步驟A.將2-氨基-4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的DMF(10mL)懸浮液依次用DCC(3mmol)和3-(3，5-二氯代)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)處理。于80℃加熱反應混合物8小時。蒸發(fā)后層析，得到2-氨基-4-{[3-(3，5-二氯代苯基)丙烷-1，3-二基]膦酰基甲氧基}-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(10.1)，為固體。mp＞230℃。C21H21N2O4PSCl2計算值C50.51；H4.24；N5.61。實測值C50.83；H4.34；N5.25。
步驟B.將4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑二氯化物(得自實施例6步驟A)(1mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)冷卻至0℃，用芐醇(0.9mmol)的二氯甲烷(0.5mL)和吡啶(0.3mL)溶液處理。于0℃，將產(chǎn)生的反應溶液攪拌1小時，然后加入氨(過量)THF溶液。于室溫下攪拌16小時后，蒸發(fā)反應物至干，殘留物經(jīng)層析純化，得到4-膦酰基單酰氨基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
或者，根據(jù)下面示例的方法，用不同的方法制備其他的氨基磷酸酯 步驟C.將4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑二氯化物(得自實施例6步驟A)(1mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)冷卻至0℃，向反應物中鼓入氨(過量)10min。于室溫下攪拌16小時后，蒸發(fā)反應物至干，殘留物經(jīng)層析純化，得到4-(偶磷二酰氨基)甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
根據(jù)上述方法，也可以制備式X化合物的單苯基-單磷酰胺衍生物 步驟D.于室溫下，用氫氧化鋰(1N，1.5mmol)處理4-二苯基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的乙腈(9mL)和水(4mL)溶液24小時。將反應物蒸發(fā)至干，殘留物溶于水(10mL)中，冷卻至0℃，用6N HCl將溶液的pH調(diào)至4。過濾收集產(chǎn)生的白色固體，得到4-苯基膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
步驟E.將4-苯基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的亞硫酰氯(3mL)懸浮液加熱至回流2小時。蒸發(fā)反應溶液至干，殘留物溶于無水二氯甲烷(2mL)中，于0℃將產(chǎn)生的溶液加至L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(1.2mmol)的吡啶(0.8mL)和二氯甲烷(3mL)溶液中。于室溫下攪拌產(chǎn)生的反應溶液14小時。蒸發(fā)并層析，得到4-[O-苯基-N-(1-乙氧基羰基)乙基膦?；０被鵠-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
步驟F.將4-膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的DMF溶液用N，N’-二環(huán)己基-4-嗎啉甲脒(5mmol)和乙基丙基氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)處理，根據(jù)文獻報道的方法，用氯甲酸氯甲酯制備乙基丙基氧基羰基氧基甲基碘(Nishimura等，J Antibiotics，1987，40，81)。于25℃攪拌反應混合物24小時。蒸發(fā)并層析后，得到4-雙(乙氧基羰基氧基甲基)-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]基唑。
也可以以類似的方法制備4-(二新戊酰氧基甲基)膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑和4-雙(異丁酰氧基甲基)膦?；籽趸?5，6，7，8-四氫萘并[1，2-d]噻唑。
實施例11 雙-磷酰胺前體藥物的通用制備方法 二氯化物的形成 依次向膦酸的5mL二氯甲烷懸浮液中加入0.1mmol吡啶(或0.1mmol的DMF)和6mmol亞硫酰氯，加熱至回流2.5小時。減壓去除溶劑和過量的亞硫酰氯，干燥后得到所述二氯化物。
偶合反應 方法A將粗品二氯化物溶于5mL無水CH2Cl2中，于0℃加入8mmol氨基酸酯。使產(chǎn)生的混合物溫熱至室溫，在此溫度下攪拌16小時。對反應混合物進行水處理并層析。
方法B將粗品二氯化物溶于5mL無水CH2Cl2中，于0℃加入4mmol氨基酸酯和4mmol N-甲基咪唑的混合物。使產(chǎn)生的混合物溫熱至室溫，在此溫度下攪拌16小時。對反應混合物進行水處理并層析。
根據(jù)該方法，制備下列化合物 (11.1)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-N，N’-雙(L-谷氨酸二乙酯)膦?；０被?呋喃基]噻唑。C29H45N4O10PS分析值C51.78；H6.74；N8.33。實測值C51.70；H6.64；N8.15。
(11.2)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-N，N’-雙(L-丙氨酸二芐酯)膦?；０被?呋喃基]噻唑。分析值C31H37N4O6PSC59.60；H5.97；N8.97。實測值C59.27；H5.63；N8.74。
(11.3)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(芐基氧基羰基甲基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2分析值C46.93；H5.22；N11.34。實測值C46.92；H5.00；N11.22。
(11.4)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(芐基氧基羰基甲基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C29H33N4O6PS分析值C58.38；H5.57；N9.39。實測值C58.20；H5.26；N9.25。
(11.5)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((R)-1-甲氧基羰基)乙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。分析值C19H29N4O6PS+0.6CH2Cl2C44.97；H5.82；N10.70。實測值C44.79；H5.46；N10.48。
(11.6)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。mp.164-165℃C21H33N4O6PS+0.61CH2Cl2分析值C46.99；H6.24；N10.14。實測值C47.35；H5.85；N9.85。
(11.7)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((t-丁氧基羰基)甲基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C23H37N4O6PS+0.15CH2Cl2分析值C51.36；H6.94；N10.35。實測值C51.34；H6.96；N10.06。
(11.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(乙氧基羰基)甲基)膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C19H29N4O6PS+0.1EtOAc+0.47CH2Cl2分析值C45.79；H5.94；N10.75。實測值C46.00；H5.96；N10.46。
(11.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。mp.142-145℃；C23H37N4O6PS分析值C52.26；7.06；10.60。實測值C52.21；6.93；10.62。
(11.10)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙(乙氧基羰基甲基)-N，N’-二甲基膦?；０被?]呋喃基}噻唑。C21H33N4O6PS分析值C50.39；H6.65；N11.19。實測值C50.57；H6.56；N11.06。
(11.11)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-l-芐基氧基羰基-2-甲基)丙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C35H45N4O6PS+0.5H2O分析值C60.94；H6.72；N8.12。實測值C61.01H6.48；N7.82。
(11.12)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-甲氧基羰基-3-甲基)丁基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C25H41N4O6PS分析值C53.94；H7.42；N10.06。實測值C54.12；H7.62；N9.82。
(11.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((R)-1-乙氧基羰基-2-(S-芐基))乙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C35H45N4O6PS3+0.4甲苯分析值C58.07；H6.21；N7.17。實測值C57.87；H6.14；N6.81。
(11.14)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基-3-(S-甲基))丁基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C23H37N4O6PS3分析值C46.61；H6.92；N9.45。實測值C46.26；H6.55；N9.06。
(11.15)2-氨基-5-丙基硫代-4-{2-[5-(N，N’-(1-(S)乙氧基羰基)乙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。C20H31N4O6PS2分析值C46.32；H6.03；N10.80。實測值C46.52；H6.18；H10.44。
(11.16)2-氨基-5-異丁基-4-2-[5-(N，N’-雙((S)-1-芐基氧基羰基-2-甲基)異丁基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C37H49N4O6PS分析值C62.69；H6.97；H7.90。實測值C62.85；h 7.06，7.81。
(11.17)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基-3-甲基)丁基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C27H45N4O6PS分析值C55.46；H7.76；N9.58。實測值C55.35；H7.94；N9.41。
(11.18)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)膦酰基酰氨基]呋喃基}噻唑。分析值C25H41N4O6PSC53.94；H7.42；N10.06。實測值C54.01；H7.58；N9.94。
(11.19)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C33H41N4O6PS+0.15CH2Cl2分析值C59.83；H6.26；H8.42。實測值C59.88；H6.28；H8.32。
(11.20)2-氨基-5-丙基硫代-4-{2-[5-(N，N’-(1-甲基-1乙氧基羰基)乙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。mp.110-115℃C22H35N4O6PS2+0.4HCl+0.5Et2O分析值C48.18；H6.81；N9.36。實測值C48.38；H6.60；H8.98。
(11.21)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N，N’-雙(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。C20H31N4O6PS2+0.5H2O分析值C45.53；H6.11；N10.62。實測值C45.28；H5.85；N10.56。
另外，可以采用改進的方法制備化合物11.6。將化合物3.1(1mmol)、草酰氯(3.2mmol)和DMF(1.1mmol)的無水甲苯淤漿加熱至回流1小時。減壓濃縮產(chǎn)生的溶液至原體積的80％，冷卻至0℃，加入三乙胺(3mmol)和L-丙氨酸乙酯(2.2mmol)。然后于0℃攪拌該混合物2小時，于室溫攪拌6小時。向反應混合物中加入乙酸(9.5mmol)和乙醇(21mmol)，將產(chǎn)生的混合物加熱至回流16小時。萃取并結(jié)晶后，得到為灰白色固體的化合物11.6。
實施例12 混合雙-氨基磷酸酯前體藥物的通用制備方法 于0℃，依次向粗品二氯化物(1mmol，根據(jù)實施例40制備)的5mL無水CH2Cl2溶液中加入胺(1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mmol)。使產(chǎn)生的混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。再將反應物冷卻至0℃穩(wěn)定，然后加入氨基酸酯(2mmol)，于室溫下放置16小時。反應混合物經(jīng)水處理，混合雙-氨基磷酸酯前體藥物經(jīng)柱層析處理。
以類似的方法，制備下列化合物。
(12.1)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N-嗎啉代-N′-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)-膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。mp.182-183℃C21H33N4O5PS分析值C52.05；H6.86；N11.56。實測值C51.66；H6.68；N11.31。
(12，2)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N-吡咯烷基-N′-(1-甲基-1-乙氧基羰基)乙基)-膦?；０被鵠呋喃基}噻唑。mp.189-190℃C21H33N4O4PS分析值C53.83；H7.10；N11.96。實測值C54.15；H7.48；N12.04。
式VII化合物的合成 實施例13 制備5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸(化合物No.13.01)。
1)于-78℃，用N，N，N’N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(1mmol)和nBuLi(1.1mmol)處理呋喃(1mmol)的1mL乙醚溶液0.5小時。于-60℃，將產(chǎn)生的溶液通過導管加至氯代磷酸二乙酯(1.33mmol)的1mL乙醚溶液中，使反應混合物溫熱至室溫，再攪拌16小時。萃取并于75℃/0.2mm下蒸餾，得到2-呋喃膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
2)將2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的2mL THF溶液冷卻至-78℃，并于-78℃用20分鐘將其加至二異丙基氨化鋰(LDA)(1mmol)的5mL THF溶液中。于-78℃攪拌產(chǎn)生的混合物20分鐘，于-78℃用20分鐘將其加至三丁基氯化錫(1mmol)的1mL THF溶液中。然后于-78℃攪拌該混合物15分鐘，于25℃攪拌1小時。萃取并層析后，得到為無色油狀物的5-三丁基錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯。
3)于80℃，加熱5-三丁基錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、1-碘代-2，4-二硝基苯(1mmol)和四(三苯膦)-鈀(0)(0.05mmol)的6mL二氧雜環(huán)己烷混合物16小時。蒸發(fā)溶劑并層析，得到為固體泡沫狀物的5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
4)于室溫下，將5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)和TMSBr(6mmol)的10mL CH2Cl2混合物攪拌16小時，然后蒸發(fā)。將殘留物溶于85/15的CH3CN/水中，然后蒸發(fā)。再將殘留物懸浮于二氯甲烷中，收集為淺黃色固體的目標化合物(No.13.01)HPLC Rt＝5.30min；負離子電噴霧MS M-1實測值313。
采用實施例13步驟C和步驟D所述的方法，使下列試劑與5-三丁基錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯偶合，并轉(zhuǎn)化為實施例的化合物(在括號中注明)2-溴代-4，6-二硝基苯胺(對于13.02)；氯代-2-碘代苯甲醚(對于13.03)；2，5-二氯代-1-碘代苯(對于13.04)；N1-甲基-2-碘代-4-(三氟甲基)苯-1-氨磺酰(對于13.05)；N1-甲基-4-氯代-2-碘代苯-1-氨磺酰(對于13.06)；N1-甲基-2-碘代苯-1-氨磺酰(對于13.07)；N1-丙基-4-氯代-2-碘代苯-1-氨磺酰(對于13.08)；2-碘代苯酚(對于13.09)；5-碘代-m-二甲苯(對于13.10)；1-溴代-3-碘代苯(對于13.11)；4-碘代苯胺(對于13.12)；2，5-二甲氧基-4-碘代氯代苯(對于13.13)；N1-(4-氯代芐基)-2-碘代苯甲酰胺(對于13.14)；N1-(4-氯代苯乙基)-2-碘代苯甲酰胺(對于13.15)；N1-芐基-2-碘代苯-1-氨磺酰(對于13.16)；2-碘代苯氨磺酰(對于13.17)；1-碘代-2，3，4，5，6-五甲基苯(對于13.18)；3-碘代苯二甲酸(包括步驟C的碘代乙烷和二異丙基胺，對于13.19)；4-碘代-2-甲基N-乙酰苯胺(對于13.20)；3，5-二氯代-2-碘代甲苯(對于13.21)；5-羥基-2-碘代苯甲酸甲酯(對于13.22)；2-碘代-5-甲基苯甲酰胺(對于13.23)；5-羥基-2-碘代苯甲酸(包括步驟C的碘代乙烷和二異丙基胺，對于13.24)；1-碘代-4-硝基苯(對于13.25)；N1-(2，4-二氟代苯基)-2-碘代苯甲酰胺(對于13.26)；3，5-二氯代-1-碘代苯(13.27)；3-碘代苯酚(對于13.28)；3-溴代-5-碘代苯甲酸(對于13.29)；3-溴代-4，5-二甲氧基苯甲醛(對于13.30)；1-碘代-2-硝基苯(對于13.31)；2-碘代聯(lián)苯(對于13.32)；2-碘代苯甲酸(包括步驟C的碘代乙烷和二異丙基胺，對于13.33)；1-溴代-4-碘代苯(對于13.34)；3’-溴代苯基乙基酮(對于13.35)；3-溴代-4-甲氧基芐腈(對于13.36)；1-乙基-2-碘代苯(對于13.37)；2-溴代-3-硝基甲苯(對于13.38)；4-碘代N-乙酰苯胺(對于13.39)；2，3，4，5-四甲基碘代苯(對于13.40)；3-溴代聯(lián)苯(對于13.41)；4-氯代-2-碘代苯氨磺酰(對于13.42)；N1-(4-碘代苯基)-2-四氫-1H-吡咯-1-基乙酰胺(對于13.43)；3，4-二甲基碘代苯(對于13.44)；2，4-二硝基碘代苯(對于13.45)；3-碘代芐基胺(對于13.46)；2-氟代-4-碘代苯胺(對于13.47)；3-碘代芐基醇(對于13.48)；2-溴代-1-碘代苯(對于13.49)；2-溴代苯乙基醇(對于13.50)；4-碘代苯甲酰胺(對于13.51)；4-溴代芐腈(對于13.52)；3溴代芐腈(對于13.53)；2-溴代芐腈(對于13.54)；4-溴代-2-硝基苯胺(對于13.55)；2-碘代異丙基苯(對于13.56)；6-氨基-2-氯代-3-溴代吡啶(于室溫下，使6-氨基-2-氯代苯(1mmol)與溴(1mmol)在乙酸(4mL)中反應2小時、接著蒸發(fā)并層析，得到6-氨基-2-氯代-3-溴代吡啶)(對于13.57)；3-溴代-4-甲基噻吩(對于13.58)；2-溴代4-氯代苯胺(對于13.59)；1-溴代-3-氯代-5-氟代苯胺(對于13.60)；2-溴代-4-氰基苯甲醚(對于13.61)；2-溴代-4-硝基甲苯(對于13.62)；3-硝基-5-氟代-1-碘代苯(對于13.63)；2-碘代-4-甲氧基(carbomethoxy)苯胺(對于13.64)；2-溴代-4-硝基苯甲醚(對于13.65)；2-氯代-1-碘代-5-三氟甲基苯(對于13.66)和1-溴代-2，5-雙-(三氟甲基)苯(對于13.67)。
實施例14 制備5-(4-氟代苯基)-2-呋喃膦酸(化合物No.14.01)。
1)將2-呋喃膦酸二乙酯(根據(jù)實施例13步驟A制備)(1mmol)的2mL THF溶液冷卻至-78℃，用20分鐘、于-78℃下將其加至異丙基環(huán)己基氨化鋰(LICA)(1mmol)的2mL THF溶液中。于-78℃將得到混合物攪拌20分鐘，然后用20分鐘、于-78℃下將其加至碘(1mmol)的1mL THF溶液中。然后于-78℃攪拌該混合物20分鐘。萃取并層析后，得到為黃色油狀物的5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯。
2)于75℃，將5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、4-氟代苯基硼酸(2mmol)、二異丙基乙基胺(DIEA)(4mmol)和雙(乙腈)二氯化鈀(II)(005mmol)的6mL DMF混合物加熱16小時。萃取并層析后，得到為油狀物的5-(4-氟代苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
使該物質(zhì)經(jīng)歷實施例13步驟D的反應，得到為白色固體的目標化合物(No.1401)。HPLC Rt＝5.09min；負離子電噴霧MS M-1實測值241。
在該方法中，采用2，4-二氯代苯基硼酸作為原料，得到化合物No.14.02。在該方法中，采用3-氨基-5-甲氧基苯基硼酸，得到化合物No.14.03。
實施例15 制備5-(4-溴代-3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸(化合物No.15.01)。
根據(jù)實施例14步驟B所述，使3-氨基苯基硼酸鹽酸鹽與5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯反應，得到為油狀物的5-(3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
于室溫下，將5-(3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、NBS(0.9mmol)和AIBN(0.1mmol)的30mL CCl4混合物攪拌2小時。萃取并層析后，得到為油狀物的5-(4-溴代-3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
對該物質(zhì)進行實施例13步驟D的反應，得到為白色固體的目標化合物No.15.01)。HPLC Rt＝4.72min；負離子電噴霧MS M-1實測值316/318。
生物測定實施例 下面的實施例用于鑒定化合物的下列性質(zhì)1)在細胞和糖尿病動物模型中抑制FBP酶和葡糖異生；或2)提高細胞培養(yǎng)物和糖尿病動物模型對胰島素的敏感性；或3)相對于單獨采用FBP酶抑制劑或胰島素促分泌素，聯(lián)合給予FBP酶抑制劑或胰島素促分泌素具有更好的藥理活性。
下列化合物A-K用于下面的部分生物實施例中
化合物A 化合物B
化合物C 化合物D
化合物E 化合物F
化合物G
化合物H化合物I
化合物J 化合物K 化合物F為在實施例5.6中制備的，化合物G為在實施例3.26中制備的，化合物H為在實施例3.69中制備的，化合物I為在實施例3.58中制備的，化合物J為在實施例11.6中制備的和化合物K為在實施例11.2中制備的。
實施例A對人肝FBP酶的抑制作用 由位于Stony Brook的the State University of New York的Dr.M.R.El-Maghrabi處獲得用編碼人肝FBP酶的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的E.coli株BL21。通常根據(jù)M.GidhJain等在J.Biol.Che m.269，27732-27738(1994)中所述的方法，由10升E.coli培養(yǎng)物中純化hlFBP酶。通過下列反應，采用分光光度法測定酶活性采用磷酸葡糖異構(gòu)酶和葡萄糖6-磷酸脫氫酶作為偶合酶，使形成的產(chǎn)物(果糖6-磷酸)與經(jīng)NADP和吩嗪methosulfate(PMS)還原二甲基噻唑二苯基溴化四氮唑(MTT)的產(chǎn)物偶合。在96孔微量滴定板上制備反應混合物(200μL)，其中包括50mMTris-HCl，pH 7.4，100mM KCl，5mM EGTA，2mM MgCl2，0.2mMNADP，1mg/ml BSA，1mM MTT，0.6mM PMS，1單位/mL磷酸葡糖異構(gòu)酶，2單位/mL葡萄糖6-磷酸脫氫酶和0.150mM底物(果糖1，6-二磷酸)。抑制劑的濃度為0.01μM-10μM。加入0.002單位的純hlFBP酶啟動反應，于Molecular Devices Plate Reader(37℃)下590nm處監(jiān)測反應7分鐘。
選擇的化合物對人肝FBP酶的效力列于下面的表中 表1 化合物 IC50，μM AMP 1.3 E0.055 D1.0 B5.0 C30 F0.12 G0.015 H0.025 I0.018 實施例B對大鼠肝和小鼠肝FBP酶的抑制作用 由位于Stony Brook的the State University of New York的Dr.M.R.El-Maghrabi處獲得用編碼大鼠肝FBP酶的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的E.coli株BL21，并根據(jù)El-Maghrabi，M.R和Pilkis，S.J.(1991)在Biochem.Biophys.Res.Commun.176137144中所述的方法進行純化。在100mM Tris-HCl緩沖液，pH 7.4(含有1mM EGTA和10％甘油)中均化新鮮分離的小鼠肝以獲得小鼠肝FBP酶。離心澄清均化物，分離45-75％硫酸銨組分。將該組分再溶于均化緩沖液中，并在PD-10凝膠過濾柱(Biorad)脫鹽，用均化緩沖液洗脫。將該純化的組分用于酶測定中。根據(jù)實施例A中所述的測定人肝FBP酶的方法，測定大鼠肝和小鼠肝FBP酶。通常來說，如較高的IC50值所表示的那樣，相對于人肝臟酶，大鼠和小鼠肝臟酶被受試化合物的抑制不敏感。
下面的表中給出實施例中制備的數(shù)種化合物的IC50值。
表2 實施例CFBP酶抑制劑對大鼠肝細胞葡糖異生的抑制作用 根據(jù)Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoorn，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.Bio.Chem.122，87-93)對Berry和Friend(Berry，M.N.，F(xiàn)riend，D.S.，.1969，J.Cell.Biol.43，506-520)所述方法的改進方法，由飼養(yǎng)的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制備肝細胞。將肝細胞(75mg濕重/mL)在1mL Krebs-碳酸氫鹽緩沖液中培養(yǎng)，所述緩沖液中含有10mM乳酸鹽、1mM丙酮酸鹽、1mg/mLBSA和受試化合物，受試化合物的濃度為0-500μM。在95％氧、5％二氧化碳環(huán)境中、在密閉的50ml的Falcon管中培養(yǎng)，所述密閉管浸入快速搖動的水浴(37℃)中。1小時后，取一份樣品(0.25mL)，轉(zhuǎn)移至Eppendorf管中并離心。然后根據(jù)生產(chǎn)商的說明，采用Sigma葡萄糖氧化酶試劑盒測定50μl上清液中葡萄糖的含量。
下面的表中給出實施例中制備的數(shù)種化合物的IC50值。
表3 大鼠肝FBP酶對AMP的敏感性較之人肝FBP酶差。所以，大鼠肝細胞的IC50值比人肝細胞的IC50值高。
因為式I化合物可以被肝細胞磷酸化并由此成為FBP酶抑制劑，所以可以通過它們對肝細胞的作用篩選這些化合物，如實施例C和D所述。
實施例D用FBP酶抑制劑處理的大鼠肝細胞中葡萄糖產(chǎn)生的抑制和果糖-1，6-二磷酸酯水平的提高 根據(jù)實施例所C述方法，分離大鼠肝細胞并培養(yǎng)。另外，根據(jù)實施例C所述的方法分析細胞提取物中葡萄糖含量以及果糖1，6-二磷酸酯含量。通過使酶促產(chǎn)物甘油3-磷酸酯與NADH氧化產(chǎn)物偶合，采用分光光度法測定果糖1，6-二磷酸酯含量，于340nm處監(jiān)測。反應混合物(1mL)含有200mM TrisHCl，pH 7.4、0.3mM NADH、2單位/mL甘油3-磷酸酯脫氫酶、2單位/ml丙糖磷酸異構(gòu)酶和50-100μL細胞提取物。于37℃培養(yǎng)30分鐘后，加入1單位/ml醛縮酶，觀察吸收值的變化至觀察到穩(wěn)定的值。在該反應中，每摩爾細胞提取物中的果糖1，6-二磷酸酯使2摩爾NADH被氧化。
化合物A和化合物E以劑量依賴方式抑制葡萄糖產(chǎn)生，其IC50值分別為50和2.5μM。與FBP酶被抑制相符，對于兩種化合物均觀察到細胞內(nèi)果糖1，6-二磷酸酯的劑量依賴性升高。
實施例E經(jīng)口給予正?？崭勾笫蠡衔顰后，分析肝和血漿藥物代謝物水平、血液葡萄糖和肝果糖1，6-二磷酸水平。
經(jīng)口管飼法給予自由進食的Sprague Dawley大鼠(250-300g)化合物A。將所述化合物制備為羧甲基纖維素懸浮液并以250mg/kg的劑量給予。在給藥后24小時內(nèi)，將大鼠陸續(xù)處死測定肝代謝物。將肝冷凍夾住(freeze-clamped)、在高氯酸中勻化、中和，然后通過陰離子交換HPLC分析化合物B。
在經(jīng)口給藥前，給大鼠插入頸動脈導管以利于分析血漿代謝物。在給藥后8小時內(nèi)，在適當?shù)臅r間點通過導管取血樣。離心自血樣中分離血漿，加入甲醇至60％沉淀血漿蛋白。通過反相HPLC對脫蛋白的血漿樣品中的化合物A的代謝物進行定量。用10mM磷酸鈉緩沖液(pH 5.5)平衡C18柱(1.4cm×250mm)，用該緩沖液至乙腈進行梯度洗脫，于254nm處進行檢測。
測定化合物A對18小時禁食的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)的血樣葡萄糖和肝果糖1，6-二磷酸酯水平的影響。如上所述進行動物給藥。在給藥后適當?shù)臅r間點，用鹵烷麻醉大鼠，取出肝組織(約1g)，并通過后腔靜脈取血樣(2mL)。用肝素化的注射器和針頭收集血液。立即將肝樣品在冰冷的10％高氯酸(3mL)中均化、離心，用1/3rd體積的3M KOH/3MKH2CO3中和上清液。離心并過濾后，根據(jù)實施例C肝細胞分離中所述的方法，分析中和的提取物中的果糖1，6-二磷酸酯的回流。采用Hemocue分析儀(Hemocue Inc，Mission Viejo，CA)測定血液葡萄糖含量。
對肝代謝物進行分析的結(jié)果表明，化合物A被有效地轉(zhuǎn)化為化合物B，化合物B在肝內(nèi)的水平在1小時內(nèi)達到3μmol/g組織。盡管其水平隨時間緩慢下降，但是在24小時結(jié)束時仍然可以檢測到化合物B。在血漿中檢測到5-溴代-1βD-呋喃核糖基(ribofuranosyl)-咪唑-甲酰胺而沒有檢測到化合物A表明，在所有三個位置化合物A均被快速脫乙?；?br> 一次性給予250mg/kg化合物A可以顯著降低血液葡萄糖水平大約8小時之久，在此時間范圍內(nèi)，治療組的動物的葡萄糖水平緩慢反彈至溶媒對照組的水平。藥物處理使肝果糖1，6-二磷酸酯水平升高。這種葡糖異生的中間體升高的時間過程與葡萄糖降低的時間過程具有較好的相關(guān)性。在接近最大葡萄糖降低水平時觀察到峰值，并且隨著血液葡萄糖水平的反彈，果糖-1，6-二磷酸酯水平緩慢恢復至正常。這一觀察結(jié)果與在果糖-1，6-二磷酸酯水平下化合物A對葡糖異生的抑制相符。
實施例F腹膜內(nèi)給予正?？崭勾笫蠡衔顳、E、F和G后，對肝和血漿藥物水平的分析。
將Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食18小時，然后腹膜內(nèi)給予生理鹽水或FBP酶抑制劑。用于給藥的溶媒為10mM碳酸氫鹽。注射后1小時，用鹵烷麻醉大鼠，取出肝和血樣并根據(jù)實施例E所述進行處理。通過HPLC分析中和的肝提取物中的FBP酶抑制劑。采用反相YMC ODS AQ柱(250×4.6cm)，用10mM磷酸鈉(pH 5.5)至75％乙腈梯度洗脫，于310nm處測定吸收值。根據(jù)實施例C所述方法，測定血樣中葡萄糖水平。離心制備血漿并加入甲醇至60％(v/v)提取。離心澄清甲醇提取物，過濾，然后根據(jù)上述方法經(jīng)HPLC分析。
將對在實施例中制備的化合物的測定結(jié)果在下面的表中給出 表4 實施例G化合物G、H、I和J的口服生物利用度的測定以及化合物G和J口服對葡萄糖降低的作用 采用大鼠尿排泄方法，測定前體藥物和母體化合物的口服生物利用度。將前體藥物溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(MW 400)中，以10-40mg/kg母體化合物相應物的劑量經(jīng)口管飼法給予6小時禁食的Sprague Dawley大鼠(220-240g)所述前體藥物的溶液。通常將母體化合物溶于去離子水中，用氫氧化鈉中和，然后以10-40mg/kg的劑量經(jīng)口給予或者以約10mg/kg的劑量經(jīng)靜脈給予。
隨后將大鼠置于代謝籠中，收集尿液24小時。根據(jù)實施例F所述方法，經(jīng)HPLC分析測定尿液中排泄的母體化合物的量。根據(jù)實施例F的方法進行分析。對于前體藥物，通過比較經(jīng)口給予前體藥物后在尿液中回收的母體化合物的量和在靜脈給予相應的母體化合物后在尿液中回收的母體化合物的量來估測口服生物利用度的百分比。對于母體化合物，則通過比較口服給予母體化合物中在尿液中回收的母體化合物的量和靜脈給藥后在尿液中回收的母體化合物的量來計算口服生物利用度的百分比。
將估測的部分前體藥物和母體化合物的口服生物利用度的百分比列于下表中。
表5A 采用禁食過夜的Sprague Dawley大鼠來評價化合物J的口服效能。將化合物G或J制備為0.1％的羧甲基纖維素懸浮液，并以0、10或30mg/kg的劑量經(jīng)口管飼法給藥。給藥后1.5或4小時時，由尾靜脈收集血樣，采用自動葡萄糖分析儀(HemoCue，HemoCue Inc，MissionViejo，CA)分析血液葡萄糖。結(jié)果列于下表 表5B
實施例H胰島釋放胰島素(胰島素促分泌素) 通過膠原消化分離正?；蛱悄虿〈笫蠡蛘；蛱悄虿⌒∈笠葝u。這些胰島可以在制備后直接使用，或者在改良的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)后使用，所述培養(yǎng)基含有5.5mM葡萄糖和10％牛血清。向細胞培養(yǎng)基中加入受試化合物，濃度為0-100μM。采用微灌注系統(tǒng)[(Bergsten P和Hellman B Diabetes 42670-674(1993)]測定新鮮的單個胰島分泌的胰島素，或者根據(jù)Frodin等J.Biol.Chem.2707882-7889(1995)所述方法測定培養(yǎng)的胰島分泌的胰島素。通過采用如Amerlex磁分離方法(magnetic separation procedure)(Amersham LifeScience)經(jīng)放射免疫測定法測定胰島素，適當時用大鼠或小鼠胰島素作為標準品。用于本發(fā)明的優(yōu)選的胰島素促分泌素在生理水平的葡萄糖存在下，在低于10微摩爾、優(yōu)選低于1微摩爾時可以使胰島素分泌增加至少20％，優(yōu)選高于100％， 實施例I降低空腹大鼠葡萄糖(胰島素促分泌素) 用標準的大鼠食料對成年Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-220g)進行自由喂養(yǎng)，并將其置于12/12h光/暗循環(huán)(上午7點至下午7點為光時間)的室中。在開始研究前24小時不提供食物，研究通常在上午8點開始。將化合物懸浮于甲基纖維素或其他溶媒中，經(jīng)口管飼法給予。在給藥時及此后每小時通過尾靜脈由清醒動物取血樣。采用標準的人工方法或自動方法分析血液葡萄糖。在4小時內(nèi)觀察到的血液葡萄糖降低的最大百分比為測定化合物對血液葡萄糖降低的活性指標。計算化學化合物的ED50值，并將其定義為化合物半最大作用的劑量。采用“學生”t-檢驗評價統(tǒng)計學顯著性。本發(fā)明中采用的優(yōu)選的胰島素促分泌素的ED50值＜30mg/kg(優(yōu)選＜5mg/kg)，在ED50時可以將血液葡萄糖10％降低以上。
測定結(jié)果在下表中給出(Grell W等的J.Med.Chem.415219-5246(1998) 表6 實施例J禁食大鼠靜脈葡萄糖的耐受性(胰島素促分泌素) 用標準的大鼠食料對成年Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-220g)進行自由喂養(yǎng)，并將其置于12/12h光/暗循環(huán)(上午7點至下午7點為光時間)的室中。在開始研究前24小時不提供食物，研究通常在上午8點開始。腹膜內(nèi)給予戊巴比妥鈉(60mg/kg)麻醉大鼠，需要時再給予藥物(15mg/kg)維持麻醉。向右頸靜脈插入導管以給予藥物，左頸動脈插入導管用于采集血樣。靜脈單劑量(bolus)給予大鼠葡萄糖(0.5g/kg的20％w/v溶液)，同時給予受試化合物(0-100mg/kg)或者不給予受試化合物。在給予葡萄糖/化合物前即刻及此后2、5、10、20、30、40和60分鐘時采集血樣。采用標準的人工方法或自動方法分析血液葡萄糖。本發(fā)明中采用的優(yōu)選的胰島素促分泌素可以將血液葡萄糖與隨時間變化曲線下的AUC減少5％以上。
實施例KZucker糖尿病肥胖大鼠(Zucker Diabetic Fatty rat)口服葡萄糖的耐受性(胰島素促分泌素) 將Zucker糖尿病肥胖大鼠(9.5周齡)禁食6J時，然后在上午8點開始試驗，同時經(jīng)口管飼法給予葡萄糖(1g/kg)和受試化合物(0.01-100mg/kg)。對照動物僅給予葡萄糖。在給予葡萄糖/受試化合物前及此后6小時每小時通過尾靜脈采集血樣。采用標準的人工方法或自動方法分析血液葡萄糖。由血樣中分離血漿并測定其中的胰島素。通過如Amerlex磁分離方法(Amersham Life Science)采用放射免疫測定法測定胰島素含量，用大鼠胰島素作為標準品?；钚曰衔锟梢詼p少葡萄糖隨時間變化曲線下的AUC并短暫升高血漿胰島素水平。本發(fā)明中采用的優(yōu)選的胰島素促分泌素可以將葡萄糖與時間的AUC減少至少5％以上(優(yōu)選10％以上)，并將胰島素水平提高20％以上(優(yōu)選50％以上)。
實施例L大鼠中胰島素的分泌(胰島素促分泌素) 用標準的大鼠食料對成年Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-220g)進行自由喂養(yǎng)，并將其置于12/12h光/暗循環(huán)(上午7點至下午7點為光時間)的室中。在開始研究前24小時不提供食物，通常在上午8點開始。腹膜內(nèi)給予戊巴比妥鈉(60mg/kg)麻醉大鼠，需要時再給予藥物(15mg/kg)維持麻醉。向右頸靜脈插入導管以給予藥物，左頸動脈插入導管用于采集血樣。采用注射器泵靜脈輸注10％(w/v)葡萄糖溶液維持動脈血液葡萄糖濃度為6mM。血液葡萄糖濃度穩(wěn)定后立即給予藥物(0-100mg/kg)或溶媒，此后2、5、10、20、30、40和60分鐘時采集血樣。通過如Amerlex磁分離方法(Amersham Life Science)采用放射免疫測定法測定血漿胰島素含量，用大鼠胰島素作為標準品。通過計算動脈血漿胰島素濃度高于基線的累加面積(0-10分鐘為第一階段、10-60為第二階段，0-60為總的)，計算胰島素響應。本發(fā)明中采用的優(yōu)選的胰島素促分泌素可以將第一階段或第二階段或總的階段的胰島素濃度增加10％以上、優(yōu)選50以上。
實施例M對小鼠胰腺β-細胞KATP通道的抑制(胰島素促分泌素) 通過膠原酶消化分離小鼠β-細胞并在改良RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基含有5.5mM葡萄糖和10％胎牛血清。根據(jù)[Schwanstecher等Br.J.Pharmacol.113903-911(1999)]所述方法，采用微流體系(microflow system)制備細胞的外翻膜片(inside-outpatche)，并進行Patch-clamp電生理學評價。膜電位為-50mV，測定通過KATP通道的內(nèi)向膜電流。通過灌注1mM ATP確定零電流水平。在各個研究中，將KATP通道活性對在給藥前的對照階段(存在ADP，不存在藥物)和給藥(0-100μM)后的通道活性進行歸一化，在本發(fā)明中采用的優(yōu)選的胰島素促分泌素可以抑制鉀通道活性，其IC50＜10μM，優(yōu)選＜100nM。
實施例N磺脲受體結(jié)合(胰島素促分泌素) 根據(jù)Aguilar-Bryan等在Scieuce 268423-426(1995)中所述方法，克隆磺脲受體SUR1并轉(zhuǎn)染入Cos-7細胞。在轉(zhuǎn)染后60-72小時，由細胞分離細胞膜。在固定濃度的[3H]glibenclamide(或其他標準品)以及各種濃度的受試化合物存在下，培養(yǎng)再懸浮的膜。采用100nM未標記的標準品測定非特異性結(jié)合。于室溫下培養(yǎng)1小時，通過采用Whatman GF/B濾器快速過濾各份樣品終止反應。洗滌濾器，用液體閃爍計數(shù)法測定3H含量。與受體的結(jié)合量由計數(shù)減少表示，即標記的標準品的置換數(shù)。發(fā)明中采用的優(yōu)選的胰島素促分泌素的Kd(解離常數(shù))＜10μM，優(yōu)選＜100nM。
實施例O對二肽酶IV的抑制(DPP-IV抑制劑) 該測定根據(jù)Deacon CF，Hughes TE，Holst JJ Diabetes 47764-769(1998)所述方法進行，其中采用H-甘氨酸-脯氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素作為合成底物，采用人血漿作為酶源。優(yōu)選的DPP-IV抑制劑可以抑制所述酶，其IC50＜10μM，優(yōu)選＜500nM。
實施例Pα-葡糖苷酶測定 由成年Sprague Dawley大鼠的小腸刷狀界膜(brush bordermembranes)分離蔗糖酶和麥芽糖酶，并分別通過測定蔗糖和麥芽糖產(chǎn)生葡萄糖來測定這兩種酶。參見Samulitis BK，Goda T，Lee SM，Koldovsky O，Drugs Exp Clin Res 13517-24(1987)。采用商業(yè)試劑盒對產(chǎn)生的葡萄糖進行定量(葡萄糖氧化酶法，Sigma Chemical Co.)。優(yōu)選的α-葡糖苷酶抑制劑可以抑制所述酶的活性，其IC50為1nM-10μM。更優(yōu)選的其IC50為1nM-1μM。
實施例Q糖原磷酸化酶測定 由人肝臟分離糖原磷酸化酶，在緩沖的反應混合液中，通過測定糖原合成中葡萄糖1-磷酸酯的釋放測定該酶，所述緩沖液含有0.5mM葡萄糖1-磷酸酯和1mg/mL糖原。加入含有鉬酸銨和孔雀綠的鹽酸測定磷酸酯。于620nm處測定吸收值。加入受試化合物的DMSO溶液。參見Martin WH，Hoover DJ，Armento SJ等PNAS 951776-1781(1998)。優(yōu)選的糖原磷酸化酶抑制劑的IC50為1nM-10μM。更優(yōu)選的IC50為1nM-1μM。
實施例R葡萄糖6-磷酸酶抑制劑的測定 通過監(jiān)測葡萄糖6-磷酸酯釋放磷酸酯來測定葡萄糖6-磷酸酶的活性。于室溫下，在含有1mM葡萄糖6-磷酸酯的緩沖液中孵育由空腹大鼠制備的微粒體。加入含有鉬酸銨和孔雀綠的鹽酸測定釋放的磷酸酯。于620nm處測定得到的溶液的吸收值。加入受試化合物的DMSO溶液，然后加入酶。參見Parker JC，van Volkenburg A，Levy CB等，Diabetes 471630-1636(1998)。優(yōu)選的葡萄糖6-磷酸酯酶抑制劑的IC50為0.1nM-10μM。更優(yōu)選的IC50為0.1nM-300nM。
實施例S胰高血糖素拮抗劑測定 通過測定由表達克隆的人受體的幼倉鼠腎細胞血漿膜制備物中碘化胰高血糖素的置換來測定胰高血糖素拮抗劑的活性。參見MadsenP，Knudsen LB，Wiberg FC，Carr RD，J.Med.Chem.415150-5157(1998)。這些測定在過濾型微量滴定板上進行。向各孔中加入各種濃度的受試化合物、固定量的胰高血糖素示蹤物和緩沖液。在大量未標記的配體存在下測定非特異性結(jié)合。真空過濾分離結(jié)合和未結(jié)合的示蹤物。洗滌滴定板，在γ計數(shù)器上對濾膜進行計數(shù)。從上述計數(shù)中扣除非特異性結(jié)合。采用標準方法得到斯卡查德飽和曲線并對其進行分析，以測定結(jié)合常數(shù)。根據(jù)所述化合物置換濾膜中標記的胰高血糖素示蹤物的能力，測定拮抗作用。優(yōu)選的拮抗劑的IC50為0.1nM-100μM。更優(yōu)選的化合物抑制結(jié)合的IC50為0.1nM-1μM。
實施例T糊精激動劑的測定 由大鼠核accumbens和前腦基底周圍區(qū)域分離膜。通過測定對膜制備物的碘化人糊精的置換來測定糊精激動劑的活性。這些測定在過濾型微量滴定板上進行。向各孔中加入各種濃度的受試化合物、固定量的糊精示蹤物和緩沖液。在大量未標記的配體存在下測定非特異性結(jié)合。真空過濾分離結(jié)合和未結(jié)合的示蹤物。洗滌滴定板，在γ計數(shù)器上對濾膜進行計數(shù)。從上述計數(shù)中扣除非特異性結(jié)合。采用標準方法得到斯卡查德飽和曲線并對其進行分析，以測定結(jié)合常數(shù)。優(yōu)選的激動劑的Ki為0.001nM-1μM。更優(yōu)選的化合物抑制結(jié)合的Ki為0.001nM-10nM。
實施例U脂肪酸氧化抑制劑測定 通過Berry和Friend所述的膠原酶消化法由空腹大鼠分離肝細胞。在一系列濃度范圍的抑制劑存在或者不存在下，將細胞在Krebs碳酸氫鹽緩沖液中培養(yǎng)。加入14C-標記的與白蛋白結(jié)合的棕櫚酸酯(0.05Ci/mol，0.5mM終濃度)啟動反應。培養(yǎng)10分鐘后，加入高氯酸終止反應，提取氧化產(chǎn)物。參見Guzman M，Geelen MJH，BiochemJ，287，487-492(1992)?？偟难趸a(chǎn)物以釋放的酸溶性產(chǎn)物(酮體)和二氧化碳之和表示。優(yōu)選的脂肪酸氧化抑制劑阻斷脂肪酸氧化的IC50為10nM-300μM。更優(yōu)選IC50為10nM-30μM。
實施例V對db/db小鼠葡萄糖的降低作用(FBP酶抑制劑) 由Jackson Labs(Bar Harbor，Maine)購買8周齡的雄性db/db小鼠，該種小鼠被廣泛用作NIDDM模型。將這些小鼠置于標準的動物園條件下(25℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供粉狀Purina5008食料和水。在10周齡時，將血液葡萄糖＞400mg/dl和＜900mg/dl的動物分為兩個治療組(n＝5-6/組)。治療18天后，采用HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。通過“學生”t-檢驗評價兩組的差異。p＜0.05為具有顯著性差異。
如下面表中所示，在治療的最后一天(第18天)，化合物G治療組的血液葡萄糖水平顯著低于對照組 表7
*p＜0.05，與對照組相比 實施例W對ZDF大鼠葡萄糖的降低作用(化合物G和J) Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠被廣泛用作人NIDDM模型，因為這些嚙齒動物的發(fā)病過程與對1983個人類患者中描述的類似。成熟的ZDF大鼠不僅具有肥胖、高血糖、胰島素抗性和肝葡萄糖產(chǎn)生增加等癥狀，而且還具有某些與NIDDM有關(guān)的常見的大血管和微血管并發(fā)癥。參見Clark JB，Palmer CJ(1982)Diabetes 30126A Terrettaz J，Jeanrenaud B(1983)Endocrinology 1121346-1351。
(a)對化合物G的研究方案由Genetics Models Inc.(Indianapolis，Indiana)購買8周齡的雄性ZDF大鼠。將這些大鼠置于標準的動物園條件下(25℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供粉狀Purina 5008食料和水。在11周齡時，選擇血液葡萄糖＞500mg/dl的動物并將它們分為兩個處理組(n＝8/組)。處理組包括對照組和化合物G組(以0.2％食物混合物的形式給予14天)。采用HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。通過“學生”t-檢驗評價兩組的差異。p＜0.05為具有顯著性差異。
(b)化合物J的研究方案根據(jù)上述化合物G部分所述方法進行該試驗，但是改進其中兩處治療時間改為21天，化合物J的給藥劑量為0.4％。
(c)結(jié)果 表8.14-天研究，化合物G(0.2％食料混合物)
*p＜0.05，與對照相比 表9.21-天研究，化合物J(0.4％食料混合物)
*p＜0.05，與對照相比 化合物G和J均可以顯著提高對ZDF大鼠血糖的控制。這些結(jié)果表明，F(xiàn)BP酶抑制劑可以在臨床上用于治療NIDDM。
實施例X胰島素促分泌素和FBP酶抑制劑(化合物J)聯(lián)合對ZDF大鼠進行急性治療 試驗方案從上午8點開始，將Zucker糖尿病肥胖大鼠(9.5周齡)禁食5小時。然后將動物分為血液葡萄糖水平基線在統(tǒng)計學上類似的4組。經(jīng)口管飼法給予受試化合物。處理方法如下所示 表10 給予生理鹽水或藥物1小時后，以模擬食料的形式經(jīng)口大劑量給予所有的動物葡萄糖(1g/kg)。然后再定期監(jiān)測血液葡萄糖3小時。將受試化合物制備0.1％羧甲基纖維素懸浮液。經(jīng)尾靜脈切口采集血樣。根據(jù)生產(chǎn)商的說明(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)，采用HemoCue葡萄糖分析儀測定血液葡萄糖。結(jié)果以所有數(shù)值的平均值±平均值的標準誤表示。
結(jié)果在小樣研究中分析，格列苯脲和化合物J分別在100和300mg/kg的劑量下具有最大效能。在該研究中，格列苯脲和化合物J都可以抑制經(jīng)口給予葡萄糖誘導的血液葡萄糖的升高，化合物J可以將血液葡萄糖降低至基線水平以下(參見下面的

圖1)。如在給藥后最初4小時內(nèi)血液葡萄糖隨時間變化曲線下面積(AUC)降低的增加表明，相對于任何一種單一藥物治療，聯(lián)合治療效果更好。
表11 聯(lián)合治療還可以減弱在采用化合物J單一藥物治療中觀察到血液乳酸鹽增加(在0時間點時p＝0.01，圖2)。
該研究表明，相對于采用任何一種藥物的單一治療方法，采用胰島素促分泌素和FBP酶抑制劑可以顯著提高對血糖的控制。血糖控制的提高將使得與NIDDM相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)病率降低。此外，在該急性聯(lián)合治療中，減弱了FBP酶抑制劑治療的副作用-血液乳酸鹽增加。在長期治療中，該種減弱作用更加顯著。
附圖簡要說明 圖1ZDF大鼠中的OGTT 圖中，*與所有組相比，p＜0.05ANOVA，采用Dunnet′spost hoc test

與溶媒組相比，p＜0.05ANOVA，采用Dunnet′s post hoc test， 圖2ZDF大鼠中的OGTT 實施例Y采用胰島素促分泌素和FBP酶抑制劑對ZDF大鼠進行長期聯(lián)合治療 由Genetics Models Inc.(Indianapolis，Indiana)購買7周齡的雄性ZDF大鼠。將這些大鼠置于標準的動物園條件下(25℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供粉狀Purina 5008食料和水。在8周齡時，將動物分為四個處理組(n＝8/組)。處理組包括對照組、化合物J組、格列苯脲組以及化合物J和格列苯脲聯(lián)合組。將化合物J和格列苯脲經(jīng)口管飼法以飲用水的形式或者以食料混合物的形式以最大劑量給予2-12周。采用HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，MissionViejo，CA)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。采用標準測定法測定的其他參數(shù)包括乳酸鹽、甘油、丙氨酸、甘油三酯、游離脂肪酸、酮體、肝和肌肉糖原、膽固醇、VLDL、HDL、血紅蛋白Alc、體重、食料和水攝取量，以及碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白代謝的其他測量指標。其值均以平均值±平均值的標準誤表示。采用適當?shù)膒ost hoc testANOVA評價各組間的差異。p＜0.05為具有顯著性差異。
隨著該研究的進行，對照組動物血糖逐漸升高，而在所有三個藥物治療組血糖在開始時即明顯得到控制。相對于化合物J或格列苯脲單一藥物治療組，聯(lián)合治療組具有更加顯著的葡萄糖降低作用。由于胰腺β-細胞情況的惡化和隨之導致的胰島素分泌受損，所以采用格列苯脲治療的效果越來越差，動物血糖顯著升高，即產(chǎn)生繼發(fā)性失敗。由于胰腺功能下降，所以采用化合物J進行治療效果比格列苯脲更好。但是，在整個研究過程中，聯(lián)合治療對血糖控制的效果都極為顯著。
實施例Z采用胰島素和FBP酶抑制劑(化合物G)聯(lián)合對db/db小鼠進行急性治療 由Clea Japan，Inc.(Tokyo，Japan)購買5周齡的雄性C57BL/KsJdb/db小鼠。將這些小鼠置于標準的動物園條件下(24-26℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供標準食料和水。在20周齡時，將動物分為四個處理組(n＝6/組)。處理組包括對照組、化合物G組、胰島素和化合物G和胰島素聯(lián)合組。以200mg/kg的劑量經(jīng)口給予化合物G。以1.5U/kg的劑量皮下注射給予胰島素(人重組胰島素，PenfillN300，Novo Nordisk，Denmark)。處理后不再提供食料。采用Glucoloader-F自動葡萄糖分析儀(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。
在下面的表中給出處理前后的血漿葡萄糖水平值 表12.處理前后的血漿葡萄糖水平
()表示處理前平均值％ 由于禁食作用，所以對照組動物的血漿葡萄糖在某種程度上提高。給予胰島素后2.5小時，高血糖得以改善。但是，在4小時時，對照組和胰島素處理組血漿葡萄糖水平?jīng)]有差異?；衔颎逐漸降低血漿葡萄糖水平，在4小時時，顯示比胰島素更高的葡萄糖降低作用。相對于化合物G或胰島素單一治療，聯(lián)合治療組顯示更高的葡萄糖降低作用。
實施例AA胰島素和FBP酶抑制劑(化合物G)聯(lián)合長期治療對db/db小鼠的有益作用 由Clea Japan，Inc.(Tokyo，Japan)購買5周齡的雄性C57BL/KsJdb/db小鼠。將這些小鼠置于標準的動物園條件下(24-26℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供標準食料和水。在16周齡時，將動物分為2個處理組(n＝5或9-10/組)。兩組均皮下注射給予人重組胰島素(Penfill N300，Novo Nordisk，Denmark)，每日給藥以調(diào)節(jié)血漿葡萄糖水平為250-300mg/dL。一個組以食料混合物的形式給予化合物G，所述混合物中含有0.2％化合物G。采用Glu-test-ace自動葡萄糖分析儀(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.，Ltd.，Nagoya，Japan)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。
如下面的表中所示，兩個組的血漿葡萄糖水平值均維持在250-300mg/dL。
表13.處理前后的血漿葡萄糖水平
在下面的表中給出體重變化值 表14.處理前后體重變化
盡管胰島素治療組動物體重顯著增加，但是在聯(lián)合治療組中體重的增加率和程度卻顯著降低。
在下面的表中給出了使各個組的動物的血漿葡萄糖水平值維持在250-300mg/dL所需的胰島素的劑量。
表15.
在聯(lián)合治療組中，同時給予化合物G可以顯著使血漿葡萄糖降至目標范圍所需的胰島素的劑量。
實施例BB胰島素和FBP酶抑制劑(化合物J)聯(lián)合長期治療對db/db小鼠的有益作用 由Clea Japan，Inc.(Tokyo，Japan)購買5周齡的雄性C57BL/KsJdb/db小鼠。將這些小鼠置于標準的動物園條件下(24-26℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供標準食料和水。在19周齡時，將動物分為2個處理組(n＝6/組)。兩組均皮下注射給予人重組胰島素(Penfill N300，Novo Nordisk，Denmark)，每日給藥以調(diào)節(jié)血漿葡萄糖水平為300mg/dL。一個組以食料混合物的形式給予化合物J，所述混合物中含有0.2％化合物G。采用Glucoloader-F自動葡萄糖分析儀(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。
在下面的表中示出血漿葡萄糖水平值。
表16.處理前后的血漿葡萄糖水平
在4周治療期間，兩組的血漿葡萄糖水平均維持在300mg/dl附近。
下面的表中給出各處理組體重變化。
表17.處理前后體重變化
盡管胰島素治療組動物體重顯著增加，但是在4周處理期間，胰島素和化合物J聯(lián)合治療組中體重的增加顯著降低。
如下面的表中所示，在聯(lián)合處理組中，化合物J將使動物的血漿葡萄糖水平值維持在目標水平所需的胰島素的劑量降低約40％。
表18.使血漿葡萄糖水平值維持在目標水平所需的胰島素的劑量
實施例CC胰島素和FBP酶抑制劑對Goto-Kakizaki大鼠進行急性聯(lián)合治療 由Charles River Japan，Inc.(Tokyo，Japan)購買9周齡的雄性Goto-Kakizaki(GK)大鼠。將這些大鼠置于標準的動物園條件下(24-26℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供標準食料和水。在48周齡時，將動物禁食過夜，分為4個處理組(n＝6/組)。處理組為對照組、化合物J組、胰島素組以及化合物J和胰島素聯(lián)合組。以50mg/kg的劑量經(jīng)口給予化合物J。皮下注射給予人重組胰島素(Penfill N300，Novo Nordisk，Denmark)，劑量為1.5U/kg。采用Glucoloader-F自動葡萄糖分析儀(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。
在下面的表中示出各處理組給藥前后血漿葡萄糖水平值。
表19.處理前后的血漿葡萄糖水平，mg/dL或(％基線)
()處理前％。ND未測定。
在該研究期間，對照組動物的血漿葡萄糖水平?jīng)]有變化。在給藥后2小時內(nèi)，化合物J或胰島素處理組血漿葡萄糖降低。在2或4小時時，化合物J和胰島素處理組的血漿葡萄糖水平?jīng)]有差異。而化合物J對血漿葡萄糖的降低作用逐漸增加，在6小時時顯示比胰島素更強的葡萄糖降低作用。從2小時開始，相對于單獨采用化合物J或胰島素處理組，聯(lián)合采用化合物J和胰島素的聯(lián)合組顯示更強的胰島素降低作用。這種作用的強度表明，采用的胰島素的劑量可以顯著降低。所以，當與胰島素聯(lián)合使用時，化合物J可以減少胰島素的用量。而胰島素用量減少可以降低胰島素單一療法所產(chǎn)生的副作用(如體重增加)的發(fā)病率和強度。
實施例DD雙胍類和FBP酶對db/db小鼠進行急性聯(lián)合治療 由Clea Japan，Inc.(Tokyo，Japan)購買5周齡的雄性C57BL/KsJdb/db小鼠。將這些小鼠置于標準的動物園條件下(24-26℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供標準食料和水。在10周齡時，將動物分為4個處理組(n＝6/組)。處理組為對照組、化合物J組、二甲雙胍組以及化合物J和二甲雙胍聯(lián)合組。以150mg/kg的劑量經(jīng)口給予化合物J和/或二甲雙胍(Sigma)。給藥后不再提供食物。采用Glucoloader-F自動葡萄糖分析儀(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。
如下面的表中所示，在禁食階段，對照組動物血漿葡萄糖水平逐漸降低。相對于對照組，二甲雙胍和化合物J單獨治療可以顯著降低血液葡萄糖。但是，在聯(lián)合處理組中觀察到血液葡萄糖降低非常大。令人驚訝的是，盡管二甲雙胍和FBP酶抑制劑具有相同的作用機制(抑制葡糖異生)，但是相對于單獨采用一種藥物進行治療，它們的聯(lián)合治療對血糖的控制卻顯著提高。
表20.
()處理前平均值％。
實施例EEα-葡糖苷酶抑制劑和FBP酶抑制劑對Goto-Kakizaki大鼠進行急性聯(lián)合治療 由Charles River Japan，Inc.(Tokyo，Japan)購買5周齡的Goto-Kakizaki大鼠，該大鼠為脆弱型MIDDM動物模型。將這些大鼠置于標準的動物園條件下(24-26℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供標準食料和水。在18周齡時，將動物分為4個處理組(n＝5/組)。處理組為對照組、化合物J組、阿卡波糖(Bayer，Japan)組以及化合物J和阿卡波糖聯(lián)合組。所有動物均經(jīng)口管飼法給予1g/kg玉米淀粉。在給予淀粉前1小時，以10mg/kg的劑量經(jīng)口給予化合物J。以1mg/kg的劑量與淀粉同時經(jīng)口給予阿卡波糖。采用Glucoloader-F自動葡萄糖分析儀(A&T Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。
在下面的表中示出各處理組給藥前后血漿葡萄糖水平值。
表21.處理前后血漿葡萄糖水平值
()處理前平均值％。
在對照組動物中，給予淀粉后，血漿葡萄糖水平增加1.6倍。在化合物J和阿卡波糖處理組，給予淀粉后血漿葡萄糖增加減弱。而在化合物J和阿卡波糖聯(lián)合處理組，相對于化合物J或阿卡波糖的單一藥物處理，葡萄糖降低程度顯著提高。所以，采用FBP酶抑制劑和α-葡糖苷酶制劑聯(lián)合處理可以顯著提高對餐后血糖的控制作用。葡糖異生和碳水化合物的吸收似乎均是食物消化后決定血液葡萄糖水平的重要因素。
實施例FF糖原磷酸化酶抑制劑和FBP酶抑制劑對db/db或ob/ob小鼠進行急性聯(lián)合治療 由Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)購買5周齡的db/db或ob/ob小鼠。將這些小鼠置于標準的動物園條件下(24-26℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供標準食料和水。在大于10周齡時，將動物分為4個處理組(n＝5-7/組)。處理組為對照組、化合物J組、CP-91149(Pfizer)組以及化合物J和CP-91149聯(lián)合組。禁食0-48小時后，以0.5-300mg/kg的劑量經(jīng)口給予化合物J和/或CP-91149。給藥后開始提供食物。采用標準的人工方法或自動方法測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。
相對于對照組，化合物J和CP-91149單一治療組均顯著降低血液葡萄糖。相對于任何一種藥物的單一治療，聯(lián)合治療組葡萄糖降低更加顯著。
實施例GG葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑和FBP酶抑制劑對db/db或ob/ob小鼠進行急性聯(lián)合治療 由Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)購買5周齡的db/db或ob/ob小鼠。將這些小鼠置于標準的動物園條件下(24-26℃，12-小時明/12-小時暗循環(huán))，并自由提供標準食料和水。在大于10周齡時，將動物分為4個處理組(n＝5-7/組)。處理組為對照組、化合物J組、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑組以及化合物J和葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑聯(lián)合組。禁食0-48小時后，以0.5-300mg/kg的劑量經(jīng)口給予化合物J和/或葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑。給藥后可以不開始提供食物也可以提供食物。采用標準的人工方法或自動方法測定尾靜脈血樣中的葡萄糖。其值以平均值±平均值的標準誤表示。
相對于對照組，化合物J和葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑單一治療組均顯著降低血液葡萄糖。相對于任何一種藥物的單一治療，聯(lián)合治療組葡萄糖降低更加顯著。
實施例HHFBP酶抑制劑和糊精激動劑進行急性聯(lián)合治療 靜脈注射鏈脲霉素65mg/kg誘導Sprague Dawley大鼠糖尿病后2-3周，將所述大鼠禁食過夜，然后靜脈注射生理鹽水或淀粉水溶素(10μg)或經(jīng)口管飼法給予化合物J(300mg/kg)。然后管飼法給予動物1mL 50％葡萄糖，自由進食。在給予葡萄糖0、30、60、120、180和240分鐘時，經(jīng)尾靜脈收集血樣測定血液葡萄糖。淀粉水溶素和化合物J均可以減弱餐后葡萄糖升高。相對于任何一種藥物的單一治療，聯(lián)合治療組對餐后血糖的控制作用更加顯著。
實施例JJ脂肪酸氧化抑制劑和FBP酶抑制劑對鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠進行長期治療 在該研究開始時，將體重約120g的Sprague-Dawley雄性大鼠(Charles Rivers Laboratories)置于標準動物園條件下的室中，并以標準食料(Purina 5001)喂養(yǎng)。將鏈脲霉素(STZ)溶于檸檬酸鹽緩沖液(pH 4.7)中，以55mg/kg體重注射誘導大鼠糖尿病。3天后，測定非禁食狀態(tài)的血液葡萄糖水平，將葡萄糖水平大于250mg/dL的大鼠分為4組對照組、依托莫司、化合物J、依托莫司+化合物J。每日皮下注射一次性給予依托莫司(3300mg/kg)。以食料混合物形式給予化合物J(0.2％w/w)。藥物處理持續(xù)2-6周。在處理期間，定期監(jiān)測血液葡萄糖。在研究結(jié)束時，麻醉大鼠并插入頸靜脈和頸動脈導管。連續(xù)輸注(3H)-6-葡萄糖測定肝葡萄糖產(chǎn)生。2小時后采集血樣，通過氣相-質(zhì)譜儀測定葡萄糖的比活性。采用標準方法計算肝葡萄糖產(chǎn)生率。
在整個研究過程中，對照組動物血糖逐漸升高。而在依托莫司和化合物J單獨治療組血液葡萄糖均顯著降低。但是，相對于依托莫司和化合物J任何一種藥物的單獨治療，它們的聯(lián)合治療對血糖的控制作用更加顯著。相對于單一藥物治療，聯(lián)合治療組肝葡萄糖產(chǎn)生速率顯著降低。
在本文中引用的所有參考文獻均不應作為先有技術(shù)，而所有這些文獻的全部內(nèi)容均通過引用結(jié)合于本文中。除上述描述的本發(fā)明的具體實施方案外，對于這些實施方案的各種修改及其他實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是顯而易見的，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
盡管在本文中已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明的高度，對各種實施方案和反應條件進行了說明，但是本發(fā)明的范圍并不受這些說明的限制。對于本發(fā)明的改進和修改對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的，并沒有偏離本發(fā)明的范圍和宗旨。所以，可以理解，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求限定，而不是由作為示例提供的具體實施例限定。
權(quán)利要求
1.藥用組合物，該組合物包括藥用有效量的至少一種胰島素促分泌素和藥用有效量的至少一種FBP酶抑制劑，其中所述胰島素促分泌素是一種二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑；并且
其中，所述FBP酶抑制劑與FBP酶的AMP位點結(jié)合，并且所述FBP酶抑制劑選自式I和IA化合物或其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中式I和IA如下
和
其中式I和IA化合物在體內(nèi)或體外被轉(zhuǎn)化為M-PO32，它們?yōu)镕BP酶抑制劑，式中
Y獨立選自-O-和-NR6，前提是當Y為-O-時，那么連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的-芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基、和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當Y為-NR6-，那么與-NR6-連接的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2；
當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和
當Y獨立選自-O-和-NR6時，R1和R1一起為烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者，R1和R1一起形成
或
或
其中
a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者
V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者
Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者
W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者
W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；
Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者
V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上；
c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；
D’為-H；
D”選自-H、烷基、-OR2、-OH、和-OC(O)R3；
每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；
前提是
a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H；和
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H、亞烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子，任選含有一個選自O、N和S的雜原子，連在一起；
R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級?；?；
n為1-3的整數(shù)；
R18獨立選自H、低級烷基、芳基和芳烷基，或者R12和R18通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團；
每個R12和每個R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子相連一起形成任選包括1個選自O、N和S的雜原子的環(huán)狀基團；
每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、SR17和-NR2R20；
R15選自-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子；
R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子；
每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子；
R20選自-H、低級R3、和-C(O)-低級R3；
其中M為
其中
U6和V6獨立選自氫、羥基和酰氧基，或者U6和V6一起形成含有至少一個氧的低級環(huán)；
W6選自氨基和低級烷氨基；和
Z6選自烷基和鹵素；或者
M為下式
其中
A2選自-NR82、-NHSO2R3、-OR25、-SR25、鹵素、低級烷基、-CON(R4)2、胍、脒、-H和全鹵代烷基；
E2選自-H、鹵素、低級烷硫基、低級全鹵代烷基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、-CN和-NR72；
X3選自-烷基(羥基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二鹵代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；脂環(huán)基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-；和-烷氨羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代，前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除氫外，所有的基團均任選被取代；
每個R4獨立選自-H和烷基，或者兩個R4形成環(huán)狀烷基；
R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基；
每個R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；
每個R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者兩個R8形成二配位烷基；
R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；或者
M為下式
其中
A、E和L獨立選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R25、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者A和L一起形成環(huán)狀基團，或者L和E一起形成環(huán)狀基團，或者E和J一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基、環(huán)狀烷基和雜環(huán)基；
J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基和芳烷基，或者J和Y一起形成選自下列的環(huán)狀基團芳基、環(huán)狀烷基和雜環(huán)烷基；
X3選自-烷基(羥基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二鹵代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；-脂環(huán)基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-；和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代，前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H外，所有基團任選被取代；
每個R4獨立選自-H和烷基，或者兩個R4一起形成環(huán)狀烷基；
R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；
每個R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；
每個R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者兩個R8一起形成二配位烷基；
R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基、和低級全鹵代烷基；和
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；或者
M為下式
其中
B5選自-NH-、-N＝和-CH＝；
D5選自
和
Q5選自-C＝和-N-；
前提是當B5為-NH-時，Q5為-C＝且D5為
當B5為-CH＝時，Q5為-N-且D5為
和
當B5為-N＝時，D5為
且Q5為-C＝；
A、E和L獨立選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R25、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；⑷u代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者A和L一起形成環(huán)狀基團，或者L和E一起形成環(huán)狀基團，或者E和J一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；
J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基和芳烷基，或者與Y一起形成選自下列的環(huán)狀基團芳基、環(huán)狀烷基和雜環(huán)烷基；
X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基-烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代；前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除H外，所有基團任選被取代；
R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；
R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；
每個R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；
每個R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二配位烷基；
R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR3；或者
M為-X-R5，R5選自下式
和
其中
每個G獨立選自C、N、O、S和Se，且其中不超過一個G為O、S或Se，和不超過一個G為N；
每個G’獨立選自C和N，其中不超過兩個G’為N；
A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；
每個B和D獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代、-NO2和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代外，所有其他基團均任選被取代
E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代；
J選自-H和不存在；
X為任選取代的連接基團，該基團通過2-4個原子將R5與磷原子連接，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，除下述情況外如果X為脲或氨基甲酸根，那么存在2個雜原子，所述原子的數(shù)目是由R5和磷原子之間的最短途徑確定的，其中所述與磷原子連接的原子為碳原子，且其中X選自呋喃-2，5-二基、-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代；前提是X不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基或雜環(huán)基，其中所述雜原子選自O、S和N；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和
前提是
1)當G’為N時，A、B、D或E分別為不存在；
2)A和B或A、B、D和E中至少一個不是選自-H或不存在；
3)當R5為6元環(huán)時，那么X不是任何兩個原子的連接基團、任選取代的-烷基氧基-、或任選取代的-烷硫基-；
4)當G為N時，A或B分別不是鹵素或直接通過雜原子與G連接的基團
5)當X不是-芳基-時，那么R5不被下列基團取代兩個或多個芳基；或者
M為下式
其中
G”選自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；⑷u代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團；
X2選自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、和-CR22-NR19-，且其中與磷相連的原子為碳原子；前提是X2不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2；
R19選自低級烷基、-H和-COR2；或者
M為-X4-R55，
在此R55選自
和
其中
G2選自C、O和S；
G3和G4獨立選自C、N、O和S；
其中a)G2、G3和G4中不超過一個為O或S；
b)當G2為O或S時，G3和G4中不超過一個為N；
c)G2、G3和G4中至少一個為C；和
d)G2、G3和G4不全是C；
G5、G6、G7獨立選自C和N，其中G5、G6和G7中不超過兩個為N；
J3、J4、J5、J6和J7獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、和-NR21COR2；
X4選自
i)具有2-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)確定，選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有這些基團任選被取代；和
ii)具有3-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)確定，選自-亞烷基羰基氨基-、-亞烷氨基羰基-、-亞烷基氧基羰基-、-亞烷基氧基-和-亞烷基氧基烷基-，所有這些基團任選被取代；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；
R20選自-H、低級R3、和-C(O)-(低級R3)；
R21選自-H和低級R3；
前提是
1)當G5、G6或G7為N時，J4、J5或J6分別為不存在；
2)當X4為取代的呋喃基時，那么J3、J4、J5和J6中至少一個不為-H或不存在；
3)當X4不是取代的呋喃基時，那么式VII-5中的J3、J4、J5和J6或式VII-6中的J3、J4、J5、J6和J7中至少兩個不為-H或不存在；
4)當G2、G3或G4為O或S時，J3、J4或J5分別為不存在；
5)當G3或G4為N時，那么J4或J5分別不為鹵素或通過雜原子與G3或G4直接相連的基團；
6)如果兩個Y均為-NR6-，且R1和R1不相連形成環(huán)狀氨基磷酸酯，那么至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14；
7)當X4為-亞烷基羰基氨基-或-亞烷氨基羰基-時，那么G5、G6和G7不全是C；
8)當X4為-亞烷氧基亞烷基-，且G5、G6和G7均為C時，J4和J6均不被?；陌啡〈?；
9)當R55為取代的苯基時，那么J4、J5和J6不為嘌呤基、嘌呤基亞烷基、去氮雜-嘌呤基、或去氮雜嘌呤基亞烷基；
10)只有當另一個YR1為-NR18-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1才選自低級烷基；
11)當R55為取代的苯基，且X4為1，2-乙炔基時，那么J4或J6不為雜環(huán)基；
12)當X4為1，2-乙炔基時，那么G5或G7不能為N。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述二肽基肽酶-IV抑制劑選自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中R5選自吡咯基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；異噻唑基；1，2，4-噻二唑基；吡唑基；異噁唑基1，2，3-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基1，3，4-噁二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；1，3，5-三嗪基；1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些取代基均含有至少一個取代基。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中R5不是2-噻唑基或2-噁唑基。
5.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中R5選自
其中
A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；
B”和D”獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基和鹵代，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代；
E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵代烷基和鹵代，除H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有基團均任選被取代；
每個R3獨立選自C1-C6烷基、C6芳基、C3-C6雜芳基、C3-C8脂環(huán)基、C2-C7雜脂環(huán)基、C7-C10芳烷基和C4-C9雜芳烷基；
每個R4和R9獨立選自-H和C1-C2烷基；
X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、和-烷氧基羰基-；
每個R11選自-NR42、-OH、-OR3、C1-C6烷基、C6芳基和C3-C6雜芳基。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中X選自-雜芳基-和-烷氧基羰基-。
7.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中所述化合物為式XII、XIII或XIV的化合物
8.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中
A”選自-NH2、-Cl、-Br和-CH3；
每個B”選自-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂環(huán)基、鹵代、雜芳基和-SR3；
D”選自-H、-C(O)OR3、低級烷基、脂環(huán)基和鹵代； 和
E”選自-H、-Br和-Cl。
9.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中R18選自-H、甲基和乙基；
每個R12和R13獨立選自-H、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、-CH2CH2-SCH3、苯基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子鏈相連一起形成環(huán)狀烷基
n為1或2；
每個R14獨立選自-OR17，其中R17選自甲基、乙基、丙基和芐基；和
R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子鏈相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子。
10.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14。
11.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中
R18選自-H、甲基和乙基；
R12和R13獨立選自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和芐基，或者通過2-5個碳原子鏈相連一起形成環(huán)狀烷基；
R14為-OR17；
R17選自甲基、乙基、丙基、t-丁基和芐基；和
R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16一起通過2-6個原子鏈相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子。
12.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述FBP酶抑制劑為下式的化合物
其中X選自呋喃-2，5-二基；-烷氧基羰基-、和-烷基氨基羰基-。
13.權(quán)利要求12的藥用組合物，其中
n為1；
R12和R13獨立選自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子的鏈相連一起形成環(huán)狀烷基，且當R12和R13不相同時，H2N-CR12R13-C(O)-R14為天然存在的氨基酸的酯或硫代酯；
R14選自-OR17和-SR17；
R17選自甲基、乙基、丙基、t-丁基和芐基；和
R18選自-H、甲基和乙基。
14.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中R5為
A”選自-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；
B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-CN、-SR3、OR3和-NR92；和
X選自-雜芳基-、-烷氧基羰基-、和-烷基氨基羰基-，所有這些基團任選被取代。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述FBP酶抑制劑為式IA的化合物，其中
選自
和
其中
C*具有S型立體化學構(gòu)型；
R18和R15獨立選自H和甲基；
每個R12和R13獨立選自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子的鏈相連一起形成環(huán)狀烷基；
n為1
R14為-OR17；
R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14；和
R17選自甲基、乙基、丙基、苯基和芐基。
16.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-S(CH2)2CH3。
17.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-CH2-CH(CH3)2。
18.權(quán)利要求17的藥用組合物，其中所述FBP酶抑制劑為式IA的化合物，其中
為
19.權(quán)利要求17的藥用組合物，其中所述FBP酶抑制劑為式IA的化合物，其中
為
其中C*具有S型立體化學構(gòu)型。
20.權(quán)利要求19的藥用組合物，其中所述二肽基肽酶-IV抑制劑選自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。
21.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中G”為-S-。
22.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中式I如下
其中式I化合物在體內(nèi)或體外被轉(zhuǎn)化為M-PO32-，它們抑制FBP酶；M為-X-R5，R5為
A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；
B”選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基和鹵代，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代；
X選自-亞甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；
YR1為OH或Y為NR6，其中R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基或低級?；?；而R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中R4獨立地為烷基或H而R3為烷基、芳基、脂環(huán)基或芳烷基。
23.權(quán)利要求22的藥用組合物，其中A”為-NH2、-Cl、-Br或-CH3；B”為-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、C(O)R11、脂環(huán)基、鹵代、雜芳基或-SR3，并且除-H和鹵代外，所有其他基團均任選被取代。
24.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基。
25.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中X為呋喃-2，5-二基。
26.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中當Y為NR6時，R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、或低級?；欢鳵1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中R4獨立地為烷基或H而R3為烷基、芳基、脂環(huán)基或芳烷基。
27.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中當Y為NR6時，R6為-H；而R1為-C(R4)2COOR3，其中R4獨立地為H或甲基；而R3為烷基。
28.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；而X選自-亞甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基。
29.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中X為呋喃-2，5-二基。
30.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；而YR1為OH。
31.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；Y為NR6，而R6為-H；而R1為-C(R4)2COOR3，其中R4獨立地為H或甲基；而R3為烷基。
32.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中X為呋喃-2，5-二基而YR1為OH。
33.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中X為呋喃-2，5-二基；Y為NR6，而R6為-H；而R1為-C(R4)2COOR3，其中R4獨立地為H或甲基；而R3為烷基。
34.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；X選自-亞甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；而YR1為OH。
35.權(quán)利要求34的藥用組合物，其中X為呋喃-2，5-二基。
36.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；而X選自-亞甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；Y為NR6，R6為-H；而R1為-C(R4)2COOR3，其中R4獨立地為H或甲基；而R3為烷基。
37.權(quán)利要求36的藥用組合物，其中X為呋喃-2，5-二基。
38.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中所述FBP酶抑制劑為化合物J
39.權(quán)利要求23至38中任一項的藥用組合物，其中所述二肽基肽酶-IV抑制劑選自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。
40.權(quán)利要求2的藥用組合物，其中所述FBP酶抑制劑為
化合物J。
41.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述FBP酶抑制劑選自式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、X、X-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、X、X-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A如下
42.包括藥用有效量的包括至少一種胰島素促分泌素組分(a)和藥用有效量的包括至少一種FBP酶抑制劑的組分(b)的藥用組合物在用于制備治療哺乳動物糖尿病的藥物中的應用，其中所述胰島素促分泌素是一種二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑；并且
其中，所述FBP酶抑制劑與FBP酶的AMP位點結(jié)合，并且所述FBP酶抑制劑選自式I和IA化合物或其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中式I和IA如下
和
其中式I和IA化合物在體內(nèi)或體外被轉(zhuǎn)化為M-PO32，它們?yōu)镕BP酶抑制劑，式中
Y獨立選自-O-和-NR6，前提是當Y為-O-時，那么連接于-O-上的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環(huán)基，其中所述環(huán)狀部分含有碳酸根或硫代碳酸根，任選取代的-芳烷基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基、和-烷基-S-S-S-烷基羥基；
當Y為-NR6-，那么與-NR6-連接的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR、和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中q為1或2；
當只有一個Y為-O-，其中-O-不是含有另一個Y的環(huán)狀基團的一部分時，那么另一個Y為-N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14；和
當Y獨立選自-O-和-NR6時，R1和R1一起為烷基-S-S-烷基-和形成環(huán)狀基團，或者，R1和R1一起形成
或
或
其中
a)V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-炔基和1-鏈烯基；或者
V和Z通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，所述環(huán)狀基團在與V相鄰的Y的β和γ位上與芳基稠合；或者
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2、和-(CH2)p-SR2，其中p為2或3的整數(shù)；或者
Z和W通過另外的3-5個原子相連一起形成環(huán)狀基團，任選含有一個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或者
W和W’獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；或者
W和W’通過另外的2-5個原子一起形成環(huán)狀基團，任選含有0-2個雜原子，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
b)V2、W2和W”獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；
Z2選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或者
V2與Z2通過另外的3-5個原子相連一起形成含有5-7個環(huán)原子的環(huán)狀基團，任選含有1個雜原子，且被下列基團取代羥基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基，所述取代基連接于距離連接于磷的Y三個原子的碳原子上；
c)Z’選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；
D’為-H；
D”選自-H、烷基、-OR2、-OH、和-OC(O)R3；
每個W3獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-炔基；
前提是
a)V、Z、W、W’不全是-H，且V2、Z2、W2、W”不全是-H；和
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H、亞烷基、-亞烷基芳基和芳基，或者R4和R4通過2-6個原子，任選含有一個選自O、N和S的雜原子，連在一起；
R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級酰基；
n為1-3的整數(shù)；
R18獨立選自H、低級烷基、芳基和芳烷基，或者R12和R18通過1-4個碳原子相連一起形成環(huán)狀基團；
每個R12和每個R13獨立選自H、低級烷基、低級芳基、低級芳烷基，所有這些基團任選被取代，或者R12和R13通過2-6個碳原子相連一起形成任選包括1個選自O、N和S的雜原子的環(huán)狀基團；
每個R14獨立選自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2R20；
R15選自-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子；
R16選自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子；
每個R17獨立選自低級烷基、低級芳基和低級芳烷基，或者當R14為-N(R17)2時，兩個R17通過2-6個原子相連一起形成環(huán)狀基團，其中所述環(huán)狀基團任選包括一個選自O、N和S的雜原子；
R20選自-H、低級R3、和-C(O)-低級R3；
其中M為
其中
U6和V6獨立選自氫、羥基和酰氧基，或者U6和V6一起形成含有至少一個氧的低級環(huán)；
W6選自氨基和低級烷氨基；和
Z6選自烷基和鹵素；或者
M為下式
其中
A2選自-NR82、-NHSO2R3、-OR25、-SR25、鹵素、低級烷基、-CON(R4)2、胍、脒、-H和全鹵代烷基；
E2選自-H、鹵素、低級烷硫基、低級全鹵代烷基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、-CN、和-NR72；
X3選自-烷基(羥基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二鹵代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；脂環(huán)基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-；和-烷氨羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代，前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除氫外，所有的基團均任選被取代；
每個R4獨立選自-H和烷基，或者兩個R4形成環(huán)狀烷基；
R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基和低級脂環(huán)基；
每個R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基和-C(O)R10；
每個R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者兩個R8形成二配位烷基；
R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基和低級全鹵代烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；或者
M為下式
其中
A、E和L獨立選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R25、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代?；?、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基和低級脂環(huán)基，或者A和L一起形成環(huán)狀基團，或者L和E一起形成環(huán)狀基團，或者E和J一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基、環(huán)狀烷基和雜環(huán)基；
J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基和芳烷基，或者J和Y一起形成選自下列的環(huán)狀基團芳基、環(huán)狀烷基和雜環(huán)烷基；
X3選自-烷基(羥基)-；-烷基-；-炔基-；-芳基-；-羰基-烷基-；-1，1-二鹵代烷基-；-烷氧基烷基-；-烷基氧基-；-烷硫基烷基-；-烷硫基-；-烷基氨基羰基-；-烷基羰基氨基-；-脂環(huán)基-；-芳烷基-；-烷基芳基-；-烷氧基羰基-；-羰基氧基烷基-；-烷氧基羰基氨基-；和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代，前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22和-OR3，除H外，所有基團任選被取代；
每個R4獨立選自-H和烷基，或者兩個R4一起形成環(huán)狀烷基；
R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；
每個R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；
每個R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者兩個R8一起形成二配位烷基；
R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基、和低級全鹵代烷基；和
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；或者
M為下式
其中
B5選自-NH-、-N＝和-CH＝；
D5選自
和
Q5選自-C＝和-N-；
前提是當B5為-NH-時，Q5為-C＝且D5為
當B5為-CH＝時，Q5為-N-且D5為
和
當B5為-N＝時，D5為
且Q5為-C＝；
A、E和L獨立選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍、脒、-NHSO2R25、-SO2NR42、-CN、亞砜、全鹵代酰基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者A和L一起形成環(huán)狀基團，或者L和E一起形成環(huán)狀基團，或者E和J一起形成環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；
J選自-NR82、-NO2、-H、-OR7、-SR7、-C(O)NR42、鹵代、-C(O)R11、-CN、磺?；?、亞砜、全鹵代烷基、羥基烷基、全鹵代烷氧基、烷基、鹵代烷基、氨基烷基、鏈烯基、炔基、脂環(huán)基、芳基和芳烷基，或者與Y一起形成選自下列的環(huán)狀基團芳基、環(huán)狀烷基和雜環(huán)烷基；
X3選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-炔基-、-芳基-、-羰基-烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環(huán)基-、-芳烷基-、烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代；前提是X3不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
Y3選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、芳基氧基烷基、烷氧基烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)-R11、-CONHR3、-NR22、和-OR3，除H外，所有基團任選被取代；
R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；
R25選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、和低級脂環(huán)基；
R7獨立選自-H、低級烷基、低級脂環(huán)基、低級芳烷基、低級芳基、和-C(O)R10；
R8獨立選自-H、低級烷基、低級芳烷基、低級芳基、低級脂環(huán)基、-C(O)R10，或者它們一起形成二配位烷基；
R10選自-H、低級烷基、-NH2、低級芳基、和低級全鹵代烷基；以及
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR3；或者
M為-X-R5，R5選自下式
和
其中
每個G獨立選自C、N、O、S和Se，且其中不超過一個G為O、S或Se，和不超過一個G為N；
每個G’獨立選自C和N，其中不超過兩個G’為N；
A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在；
每個B和D獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代、-NO2和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基、-NO2和鹵代外，所有其他基團均任選被取代
E選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全鹵代烷基、鹵代和不存在，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代；
J選自-H和不存在；
X為任選取代的連接基團，該基團通過2-4個原子將R5與磷原子連接，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，除下述情況外如果X為脲或氨基甲酸根，那么存在2個雜原子，所述原子的數(shù)目是由R5和磷原子之間的最短途徑確定的，其中所述與磷原子連接的原子為碳原子，且其中X選自呋喃-2，5-二基、-烷基(羥基)-、-炔基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二鹵代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷基氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-、和-烷氨基羰基氨基-，所有這些基團均任選被取代；前提是X不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基或雜環(huán)基，其中所述雜原子選自O、S和N；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和
前提是
1)當G’為N時，A、B、D或E分別為不存在；
2)A和B或A、B、D和E中至少一個不是選自-H或不存在；
3)當R5為6元環(huán)時，那么X不是任何兩個原子的連接基團、任選取代的-烷基氧基-、或任選取代的-烷硫基-；
4)當G為N時，那么A或B分別不是鹵素或直接通過雜原子與G連接的基團
5)當X不是-芳基-時，那么R5不被下列基團取代兩個或多個芳基；或者
M為下式
其中
G”選自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、鹵代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全鹵代?；⑷u代烷基、全鹵代烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、和低級脂環(huán)基，或者L2和E2或E2和J2一起形成成環(huán)的環(huán)狀基團；
X2選自-CR22-、-CF2-、-CR22-O-、-CR22-S-、-C(O)-O-、-C(O)-S-、-C(S)-O-、和-CR22-NR19-，且其中與磷相連的原子為碳原子；前提是X2不被下列基團取代-COOR2、-SO3H或-PO3R22；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環(huán)基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或者R4和R4一起形成環(huán)狀烷基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環(huán)基，或者R9和R9一起形成環(huán)狀烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22、和-OR2；
R19選自低級烷基、-H和-COR2；或者
M為-X4-R55，
在此R55選自
和
其中
G2選自C、O和S；
G3和G4獨立選自C、N、O和S；
其中a)G2、G3和G4中不超過一個為O或S；
b)當G2為O或S時，G3和G4中不超過一個為N；
c)G2、G3和G4中至少一個為C；和
d)G2、G3和G4不全是C；
G5、G6、G7獨立選自C和N，其中G5、G6和G7中不超過兩個為N；
J3、J4、J5、J6和J7獨立選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基芳基、全鹵代烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、亞烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亞烷基-NR42、-亞烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、和-NR21COR2；
X4選自
i)具有2-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)確定，選自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有這些基團任選被取代；和
ii)具有3-4個原子的連接基團，由連接芳環(huán)碳和磷原子之間的最少原子數(shù)確定，選自-亞烷基羰基氨基-、-亞烷氨基羰基-、-亞烷基氧基羰基-、-亞烷基氧基-、和-亞烷基氧基烷基-，所有這些基團任選被取代；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；
R20選自-H、低級R3、和-C(O)-(低級R3)；
R21選自-H和低級R3；
前提是
1)當G5、G6或G7為N時，J4、J5或J6分別為不存在；
2)當X4為取代的呋喃基時，那么J3、J4、J5和J6中至少一個不為-H或不存在；
3)當X4不是取代的呋喃基時，那么式VII-5中的J3、J4、J5和J6或式VII-6中的J3、J4、J5、J6和J7中至少兩個不為-H或不存在；
4)當G2、G3或G4為O或S時，J3、J4或J5分別為不存在；
5)當G3或G4為N時，那么J4或J5分別不為鹵素或通過雜原子與G3或G4直接相連的基團；
6)如果兩個Y均為-NR6-，且R1和R1不相連形成環(huán)狀氨基磷酸酯，那么至少一個R1為-(CR12R13)n-C(O)-R14；
7)當X4為-亞烷基羰基氨基-或-亞烷氨基羰基-時，那么G5、G6和G7不全是C；
8)當X4為-亞烷氧基亞烷基-，且G5、G6和G7均為C時，那么J4和J6均不被?；陌啡〈?br> 9)當R55為取代的苯基時，那么J4、J5和J6不為嘌呤基、嘌呤基亞烷基、去氮雜-嘌呤基、或去氮雜嘌呤基亞烷基；
10)只有當另一個YR1為-NR18-C(R12R13)n-C(O)-R14時，R1才選自低級烷基；
11)當R55為取代的苯基，且X4為1，2-乙炔基時，那么J4或J6不為雜環(huán)基；
12)當X4為1，2-乙炔基時，那么G5或G7不能為N。
43.權(quán)利要求42的應用，其中所述二肽基肽酶-IV抑制劑選自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二氧酸鹽，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。
44.權(quán)利要求42的應用，其中所述聯(lián)合為口服劑型。
45.權(quán)利要求42的應用，其中所述疾病的特征為高血糖癥。
46.權(quán)利要求42的應用，其中所述疾病為肥胖癥。
47.權(quán)利要求42的應用，其中所述FBP酶抑制劑的單位劑量為100mg-2,000mg和所述二肽基肽酶-IV抑制劑的單位劑量為3mg-250mg。
48.權(quán)利要求42的應用，其中R5選自吡咯基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；異噻唑基；1，2，4-噻二唑基；吡唑基；異噁唑基1，2，3-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基1，3，4-噁二唑基；1，2，4-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；1，3，5-三嗪基；1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些取代基均含有至少一個取代基。
49.權(quán)利要求42的應用，其中R5不是2-噻唑基或2-噁唑基。
50.權(quán)利要求42的應用，其中R5選自
其中
A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；
B”和D”獨立選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基和鹵代，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代；
E”選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C4-C6脂環(huán)基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全鹵代烷基和鹵代，除H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有基團均任選被取代；
每個R3獨立選自C1-C6烷基、C6芳基、C3-C6雜芳基、C3-C8脂環(huán)基、C2-C7雜脂環(huán)基、C7-C10芳烷基和C4-C9雜芳烷基；
每個R4和R9獨立選自-H和C1-C2烷基；
X選自-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、和-烷氧基羰基-；
每個R11選自-NR42、-OH、-OR3、C1-C6烷基、C6芳基和C3-C6雜芳基。
51.權(quán)利要求50的應用，其中X選自-雜芳基-和-烷氧基羰基-。
52.權(quán)利要求50的應用，其中所述化合物為式XII、XIII或XIV的化合物
53.權(quán)利要求50的應用，其中
A”選自-NH2、-Cl、-Br和-CH3；
每個B”選自-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂環(huán)基、鹵代、雜芳基和-SR3；
D”選自-H、-C(O)OR3、低級烷基、脂環(huán)基和鹵代； 和
E”選自-H、-Br和-Cl。
54.權(quán)利要求52的應用，其中R18選自-H、甲基和乙基；
每個R12和R13獨立選自-H、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、-CH2CH2-SCH3、苯基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子鏈相連一起形成環(huán)狀烷基
n為1或2；
每個R14獨立選自-OR17，其中R17選自甲基、乙基、丙基和芐基；和
R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16通過2-6個原子鏈相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子。
55.權(quán)利要求52的應用，其中R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14。
56.權(quán)利要求52的應用，其中
R18選自-H、甲基和乙基；
R12和R13獨立選自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和芐基，或者通過2-5個碳原子鏈相連一起形成環(huán)狀烷基；
R14為-OR17；
R17選自甲基、乙基、丙基、t-丁基和芐基；和
R15和R16獨立選自低級烷基和低級芳烷基，或者R15和R16一起通過2-6個原子鏈相連，任選包括1個選自O、N和S的雜原子。
57.權(quán)利要求42的應用，其中所述FBP酶抑制劑為下式的化合物
其中X選自呋喃-2，5-二基；-烷氧基羰基-、和-烷基氨基羰基-。
58.權(quán)利要求57的應用，其中
n為1；
R12和R13獨立選自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子的鏈相連一起形成環(huán)狀烷基，且當R12和R13不相同時，H2N-CR12R13-C(O)-R14為天然存在的氨基酸的酯或硫代酯；
R14選自-OR17和-SR17；
R17選自甲基、乙基、丙基、t-丁基和芐基；和
R18選自-H、甲基和乙基。
59.權(quán)利要求50的應用，其中R5為
A”選自-NH2、-CONH2、鹵代、-CH3、-CF3、-CH2-鹵代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；
B”選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環(huán)基、鹵代、-CN、-SR3、OR3和-NR92；和
X選自-雜芳基-、-烷氧基羰基-、和-烷基氨基羰基-，所有這些基團任選被取代。
60.權(quán)利要求59的應用，其中所述FBP酶抑制劑為式IA的化合物，其中
選自
和
其中
C*具有S型立體化學構(gòu)型；
R18和R15獨立選自H和甲基；
每個R12和R13獨立選自-H、甲基、i-丙基、i-丁基和芐基，或者R12和R13通過2-5個碳原子的鏈相連一起形成環(huán)狀烷基；
n為1
R14為-OR17；
R16為-(CR12R13)n-C(O)-R14；和
R17選自甲基、乙基、丙基、苯基和芐基。
61.權(quán)利要求59的應用，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-S(CH2)2CH3。
62.權(quán)利要求59的應用，其中A”為-NH2，X為呋喃-2，5-二基且B”為-CH2-CH(CH3)2。
63.權(quán)利要求62的應用，其中所述FBP酶抑制劑為式IA的化合物，其中
為
64.權(quán)利要求62的應用，其中所述FBP酶抑制劑為式IA的化合物，其中
為
其中C*具有S型立體化學構(gòu)型。
65.權(quán)利要求64的應用，其中所述二肽基肽酶-IV抑制劑選自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。
66.權(quán)利要求42的應用，其中G”為-S-。
67.權(quán)利要求42的應用，其中式I如下
其中式I化合物在體內(nèi)或體外被轉(zhuǎn)化為M-PO32-，它們抑制FBP酶；M為-X-R5，R5為
A”選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、鹵代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6全鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；
B”選自-H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、脂環(huán)基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全鹵代烷基和鹵代，除-H、-CN、全鹵代烷基和鹵代外，所有其他基團均任選被取代；
X選自-亞甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；
YR1為OH或Y為NR6，其中R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基或低級酰基；而R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中R4獨立地為烷基或H而R3為烷基、芳基、脂環(huán)基或芳烷基。
68.權(quán)利要求67的應用，其中A”為-NH2、-Cl、-Br或-CH3； B”為-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、C(O)R11、脂環(huán)基、鹵代、雜芳基或-SR3，并且除-H和鹵代外，所有其他基團均任選被取代。
69.權(quán)利要求68的應用，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基。
70.權(quán)利要求68的應用，其中X為呋喃-2，5-二基。
71.權(quán)利要求68的應用，其中當Y為NR6時，R6選自-H、低級烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、或低級酰基；而R1獨立地選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、和-亞環(huán)烷基-COOR3，其中R4獨立地為烷基或H而R3為烷基、芳基、脂環(huán)基或芳烷基。
72.權(quán)利要求68的應用，其中當Y為NR6時，R6為-H；而R1為-C(R4)2COOR3，其中R4獨立地為H或甲基；而R3為烷基。
73.權(quán)利要求68的應用，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；而X選自-亞甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基。
74.權(quán)利要求73的應用，其中X為呋喃-2，5-二基。
75.權(quán)利要求68的應用，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；而YR1為OH。
76.權(quán)利要求68的應用，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；Y為NR6，而R6為-H；而R1為-C(R4)2COOR3，其中R4獨立地為H或甲基；而R3為烷基。
77.權(quán)利要求68的應用，其中X為呋喃-2，5-二基而YR1為OH。
78.權(quán)利要求68的應用，其中X為呋喃-2，5-二基；Y為NR6，而R6為-H；而R1為-C(R4)2COOR3，其中R4獨立地為H或甲基；而R3為烷基。
79.權(quán)利要求68的應用，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；X選自-亞甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；而YR1為OH。
80.權(quán)利要求79的應用，其中X為呋喃-2，5-二基。
81.權(quán)利要求68的應用，其中A”為-NH2；B”為C1-C6烷基或C(O)R11，其中R11為烷基；而X選自-亞甲氧基羰基-及呋喃-2，5-二基；Y為NR6，R6為-H；而R1為-C(R4)2COOR3，其中R4獨立地為H或甲基；而R3為烷基。
82.權(quán)利要求81的應用，其中X為呋喃-2，5-二基。
83.權(quán)利要求68的應用，其中所述FBP酶抑制劑為化合物J
84.權(quán)利要求68至83中任一項的應用，其中所述二肽基肽酶-IV抑制劑選自NVP-DPP728，即，6-[2-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]氨基]乙氨基]吡啶-3-腈二鹽酸鹽，和P32/98，即，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-(1，3-噻唑烷-3-基)戊-1-酮；丁-2-烯基二酸。
85.權(quán)利要求43的應用，其中所述FBP酶抑制劑為
化合物J。
86.權(quán)利要求42的應用，其中所述FBP酶抑制劑選自式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、X、X-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A化合物及其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中式II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、V-1、V-1-A、V-2、V-2-A、X、X-A、VI、VI-A、VII-1、VII-1-A、VII-2和VII-2-A如下
87.權(quán)利要求42的應用，其中所述糖尿病為脆弱型糖尿病。
88.權(quán)利要求42的應用，其中所述糖尿病為NIDDM。
89.權(quán)利要求42的應用，其中所述糖尿病為IDDM。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥用組合物，該組合物包括藥用有效量的至少一種胰島素促分泌素和藥用有效量的至少一種FBP酶抑制劑，其中所述胰島素促分泌素是一種二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑；并且其中，所述FBP酶抑制劑與FBP酶的AMP位點結(jié)合，并且所述FBP酶抑制劑選自式I和IA化合物或其藥學上可接受的前體藥物和鹽，其中式I和IA如下本發(fā)明還公開了該藥物組合物在制備治療糖尿病的藥物中的應用。
文檔編號A61K45/06GK101301294SQ20081009811
公開日2008年11月12日 申請日期2001年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月6日
發(fā)明者P·D·范佩爾耶, M·D·埃里安, 藤原俊彥 申請人:癥變治療公司