專利名稱：用作抗糖尿病劑的取代n-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖原磷酸化酶抑制劑、含此類抑制劑的藥物組合物以及將此類抑制劑用于治療哺乳動(dòng)物的糠尿病、高血糖、血膽甾醇過(guò)多、高血壓、高胰島素血、高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌缺血。
盡管早期發(fā)現(xiàn)了胰島素及其后來(lái)在治療糖尿糖的廣泛用途，而且近來(lái)又發(fā)現(xiàn)并使用作為口服降血糖劑的磺酰脲類(例如ChlorpropamideTM(Pfizer)、TolbutamideTM(Upjohn)、AcetohexamideTM(E.I.Lilly)、TolazamideTM(Upjohn))和縮二胍類(例如PhenforminTM(Ciba Geigy)、MetforminTM(G.D.Searle))，但是它們?cè)谥委熖悄虿》矫孢€是不能令人滿意。大約有10％的糖尿病患者對(duì)合成的降血糖劑沒(méi)有效果(I型糖尿病，胰島素依賴型糖尿病)，胰島素的使用需要多日劑量，一般通過(guò)自注射給藥。確定合適的胰島素劑量需要頻繁地測(cè)定尿或血中的糖含量。超劑量的胰島素給藥會(huì)導(dǎo)致高血糖，其作用范圍可從血液中葡萄糖的輕度異常到昏迷，或甚至導(dǎo)致死亡。非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)的治療通常包括飲食、鍛煉、口服藥劑如磺酰脲類的結(jié)合，以及在更嚴(yán)重情況下服用胰島素。然而，可用于臨床的降血糖藥物還有其它副作用，因此使用受到了限制。無(wú)論在何種情況下，其中一種藥物對(duì)某種情況可能是失敗的，而其它卻是成功的。降血糖劑的下一要求也是十分明顯的，即糖少的副作用而且其它藥物是失敗時(shí)，該藥物則是成功的。
在美國(guó)和西歐，動(dòng)脈疾病-動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是導(dǎo)致死亡的主要原因。導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和閉合性心臟疾病的病理學(xué)過(guò)程是眾所周知的。此過(guò)程的早期階段是在頸動(dòng)脈、冠狀和大腦動(dòng)脈以及在主動(dòng)脈中形成了“脂肪條紋”。這種損傷是黃色的，理由是由于存在著主要在平滑肌細(xì)胞內(nèi)和在動(dòng)脈和主動(dòng)脈的內(nèi)膜層的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)沉積。進(jìn)而可推斷出在脂肪條紋中存在著大量膽固醇，接著促進(jìn)了“纖維斑”的發(fā)展，該纖維斑包含充滿脂質(zhì)的積累的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞并且該細(xì)胞被細(xì)胞外脂質(zhì)、膠原蛋白、彈性硬蛋白和粘蛋白包圍著。細(xì)胞與基質(zhì)形成了一個(gè)纖維帽，覆蓋著較厚的細(xì)胞碎片沉積和更多的細(xì)胞外脂質(zhì)。脂質(zhì)主要是游離的酯化膽固醇。纖維斑慢慢地形成了，并可能及時(shí)地鈣化和壞死，發(fā)展成“復(fù)雜損傷”，導(dǎo)致動(dòng)脈閉合并在腔壁形成血栓和動(dòng)脈肌肉痙攣，這是形成動(dòng)脈粥樣硬化的特征。
流行病學(xué)已經(jīng)充分地證明由于動(dòng)脈粥樣硬化，高脂血是形成心血管疾病(CVD)的主要危險(xiǎn)因子。近些年來(lái)，作為預(yù)防CVD的重要步驟，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)頭人們重新將重點(diǎn)放在降低血漿膽固醇水平上，特別是降低低密度脂蛋白膽固醇。“正?！钡纳舷抟阎蟠蟮陀趶那暗乃健Ｒ虼?，大部分西方人已被認(rèn)為處于特別高的危險(xiǎn)狀態(tài)中。這些獨(dú)立的危險(xiǎn)因子包括不耐葡糖、左心室肥大，高血壓以及作為男性。心血管疾病在糖尿病患者中特別流行，至少是在一部分患者中流行，原因是在這些人中存在著多個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因子。一般人特別是糖尿病患者的高脂血的成功治療因此格外地成為醫(yī)學(xué)重點(diǎn)。
高血壓是一種作為其它許多疾病如腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤或內(nèi)分泌疾病的第二癥狀存在于人類的疾病。但是，也在許多成因試劑或疾病是未知的患者中可見(jiàn)到高血壓。這些“自發(fā)的”高血壓通常與肥胖、糖尿病和高甘油三脂血等疾病相關(guān)，這些疾病間的關(guān)系還未闡明。另外，許多患者表現(xiàn)出高血壓的癥狀時(shí)卻完全沒(méi)有任何其它疾病或不適的癥狀。
眾所周知，高血壓可直接導(dǎo)致心力衰竭、腎衰竭和中風(fēng)(腦出血)。這些疾病可能使病人在短期內(nèi)死亡。高血壓還有助于動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀疾病的發(fā)展。這些疾病會(huì)漸漸地削弱患者并導(dǎo)致在長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)死亡。
自發(fā)性高血壓的確切原因仍然未知，盡管有人認(rèn)為很多因子有助于該疾病的產(chǎn)生。這些因子是應(yīng)激反應(yīng)、未受控制的情緒、不規(guī)則的激素釋放(高血壓蛋白原酶、血管緊張素、醛甾酮系)、由于腎機(jī)能障礙形成的過(guò)多鹽和水、在收縮的血管中形成的脈管系統(tǒng)壁加厚和肥大以及遺傳因子。
在治療自發(fā)性高血壓時(shí)應(yīng)當(dāng)牢記上述因子。這樣，已經(jīng)研制出了廣泛的能轉(zhuǎn)化酶抑制劑的β-阻滯劑、血管收縮劑、血管緊張素，并以抗高血壓藥市售。利用這些化合物治療高血壓已被證明在預(yù)防短期死亡如心力衰竭、腎衰竭和腦出血方面是有效的。但是，由于高血壓引起的動(dòng)脈粥樣硬化或心臟疾病在長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)仍是一大問(wèn)題。這就表明盡管血壓降低，但形成自發(fā)性高血壓的內(nèi)在原因與這種治療不一致。
高血壓與升高了的血胰島素水平有關(guān)，這種疾病公知為高胰島素血。胰島素是一種肽激素，其主要作用是促進(jìn)葡萄糖利用、蛋白質(zhì)合成和中性脂質(zhì)的形成以及貯存，也能促進(jìn)血管細(xì)胞生長(zhǎng)，增加腎中鈉的停留。后面的這些功能可在不影響葡萄糖水平的條件下完成，也是已知的高血壓原因。例如，外周脈管系統(tǒng)的生長(zhǎng)會(huì)造成外周毛細(xì)管的收縮，而鈉的停留增加了血液體積。因此，高胰島素血中胰島素的降低能預(yù)防由高胰島素水平引起的不正常血管生長(zhǎng)和腎中鈉的停留，從而減輕高血壓。
心臟肥大是突然死亡，心肌梗塞和充血性心力衰竭的發(fā)展中的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因子，這些心臟疾病至少部分地由于對(duì)局部缺血和再充滿之后的心肌損傷敏感性的增加，所述局部缺血和再充滿可能發(fā)生在門診病人以及perioperative背景。為了預(yù)防或減少有害的心肌perioperative結(jié)果，特別是perioperative心肌梗塞，需要這種不合適的醫(yī)療手段。非心臟手術(shù)和心臟手術(shù)都與心肌梗塞或死亡的實(shí)質(zhì)性危險(xiǎn)聯(lián)系在一起。大約7百萬(wàn)經(jīng)歷非心臟手術(shù)的患者被認(rèn)為處于危險(xiǎn)狀態(tài)，perioperative死亡和嚴(yán)重心骯并發(fā)癥的發(fā)生率有時(shí)會(huì)高達(dá)20-25％。另外，在每年進(jìn)行冠狀分流術(shù)的400,000患者中，perioperative心肌梗塞的發(fā)生率估計(jì)為5％，死亡1-2％。目前，在該領(lǐng)域還沒(méi)有藥物治療能夠降低心肌組織的perioperative心肌缺血的損傷或提高缺血發(fā)作的心肌阻力。進(jìn)行這種治療是一種生命補(bǔ)償以及減少住院期、提高生命質(zhì)量和降低高危病人的總體醫(yī)療保健成本。
生成肝葡萄糖是NIDDM治療的重要目標(biāo)。在后吸收(禁食的)狀態(tài)，肝是血漿葡萄糖水平的重要調(diào)節(jié)器官；與正常人相比，NIDDM患者的肝葡萄糖生成速度大大地加大了。與此類似，在飯后(進(jìn)食)狀態(tài)，NIDDM患者的肝在總血漿葡萄糖供給中的作用成倍地下降，而肝葡萄糖生成卻異常高。
糖原分解是中斷肝葡萄糖生成的重要目標(biāo)。肝通過(guò)糖原分解(葡萄糖聚合物糖原的裂解)和糖異生(由2-和3-碳前體合成葡萄糖)產(chǎn)生葡萄糖。幾條明顯的路徑表明糖原分解對(duì)NIDDM的肝葡萄糖輸出起了重要作用。首先，在正常后吸收男人中，高達(dá)75％的肝葡萄糖生成估計(jì)是由糖原分解生成的；其次，具有肝糖原貯存疾病的患者包括Hers’疾病(糖原磷酸化酶缺乏)的患者表現(xiàn)出發(fā)作性高血糖。這些觀察結(jié)果表明糖原分解可能是肝葡萄糖生成的一個(gè)重要過(guò)程。
糖原分解在肝、肌肉和腦中通過(guò)糖原磷酸化酶的特殊組織異構(gòu)形式催化進(jìn)行。這種酶使糖原大分子裂解，釋放葡萄糖-1-磷酸鹽以及新的縮短了的糖原大分子。至今已公開(kāi)了兩種類型的糖原磷酸化酶抑制劑葡萄糖和葡萄糖類似物〔Martin J.L.等人，Biochemistry 1991，30，10101〕以及咖啡因和其它嘌呤類似物〔Kasvinsky，P.J.等人，J.Biol.Chem.1978，253，3343-3352和9102-9106〕。這些化合物以及糖原磷酸化酶抑制劑通?？赏ㄟ^(guò)降低肝葡萄糖生成和降低血糖而潛在地用于治療NIDDM?！睟lundell，T.B.等人，Diabetologia 1992，35，Suppl.2，569-576和Martin等人，Biochemistry 1991，30，10101〕。
至今還未完全理解局部缺血和再充滿后觀察到的心肌損傷的機(jī)理。有報(bào)道(M.F.Allard等人，Am.J.Physiol.267，H66-H74，1994)稱“在肥大的鼠心臟中，局部缺血前糖原降低……與改善了的局部缺血后左心室功能恢復(fù)有關(guān)”。
因此，盡管有許多治療高血糖、血膽甾醇過(guò)多、高血壓、高胰島素血、高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌缺血的方法，但仍不斷地需要、不斷地探索該領(lǐng)域的另外的治療方法。
本發(fā)明涉及用于治療糖尿病、高血糖、血膽甾醇過(guò)多、高胰島素血、高血壓、高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌缺血的式I的糖原磷酸化酶抑制劑化合物。
具有式I的本發(fā)明化合物 式I及其可藥用鹽和前體藥物，式中虛線(…)為可選擇的鍵；當(dāng)虛線(…)為鍵時(shí)，A為-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝、-C(鹵素)＝或-N＝，或當(dāng)虛線(…)不為鍵時(shí)，A為亞甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；R1、R10或R11各自獨(dú)立地為H、鹵素、氰基、4-、6-或7-硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2為H；R3為H或(C1-C5)烷基；R4為H、甲基、乙基、正丙基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羥基(C1-C4)烷基、(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中R4環(huán)獨(dú)立地在碳上由H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基單、雙或三取代；或R4為吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、異噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、異噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、噠嗪-3-或-4-基(C1-C4)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基、1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-基(C1-C4)烷基，其中所述的上述R4雜環(huán)獨(dú)立地由鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羥基或氰基可選擇地單或雙取代，且所述的取代基與碳鍵合；或R4為R15-羰氧甲基，其中所述的R15為苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，且其中所述的上述R15環(huán)獨(dú)立地由鹵素、氨基、羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基可選擇地單或雙取代，所述的單或雙取代基與碳鍵合；R5為H、甲基、乙基、正丙基、羥甲基或羥乙基；R6為羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、芐氧基羰基、C(O)NR8R9或C(O)R12，其中R8為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C5)烷基、羥基或(C1-C8)烷氧基；以及R9為H、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C5)烷基、(C4-C7)環(huán)烯基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C5)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、羥基、亞甲基全氟化(C1-C8)烷基、苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)為吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基、吡啶烷基(pyridinyl)、哌啶基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、二氫苯并噻喃基或四氫苯并噻唑基，其中所述的雜環(huán)為C-N相連；或R9為(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基可由(C4-C7)環(huán)烯-1-基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基或吲哚基可選擇地單取代，以及其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基還可獨(dú)立地由鹵素、羥基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧羰基可選擇地單或雙取代；以及其中R9環(huán)獨(dú)立地在碳上由鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氰基、羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、氨基甲?；?、甲?；蛉谆蛇x擇地單或雙取代，且所述R9環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基或鹵素可選擇地單或雙取代；條件是任何R9雜環(huán)上均不包含季銨化氮；R12為嗎啉代、硫代嗎啉代、1-氧代硫代嗎啉代、1，1-二氧代硫代嗎啉代、噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、吡唑烷-1-基、異噁唑烷-2-基、異噻唑烷-2-基、1，2-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基、噁唑烷-3-基、3，4-二氫異喹啉-2-基、1，3-二氫異吲哚-2-基、3，4-二氫-2H-喹啉-1-基、2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-基、2，3-二氫苯并[1，4]噻嗪-4-基、3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基、3，4-二氫苯并[c][1，2]噁嗪-1-基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基、3，4-二氫苯并[e][1，2]噁嗪-2-基、3H-苯并[d]異噁唑-2-基、3H-苯并[c]異噁唑-1-基或azepan-1-yl。
其中所述的R12環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲?；Ⅳ然?、氨基甲酰基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C5)烷氧基羰基、芐氧基羰基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羧基(C1-C5)烷基、氨基甲?；?C1-C5)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲?；?C1-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單、雙或三取代，其中選自氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基的取代基不多于兩個(gè)且氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基均在非芳族碳上；以及其中所述R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基或鹵素可選擇地單或雙取代；條件是當(dāng)R6為(C1-C5)烷氧基羰基或芐氧基羰基時(shí)，R1為5-鹵代、5-(C1-C4)烷基或5-氰基且R4為(苯基)(羥基)(C1-C4)烷基、(苯基)(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar為噻吩-2-或-3-基、呋喃-2-或-3-基或苯基，其中Ar可獨(dú)立地由鹵素可選擇地單或雙取代；條件是當(dāng)R4為芐基和R5為甲基時(shí)，R12不是4-羥基哌啶-1-基，或當(dāng)R4為芐基和R5為甲基時(shí)，R6不是C(O)N(CH3)2；條件是當(dāng)R1、R10和R11為H時(shí)，R4不是咪唑-4-基甲基、2-苯基乙基或2-羥基-2-苯基乙基；條件是當(dāng)R8和R9均為正戊基時(shí)，R1均不是5-氯代、5-溴代、5-氰基、5-(C1-C5)烷基、5-(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；條件是當(dāng)R12為3，4-二氫異喹啉-2-基時(shí)，所述3，4-二氫異喹啉-2-基不是由羧基(C1-C4)烷基取代的；條件是當(dāng)R8為H和R9為(C1-C6)烷基時(shí)，R9不是由與NHR9中的N原子相連的碳上的羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代的；條件是當(dāng)R6為羧基和R1、R10、R11和R5均為H時(shí)，R4不是芐基、H、(苯基)(羥基)甲基、甲基、乙基或正丙基。
第一組優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中R1為5-H、5-鹵代、5-甲基、5-氰基或5-三氟甲基；R10和R11各自獨(dú)立地為H和鹵素；A為-C(H)＝；R2和R3為H；R4為H、甲基、苯基(C1-C2)烷基，其中所述的苯基可獨(dú)立地由H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基或氰基單或雙取代，以及所述的R4基團(tuán)還可由鹵素可選擇地單取代；或R4為噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、異噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、異噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、噠嗪-3-或-4-基(C1-C2)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C2)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C2)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C2)烷基，其中所述的上述R4雜環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羥基可選擇地單或雙取代，且所述的單或雙取代基與碳鍵合；R5為H；和R6為C(O)NR8R9或C(O)R12。
在上述第一組優(yōu)選的式I化合物中的特別優(yōu)選的第一組化合物中，R4為H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的R4環(huán)可獨(dú)立地由H或氟單或雙取代；R6為C(O)R12；和R12為嗎啉代、硫代嗎啉代、1-氧代硫代嗎啉代、1，1-二氧代硫代嗎啉代、噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、異噁唑烷-2-基、異噻唑烷-2-基、1，2-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基、噁唑烷-3-基、1，3-二氫異吲哚-2-基或azepan-1-yl。
其中所述的R12環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲?；?、羧基、氨基甲?；⒁?N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C5)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單或雙取代，條件是只有R12雜環(huán)噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、異噁唑烷-2-基或噁唑烷-3-基可由氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單或雙取代；和其中所述R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基可選擇地單或雙取代；上述特別優(yōu)選的化合物有5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-肟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-((3RS)-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(2-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-((3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-肟基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，或5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(4-肟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺。
在上述特別優(yōu)選的化合物中的第-組特別優(yōu)選的化合物中，R4為H；和R12為噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基或噁唑烷-3-基或所述的R12取代基可獨(dú)立地由羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基可選擇地單或雙取代，或R12為單或雙取代的吡咯烷-1-基，其中所述的取代基獨(dú)立地為羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷氧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基；和
R12環(huán)還可獨(dú)立地由(Cl-C5)烷基可選擇地雙取代。
在特別優(yōu)選的上述最接近的一組化合物中的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中a. R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基；b. R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為(3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基；c. R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為1，1-二氧代噻唑烷-3-基；d. R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為噻唑烷-3-基；和e. R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為1-氧代噻唑烷-3-基。
在上述特別優(yōu)選的化合物中的第二組特別優(yōu)選化合物中，R4為苯基甲基、噻吩-2-或-3-基甲基，其中所述的R4環(huán)可由氟可選擇地單或雙取代；和R12為噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基或噁唑烷-3-基或所述的R12取代基可獨(dú)立地由羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基可選擇地單或雙取代，或R12為單或雙取代的氮雜環(huán)丁烷-1-基或單或雙取代的吡咯烷-1-基或單或雙取代的哌啶-1-基，其中所述的取代基獨(dú)立地為羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基、羥基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氧基、肟基或(C1-C5)烷氧基亞氨基；和R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基可選擇地單或雙取代。
在特別優(yōu)選的上述最接近的一組化合物中的優(yōu)選化合物為這樣一些化合物，其中a. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為4-氟芐基；R12為4-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；b. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為3-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；c. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；
R12為順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；d. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為3-肟基吡咯烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；e. R1為5-氯代；Rl0和R11為H；R4為2-氟芐基；R12為4-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；f. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為(3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；g. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；h. R1為5-氯代；R10和R11為H；
R4為芐基；R12為3-肟基氮雜環(huán)丁烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；和i. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為4-肟基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)。
在上述第一組優(yōu)選的化合物中的第二組特別優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中R4為H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的R4環(huán)可獨(dú)立地由H或氟單或雙取代；R6為C(O)NR8R9；和R8為H、(C1-C5)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基；和R9為H、(C4-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C5)烷基、亞甲基全氟化(C1-C3)烷基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、哌啶基、苯并噻唑基或二氫苯并噻喃基；或R9為(C1-C5)烷基，其中所述的(C1-C5)烷基可由(C4-C6)環(huán)烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基可選擇地取代，以及其中所述的(C1-C5)烷基或(C1-C4)烷氧基還可獨(dú)立地由鹵素、羥基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧羰基可選擇地單或雙取代；以及其中R9環(huán)獨(dú)立地在碳上由鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、(C1-C5)烷氧基羰基或氨基甲?；蛇x擇地單或雙取代。
在特別優(yōu)選的上述最接近的第二組化合物中的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中a. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為3-(二甲基氨基)丙基；b. 碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為3-吡啶基；c. 碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；
R8為甲基；和R9為2-羥基乙基；和d. 碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氟代；R10和R11為H；R4為4-氟苯基甲基；R8為甲基；和R9為2-嗎啉代乙基。
在上述第一組優(yōu)選的化合物中的第三組特別優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中R4為H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的R4環(huán)可獨(dú)立地由H或氟單或雙取代；R6為C(O)NR8R9；和R8為H、(C1-C5)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基；和R9為(C1-C4)烷氧基，其中所述的(C1-C4)烷氧基可由(C4-C6)環(huán)烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基可選擇地取代，以及其中所述的(C1-C5)烷基或(C1-C4)烷氧基還可獨(dú)立地由鹵素、羥基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧羰基可選擇地單或雙取代；以及其中R9環(huán)獨(dú)立地在碳上由鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、(C1-C5)烷氧基羰基或氨基甲酰基可選擇地單或雙取代。
在特別優(yōu)選的上述最接近的第三組化合物中的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中a. R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為2-羥基乙氧基；b. 碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為4-氟苯基甲基；R8為甲基；和R9為甲氧基；c. 碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為甲氧基。
第二組優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中R1為5-鹵素、5-甲基、5-氰基或三氟甲基；
R10和R11各自獨(dú)立地為H或鹵素；A為-C(H)＝；R2和R3為H；R4為H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的環(huán)可獨(dú)立地由H或氟單或雙取代；R5為H；和R6為(C1-C5)烷氧基羰基。
第三組優(yōu)選的式I化合物是這樣一些化合物，其中R1為5-鹵素、5-甲基、5-氰基或三氟甲基；R10和R11各自獨(dú)立地為H或鹵素；A為-C(H)＝；R2和R3為H；R4為H、甲基或苯基(C1-C2)烷基，其中所述的苯基可獨(dú)立地由H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基或氰基單或雙取代，以及所述的苯基還可獨(dú)立地由H或鹵素單或雙取代；或R4為噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、異噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、異噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、噠嗪-3-或-4-基(C1-C2)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C2)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C2)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C2)烷基，其中所述的上述R4雜環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羥基可選擇地單或雙取代，且所述的單或雙取代基與碳鍵合；R5為H；和R6為羧基。
在第三組優(yōu)選化合物中的第一組特別優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物，其中R10和R11為H；和R4為H。
在最接近的上述特別優(yōu)選化合物中的特別優(yōu)選化合物是R1為5-氯代的化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于生產(chǎn)一些式I化合物的中間體。該中間體具有式QZ 式中，R5為H；R4為H、苯基甲基、噻吩-2-或-3-基甲基、呋喃-2-或-3-基甲基，其中所述環(huán)可由氟可選擇地單或雙取代；和R12為噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、異噁唑烷-2-基、異噻唑烷-2-基、1，2-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基或噁唑烷-3-基，其中所述的R12環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲?；?、羧基、氨基甲?；?、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲?；?、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C5)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單或雙取代，條件是只有R12雜環(huán)噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、異噁唑烷-2-基或噁唑烷-3-基可獨(dú)立地由氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單或雙取代；以及所述R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基可選擇地單或雙取代；和條件是R12不是2-羧基-4-羥基吡咯烷-1-基、2-((C1-C5)烷氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-1-基、2-羧基哌啶-1-基或2-((C1-C5)烷氧基羰基)哌啶-1-基。
在上述中間體中的特別優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中a. R4為H；和R12為噻唑烷-3-基；b. R4為H；和R12為1，1-二氧代噻唑烷-3-基；和c. R4為H；和R12為1-氧代噻唑烷-3-基。
式QZ的第一組優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中R4為苯基甲基，所述苯基可由氟可選擇地單或雙取代；和R12為3-單取代的氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-單或3，4-雙取代的吡咯烷-1-基、3-、4-或5-單或雙取代的哌啶-3-基、噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基或1，1-二氧代噻唑烷-3-基，所述的吡咯烷-1-基或哌啶-1-基可獨(dú)立地由羥基、氧基、肟基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C5)烷氧基羰基或羧基單或雙取代以及所述的R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C4)烷基可選擇地單或雙取代。
在最接近的上述的優(yōu)選化合物中特別優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中a. R4為芐基；R12為3-羥基吡咯烷-3-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；b. R4為芐基；R12為3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；c. R4為芐基；R12為3，4-二羥基吡咯烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；d. R4為芐基；R12為4-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；e. R4為4-氟苯基甲基；R12為4-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；f. R4為芐基；R12為4-肟基氮雜環(huán)丁烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)。
本發(fā)明的還一方面涉及治療哺乳動(dòng)物與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)患有與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀的哺乳動(dòng)物施用治療與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀劑量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物高血糖的方法，該方法包括對(duì)患有高血糖的哺乳動(dòng)物施用治療高血糖劑量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，該方法包括對(duì)患有糖尿病的哺乳動(dòng)物施用治療糖尿病劑量的式I化合物。治療糖尿病包括預(yù)防或緩解長(zhǎng)期并發(fā)癥如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障。
本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物血膽甾醇過(guò)多的方法，該方法包括對(duì)患有血膽甾醇過(guò)多的哺乳動(dòng)物施用治療血膽甾醇過(guò)多劑量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括對(duì)患有動(dòng)脈粥樣硬化的哺乳動(dòng)物施用治療動(dòng)脈粥樣硬化劑量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物高胰島素血的方法，該方法包括對(duì)患有高胰島素血的哺乳動(dòng)物施用治療高胰島素血?jiǎng)┝康氖絀化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物高血壓的方法，該方法包括對(duì)患有高血壓的哺乳動(dòng)物施用治療高血壓劑量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療哺乳動(dòng)物高脂血的方法，該方法包括對(duì)患有高脂血的哺乳動(dòng)物施用治療高脂血?jiǎng)┝康氖絀化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防哺乳動(dòng)物心肌缺血損傷的方法，該方法包括對(duì)處于perioperative心肌缺血損傷危險(xiǎn)期的哺乳動(dòng)物施用預(yù)防perioperative心肌缺血損傷劑量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防哺乳動(dòng)物心肌缺血損傷的方法，該方法包括對(duì)處于perioperative心肌缺血損傷危險(xiǎn)期的哺乳動(dòng)物施用預(yù)防perioperative心肌缺血損傷劑量的糖原磷酸化酶抑制劑。
本發(fā)明還涉及包含治療有效劑量的式I化合物及可藥用載體的藥物組合物。
優(yōu)選的組合物包括用于治療哺乳動(dòng)物與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀的藥物組合物，該組合物包含治療與糖原磷酸化酶有關(guān)疾病或癥狀劑量的式I化合物及可藥用載體。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療糖尿病的藥物組合物，該組合物包含治療有效劑量的糖元磷酸化酶抑制劑；一種或多種抗糖尿病劑如胰島素及其類似物(例如LysPro胰島素)；GLP-1(7-37)(胰島素調(diào)理素)和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲類及其類似物氯磺丙脲、格利苯脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、glypizide、格列美脲、repaglinide、meglitinide；縮二胍二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍；α2-拮抗藥和咪唑啉類咪格列唑、isaglidole、deriglidole、咪唑克生、efaroxan、fluparoxan；其它胰島素促分泌素利諾格列、A-4166；Glitazones環(huán)格列酮、pioglitazone、englitazone、troglitazone、darglitazone、BRL49653；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍、乙莫克舍；α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、voglibose、MDL-25，637、camiglibose、MD-73，945；β-激動(dòng)劑BRL35135、BRL37344、Ro 16-8714、ICI D7114，CL316，243；磷酸二酯酶抑制劑L-386，398；降脂劑苯氟雷司；抗肥胖劑芬氟拉明；釩酸鹽和釩配合物(如naglivan)以及過(guò)氧化釩配合物；支鏈淀粉拮抗藥；高血糖素拮抗藥；糖異生抑制劑，生長(zhǎng)抑素類似物；抗類脂劑煙酸、阿西莫司、WAG994；以及可選擇的可藥用載體。
優(yōu)選的上述藥物組合物是其中糖原磷酸化酶為式I化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面是利用上述組合的組合物治療糖尿病的方法。
與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病是指整體或部分地通過(guò)糖原磷酸化酶裂解糖原大分子、釋放葡萄糖-1-磷酸鹽和新的縮短了的糖原分子而傳媒、引起或維持的疾病。這些疾病是通過(guò)降低糖原磷酸化酶的活性得到改善或以糖原磷酸化酶活性的升高為特征。疾病的實(shí)例包括糖尿病、高血糖、血膽甾醇過(guò)多、高血壓、高胰島素血、高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌缺血。
術(shù)語(yǔ)糖原磷酸化酶抑制劑是指能降低、阻止或消除糖原磷酸化酶的酶催作用的任何物質(zhì)或試劑或任何物質(zhì)和/或試劑的組合。目前所知道的糖原磷酸化酶的酶催作用是指通過(guò)糖原大分子和無(wú)機(jī)磷酸鹽的可逆反應(yīng)的催化將糖原降解成葡萄糖-1-磷酸鹽和糖原大分子，后一個(gè)糖原大分子是比原始糖原大分子短的一個(gè)葡糖殘基(正向糖原分解)。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括預(yù)防性(如預(yù)防劑)治療和緩輕性治療。
鹵素是指氯、溴、碘或氟。
烷基是指直鏈或支鏈飽和烴。這類烷基的實(shí)例(假設(shè)指定長(zhǎng)度包含特定的實(shí)施例)有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和異己基。
烷氧基是指與氧基鍵合的直鏈或支鏈飽和烷基。這類烷氧基的實(shí)例(假定指定長(zhǎng)度包含特定的實(shí)施例)有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基和異己氧基。
術(shù)語(yǔ)“可藥用陰離子鹽”是指含陰離子如(但不局限于)氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、乙酸根、馬來(lái)酸根、富馬酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、檸檬酸根、葡糖酸根、甲磺酸根和4-甲苯磺酸根的無(wú)毒性陰離子鹽。
術(shù)語(yǔ)“可藥用陽(yáng)離子鹽”是指無(wú)毒性陽(yáng)離子鹽如(但不局限于)鈉、鉀、鈣、鎂、銨或質(zhì)子化芐星(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、meglamine(N-甲基-葡糖胺)、benethamine(N-芐基苯乙胺)、哌嗪或tromethamine(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)。
術(shù)語(yǔ)“前體藥物”是指藥物前體化合物，該化合物給藥后在體內(nèi)通過(guò)化學(xué)或生理過(guò)程釋放藥物(例如前體藥物在生理pH中轉(zhuǎn)變成所需的藥物形式)。一些實(shí)例性前體藥物裂解時(shí)釋放出了相應(yīng)的游離酸，且本發(fā)明化合物的形成可水解酯的殘基包括但不局限于羧酸取代基(如R6為羧基或者R8、R9或R12含羧基)，其中游離氫被下述基團(tuán)取代(C1-C4)烷基、(C2-C12)鏈烷酰氧基甲基、含4至9個(gè)碳原子的1-(鏈烷酰氧基)乙基、含5至10個(gè)碳原子的1-甲基-(鏈烷酰氧基)乙基、含3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基甲基、含4至7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、含5至8個(gè)碳原子的1-甲基-(烷氧基羰氧基)乙基、含3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含4至10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-crotonolactonyl、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?C1-C2)烷基和哌啶基、吡咯烷基或嗎啉代(C2-C3)烷基。
其它實(shí)例性前體藥物釋放式I醇，其中羥基取代基(如R8、R9或R12含羥基)中的游離氫由下述基團(tuán)取代(C1-C6)鏈烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)鏈烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)鏈烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)鏈烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)鏈烷?；?、芳?；挺?氨基酰基或α-氨基?；?α-氨基?；渲笑?氨基?；糠知?dú)立地為任何在蛋白質(zhì)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去糖類半縮醛的羥基形成的基團(tuán))中發(fā)現(xiàn)的天然存在的L-氨基酸。
其它實(shí)例性前體藥物包括但不局限于式I的衍生物，其中R2為由下述基團(tuán)取代的游離氫R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自獨(dú)立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基為天然α-氨基酰基或天然α-氨基?；?天然α-氨基?；?C(OH)C(O)OY(其中Y為H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY0)Y1(其中Y0為(C1-C4)烷基和Y1為((C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y2)Y3(其中Y2為H或甲基和Y3為一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
其它實(shí)例性前體藥物包括但不局限于在R3處帶有可水解部分的式I衍生物，它們釋放出R3在水解時(shí)為游離氫的式I化合物。這類R3處的可水解部分為/包括1-羥基(C1-C6)烷基或1-羥基-1-苯基甲基。
其它實(shí)例性前體藥物包括環(huán)狀結(jié)構(gòu)，如R2和R3為普通碳原子的式I化合物，從而形成了一個(gè)五元環(huán)。連接的碳原子可獨(dú)立地由H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或苯基單或雙取代。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“反應(yīng)惰性溶劑”和“惰性溶劑”是指不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以不利地影響所需產(chǎn)物的產(chǎn)率的方式反應(yīng)的溶劑。
本領(lǐng)域的普通化學(xué)專家會(huì)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的某些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)處于特定的立體化學(xué)構(gòu)型或幾何構(gòu)型的原子，從而得到立體異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明之內(nèi)。本發(fā)明化合物的水合物也包含在本發(fā)明內(nèi)。
本領(lǐng)域的普通化學(xué)專家會(huì)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明所列的含雜原子的取代基的一些組合使得化合物在生理?xiàng)l件下不太穩(wěn)定(如那些含乙縮醛或氨基鍵的化合物)。因此這些化合物不是很優(yōu)選。
相對(duì)于環(huán)上的取代，這里使用的其中x為整數(shù)的術(shù)語(yǔ)“Rx環(huán)”如“R9環(huán)”、“R12環(huán)”或“R4環(huán)”是指Rx為環(huán)的部分及Rx中含有環(huán)的部分。
這里使用的術(shù)語(yǔ)一-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基…是指當(dāng)其為二-N，N-(C1-Cx)烷基…(x為整數(shù))時(shí)，(C1-Cx)烷基部分是獨(dú)立的。
其它特征和優(yōu)點(diǎn)將描述在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中。
通?？砂椿瘜W(xué)領(lǐng)域中已知的方法，特別是按本文所描述的方法來(lái)制備式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步的特征是提供制備式I化合物的某些方法并通過(guò)下文的反應(yīng)流程式來(lái)說(shuō)明。
反應(yīng)流程式I 反應(yīng)流程式II 反應(yīng)流程式III 反應(yīng)流程式IV 反應(yīng)流程式V 反應(yīng)流程式VI
根據(jù)反應(yīng)流程式I，可按兩種常規(guī)方法中的任一種來(lái)制備式I化合物，其中R1，R10，R11，A，R2，R3，R4，R5和R6如上文所定義。在第一種方法中，可通過(guò)將適當(dāng)?shù)氖絀I吲哚-2-羧酸，二氫吲哚-2-羧酸或苯并咪唑-2-羧酸與適當(dāng)?shù)氖絀II胺(即將胺酰化)偶合來(lái)制備所要的式I化合物。在第二種方法中，可通過(guò)將適當(dāng)?shù)氖絀V化合物(即式I化合物，其中R6為羧基)與適當(dāng)?shù)拇蓟蚴絉8R9NH或R12H胺偶合來(lái)制備所要的式I化合物，其中R8，R9和R12如上文所定義(即將胺或醇?；?。典型地，在R4不是H并且R5是H時(shí)，第一種方法(將式II化合物與式III化合物偶合)是優(yōu)選的。
典型地，在適宜的偶合劑存在下，將式II化合物與式III化合物或醇結(jié)合(或?qū)⑹絀V化合物與適宜的胺(例如R12H或R8R9NH結(jié)合))。適宜的偶合劑是能夠?qū)Ⅳ人徂D(zhuǎn)化成活性組分的試劑，其中當(dāng)所述活性組分與胺或醇反應(yīng)時(shí)可分別形成酰胺或酯鍵。
偶合劑可以是在罐法中，當(dāng)與羧酸和胺或醇混合時(shí)進(jìn)行縮合作用的試劑。如果酸與醇縮合，優(yōu)選使用大量過(guò)量的醇作反應(yīng)溶劑，加或不加1.0-1.5當(dāng)量的二甲基氨基吡啶。偶合劑的實(shí)例為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽-羥基苯并三唑(DEC/HBT)，羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)，二環(huán)己基碳化二亞胺/羥基苯并三唑(HBT)，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑/HBT，丙烷膦酸酐(丙膦酸酐，PPA)和二乙基磷?；杌?。在叔胺堿如三乙胺存在或不存在下，在惰性溶劑，優(yōu)選非質(zhì)子傳遞溶劑中，在溫度大約為-20℃至50℃下偶合約1-48小時(shí)。溶劑的實(shí)例包括乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺和氯仿或其混合物。適宜的偶合方法的實(shí)例為包含在本文中的方法A(在實(shí)施例前)。
偶合劑也可以是將羧酸轉(zhuǎn)化為活化中間體的試劑，所述中間體在第一步中分離和/或形成并在第二步中與胺或醇反應(yīng)。該偶合劑和活化中間體的實(shí)例為形成?；鹊膩喠蝓Ｂ然虿蒗Ｂ?，形成酰基氟的氰尿酰氟或形成混合羧酸酐的氯甲酸烷基酯如氯甲酸異丁酯或異丙烯酯(具有叔胺堿)。如果偶合劑為草酰氨，用少量二甲基甲酰胺作為助溶劑與另一種溶劑(如二氯甲烷)來(lái)催化?；鹊男纬墒怯行У?。該酰基氯可通過(guò)在適宜的溶劑和適宜的堿中與式III中間體混合來(lái)偶合。例如適宜的溶劑/堿組合為在叔胺堿例如三乙胺存在下的二氯甲烷，二甲基甲酰胺或乙腈或其混合物。其它適宜的溶劑/堿組合包括水或(C1-C5)醇或其混合物與助溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷，和足夠消耗反應(yīng)中釋放酸量的堿如碳酸鈉或鉀，氫氧化鈉，鉀或鋰或碳酸氫鈉。當(dāng)使用僅部分混溶助溶劑的混合物(如二氯甲烷-水或二氯甲烷-甲醇)時(shí)，用相轉(zhuǎn)移催化劑(典型地為1-10摩爾％)如季銨鹵化物(例如溴化四丁銨或氯化甲基三辛銨)是有效的。偶合劑的使用和適當(dāng)?shù)剡x擇溶劑和溫度是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的或者可以容易地從文獻(xiàn)中查到。在Houben-Weyl，Vol XV，Part II，E.Wunsch，Ed.，G.TheimeVerlag，1974，Stuttgart，and M.Bodansky，Principles of PeptideSynthesis，Springer-Verlag Berlin 1984和The Peptides.Analysis，Synthesis and Biology(ed.E.Gross and J.Meienhofer)，Vols 1-5(Academic Press NY 1979-1983)中，描述了這些和其它用于偶合羧酸的例舉條件。
通過(guò)在大約-20℃-100℃溫度下，典型地在約20℃下，用含水堿水解大約30分鐘-24小時(shí)，可以從相應(yīng)的式V酯(即式I化合物，其中R6為(C1-C5)烷氧基羰基或芐氧基羰基)來(lái)制備式IV化合物，其中R1，R10，R11，A，R2，R3，R4和R5如上文定義。
或者，通過(guò)在含適宜堿的適宜溶劑中，用提供與式III化合物(其中R3，R4和R5如上文所述并且R6為羧基)反應(yīng)的活化中間體(如?；?，酰基氟或混合的酸酐)的偶合劑(如上文所述)活化式II吲哚羧酸來(lái)制備式IV化合物。適宜的溶劑包括水或甲醇或其混合物與助溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷的混合溶劑。適宜的堿包括足夠消耗反應(yīng)中釋放酸量(通常為足夠維持反應(yīng)的PH大于8的量)的氫氧化鈉，鉀或鋰，碳酸氫鈉或鉀，碳酸鈉或鉀，或碳酸鉀與溴化四丁銨(1當(dāng)量)的混合堿?？芍饾u加入堿和活化中間體，以適當(dāng)控制反應(yīng)的PH。通常在-20℃至50℃之間進(jìn)行反應(yīng)。為除去雜質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員制定了分離方法，但典型地包括蒸發(fā)除去水溶混性助溶劑，在高PH下用有機(jī)溶劑提取雜質(zhì)，酸化至低PH(1-2)并過(guò)濾，或用適宜的溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取所要產(chǎn)品。
用上述類似的方法(例如方法A)，通過(guò)將適宜的式III化合物(其中R6為烷氧基羰基)和適宜的式II化合物偶合，可以制備式V化合物。
或者，通過(guò)在約0℃-25℃溫度下，用適宜的氧化劑，如在二氯甲烷中的間氯過(guò)氧苯甲酸(轉(zhuǎn)化為亞砜氧化狀態(tài)用約1-1.3當(dāng)量，轉(zhuǎn)化為砜氧化狀態(tài)用大于約2當(dāng)量)處理約1-48小時(shí)可以從相應(yīng)的含未氧化形式的硫原子的式I化合物制備含亞砜或砜氧化狀態(tài)的硫原子的式I化合物。
本文所述的某些制備方法需要保護(hù)間接官能團(tuán)(即在式I前體中的伯胺，仲胺，羧基)。這種保護(hù)的要求將依賴于間接官能團(tuán)的性質(zhì)和制備方法的條件而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定需要保護(hù)的程度。使用保護(hù)/脫保護(hù)方法也屬于本領(lǐng)域技術(shù)。就通常所述的保護(hù)基及其應(yīng)用而言，見(jiàn)T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
例如，在反應(yīng)流程式I中，如果式III中間體或R12H或R8R9NH胺未保護(hù)，那么某些式I化合物在由可干擾反應(yīng)流程式I偶合反應(yīng)的R6所定義的分子部分含有伯胺，仲胺或羧酸官能團(tuán)。因此，當(dāng)伯胺，仲胺或羧酸官能團(tuán)存在于式III中間體、R8R9NH或R12H胺的R6部分中時(shí)，可在反應(yīng)流程式I的偶合反應(yīng)中，由適宜的保護(hù)基保護(hù)這些官能團(tuán)。在這種情況下偶合反應(yīng)的產(chǎn)物是含保護(hù)基的式I化合物。在接下來(lái)的步驟中除去該保護(hù)基提供式I化合物。用來(lái)保護(hù)胺和羧酸的適宜的保護(hù)基包括那些在肽合成中通常使用的保護(hù)基(如N-叔丁氧基羰基，N-芐氧基羰基(carbobenzyloxy)和9-芴基亞甲基氧羰基用于保護(hù)胺，低級(jí)烷基或芐基酯用于保護(hù)羧酸)，所述保護(hù)基在上述(和在本文實(shí)施例前的方法A)偶合條件下，化學(xué)性質(zhì)是不活潑的并且不用化學(xué)方法改變式I化合物中的其它官能團(tuán)即可除去。
當(dāng)反應(yīng)流程式I中所使用的起始物吲哚-2-羧酸和二氫吲哚-2-羧酸不能通過(guò)商業(yè)渠道購(gòu)得或在先前領(lǐng)域中(該領(lǐng)域是廣泛公開(kāi)的)是未知的時(shí)，可通過(guò)常規(guī)合成方法得到。例如，按照反應(yīng)流程式II，通過(guò)Fischer吲哚合成法(見(jiàn)The Fischer IndoleSynthesis Robinson，B.(Wiley，New York，1982))，可以從式VI化合物(其中除N外，選擇Q來(lái)獲得需要的上文所定義的A)制備式VII吲哚酯(其中A不是N)，然后通過(guò)將得到的式VII吲哚酯皂化得到相應(yīng)的式VIII酸。通過(guò)將容易得到的肼與適宜的羰基衍生物的縮合或通過(guò)Japp-Klingeman反應(yīng)(見(jiàn)OrganicReactions，Phillips，R.R.，1959，10，143)可以制備起始物芳基腙。
或者，通過(guò)將式IX鄰甲基硝基化合物與草酸酯縮合得到式X吲哚酯，然后還原硝基并隨后進(jìn)行水解可制備式VIIIA吲哚2-羧酸。
該三步法是已知的Reissert吲哚合成法(Reissert，ChemischeBerichte 1897，30，1030)。在文獻(xiàn)(Kermack等人，J.Chem.Soc.1921，119，1602；Cannon等人，J.Med.Chem.1981，24，238；Julian等人在Heterocyclic Compounds，Vol 3(Wiley，New York，NY，1962，R.C.Elderfield，ed.)P18)中描述了實(shí)現(xiàn)該結(jié)果的條件及其參考。具體完成該結(jié)果的實(shí)例為本文實(shí)施例10A-10C。
也可以通過(guò)將5-氯-1H-吲哚-2-羧酸鹵化來(lái)制備3-鹵代-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸。
按照反應(yīng)流程式III，通過(guò)將式XIII鄰二氨基化合物與羥基乙酸縮合，并將得到的式XII苯并咪唑-2-甲醇氧化(Bistrzycki，A.和Przeworski，G.Ber.1912，45，3483)來(lái)制備式XI苯并咪唑-2-羧酸中間體。
或者(按照反應(yīng)流程式II)，通過(guò)在約25℃-65℃溫度下，用還原劑如鎂/甲醇將相應(yīng)的式XV吲哚還原約1-48小時(shí)(反應(yīng)流程式III)，可制備式XIV取代的二氫吲哚。
通過(guò)將相應(yīng)的式XVII酯皂化(反應(yīng)流程式III)來(lái)制備式XVI二氫吲哚羧酸。通過(guò)用還原劑如上文將式XV化合物轉(zhuǎn)化為式XIV化合物中所述的鎂/甲醇還原相應(yīng)的式VII吲哚酯來(lái)制備式XVII酯。
下文描述制備上文反應(yīng)流程式中所使用的各種胺的方法。
按照反應(yīng)流程式IV，可以用適宜的保護(hù)基(Pt)(例如t-Boc)來(lái)保護(hù)式XXIIIα-氨基酸上的氮形成式XXIV化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地選擇適宜的保護(hù)基及其引入方法。例如，兩種常見(jiàn)的保護(hù)基為t-Boc(通過(guò)在高PH下，在優(yōu)選的適宜的質(zhì)子溶劑或溶劑混合物中，用碳酸氫二叔丁酯處理氨基酸而引入)和CBZ(通過(guò)在適宜的，優(yōu)選的質(zhì)子溶劑或溶劑混合物和堿中，用氯甲酸芐酯處理氨基酸來(lái)引入)。將式XXIV化合物與適宜的R8R9NH或HR12胺偶合(用與反應(yīng)流程式I所述偶合方法類似的方法)形成式XXV化合物，然后脫保護(hù)得到式IIIb化合物(即式III化合物，其中R6為C(O)R12或C(O)NR8R9)。如果保護(hù)基是t-Boc，通過(guò)在適宜的，優(yōu)選非質(zhì)子傳遞溶劑中，用酸處理式XXV化合物來(lái)脫保護(hù)。用于脫保護(hù)的酸包括HCl，MeSO3H或三氟乙酸。
按照反應(yīng)流程式V，通過(guò)N-保護(hù)(產(chǎn)生式XXXIII保護(hù)氨基酸)，然后酯化，可以從相應(yīng)的式XXX未保護(hù)氨基酸制備式XXXI化合物(N保護(hù)的式III胺，其中R6為(C1-C8)烷氧基羰基或芐氧基羰基)。例如，可以用適宜的醇和酸催化劑如氯化氫或亞硫酰氯將式XXXIII化合物酯化，或者就叔丁醇來(lái)說(shuō)，用異丁烯和酸催化劑如濃硫酸來(lái)處理氨基酸或用烷基鹵(例如甲基碘)和堿(例如碳酸鉀)來(lái)處理?；蛘?，可以在保護(hù)步驟前進(jìn)行酯化作用。
按照反應(yīng)流程式VI，可按如下制備反應(yīng)流程式V中所用的式XXX化合物，其中R3不是H?？梢酝ㄟ^(guò)用適宜的堿和烷基化試劑處理，將式XL保護(hù)(PT)氨基酸N-烷基化來(lái)制備式XLI氨基酸。Benoiton，Can.J.Chem 1977，55，906-910和Hansen，J.Org.Chem.1985，50945-950描述了用于進(jìn)行該烷基化作用的具體方法。例如，當(dāng)R3是甲基并且PT為Boc時(shí)，用氫化鈉和甲基碘的四氫呋喃溶液。將式XLI化合物脫保護(hù)得到需要的式XXX化合物。
或者，可以通過(guò)三步驟將式XLII氨基酸N-烷基化，它包括還原性芐基化作用(如用苯甲醛，Pd/C催化的氫化)得到單-N-芐基衍生物和用適宜的羰基化合物進(jìn)行還原性胺化作用(例如用甲醛和氰基硼氫化鈉引入R3甲基)得到N-芐基，N-R3-取代氨基酸。通過(guò)方便的方法除去N-芐基保護(hù)基(例如通過(guò)用適宜的催化劑氫化)得到式XXX化合物。Reinhold等人，在J.Med.Chem.1968，11，258-260中描述了該三步烷基化方法的具體條件。
以上制備也可以用來(lái)將R3部分引入式IIIa中間體(即，式III中間體，其中R3為H)。
本文流程式中使用的氨基酸(例如XL，XLII)如果不能通過(guò)商業(yè)渠道購(gòu)得或未在文獻(xiàn)中報(bào)道，可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法制備。例如，可以使用Strecker合成法或其變化后的方法。因此，醛(R4CHO)，氰化鈉或鉀和氯化銨反應(yīng)形成相應(yīng)的氨基腈。用無(wú)機(jī)酸水解氨基腈得到需要的式XLIIR4C(NH2)COOH氨基酸?；蛘?，可以使用Bucherer-Berg法，其中通過(guò)將醛(R4CHO)與碳酸銨和氰化鉀一起加熱得到乙內(nèi)酰脲，然后用酸或堿水解(例如用在回流二噁烷中的氫氧化鋇)得到需要的式XLIIR4C(NH2)COOH氨基酸。
在指導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員制備合成式I化合物必需的式XLIIR4C(NH2)COOH中間體的文獻(xiàn)中，也報(bào)道了合成α-氨基酸的其它方法。
在Duthaler(Tetrahedron 1994，50，1539-1650)或Williams(R.M.Williams，Synthesis of optically active amino acids.PergamonOxford，U.K.，1989)的報(bào)道中可以看到合成和/或分開(kāi)式XLII化合物的適宜的方法。
從相應(yīng)的R4X(X＝Cl，Br或I)中間體來(lái)合成式XLII中間體任一對(duì)映體形式的特定方法為Pirrung和Krishnamurthy(J.Org.Chem.1993，58，957-958)法，或O’Donnell等人(J.Am.Chem.Soc.1989，111，2353-2355)的方法。用本領(lǐng)域熟練化學(xué)工作者所熟悉的很多方法，可以很容易地制備需要的R4X中間體。例如，通過(guò)化合物ArCH3的游離基鹵化或通過(guò)將芳烴Ar-H甲酰化并將醇轉(zhuǎn)化為溴化物可以制備當(dāng)R4X為ArCH2X時(shí)的那些化合物。
另一種合成式XLII中間體任一對(duì)映體形式的特定方法是Corey和Link法(J.Am.Chem.Soc.1992，114，1906-1908)。因此，將式R4COCCl3中間體對(duì)映特異性地還原成中間體R4CH(OH)CCl3，并通過(guò)用疊氮化合物和堿處理將R4CH(OH)CCl3轉(zhuǎn)化為中間體R4CH(N3)COOH，再通過(guò)催化氫化將R4CH(N3)COOH還原得到需要的式XLII化合物。通過(guò)將醛R4CHO與三氯甲基化物陰離子反應(yīng)，然后氧化(Gallina和Giordano，Synthesis 1989，466-468)得到需要的三氯甲酮R4COCCl3。
在適宜的還原性胺化條件下，用對(duì)應(yīng)于R8或R9的羰基化合物分別將式R8NH2或R9NH2化合物單烷基化，得到式R8R9NH胺。為了避免二烷基化，優(yōu)選用適宜的保護(hù)基PT保護(hù)胺(R8NH2或R9NH2)得到R8(PT)NH或R9(PT)NH，例如通過(guò)與苯甲醛和還原劑反應(yīng)來(lái)保護(hù)。在適宜的還原性胺化條件下，用對(duì)應(yīng)于R9或R8的羰基化合物，分別將保護(hù)的胺單烷基化，得到R8R9N(PT)。除去保護(hù)基(PT)(例如當(dāng)PT為芐基時(shí)，通過(guò)消耗性催化氫化)得到式R8R9NH化合物。適宜的還原性胺化條件可以從本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的文獻(xiàn)中獲得。這些條件包括Borch等人(J.Am.Chem.Soc.1971，2897-2904)報(bào)道的條件和Emerson(OrganicReactions，WileyNew York，1948(14)，174)，Hutchins等人(Org.Prep.Proced.Int 1979(11)，20)和Lane等人(Synthesis 1975，135)報(bào)道的條件。有助于N-單烷基化的還原性胺化條件包括Morales等人(Synthetic Communications 1984，1213-1220)和Verardo等人(Synthesis 1992 121-125)報(bào)道的條件。也可以分別用R9X或R8X將R8NH2或R9NH2胺單烷基化，其中X為氯，溴，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。或者可以用R9X或R8X將式R8(PT)NH或R9(PT)NH中間體烷基化，并除去保護(hù)基，得到式R8R9NH化合物。
也可以用其它方法來(lái)制備式R8R9NH胺，其中R8-NH或R9-NH為氧-氮連接。因此，通過(guò)用堿和過(guò)量適宜的烷基化試劑(R-X)處理，可以將容易得到的式(C1-C4)烷氧基羰基-NHOH或NH2CONHOH的化合物在氮和氧上二烷基化，得到相應(yīng)的(C1-C4)烷氧基羰基-N(R)OR，將其水解得到式R8R9NH化合物(其中R8＝R9＝R)。適宜的條件，堿和烷基化試劑包括Goel和Krolls(Org.Prep.Proced.Int.1987，19，75-78)和Major和Fleck(J.Am.Chem.Soc.1928，50，1479)所述的那些?；蛘咄ㄟ^(guò)在適宜的堿存在下，分別用烷基化試劑R’X和R”X相繼處理，可以將N-羥基脲(NH2CONH(OH))順序烷基化，先在氧上烷基化得到NH2CONH(OR’)，然后在氮上烷基化得到NH2CON(R”)(OR’)。適宜的堿和烷基化試劑包括Kreutzkamp和Mssinger(Chem.Ber.100，3463-3465(1967))和Danen等人(J.Am.Chem.Soc.1973，95，5716-5724)所述的那些。將這些烷基化的羥基脲衍生物水解得到胺R’ONH2和R’ONHR”，它們對(duì)應(yīng)于某些式R8R9NH胺。本領(lǐng)域熟練的化學(xué)工作者可利用本文所述的方法和其它烷基化試劑R，R’和R”-X來(lái)制備其它式R8R9NH胺，其中R8-N或R9-N為氧-氮連接。Uno等人(Synlett 1991，559-560)描述了在BF3-催化下將有機(jī)金屬試劑R-Li加成到式R’CH＝N-OR”的O-烷基肟上，得到式R’RCH-NH(OR”)化合物。該途徑也可以用來(lái)得到式R8R9NH化合物，其中R8-NH或R9-NH之一為氧-氮連接。
在堿如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在溫度約為0-100℃下，通過(guò)將羧酸與適宜的烷基鹵混合約1-24小時(shí)，可以制備本發(fā)明前體藥物，其中用酯代替式I羧酸中的羧基?；蛘咴诖呋康乃崛鐫饬蛩岽嬖谙拢跍囟燃s為20-120℃，優(yōu)選在回流下，將酸與適宜的醇溶劑混合約1-24小時(shí)。另一種方法是在催化量的酸存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，讓酸與化學(xué)計(jì)算量的醇反應(yīng)并伴隨用物理(例如Dean-Stark阱)或化學(xué)(例如分子篩)方法除去產(chǎn)生的水。
在堿如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在溫度約為0-100℃下，通過(guò)將醇與適宜的烷基溴或烷基碘混合約1-24小時(shí)，可以制備本發(fā)明前體藥物，其中醇功能已衍生為醚。按照US 4,997,984中所述的方法，在催化量的酸存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，通過(guò)讓醇與雙(鏈烷?；被?甲烷反應(yīng)可以得到鏈烷酰基氨基甲基醚?；蛘撸ㄟ^(guò)Hoffman等人在J.Org.Chem.1990，59，3530中所述的方法，可以制備這些化合物。
在堿存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，通過(guò)將醇與氯磷酸二烷基酯反應(yīng)，可以制備二烷基磷酸酯。通過(guò)讓醇與氯磷酸二芳基酯或二芐基酯按如上所述反應(yīng)，然后在貴金屬催化劑存在下分別進(jìn)行水解或氫化可以制備二氫磷酸酯。
在惰性溶劑如甲苯中，在酸存在下，通過(guò)讓醇與糖類反應(yīng)，可以制備苷。典型地如上所述除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。另一種方法是在堿存在下，讓醇與適宜的保護(hù)糖基鹵反應(yīng)，然后脫保護(hù)。
在中性或堿性條件下(例如乙醇鈉的乙醇溶液)，在溫度為25-70℃下，通過(guò)讓母體酰胺或吲哚與適宜的醛反應(yīng)，可以制備N-(1-羥基烷基)酰胺，N-(1-羥基-1-(烷氧基羰基)甲基)酰胺或其中R2由C(OH)C(O)OY代替的化合物。也可以在堿存在下，在惰性溶劑中，通過(guò)N-未取代的吲哚與必需的烷基鹵反應(yīng)，得到N-烷氧基甲基吲哚或N-1-(烷氧基)烷基吲哚。在醇溶劑中，在25-70℃下，通過(guò)讓母體N-H化合物與適宜的醛和胺反應(yīng)可以制備1-(N，N-二烷基氨基甲基)吲哚，1-(1-(N，N-二烷基氨基)乙基)吲哚和N，N-二烷基氨基甲基酰胺(例如R3＝CH2N(CH3)2)。
在惰性溶劑中，在催化量的酸存在下，通過(guò)讓母體化合物(藥物)與苯甲醛或酮或其二甲基縮醛反應(yīng)并隨后除去水或甲醇，可制備本發(fā)明前體藥物，其中R2和R3是普通的碳。
上述反應(yīng)流程式中的起始物質(zhì)和試劑(例如胺，取代的吲哚羧酸，取代的二氫吲哚羧酸，氨基酸)也是容易得到的或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)有機(jī)合成方法很容易地合成，盡管以上描述了大多數(shù)起始物質(zhì)和試劑的制備。例如，本文用于制備式I化合物的很多中間體是天然存在的氨基酸，與天然存在的氨基酸有關(guān)或由天然存在的氨基酸衍生，天然存在的氨基酸具有重大的科學(xué)價(jià)值和商業(yè)需求，因此，很多這樣的中間體可以通過(guò)商業(yè)渠道購(gòu)得或在文獻(xiàn)中報(bào)道或通過(guò)文獻(xiàn)中報(bào)道的方法從其它通常易得到的物質(zhì)很容易制備。例如，這種中間體包括式XXX，式XLII，式XXXII和式XXXIII化合物。
某些式I化合物具有不對(duì)稱碳原子并因此是對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體。根據(jù)理化性質(zhì)的差異，通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如通過(guò)色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶法，可以將非對(duì)映異構(gòu)體混合物分成其單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。通過(guò)與適宜的光學(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)，將對(duì)映體混合物轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，分開(kāi)非對(duì)映異構(gòu)體并將各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如，水解)為相應(yīng)的純對(duì)映體，可以分開(kāi)對(duì)映體(例如式III，VIII或IX的對(duì)映體)。所有這些異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)映體及其混合物都屬于本發(fā)明的一部分。
盡管很多本發(fā)明化合物在生理?xiàng)l件下不能電離，但某些本發(fā)明化合物在生理?xiàng)l件下是可以電離的。因此，例如，某些本發(fā)明化合物是酸性的并且它們可以與可藥用陽(yáng)離子形成鹽。所有這些鹽都屬于本發(fā)明范圍并且它們可以用常規(guī)方法制備。例如，通常以化學(xué)計(jì)算量比率，在含水，非水或部分含水的任一適宜溶媒中，可簡(jiǎn)單地通過(guò)將酸與堿接觸來(lái)制備鹽。通過(guò)過(guò)濾，用非溶劑沉淀后過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，或冷凍干燥水溶液任一適宜的方法回收鹽。
另外，某些本發(fā)明化合物是堿性的并且它們與可藥用的陰離子形成鹽。所有這些鹽都屬于本發(fā)明范圍并且可以用常規(guī)方法來(lái)制備。例如，通常以化學(xué)計(jì)算量比率，在含水，非水或部分含水的任一適宜溶媒中，可簡(jiǎn)單地通過(guò)將酸與堿接觸來(lái)制備鹽。通過(guò)過(guò)濾，用非溶劑沉淀后過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，或冷凍干燥水溶液任一適宜的方法回收鹽。另外，當(dāng)本發(fā)明化合物形成水合物或溶劑化物時(shí)，它們也屬于本發(fā)明范圍。
在下文所述的常規(guī)分析和體外和體內(nèi)分析中，通過(guò)本發(fā)明化合物活性證明了本發(fā)明化合物作為藥物在治療哺乳動(dòng)物(例如人)代謝性疾病(如本文詳述)的效果。這些分析也提供一種方法，通過(guò)該方法可以比較本發(fā)明化合物的活性和其它已知化合物的活性。比較結(jié)果用于確定治療哺乳動(dòng)物包括人疾病的劑量水平。
通過(guò)下列方法，可得到純的人肝糖原磷酸化酶(HLGPa)。
表達(dá)和發(fā)酵由大腸桿菌菌株XL-1 Blue(Stratagene Cloning Systems，LaJolla，CA)的質(zhì)粒pKK 233-2(Pharmacia Biotech.Inc.，Piscataway，New Jersey)來(lái)表達(dá)HLGP cDNA。將菌株接種在LB介質(zhì)中(由10g胰胨、5g酵母抽提物、5g NaCl和1ml 1N NaOH/升組成)，加100mg/L α-氨基芐青霉素，100mg/L吡哆素和600mg/L MnCl2并在37℃溫度下生長(zhǎng)到細(xì)胞密度為OD550＝1.0。此時(shí)用1mM異丙基-1-硫代-β-D-半乳糖苷(IPTG)誘導(dǎo)細(xì)胞。誘導(dǎo)3小時(shí)后，經(jīng)離心收集細(xì)胞并將細(xì)胞團(tuán)在-70℃溫度下冷凍，直到純化前。
糖原磷酸化酶的純化將上述細(xì)胞團(tuán)重新懸浮在含0.2mM DTT，1mM MgCl2的25mM β-甘油磷酸鹽(PH7.0)中，加入下列蛋白酶抑制劑0.7μg/ml胃酶抑素A0.5μg/ml亮肽素0.2mM苯基甲磺酰氟(PMSF)，和0.5mMEDTA，它是通過(guò)用200μg/ml溶菌酶和3μg/ml DNA酶預(yù)處理，再用Branson Model 450超聲細(xì)胞碎裂儀(Branson Sonic Power Co.，Danbury CT)以每批250ml超聲5×1.5分鐘來(lái)溶解的。通過(guò)在35,000xg下離心1小時(shí)再經(jīng)0.45μm過(guò)濾器過(guò)濾來(lái)洗滌溶解物。通過(guò)檢測(cè)來(lái)自一系列下文詳述的色譜步驟的酶活性(如下文HLGPa活性測(cè)定中所述)來(lái)純化溶解物可溶部分中的HLGP(估計(jì)少于1％總蛋白)。
固定的金屬親合色譜(IMAC)該步驟基于Luong等的方法(Luong等，Journal ofChromatography(1992)584，77-84)。將500ml細(xì)胞溶解物的過(guò)濾可溶部分(由約160g原細(xì)胞團(tuán)制備)裝在130ml IMAC螯合的瓊脂糖柱(Pharmacia LKB Biotechnology，Piseataway，NewJersey)上，該瓊脂糖已用含50mM CuCl2和25mM β-甘油磷酸鹽，250mM NaCl和1mM咪唑的pH7的平衡緩沖液裝填。用平衡緩沖液洗滌該柱直到A280回到基線。然后用含100mM咪唑的相同緩沖液從柱中洗脫樣品來(lái)移出結(jié)合的HLGP和其它結(jié)合的蛋白質(zhì)。收集含HLGP活性的級(jí)分(約600ml)，并加入乙二胺四乙酸(EDTA)，DL-二硫蘇糖醇(DTT)，苯甲磺酰氟(PMSF)，亮肽素和胃酶抑素A以分別獲得0.3mM、0.2mM、0.2mM、0.5μg/ml和0.7μg/ml的濃度。將收集的HLGP在用25mM Tris-HCl(PH 7.3)、3mM DTT緩沖液(緩沖液A)平衡的Sephadex G-25柱上脫鹽，除去咪唑并在冰上貯存直到第二個(gè)色譜步驟。
5’-AMP-瓊脂糖色譜將脫鹽的收集的HLGP樣品(約600ml)再與70ml的5’-AMP瓊脂糖(Pharmacia LKB Biotechnology，Piscataway，NewJersey)混合，該瓊脂糖已用緩沖液A(見(jiàn)上文)平衡。在22℃溫度下，將混合物輕輕攪動(dòng)1小時(shí)，然后裝在柱中并用緩沖液A洗滌直到A280回到基線。用PH為7.3的25mM Tris-HCl、0.2mM DTT和10mM 5’-磷酸腺苷(AMP)(緩沖液B)從柱中洗脫HLGP和其它蛋白質(zhì)。通過(guò)測(cè)定酶(下文所述)活性并通過(guò)十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)然后銀染色(2D-銀染色I(xiàn)I“Daiichi Kit”，Daiichi Pure Chemicals Co.，LTD.，Tokyo，Japan)來(lái)使Mr約97Kdal HLGP蛋白質(zhì)帶顯色來(lái)鑒定后收集含HLGP級(jí)分。將收集的HLGP在25mM β-甘油磷酸鹽、0.2mM DTT、0.3mM EDTA、200mM NaCl，pH 7.0緩沖液(緩沖液C)中滲析并在冰上貯存?zhèn)溆谩?br> 測(cè)定HLGP的酶活性A)HLGP的活化HLGPb轉(zhuǎn)化為HLGPa在測(cè)定HLGP酶活性之前，通過(guò)使用磷酸化酶激酶按如下使HLGP磷酸化來(lái)將酶由大腸桿菌菌株XL-1 Blue表達(dá)的未激活形式(定為HLGPb)(Stragene Cloning Systems，La Jolla，California)轉(zhuǎn)化為活化形式(定為HLGPa)。
HLGPb與固定的磷酸化酶激酶反應(yīng)按廠家指示，將磷酸化酶激酶(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)固定在Affi-Gel 10(BioRad Corp.，Melvile，NY)上。簡(jiǎn)而言之，在4℃溫度下，用洗滌的Affi-Gel珠(1ml)在PH為7.4的2.5mL 100mM HEPES和80mM CaCl2中保溫培養(yǎng)磷酸化酶激酶(10mg)4小時(shí)。然后用相同的緩沖液將Affi-Gel珠洗滌一次，在室溫下用PH8.0的50mM HEPES和1M甘氨酸甲酯抑制1小時(shí)。除去抑制性緩沖液并用50mM HEPES(PH7.4)、1mM β-巰基乙醇和0.2％NaN3取代以便貯存。在用于將HLGPb轉(zhuǎn)化為HLGPa之前，在用于進(jìn)行激酶反應(yīng)的緩沖液中洗滌來(lái)使Affi-Gel固定的磷酸化酶激酶珠平衡，用于進(jìn)行激酶反應(yīng)的緩沖液由25mM β-甘油磷酸鹽、0.3mM DTT和0.3mM EDTA，PH7.8組成(激酶測(cè)定緩沖液)。
用激酶測(cè)定緩沖液以1∶10稀釋由上文5’-AMP-瓊脂糖色譜獲得的部分純化的未激活的HLGPb，然后與固定在Affi-Gel珠上的上述磷酸化酶激酶混合。將NaATP加到5mM并將MgCl2加到6mM。將所得混合物在25℃輕輕混合30到60分鐘。從珠中移出樣品并通過(guò)在3.3mM AMP存在下和不存在下測(cè)定HLGP酶的活性來(lái)估計(jì)HLGPb轉(zhuǎn)化為HLGPa的激活百分?jǐn)?shù)。然后按下式計(jì)算HLGPa酶活性(獨(dú)立于AMP)占總HLGP酶活性的百分值 B)HLGPa活性測(cè)定通過(guò)用兩種方法之一來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)激活形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影響可間接測(cè)定本發(fā)明化合物的降血糖活性(以及本文所述的其它治療/預(yù)防疾病的活性)；在正反應(yīng)中，通過(guò)監(jiān)測(cè)由糖原產(chǎn)生的葡糖-1-磷酸酯，或在下列逆反應(yīng)中，測(cè)定通過(guò)無(wú)機(jī)磷酸鹽的釋放由葡糖-1-磷酸酯合成糖原來(lái)測(cè)定糖原磷酸化酶a的活性。所有反應(yīng)在96孔微量滴定板中重復(fù)三次并且用與Titertech Microplate Stacker(ICN Biomedical Co，Huntsville，Alabama)連接的MCC/340 MKII Elisa Reader (LabSystems，F(xiàn)inland)，在下文特定波長(zhǎng)處測(cè)定由反應(yīng)產(chǎn)物形成引起的吸收度變化。
為了測(cè)定正反應(yīng)中HLGPa酶活性，通過(guò)如下改變的Pesce等人〔Pesce，M.A.，Bodourian，S.H.Harris，R.C.and Nicholson，J.F.(1977)Clinical Chemistry 23，1711-1717〕的多酶偶合一般方法來(lái)監(jiān)測(cè)由糖原產(chǎn)生的葡糖-1-磷酸酯用緩沖液A(下文描述)將1-100μg磷酸化酶a，10單位磷酸葡糖變位酶和15單位葡糖-6-磷酸酯脫氫酶(Boehringer Mannheim BiochemicalsIndianapolis，IN)稀釋至1mL。緩沖液A為PH7.2并且含50mMHEPES，100mM KCl，2.5mM乙二醇四乙酸(EGTA)2.5mMMgCl2，3.5mM KH2PO4和0.5mM二硫蘇糖醇。將20μl該貯備液加到80μl含0.47mg/ml糖原，9.4mM葡萄糖，0.63mM氧化態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADP+)的緩沖液A中。在加入酶之前，加入5μL試驗(yàn)化合物在14％二甲基亞砜(DMSO)中的溶液。通過(guò)加入5μL 14％DMSO，測(cè)定無(wú)抑制劑時(shí)HLGPa酶活性的基率并且通過(guò)加入20μL 50mM陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)物咖啡因得到HLGPa酶活性的完全抑制率。反應(yīng)后，在室溫下，在340nm處測(cè)定氧化態(tài)NADP+向還原態(tài)NADPH的轉(zhuǎn)化。
為了測(cè)定逆反應(yīng)中HLGPa酶活性，用如下改變的由Engers等人〔Engers，H.D.，Shechosky，S.and Madsen，N.B.(1970)Can.J.Biochem.48，746-754〕描述的一般方法來(lái)測(cè)定葡糖-1-磷酸酯轉(zhuǎn)化為糖原加無(wú)機(jī)磷酸鹽用緩沖液B(下文描述)將1-100μg HLGPa稀釋至1mL。緩沖液B為PH7.2并且含50mM HEPES，100mM KCl，2.5mM EGTA，2.5mM MgCl2和0.5mM二硫蘇糖醇。將20μL該貯備液加到80μL含1.25mg/mL糖原，9.4mM葡萄糖和0.63mM葡糖-1-磷酸酯的緩沖液B中。在加入酶之前，加入5μL試驗(yàn)化合物在14％DMSO中的溶液。通過(guò)加入5μL 14％DMSO測(cè)定不含抑制劑時(shí)HLGPa酶活性的基率并且通過(guò)加入20μL 50mM咖啡因得到HLGPa酶活性的完全抑制率。在室溫下，將該混合物溫育1小時(shí)并且通過(guò)如下改變的Lanzetta等人〔Lanzetta，P.A.，Alvarez，L.J.，Reinach，P.S.and Candia，O.A.(1979)Anal.Biochem.100，95-97〕的一般方法測(cè)定葡糖-1-磷酸酯釋放的無(wú)機(jī)磷酸鹽將150μL 10mg/mL鉬酸銨，0.38mg/ml孔雀綠在1N鹽酸中的溶液加到100μL酶混合物中。在室溫下溫育20分鐘后，在620nm測(cè)定吸收度。
本發(fā)明化合物可作為降血糖劑用于臨床。通過(guò)與不含試驗(yàn)化合物的載體相比，由試驗(yàn)化合物降低雄性ob/ob鼠葡萄糖水平的量可測(cè)定本發(fā)明化合物的降血糖活性。該試驗(yàn)也可用于測(cè)定該試驗(yàn)化合物在該鼠體內(nèi)降低血漿葡萄糖濃度的近似最小有效劑量(MED)值。
由于血中葡萄糖的濃度與糖尿病的發(fā)生緊密相關(guān)，所以這些化合物借助其降血糖作用，預(yù)防，抑制和/或治療糖尿病。
按照標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物管理慣例，每個(gè)籠子關(guān)5只5-8周大的雄性C57BL/6J-ob/ob鼠(購(gòu)于Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)。一周的適應(yīng)期后，稱重并在任何治療之前，從眶后竇采25μl血。立即用含0.025％肝素鈉的鹽水將血樣稀釋為1∶5，并放在冰上進(jìn)行代謝物分析。將動(dòng)物分成治療組，使得每組具有類似的血漿葡萄糖濃度平均值。分組后，每天口服給予動(dòng)物含下列任一組分的載體，共4天1)未調(diào)節(jié)PH的0.25％W/V甲基纖維素的水溶液；或2)未調(diào)節(jié)PH的0.1％PluronicP105嵌段共聚物表面活性劑(BASF Corporation，Parasippany，NJ)在0.1％鹽水中的溶液。在第5天，再次稱重并且隨后口服給予試驗(yàn)化合物或只給予載體。所有的藥物都在含下列任一組分的載體中給予1)未調(diào)節(jié)PH的0.25％W/V甲基纖維素的水溶液；或2)未調(diào)節(jié)PH的10％DMSO/0.1％PluronicP105(BASF Corporation，Parsippany，NJ)在0.1％鹽水中的溶液。從動(dòng)物的眶后竇采血，三小時(shí)后測(cè)定血代謝物水平。在室溫下，將新采集的血樣在10000xg下離心2分鐘。用上清液來(lái)分析葡萄糖，例如，通過(guò)AbbottVPTM(Abbott Laboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)和VPSuper System自動(dòng)分析儀(Abbott Laboratories，Irving，TX)，利用A-GentTM葡萄糖-紫外試驗(yàn)試劑系統(tǒng)(Abbott Laborateries，Irving，TX)(變更的Richterich和Dauwalder法，SchweizerischeMedizinische Wochenschrift，101，860(1971))(己糖激酶法)，用100mg/dl標(biāo)準(zhǔn)液。通過(guò)下列等式計(jì)算血漿葡萄糖血漿葡萄糖(mg/dl)＝樣品值×5×1.784＝8.92×樣品值。
其中5為稀釋因子并且1.784為血漿血細(xì)胞比容的調(diào)節(jié)(假定血細(xì)胞比容為44％)。
給予載體的動(dòng)物基本保持不變的高血糖葡萄糖水平(例如大于或等于250mg/dl)，以適宜劑量的試驗(yàn)化合物治療的動(dòng)物明顯降低葡萄糖水平。通過(guò)對(duì)第5天試驗(yàn)化合物組和載體治療組之間平均血漿葡萄糖濃度的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(未配對(duì)t-檢驗(yàn))測(cè)定試驗(yàn)化合物的降血糖活性。用一定劑量范圍的試驗(yàn)化合物進(jìn)行的上述分析可用來(lái)測(cè)定體內(nèi)減小血漿葡萄糖濃度的近似最小有效劑量(MED)值。
本發(fā)明化合物可作為高胰島素血逆轉(zhuǎn)劑，甘油三酯降低劑和膽固醇降低劑用于臨床?？赏ㄟ^(guò)與不含試驗(yàn)化合物的對(duì)照載體相比，由減小雄性ob/ob鼠胰島素，甘油三酯或膽固醇水平的試驗(yàn)化合物量來(lái)測(cè)定該活性。
由于血中膽固醇濃度與心血管，腦血管或外周血管病的發(fā)生密切相關(guān)，所以本發(fā)明化合物借助其降低膽固醇的作用預(yù)防，抑制和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化。
由于血中胰島素濃度與促進(jìn)血管細(xì)胞增長(zhǎng)和增加腎鈉停留相關(guān)，(除其它作用，例如促進(jìn)葡萄糖利用之外)并且已知這些功能引起高血壓，所以，本發(fā)明化合物借助其降低胰島素作用預(yù)防，抑制和/或治療高血壓。
由于血中甘油三酯濃度是血脂總水平的體現(xiàn)，所以，本發(fā)明化合物借助其降低甘油三酯的活性預(yù)防，抑制和/或治療高脂血。
按照標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物管理慣例，每個(gè)籠子關(guān)5只5-8周大的雄性C57BL/6J-ob/ob鼠(購(gòu)于Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)并隨意飼喂標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒動(dòng)物飲食。一周的適應(yīng)期后，稱重并且在進(jìn)行任何治療前，從眶后竇采血25μl。立即用含0.025％肝素鈉的鹽水將血樣稀釋成1∶5，并放在冰上進(jìn)行血漿葡萄糖分析。將動(dòng)物分成治療組，使得每組具有類似的血漿葡萄糖濃度平均值。通過(guò)管飼法口服給予在1)未調(diào)節(jié)PH的10％DMSO/0.1％PluronicP105嵌段共聚物表面活性劑(BASF Corporation，Parsippany，NJ)在0.1％鹽水中的溶液或2)未調(diào)節(jié)PH的0.25％W/V甲基纖維素的水溶液中的約0.02％-2.0％的試驗(yàn)化合物的溶液(重量/體積(W/V))。每天一次給藥(s.i.d.)或每天兩次給藥(b.i.d.)維持1-15天。對(duì)照鼠只給予未調(diào)節(jié)PH的10％DMSO/0.1％PluronicP105在0.1％鹽水中的溶液或未調(diào)節(jié)PH的0.25％W/V甲基纖維素的水溶液。
末次劑量給予后三小時(shí)，斷頭法處死動(dòng)物并且將軀干血收集到含3.6mg 1∶1 W/W氟化鈉∶草酸鉀混合物的0.5mL血清分離管中。在室溫下，將新收集到的血樣在10,000xg下離心2分鐘，分出血清上清液并用未調(diào)節(jié)PH的1TIU/mL抑肽酶在0.1％鹽水中的溶液來(lái)稀釋(1∶1 V/V)。
將稀釋后的血清樣品在-80℃下一直貯存到分析時(shí)。用融化，稀釋的血清樣品來(lái)分析胰島素，甘油三酯和膽固醇水平。用購(gòu)于Binax，South Portland，ME的EquateRIA INSULIN藥包(雙抗體法，由生產(chǎn)者指定的)來(lái)測(cè)定血清胰島素濃度。分析間的變異系數(shù)≤10％。用Abbott VPTM和VP Super System自動(dòng)分析儀(Abbott Laboratories，Irving，TX)，使用A-GentTM甘油三酯試驗(yàn)試劑系統(tǒng)(Abbott Laboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)(偶合脂酶的酶方法；改變的Sampson等人的方法，ClinicalChemistry 21，1983(1975))來(lái)測(cè)定血清甘油三酯。用Abbott VpTM和VP Super System自動(dòng)分析儀(Abbott Laboratories，Irving，TX)和A-GentTM膽固醇試驗(yàn)試劑系統(tǒng)(偶合膽固醇酯酶的酶方法；改變的Allain等人的方法，Clinical Chemistry 20，470(1974))，用100和300mg/dl的標(biāo)準(zhǔn)液來(lái)測(cè)定血清總膽固醇水平。然后用下列等式計(jì)算血清胰島素，甘油三酯和總膽固醇水平。
血清胰島素(μU/mL)＝樣品值×2血清甘油三酯(mg/dL)＝樣品值×2血清總膽固醇(mg/dL)＝樣品值×2其中2為稀釋因子。
給予載體的動(dòng)物保持基本不變的，升高的血清胰島素(例如225μU/mL)，血清甘油三酯(例如225mg/dL)和血清總膽固醇(例如160mg/dL)水平，而用本發(fā)明試驗(yàn)化合物治療的動(dòng)物通常表現(xiàn)出減小的血清胰島素，甘油三酯和總膽固醇水平。通過(guò)試驗(yàn)化合物組和載體治療對(duì)照組之間血清胰島素，甘油三酯或總膽固醇濃度平均值的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(未配對(duì)的t-檢驗(yàn))，測(cè)定試驗(yàn)化合物降低血清胰島素，甘油三酯和總膽固醇的活性。
按照Butwell等人在Am.J.Physiol.264，H 1884-H 1889，1993和Allard等人在Am.J.Physio.，1994，267，H66-H74中提出的方法，可在體外證明本發(fā)明化合物具有保護(hù)心臟組織避免受損的活性。按上述參考文獻(xiàn)中基本相同的方法，用等容離析的鼠心臟制劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將正常雄性Sprague-Dawley鼠，經(jīng)主動(dòng)脈結(jié)扎手術(shù)使之患有心臟肥大病的雄性Sprague-Dawley鼠，急性糖尿病雄性BB/W鼠或非糖尿病BB/W年齡匹配的對(duì)照鼠預(yù)先用肝素(1000μ，i.p.)，再用戊巴比妥(65mg/kg，i.p.)處理。當(dāng)通過(guò)無(wú)足反射存在確定達(dá)到深度麻醉后，立即切除心臟并放到冰鹽水中。在2分鐘內(nèi)，通過(guò)主動(dòng)脈逆行灌注心臟。在具有連接到壓力換能器上的高壓管的左室，用乳膠球測(cè)定心率和心室壓。用含NaCl 118，KCl 4.7，CaCl21.2，MgCl21.2，NaHCO325，葡萄糖11(mM)的灌注液灌注心臟。使用供灌注液和夾在灌注管周圍的水使用的加熱浴來(lái)嚴(yán)格控制灌注裝置的溫度，以便保持心臟的溫度在37℃。通過(guò)緊接心臟的兒科空心絲充氧器(Capiax，Terumo Corp.，Tokyo，Japan)使灌注液氧合。將心臟暴露在灌注液±試驗(yàn)化合物中約10分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間，接著經(jīng)歷20分鐘局部缺血和60分鐘在不含試驗(yàn)化合物的情況下再灌注。在局部缺血后的期間，比較對(duì)照組和試驗(yàn)化合物治療組心臟的心跳。在局部缺血后的期間，比較對(duì)照組和試驗(yàn)化合物治療組心臟的左心室壓。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，也將心臟灌注并染色來(lái)按下文所述測(cè)定梗塞面積與危險(xiǎn)面積的比率(％IA/AAR)。
特別如本文所述，按照Liu等人在Circulation，Vol.84，No.1，(July 1991)中提到的方法，在體內(nèi)也可證明本發(fā)明化合物預(yù)防心臟組織受損，避免引起局部缺血性損害的治療作用。體內(nèi)分析是用來(lái)檢驗(yàn)與給予鹽水載體的對(duì)照組相比，試驗(yàn)化合物的心臟保護(hù)作用。從背景資料中可注意到，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈再灌注后的短暫的心肌局部缺血保護(hù)心臟避免更嚴(yán)重的心肌局部缺血(Murry等人，Circulation 741124-1136，1986)。在作為局部缺血預(yù)處理模型原位研究的未受損、麻醉兔子中，靜脈給予腺苷受體激動(dòng)劑，通過(guò)藥理學(xué)作用可產(chǎn)生作為減小心肌梗塞發(fā)生指征的心臟保護(hù)作用(Liu等人，Circulation 84350-356，1991)。體內(nèi)分析可用來(lái)檢驗(yàn)當(dāng)腸胃外給予未受損、麻醉兔子化合物時(shí)，該化合物是否能通過(guò)藥理學(xué)作用引起心臟保護(hù)作用，即減小心肌梗塞面積。與用A1腺苷激動(dòng)劑，N6-1-(苯基-2R-異丙基)腺苷(PIA)進(jìn)行心肌缺血預(yù)處理的作用相比表明本發(fā)明化合物通過(guò)藥理學(xué)作用引起原位研究的未受損麻醉兔子的心臟保護(hù)作用(Liu等人.，Cirulation 84350-356，1991)。下文描述確切的方法學(xué)。外科手術(shù)用戊巴比妥鈉(30mg/kg，i.v.)將雄性新西蘭白兔(3-4kg)麻醉。經(jīng)過(guò)腹中線頸部切口進(jìn)行氣管切開(kāi)術(shù)，并且用正壓通風(fēng)器給白兔通100％氧氣。將導(dǎo)管放在左頸靜脈供給藥并放在左頸動(dòng)脈供血壓測(cè)定。然后經(jīng)左胸廓切開(kāi)術(shù)暴露心臟并將圈套(00絲線)放在左冠狀動(dòng)脈突出分枝周圍。通過(guò)拉緊圈套并在適當(dāng)位置夾住來(lái)誘導(dǎo)缺血。放松圈套使受影響區(qū)域再灌注。通過(guò)區(qū)域發(fā)紺證明心肌缺血；通過(guò)反應(yīng)性充血證明再灌注。操作方法一旦動(dòng)脈壓和心率穩(wěn)定至少30分鐘，就開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。通過(guò)兩次閉塞冠狀動(dòng)脈5分鐘然后再灌注10分鐘來(lái)誘導(dǎo)局部缺血的預(yù)處理。通過(guò)兩次注入試驗(yàn)化合物(如在5分鐘內(nèi))并在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)前允許間隔10分鐘或通過(guò)注入腺苷激動(dòng)劑PIA(0.25mg/kg)來(lái)誘導(dǎo)藥理學(xué)預(yù)處理。繼局部缺血預(yù)處理、藥理學(xué)預(yù)處理或不處理(未處理，賦形劑對(duì)照)之后，將動(dòng)脈閉塞30分鐘，然后再灌注兩小時(shí)來(lái)誘導(dǎo)心肌梗塞。將試驗(yàn)化合物和PIA溶解在鹽水或其它合適的載體中并分別給予1到5ml/kg。染色(Liu等，Circulation 84350-356，1991)在2小時(shí)再灌注期結(jié)束時(shí)，將心臟快速移出，懸在Langendorff裝置上，并用加熱到體溫(38℃)的生理鹽水沖洗1分鐘。然后將用作圈套的絲線緊緊系上來(lái)重新閉塞動(dòng)脈并用灌注液灌注0.5％熒光顆柱(1-10μm)懸浮液來(lái)使除危險(xiǎn)區(qū)(非熒光室)之外的全部心肌染色。然后將心臟快速冷凍并在-20℃溫度下貯存過(guò)夜。第二天，將心臟切成2mm切片并用1％氯化三苯四唑鎓(TTC)染色。因?yàn)門TC與活組織反應(yīng)，因此該染色區(qū)分活(染成紅色)組織和死組織(未染色的梗死織)。采用預(yù)先校準(zhǔn)的圖象分析儀來(lái)計(jì)算左室每一切片的梗死區(qū)(未染色)和危險(xiǎn)區(qū)(非熒光顆粒)。為了使心臟間危險(xiǎn)區(qū)局部缺血損傷的區(qū)別標(biāo)準(zhǔn)化，按梗死區(qū)與危險(xiǎn)區(qū)之比(％IA/AAR)來(lái)表示數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)都表示成平均值±SEM并采用單因子ANOVA或非配對(duì)的t-試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。以P＜0.05來(lái)考慮顯著性。
可通過(guò)任何方法給予本發(fā)明的化合物，該方法優(yōu)先使本發(fā)明化合物釋放到肝和/或心組織。這些方法包括口服途徑，腸胃外途徑，十二指腸內(nèi)途徑等?？傊景l(fā)明化合物按單劑量(如一天一次)或多劑量給藥。
然而，給予化合物的量和時(shí)間當(dāng)然將會(huì)取決于被治療的特定疾病，被治療的對(duì)象，取決于受折磨的嚴(yán)重程度，給藥的方式和開(kāi)方醫(yī)生的判斷。因此，由于病人與病人的不同，下文給出的劑量是指導(dǎo)性的并且醫(yī)生可以確定適于病人達(dá)到活性(如降低葡萄糖活性)的藥物劑量。在考慮所需活性的程度時(shí)，醫(yī)生必須平衡各種因素如開(kāi)始水平，其它危險(xiǎn)(心血管)因素，以前存在疾病的情況和病人的年齡和病人的動(dòng)力。
一般地，達(dá)到本發(fā)明活性(例如，本發(fā)明化合物血糖、甘油三酯和膽固醇降低活性和血胰島素過(guò)多逆轉(zhuǎn)活性)的有效劑量范圍為0.005到50mg/kg/天，優(yōu)選0.01到25mg/kg/天且最優(yōu)選0.1到15mg/kg/天。
通常，口服給予本發(fā)明化合物，但可采用胃腸外給藥(如靜脈，肌內(nèi)，皮下或髓內(nèi))，例如，口服給藥不適于直接到達(dá)靶位時(shí)或病人不能攝入藥物時(shí)。也可局部給藥，例如，病人患有胃腸道疾病時(shí)或根據(jù)護(hù)理醫(yī)生決定，藥物最好用在組織或器官的表面時(shí)。
本發(fā)明化合物通常以藥物組合物的形式給藥，該組合物含有至少一種本發(fā)明化合物和藥用可接受的載體或稀釋劑。因此，可以任何常規(guī)的口服、胃腸外或經(jīng)皮劑量形式分別或一起給予本發(fā)明化合物。
為了口服給藥，可將藥物組合物制成溶液，懸浮液，片，丸，膠囊，粉劑等形式。使用含有各種賦形劑(如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣)和各種崩解劑(如淀粉且優(yōu)選馬鈴薯或木薯淀粉和某些復(fù)合的硅酸鹽)以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。另外，對(duì)于制片來(lái)說(shuō)，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石粉通常是非常有用的。也可使用類似類型的固體組合物作為軟和硬填充明膠膠囊的填充劑；在這方面優(yōu)選的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)需要口服給予水性懸浮液和/或酏劑時(shí)，可將本發(fā)明化合物與各種甜味劑、香味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑(如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合)相混合。
為了胃腸外給藥的目的，可采用溶于芝麻或花生油或溶于水性丙二醇的溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的無(wú)菌水溶液。如果需要，可適當(dāng)緩沖此水溶液且該液體稀釋劑首先用足量的鹽水或葡萄糖進(jìn)行等滲處理。這些水溶液特別適于靜脈、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。在這方面，所采用的無(wú)菌水介質(zhì)通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)是容易獲得的。
為了經(jīng)皮(如局部)給藥的目的，制備稀的無(wú)菌的水性或部分水性的溶液(通常濃度約為0.1％到5％)，以及與上文胃腸外溶液類似的溶液。
制備具有一定量活性組分的各種藥用組合物的方法是已知的，或根據(jù)該公開(kāi)，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)會(huì)是顯而易見(jiàn)的。例如，參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easter，Pa.，第l5版(1975)。
本發(fā)明的藥物組合物可含有0.1％-95％的本發(fā)明化合物，優(yōu)選1％-70％。在任何情況下，待給藥的組合物或制劑將含有對(duì)治療被治療對(duì)象的疾病(即糖原磷酸化酶依賴性疾病)有效量的本發(fā)明化合物。
實(shí)施例1-99和166-l72的總實(shí)驗(yàn)方法在約23℃溫度下，在Varian XL 300(Varian Co.，PaloAlto，California)或Bruker AM-30O分光計(jì)(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)記錄質(zhì)子300MHz和碳核75.4MHz處的NMR譜。用從三甲基硅烷到低磁場(chǎng)的百萬(wàn)分之份來(lái)表示化學(xué)位移。在單獨(dú)的NMR實(shí)驗(yàn)(其中將樣品與相同溶劑中幾滴D2O振搖)中，不顯示稱作可交換的共振。在VG 70-2505分光計(jì)(V4 analytical LTD.，Wythanshaw，Manchester，U.K.)上，使用由3∶1二硫蘇糖醇/二硫赤蘚糖醇組成的液體材料來(lái)獲得FAB-MS譜。在Fisons Trio-1000分光計(jì)(Fisons Co.，Valencia，California)上使用氨離子化來(lái)獲得熱噴射MS(TSPMS)。在Hewlett-Packard 5989儀(Hewlett-Packard Co.，PaloAlto，California)上獲得化學(xué)離子化質(zhì)譜(氨離子化，PBMS)。在描述含氯或溴離子的強(qiáng)度時(shí)，觀察了預(yù)期的強(qiáng)度比(含35Cl/37Cl離子約3∶1和含79Br/81Br離子約1∶1)且僅給出了較低質(zhì)量離子的強(qiáng)度。
以241nM檢測(cè)，在250×4.6mm Rainin MicrosorbC-18柱(RaininCo.，Woburn，Massachusetts)上進(jìn)行HPLC，采用指定的乙腈和含水pH2.1(具有H3PO4)0.1M KH2PO4的混合物的兩泵/混合系統(tǒng)，分別以1.5ml/min的速度進(jìn)行常液洗脫。注射在1∶1乙腈和pH7.0磷酸緩沖液(0.025M，各自為Na2HPO4和KH2PO4)混合物中的樣品。百分純度指在10到15分鐘的通常運(yùn)行期內(nèi)總積分面積的百分?jǐn)?shù)。熔點(diǎn)是未校正的且在Buchi 510熔點(diǎn)裝置(Buchi Laboratorums-Technik Ag.，F(xiàn)lawil，Switzerland)上測(cè)定，在該裝置上，苯甲酸的熔點(diǎn)為120.5-122℃而對(duì)氯苯甲酸為237.5-240.5℃(Aldrich 99+％級(jí))。在低氮壓下，在玻璃柱中用Amicon硅膠(30μM，60A孔徑大小)(AmiconD Vision，W.R.Grace & Co.，Beverly.Mass.)進(jìn)行柱色譜分析。除非另有具體說(shuō)明，通常使用從商業(yè)渠道獲得的試劑。用作反應(yīng)溶劑的二甲基甲酰胺、2-丙醇、四氫呋喃和二氯甲烷都是由AldrichChemical Company(Milwaukee，Wisconsin)供應(yīng)的無(wú)水級(jí)。用Schwarzkopf Microanalytical Laboratory，Woodside，NY進(jìn)行微量分析。術(shù)語(yǔ)“濃縮”和共蒸發(fā)指在水吸氣壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上用低于45℃的浴溫除去溶劑。在“0-20℃”或“0-25℃”下進(jìn)行反應(yīng)是用在保溫水浴中開(kāi)始冷卻的容器進(jìn)行的，它允許在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)溫?zé)岬绞覝?。縮寫(xiě)“min”和“h”分別指“分鐘”和“小時(shí)”。
方法A(采用DEC使肽偶合)在25℃溫度下，用0.95到1.2當(dāng)量的指定羧酸、1.2到1.8當(dāng)量水合羥基苯并三唑(通常相對(duì)于羧酸為1.5當(dāng)量)和0.95-1.2當(dāng)量(以摩爾比相對(duì)應(yīng)于羧酸)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)順序處理0.1-0.7M的在二氯甲烷(除非另有說(shuō)明的溶劑)中的伯胺溶液(1.0當(dāng)量或鹽酸伯胺和每當(dāng)量HCl 1.0到1.3當(dāng)量的三乙胺)并將混合物攪拌14到20小時(shí)(參見(jiàn)下文注釋1)。用乙酸乙酯稀釋混合物，用1或2N NaOH洗滌2到3次，用1或2N HCl洗滌2到3次(注釋2)，用MgSO4干燥有機(jī)層，并濃縮得粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品通過(guò)硅膠色譜、研制或采用所描述的溶劑重結(jié)晶來(lái)純化。用RP-HPLC分析純化產(chǎn)品并發(fā)現(xiàn)除有注釋外其純度大于95％。在0到25℃溫度下進(jìn)行的反應(yīng)是用在保溫冰浴中起始冷卻容器進(jìn)行的，它允許在幾小時(shí)內(nèi)溫?zé)岬绞覝?。注?在較大規(guī)模偶合(＞50ml溶劑)時(shí)，此時(shí)濃縮混合物并將剩余物溶于乙酸乙酯中。注釋2如果產(chǎn)品含有可離子化的胺官能團(tuán)，省去酸洗。緊跟在所述的方法A之后，通常在圓括號(hào)中分別注釋了使用方法A的例外(這一點(diǎn)適用于下文)。
實(shí)施例1(2 S)-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基-丙酸甲酯按照方法A(0-25℃)，將L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(77.0mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(77mmol)偶合并且通過(guò)以10和20％乙酸乙酯-己烷進(jìn)行硅膠色譜法來(lái)純化產(chǎn)品，得到標(biāo)題物質(zhì)，灰白色固體(22.12g，81％)mp156-157℃；HPLC(60/40)9.5分鐘(98％)；PBMS 357/359(MH+，100％)。1H NMR(CDCl3)δ9.40(br，1H)，7.60(d，1H，J＝約1Hz)，7.35(d，1H，J＝8.9Hz)，7.3-7.2(m，4H)，7.13(m，2H)，6.74(d，1H，J＝1.7Hz)，6.62(d，1H，J＝7.5Hz)，5.11(m，1H)，3.77(s，3H)，3.26(m，2H)；C19H17ClN2O3的元素分析計(jì)算值C，63.96；H，4.80；N，7.85。實(shí)測(cè)值C，64.24；H，4.84；N，8.02。
實(shí)施例22-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基-丙酸在0-5℃下，將2M LiOH的水溶液(33.10ml)加到(2S)-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯(21.47g，60mmol)在THF(140ml)的溶液中。在0.5小時(shí)后，將混合物部分濃縮，用6NHCl調(diào)至pH 1-2，濃縮至干，并且用水，然后用乙醚洗滌固體，得到無(wú)色固體(18.78g，91％)mp 248-255℃；HPLC(60/40)5.21分鐘(98％)；TS PMS 343/345(MH+，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(br，1H)，11.75(d，1H，J＝＜1Hz)，8.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35-7.14(m，7H)，4.65(m，1H)，3.20(AB的A，1H，J＝4.5，13.9Hz)，3.07(AB的B，1H，J＝10.8，13.8Hz)；C18H15ClN2O3的元素分析計(jì)算值C，63.07；H，4.41；N，8.17。實(shí)測(cè)值C，62.90；H，4.60；N，8.04。
實(shí)施例3[(5-氯-1 H-吲哚-2-羰基)氨基]乙酸甲酯按照方法A，通過(guò)下列替換操作將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(250ml)，己烷(50ml)和]N NaOH(50ml)中攪拌并將懸浮液過(guò)濾，將甘氨酸甲酯鹽酸鹽(50mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(50mmol)偶合。用1N NaOH，1NHCl，水，乙酸乙酯洗滌固體，并干燥產(chǎn)率11.5g，86％；mp 252-254℃，分解；1H NMR(DMSO-d6)δ11.87(br，1H)，9.05(t，1H，J＝6.0Hz)，7.72(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，4.05(d，2H，J＝6.0Hz)，3.91(s，3H)；C12H11ClN2O3的元素分析計(jì)算值C，54.05；H，4.16；N，10.50。實(shí)測(cè)值C，54.11；H，4.23；N，10.56。
實(shí)施例4[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]乙酸將1N NaOH(35ml)加到[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(8.0g，30mmol)在THF(100ml)的懸浮液中并且在25℃下，將得到的混合物攪拌18小時(shí)。用6N HCl(7ml)將溶液酸化，將混合物濃縮，將固體懸浮在水中，過(guò)濾，并且用水洗滌(7.42g，98％)HPLC(60/40)2.89分鐘(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.68(br，1H)，11.85(br，1H)，8.95(t，1H，J＝5.9Hz)，7.72(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.14(d，1H，J＝＜2Hz)，3.96(d，2H，J＝5.9Hz)C11H9N2O3Cl的元素分析計(jì)算值C，52.29；H，3.59；N，11.09。實(shí)測(cè)值C，52.26；H，3.73；N，11.20。
實(shí)施例55-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-((3RS)-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照具有下列操作的方法A將3-吡咯烷醇(Pyrrolidinol)(1.25mmol)和〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕乙酸(1.19mmol)偶合用乙酸乙酯和2N HCl稀釋反應(yīng)混合物，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾混合物，相繼用2N HCl，2N NaOH，2N HCl洗滌得到的固體，干燥，用1∶1乙醚/己烷研制并干燥，得到灰白色固體產(chǎn)率280mg，73％；HPLC(60/40)4.66分鐘(96％)；PBMS 322/324(MH+，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.87(br，1H)，8.71(q，1H)，7.71(d，1H，J＝2.1Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19(dd，1H.J＝3.1，8.8Hz)，7.16(s，1H)，5.07(d，0.5H，J＝3.6Hz)，4.97(d，0.5H，J＝3.1Hz)，4.35(m，1H)，4.27(m，1H)，4.10(t，1H)，4.03(d，1H)，3.59(m，1H)，3.49-3.27(m，2H)，2.04-1.79(m，2H).
實(shí)施例65-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-(順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照具有下列操作的方法A(1∶1 CH2Cl2/DMF反應(yīng)溶劑)將(3R，4S)-3，4-二羥基吡咯烷鹽酸鹽(順式或內(nèi)消旋異構(gòu)體，1.79mmol)和〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕乙酸(0.85mmol)偶合將反應(yīng)混合物濃縮，將剩余物懸浮在10mlEtOAc和10ml 2N NaOH中，將固體過(guò)濾并相繼用1N NaOH水溶液，EtOAc，1N HCl水溶液和乙醚洗滌。重復(fù)該洗滌順序并用EtOAc將得到的固體懸浮，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾并干燥產(chǎn)率252mg，88％；HPLC(60/40)2.33分鐘(93％)；TSPMS 338/340(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，8.72(t，1H)，7.73(d，1H)，7.45(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.15(s，1H)，5.05(d，1H)，4.98(d，1H)，4.10(m，1H)，4.03(m，3H)，3.68(dd，1H)，3.42(dd，1H)，3.33(dd，1H)，3.23(dd，1H).
實(shí)施例75-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照具有下列操作的方法A(反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺-二氯甲烷)將4-羥基哌啶(0.83mmol)和〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕乙酸(0.8mmol)偶合將反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和2N HCl水溶液一起攪拌，將得到的懸浮液過(guò)濾并相繼用2NHCl水溶液，2N NaOH水溶液和乙醚洗滌收集到的固體并干燥產(chǎn)率180mg，68％；TSPMS 336/338(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(br，1H)，8.68(br，1H)，7.71(d，1H)，.7.43(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.14(s，1H)，4.80(br，1H)，4.15(m，2H)，3.91(m，1H)，3.72(m， 2H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，1.75(m，2H)，1.48(m，1H)，1.38(m，1H).
實(shí)施例85-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔1-芐基-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用堿洗滌)將外消旋3-吡咯烷醇(2.0mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(1mmol)偶合，通過(guò)硅膠柱色譜法，用0.5-16％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，將產(chǎn)品純化，得到無(wú)色泡沫體產(chǎn)率260mg，63％；HPLC(60/40)100％，3.86分鐘；PBMS 412/414(MH+，100％)；C22H22ClN3O3＋0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，63.60；H，5.43；N，10.11。實(shí)測(cè)值C，63.90；H，5.93；N，10.11。
實(shí)施例95-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-二乙基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺按照方法A(0-25℃5天)，通過(guò)下列替換操作，將二乙胺(1.2mmol)和2-〔(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(0.6mmol)偶合將粗產(chǎn)品懸浮在1∶1氯仿/二氯甲烷中，超聲處理，過(guò)濾除去固體，濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜法用10，20和30％的乙酸乙酯的己烷溶液來(lái)純化剩余物產(chǎn)率14mg，6％；HPLC(60/40)8.88分鐘(98％)；PBMS 398/400(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.31(br，1H)，7.61(d，1H)，7.32(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28-7.18(m，7H)，6.87(d，1H，J＝1.4Hz)，5.26(m，1H)，3.6(m，1-1.5H)，3.2-2.9(m，4.5-5H)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz).C22H24ClN3O2＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，65.66；H，6.14；N，10.44。實(shí)測(cè)值C，65.61；H，6.20；N，10.11。
實(shí)施例104-{2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙?；鶀-哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間4天，先用酸再用堿萃取)，將1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.2mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(0.6mmol)偶合，并通過(guò)硅膠柱色譜法，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，將粗產(chǎn)品純化，得到無(wú)色泡沫體產(chǎn)率290mg，95％；HPLC(70/30)6.23分鐘(99％)；PBMS 512/514(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.32(br，1H)，7.60(d，1H，J＝1.9Hz)，7.32(d，1H，J＝8.7Hz)，7.3-7.15(m，約7H)，6.87(d，1H，J＝1.5Hz)，5.33(m，1H)，3.65-2.9(重疊的m，9H)，2.70(m，1H)，1.43(s，9H).C27H31ClN4O4的元素分析計(jì)算值C，63.46；H，6.11；N，10.96。實(shí)測(cè)C63.33；H，5.97；N，10.97。
實(shí)施例115-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔1-芐基-2-(4-甲氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺在0℃下，將二乙胺鹽酸鹽(1.1mmol)，醋酸鈉(2.1mmol)，活化的3分子篩和氰基硼氫化鈉(0.25mmol)以該順序加到5-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔1-芐基-2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基〕酰胺(0.21mmol)的甲醇(2mL)溶液中。18小時(shí)后，將混合物濃縮，將剩余物溶解在乙酸乙酯中，用2NNaOH和鹽水洗滌所得溶液，用Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法，用1-8％乙醇的含0.5％NH4OH的二氯甲烷溶液洗脫；將產(chǎn)品純化，然后用乙醚研制產(chǎn)率82％；HPLC(60/40)2.79分鐘(98％)；PBMS439/441(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br，1H)，8.94(d，0.5H，J＝8.8Hz)，8.90(d，0.5H)，7.71(d，1H，J＝1.8Hz)，7.40(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31-7.20(m，6-7H)，7.17(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，5.15(m，1H)，4.22(m，0.5H)，4.08(m，0.5H)，3.96(m，0.5H)，3.85(m，0.5H)，3.2-2.9(m，4H)，2.78(m，0.5H)，2.72(m，0.5H)，2.25(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，1.75(m，2H)，1.3-0.8(m，2H).C24H27ClN4O2＋1.0H2O的元素分析計(jì)算值C，63.08；H，6.40；N，12.26。實(shí)測(cè)值C，63.18；H，6.16；N，12.46。
實(shí)施例125-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，48小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將嗎啉(0.33mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(0.30mmol)偶合。將粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜法處理，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，將需要的級(jí)分濃縮，將剩余物溶解在氯仿和甲醇中并將得到的溶液與約128mg二甲基氨基吡啶-聚苯乙烯樹(shù)脂(Fluka Chemical Co.)攪拌18小時(shí)。將溶液過(guò)濾，濃縮并用乙醚將剩余物研制產(chǎn)率，51％；HPLC(60/40)5.92分鐘(98％)；PBMS 412/414(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br，1H)，8.95(d，1H)，7.72(d，1H)，7.39(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35-7.15(m，7H).5.13(m，1H)，3.65-3.10(m，8H)，3.05(m，2H).C22H22ClN3O3＋0.33H2O的元素分析計(jì)算值C，63.23；H，5.47；N，10.06。實(shí)測(cè)值C，63.28；H，5.32；N，10.10。
實(shí)施例135-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-丁基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將正丁胺(0.66mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(0.60mmol)偶合。將粗產(chǎn)品溶解在氯仿和甲醇中并將得到的溶液與50mg二甲基氨基吡啶-聚苯乙烯樹(shù)脂(Fluka Chemical Co.)一起攪拌18小時(shí)，將溶液過(guò)濾，濃縮并用乙醚將固體研制產(chǎn)率83％；HPLC(60/40)8.88分鐘(92％)；mp192-193℃；TSPMS 398/400(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.71(br，1H)，8.70(d，1H，J＝8.3Hz)，8.10(t，1H)，7.72(d，1H，J＝2.0 Hz)，7.39(d，1H，J＝8.7 Hz)，7.35-7.15(m，7H)，4.70(m，1H)，3.13-2.93(m，4H)，1.38(m，2H)，1.25(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)；C22H24ClN3O2的元素分析計(jì)算值C，66.41；H，6.08；N，10.56。實(shí)測(cè)值C，66.15；H，6.04；N，10.52。
實(shí)施例145-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔1-芐基-2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，通過(guò)下列替換操作將4-哌啶酮-水化物(2.0mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(1.0mmol)偶合用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用2N NaOH和2N HCl洗滌得到的溶液，將懸浮液過(guò)濾并將固體干燥產(chǎn)率111mg，26％；HPLC(60/40)8.88分鐘(92％)；PBMS 424/426(MH+，100％)；mp 258-261℃；PBMS 424/426(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br，1H)，9.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72(d，1H，J＝1.9Hz)，7.39(d，1H，J＝8.7Hz)，7.4-7.15(m，7H)，5.20(m，1H，J＝8.2Hz)，3.88(m，1H)，3.73(m，3H)，3.1(m，3H)，2.5-2.22(m，3H)，2.05(m，1H).C23H22ClN3O3＋0.75H2O的元素分析計(jì)算值C，63.16；H，5.42；N，9.61。實(shí)測(cè)值C，63.11；H，5.15；N，9.53。
實(shí)施例155-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，140小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將吡咯烷(0.35mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(0.31mmol)偶合，并用乙醚將粗產(chǎn)品研制產(chǎn)率89mg，71％；HPLC(70/30)7.57分鐘(98％)；PBMS396/398(MH+，100/80％)；C22H22ClN3O3＋0.33H2O的元素分析計(jì)算值C，65.75；H，5.68；N，10.48。實(shí)測(cè)值C，65.56；H，5.81；N，10.44。
實(shí)施例165-氯-1H-吲哚-2-羧酸{1-〔(3-二甲基氨基丙基)甲基氨基甲?；?2-苯基乙基}酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，120小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)將N，N，N’-三甲基-1，3-二氨基丙烷(0.31mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(0.28mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用1-8％乙醇的含0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品產(chǎn)率86mg，69％；HPLC(40/60)7.57分鐘(＞99％)；mp 187-190.5℃；TSPMS 441/443(MH+，100％)；C24H29ClN4O2＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，64.71；H，6.68；N，12.58。實(shí)測(cè)值C，64.73；H，6.94；N，12.86。
實(shí)施例175-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔1-(3-嗎啉-4-基丙基氨基甲?；?-2-苯基乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)通過(guò)下列替換操作將4-(3-氨基丙基)嗎啉(0.34mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(0.30mmol)偶合用乙酸乙酯將反應(yīng)物稀釋，將得到的溶液用2N NaOH洗滌三次并用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥并濃縮。在乙醚中將剩余物攪拌1小時(shí)，將固體過(guò)濾并干燥產(chǎn)率125mg，87％；HPLC(60/40)2.85分鐘(98％)；PBMS 469/471(MH+，100/90％)；C25H29ClN4O3＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，63，42；H，6.28；N，11.83。實(shí)測(cè)值C，63.31；H，6.57；N，12.04。
實(shí)施例185-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，60小時(shí)反應(yīng)時(shí)間，先用酸再用堿洗滌)，將二甲胺鹽酸鹽(0.96mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(0.90mmol)偶合，并用乙醚將得到的固體研制產(chǎn)率320mg，99％；HPLC(60/40)5.87分鐘(100％)；mp 224-225℃；PBMS370/372(MH+，100％)。
將樣品從熱的乙酸乙酯中重結(jié)晶并分析(mp 224-225℃)。C20H20ClN3O2＋0.5C4H8O2的元素分析計(jì)算值C，63.80；H，5.84；N，10.15。實(shí)測(cè)值C，63.81；H，5.80；N，10.21。
實(shí)施例195-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-((3R，4R)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(二甲基甲酰胺反應(yīng)溶劑)，通過(guò)下列替換操作將(3R，4R)-3，4-二羥基吡咯烷(通過(guò)美國(guó)專利4634775所述的方法從非天然酒石酸得到，1.0mmol)和〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕乙酸(1.1mmol)偶合將反應(yīng)混合物濃縮，用20mL乙酸乙酯和20mL 2N NaOH稀釋，將懸浮液攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾并相繼用2N NaOH，水，1N HCl和乙酸乙酯洗滌得到的固體產(chǎn)率77％；HPLC(40/60)10.7分鐘(99％)；TSPMS338/340(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(br，1H，互換)，8.72(t，1H，互換)，7.72(d，1H，J＝1.9Hz)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.1，8.8Hz)，7.16(s，1H)，5.26(d，1H，J＝4.4Hz，互換)，5.17(d，1H，J＝3.2Hz，互換)，4.04(m，3H)，3.92(m，1H)，3.66(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，3.42-3.28(m，3H)；C15H16ClN3O4＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，52.64；H，4.86；N，12.28。實(shí)測(cè)值C，52.61；H，4.85；N，12.23。
實(shí)施例205-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-((3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(二甲基甲酰胺反應(yīng)溶劑)，通過(guò)下列替換操作將(3S，4S)-3，4-二羥基吡咯烷(通過(guò)美國(guó)專利4634775中所述的方法，從天然存在的酒石酸得到，1.0mmol)和〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕乙酸(1.0mmol)偶合將反應(yīng)物用乙酸乙酯和2N NaOH稀釋，將得到的懸浮液過(guò)濾，用乙酸乙酯，水洗滌固體并干燥產(chǎn)率135mg，40％；HPLC(40/60)7.29分鐘(98％)；TSPMS 338/340(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.1(br，1H)，8.86(br，1H)，7.71(d，1H，J＝2Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.17(dd，1H，J＝2，8.8Hz)，7.13(s，1H)，5.35(br，1H，與D2O互換)，5.28(br，1H，與D2O互換)，4.03(m，3H)，3.92(s，1H)，3.66(dd，1H，J＝4，11Hz)，3.4-3.2(m，3H).C15H16ClN3O4＋1.5H2O的元素分析計(jì)算值C，49.39；H，5.25；N，11.52。實(shí)測(cè)值C，49.50；H，5.04；N，11.27。
實(shí)施例215-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔1-芐基-2-(4-甲氧基甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A，將4-甲氧基甲氧基哌啶(1.0mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(1.0mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫來(lái)純化產(chǎn)品產(chǎn)率241mg，50％；HPLC(60/40)7.67分鐘(94％)；PBMS470/472(MH+，100％)；C25H28ClN3O4的元素分析計(jì)算值C，63.89；H，6.01；N，8.94。實(shí)測(cè)值C，63.91；H，6.00；N，8.95。
實(shí)施例225-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-苯基-1-(2，2、6，6-四甲基哌啶-4-基氨基甲?；?乙基〕酰胺按照方法A，將2，2，6，6-四甲基哌啶(1.0mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(1.0mmol)偶合。將得到的黃色泡沫體用乙醚，1∶5二氯甲烷-乙醚研制。將得到的固體溶解在二氨甲烷中并將得到的溶液用0.2mL 4N HCl/二噁烷處理。將形成的沉淀過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌并干燥產(chǎn)率220mg，42％；HPLC(60/40)3.19分鐘(96％)；PBMS481/483(MH+，100％)；C27H33ClN4O2＋HCl＋1.5H2O的元素分析計(jì)算值C，59.56；H，6.85；N，10.29。實(shí)測(cè)值C，59.30；H，6.90；N，10.22。
實(shí)施例23(1-{2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酰基}吡咯烷-(3RS)-基)氨基甲酸叔丁酯按照方法A，將外消旋吡咯烷-3-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(1.0mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫來(lái)純化產(chǎn)品產(chǎn)率302mg，59％；PBMS 511/513(MH+，100％)；C27H31ClN4O4的元素分析計(jì)算值C，63.46；H，6.11；N，10.96。實(shí)測(cè)值C，63.32；H，6.26；N，10.89。
實(shí)施例245-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)酰胺按照方法A，將嗎啉(1.0mmol)和〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕乙酸(1.0mmol)偶合。將得到的固體懸浮在乙醚中，過(guò)濾并干燥，得到米色固體產(chǎn)率264mg，71％；HPLC(60/40)3.28分鐘(100％)；TSPMS 322/324(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.68(t，1H)，7.72(d，1H，J＝2.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.1，8.8Hz)，7.16(s，1H)，4.17(d，2H，J＝5.7Hz)，3.65-3.45(m，8H).C15H16ClN3O3＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，55.22；H，5.10；N，12.88。實(shí)測(cè)值C，55.22；H，5.08；N，12.82。
實(shí)施例255-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(甲氧基甲基氨基甲?；?甲基〕酰胺按照方法A，將甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.0mmol)和〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕乙酸(1.0mmol)偶合。將得到的固體懸浮在乙醚中，過(guò)濾并干燥產(chǎn)率158mg，53％；PBMS296/298(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，8.77(t，1H，J＝6Hz)，7.73(d，1H，J＝2.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.16(s，1H)，4.22(d，2H，J＝5.7Hz)，3.76(s，3H)，3.14(s，3H).C13H14ClN3O3的元素分析計(jì)算值C，52.80；H，4.77；N，14.21。實(shí)測(cè)值C，52.51；H，4.82；N，14.01。
實(shí)施例265-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔1-芐基-2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A，將二甲基氨基哌啶(1.0mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(1.0mmol)偶合。將剩余物通過(guò)硅膠色譜法，用5-30％乙醇的含0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化，再用乙醚來(lái)研制產(chǎn)率21mg，5％；PBMS 453/455(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6，部分的)δ11.75(br，1H)，8.94(m，1H)，7.72(d，1H，J＝2Hz)，7.45-7.10(m，8H)，5.17(m，1H)，4.63(m)，4.38(m)，4.03(m)，3.50(m)，3.15-2.8(m)，2.51(s，3H)，2.50(s，3H).
實(shí)施例275-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)酰胺在0℃下，將三氟乙酸(4ml)加到4-{2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙?；鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.6mmol)中并將得到的溶液攪拌0.3小時(shí)，濃縮。將剩余物在乙酸乙酯和2N NaOH之間分配，分離有機(jī)層并用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮并用乙醚將得到的固體研制產(chǎn)率189mg，77％；HPLC(60/40)2.63分鐘(99％)；mp 166.5-168℃；TSPMS411/313(MH+，100％)；C22H23ClN4O2＋0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，62.93；H，5.76；N，13.34。實(shí)測(cè)值C，62.64；H，5.52；N，13.34。
實(shí)施例285-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-((3RS)-氨基吡咯烷-1-基)-1-芐基-2-氧代乙基〕酰胺將4N HCl/1，4-二噁烷(5ml)加入(1-{2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酰基}吡咯烷-(3RS-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5mmol)中。在25℃下，將得到的溶液攪拌0.5小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制產(chǎn)率190mg，85％；HPLC(60/40)2.62分鐘(98％)；PBMS 411/413(MH+，100％)；C22H23ClN4O2＋HCl＋1.7H2O的元素分析計(jì)算值C，55.28；H，5.78；N，11.72。實(shí)測(cè)值C，55.14；H，5.86；N，11.45。
實(shí)施例291-{(2RS)-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙?；鶀吡咯烷-(2S)-羧酸在25℃下，將三氟乙酸加到1-{2(RS)-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酰基}吡咯烷-(2S)-羧酸叔丁酯(1.0mmol)中。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物濃縮并將剩余物先用乙醚再用乙醚和己烷的混合物研制。產(chǎn)率360mg，82％；HPLC(60/40)4.84分鐘(99％)；PBMS 440/442(MH+，40％)，396/398(MH-44，100％)；C23H22ClN3O4＋0.8H2O的元素分析計(jì)算值C，60.81；H，5.24；N，9.25。實(shí)測(cè)值C，60.74；H，5.42；N，8.96。
實(shí)施例29a1-{2(R，S)-〔(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酰基}吡咯烷-(2S)-羧酸叔丁酯按照方法A，將L-脯氨酸叔丁酯(2.0mmol)和2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酸(2.0mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脫來(lái)純化粗產(chǎn)品產(chǎn)率611mg，62％；HPLC(60/40)13.45分鐘(57％)和14.46分鐘(41％)。
實(shí)施例305-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-甲基氨基甲?；?2-噻唑-4-基乙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺)，將(S)-2-氨基-N-甲基-3-噻唑-4-基丙酰胺鹽酸鹽(0.6mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.51mmol)偶合。在乙醚中將粗產(chǎn)品攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到米色固體182mg，98％；HPLC(60/40)3.41分鐘(98％)；mp＞260℃(分解)；TSPMS 363/365(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.82(br，1H)，9.0(d，1H)，8.82(br，1H)，8.10(br，1H)，7.70(m，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.21-7.15(m，2H)，4.80(m，1H)，3.24(m，1H)，3.05(m，1H)，2.60(d，3H).
實(shí)施例30a(S)-2-氨基-N-甲基-3-噻唑-4-基丙酰胺鹽酸鹽在0℃下，將(S)-(1-甲基氨基甲?；?2-噻唑-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(248mg，0.87mmol)溶解在4MHCl-二噁烷中。在25℃下，將得到的混合物攪拌1小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制產(chǎn)率202g，102％；HPLC(70/30)2.41分鐘(96％)；實(shí)施例30b(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-N-甲基-3-噻唑-4-基丙酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，省略酸洗)將甲胺鹽酸鹽(1.2mmol)和Boc-L-3-(4-噻唑基)丙氨酸(1.0mmol)偶合，并且無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用產(chǎn)品。產(chǎn)率250mg，88％。
實(shí)施例31(±)-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-羥基丙酸甲酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用飽和NaHCO3洗滌)，將D，L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(2.1mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2.0mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用10，20，40和60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品產(chǎn)率565mg，95％；HPLC(60/40)3.46分鐘(98％)；mp 153-155℃；TSPMS297/299(MH+，100/40％)；C13H13ClN2O4的元素分析計(jì)算值C，52.62；H，4.42；N，9.44。實(shí)測(cè)值C，52.62；H，4.54；N，9.53。
實(shí)施例325-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲?；?2-噻唑-4-基乙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-噻唑-4-基丙酰胺鹽酸鹽(0.43mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.40mmol)偶合，并將粗產(chǎn)品先用1∶1乙醚/己烷，再用己烷研制。產(chǎn)率115mg，75％；HPLC(60/40)3.72分鐘(99％)；mp 198-202℃(在192℃下插入時(shí)收縮)；PBMS 377/379(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.02(d，1H，J＝2Hz)，8.9(d，1H，J＝8.2Hz)，7.7(d，1H，J＝1.8Hz)，7.41(d，1H，J＝6.7Hz)，7.39(s，1H)，7.22 (s，1H)，7.17(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，5.30(m，1H)，3.24(dd，AB的A，1H，J＝7，13Hz)，3.16(dd，AB的B，1H，J＝8.5，16Hz)，3.07(s，3H)，2.84(s，3H).C17H17ClN4O2S＋0.125H2O的元素分析計(jì)算值C，53.86；H，4.59；N，14.78。實(shí)測(cè)值C，53.92；H，4.47；N，14.42。
實(shí)施例32a(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-噻唑-4-基丙酰胺鹽酸鹽在0℃下，將(S)-(1-二甲基氨基?；?2-噻唑-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯溶解在4M HCl-二噁烷中并在25℃下攪拌2小時(shí)。將混合物濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率，3.06g，105％；HPLC(70/30)2.12分鐘(97％)；PBMS200(MH+，100％)。
實(shí)施例32b(S)-(1-二甲基氨基甲?；?2-噻唑-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將二甲胺鹽酸鹽(1.2mmol)和Boc-L-3-(4-噻唑基)丙氨酸(1.0mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用1-16％乙醇的含0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率124mg，41％。
實(shí)施例335-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A，將(3R，4S)-二羥基吡咯烷鹽酸鹽(0.5mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.5mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用2-10％乙醇的二氨甲烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率180mg，86％；HPLC(60/40)3.14分鐘(98％)；TSPMS 428/430(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.75(br，1H)，8.94(d，1H，J＝8Hz)，7.72(s，1H)，7.4-7.1(m，8H)，5.03(d，0.5H，J＝5Hz)，4.95(d，0.5H，J＝5Hz)，4.90(d，1H，J＝5Hz)，4.87(m，1H)，4.08(m，0.5H)，4.00(m，0.5H)，3.88(m，1.5H)，3.5-3.3(m，2.5H)，3.2(m，0.5H)，3.0(m，2H).C22H22ClN3O4＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，61.11；H，5.25；N，9.72。實(shí)測(cè)值C，60.91；H，5.46；N，9.43。
實(shí)施例33a(順式-3，4-)-二羥基吡咯烷鹽酸鹽在5℃下，將順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.99g，9.8mmol)溶解在4M HCl-二噁烷中并在25℃下，將得到的懸浮液攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并用乙醚將剩余物研制，得到淡紫色粉末(1.30g，95％)。
實(shí)施例33b順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在25℃下，相繼用四氧化鋨(2.5％的叔丁醇溶液，6mL)和N-甲基嗎啉-N-氧化物處理粗產(chǎn)品2，5-二氫吡咯-1-羧酸叔丁酯(10.5g，62.1mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液。48小時(shí)后，加入10％硫代硫酸鈉水溶液并將混合物攪拌30分鐘，部分濃縮除去四氫呋喃，并用乙醚將得到的混合物水溶液萃取兩次。將乙醚萃取物用10％硫代硫酸鈉，0.1N HCl洗滌，干燥并濃縮，得到深橙色油，將其通過(guò)硅膠色譜法，用1％，2％，4％，8％和10％乙醇-二氯甲烷洗脫，得到琥珀色糖漿(4.09g)。
實(shí)施例33c2，5-二氫吡咯-1-羧酸叔丁酯在0℃下，將碳酸氫二叔丁酯(83g，380mmol)加到3-吡咯啉的四氫呋喃(500mL)溶液(含35％吡咯啉，25g，362mmol)中。在25℃下，將混合物攪拌1小時(shí)并濃縮，得到76.2g無(wú)需純化即可使用的黃色油狀物。
實(shí)施例34(3S)-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-4-(4-羥基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸叔丁酯按照方法A，將(S)-3-氨基-4-(4-羥基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸叔丁酯(0.8mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.8mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用25，40，50，75和100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率330mg，94％；HPLC(60/40)4.18分鐘(97％)；TSPMS450/452(MH+，100％)。
實(shí)施例34a(S)-3-氨基-4-(4-羥基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸叔丁酯在25℃下，將二乙胺(1.0mmol)加到(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基-4-(4-羥基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸叔丁酯的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，將剩余物懸浮在1∶1乙醚/二氯甲烷中，過(guò)濾并濃縮。將剩余物通過(guò)硅膠色譜法，用1-50％乙醇的含0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化。產(chǎn)率217mg，80％。
實(shí)施例34b(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧基氨基甲?；被?-4-(4-羥基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸按照方法A(96小時(shí)反應(yīng)時(shí)間，只用酸洗滌)，將4-羥基哌啶(2.1mmol)和N-FMOC-L-天冬氨酸-β-叔丁酯(2.0mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用1-4％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率516mg，52％；HPLC(60/40)5.33分鐘(93％)。
實(shí)施例355-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1R)-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，60小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將(R)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(3.1mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(3.4mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用50，75和100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫將產(chǎn)品純化，然后用1∶1乙醚-己烷研制，產(chǎn)率1.1g，84％；HPLC(60/40)4.06分鐘(99％)；PBMS 426/428(MH+，100％)；C23H24ClN3O3＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，64.18；H，5.74；N，9.76。實(shí)測(cè)值C，64.28；H，5.94；N，9.41。
實(shí)施例35a(R)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(R)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮(12.5mmol)溶解在4M HCl-二噁烷中并在25℃下將得到的懸浮液攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率，3.44g，97％。
實(shí)施例35b(R)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用堿洗滌)，將(R)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙-1-酮(14mmol)和4-羥基哌啶(21.5mmol)偶合并無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用產(chǎn)品。產(chǎn)率4.7g，94％；HPLC(60/40)3.52分鐘(98％)。
實(shí)施例361H-吲哚-2-羧酸〔2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照具有下列操作的方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，60小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)乙酮鹽酸鹽(1.0mmol)和1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)偶合用乙酸乙酯和2N NaOH將反應(yīng)混合物稀釋，收集得到的沉淀并用2N NaOH，1N HCl和水洗滌。產(chǎn)率135mg，42％；HPLC(60/40)2.97分鐘(97％)；PBMS322(MH+，100％)；C14H15N3O4S＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，51.60；H，4.79；N，12.90。實(shí)測(cè)值C，51.31；H，4.66；N，12.88。
實(shí)施例36a2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)乙酮鹽酸鹽在0℃下，將〔2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯(11mmol)溶解在4M HCl-二噁烷中并在25℃下，將得到的懸浮液攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率2.3g，100％。
實(shí)施例36b〔2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將間氯過(guò)苯甲酸(35mmol)緩慢加到(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(14mmol)的二氯甲烷(35ml)中。在泡沫發(fā)生平息后，在25℃下將混合物再攪拌2.5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，將得到的溶液用飽和NaHCO3水溶液和10％Na2S2O3水溶液的1∶1混合物洗滌三次，用飽和NaHCO3洗滌一次，干燥，濃縮并將剩余物用1∶1乙醚/己烷研制。產(chǎn)率3.6g，92％。
實(shí)施例36c(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，60小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將噻唑烷(85mmol)和Boc-甘氨酸(57mmol)偶合并且產(chǎn)品無(wú)需純化即可使用。產(chǎn)率12.7g，90％。
實(shí)施例375-氟-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(0.65mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(0.73mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用20，30，40，50，75和100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，將產(chǎn)品純化。產(chǎn)率228mg，84％；HPLC(60/40)3.57分鐘(98％)；PBMS410(MH+，100％)；C23H24FN3O3＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，66.73；H，5.97；N，10.15。實(shí)測(cè)值C，66.68；H，6.19；N，9.94。
實(shí)施例381H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，48小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(3.4mmol)和1H-吲哚-2-羧酸(3.7mmol)偶合。將產(chǎn)品通過(guò)硅膠色譜法，用50，75和100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化，并用1∶1乙醚-己烷研制。產(chǎn)率1.14g，86％；HPLC(60/40)3.52分鐘(98％)；PBMS 392(MH+，100％)；C23H25N3O3＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，69.77；H，6.49；N，10.61。實(shí)測(cè)值C，69.99；H，6.72；N，10.47。
實(shí)施例395-氟-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-(4-氟芐基)-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，48小時(shí)反應(yīng)時(shí)間，先用酸再用堿洗滌)，將(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-嗎啉-4-基丙-1-酮鹽酸鹽(0.48mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(0.48mmol)偶合并將產(chǎn)品通過(guò)硅膠色譜法，用20，30，40，50和75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化。產(chǎn)率189mg，95％；HPLC(60/40)4.76分鐘(97％)；PBMS414(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.23(br，1H)，7.4-7.1(m，5H)，7.1-6.94(m，3H)，6.9(d，1H，J＝2 Hz)，5.30(m，1H)，3.72-3.48(m，5H)，3.42(m，1H)，3.03(m，4H).C22H21F2N3O3的元素分析計(jì)算值C，63.92；H，5.12；N，10.16。實(shí)測(cè)值C，64.30；H，5.34；N，9.82。
實(shí)施例39a(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-嗎啉-4-基丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)-1-嗎啉-4-基丙-1-酮(3.1mmol)溶解在4MHCl-二噁烷中并在25℃下將得到的懸浮液攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率776mg，88％；HPLC(60/40)2.31分鐘(99％)。
實(shí)施例39b(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)-1-嗎啉-4-基丙-1-酮按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，60小時(shí)反應(yīng)時(shí)間，先用酸再用堿洗滌)將嗎啉(3.7mmol)和(S)-Boc-4-氟苯基丙氨酸(3.5mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用20，30和40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率1.08g油狀物，87％。
實(shí)施例405-氟-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間48小時(shí)，先用酸再用堿洗滌)，將(S)-2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(1.0mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用20，30，40和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率404mg，94％；HPLC(60/40)4.74分鐘(98％)；PBMS 430(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.53(br，0.5H)，9.44(br，0.5H)，7.44(d，0.5H，J＝9Hz)，7.4-7.1(m，7H)，7.02(M，1H)，6.84(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)，5.20(m，0.5H)，4.96(m，0.5H)，4.68(d，0.5H，J＝11Hz)，4.52(d，AB的A，0.5H，J＝11.5Hz)，4.37(d，AB的B，0.5H，J＝11.5Hz)，4.20(m，0.5H)，4.03(m，0.5H)，3.80(m，0.5H)，3.50(d，0.5H，J＝11Hz)，3.3-3.0(m，4H)，2.69(m，0.5H).
實(shí)施例40a(S)-2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-3-苯基丙-1-酮溶解在4M HCl-二噁烷中。在25℃下將溶液攪拌1小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率866mg，84％。
實(shí)施例40b(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-3-苯基丙-1-酮將間氯過(guò)苯甲酸(9mmol)和(S)-(1-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液加熱回流6小時(shí)。用乙酸乙酯將混合物稀釋，將得到的溶液用10％Na2S2O3水溶液和飽和NaHCO3水溶液的1∶1混合物洗滌三次，干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法，用20，30和40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化得到的泡沫體，得到無(wú)色泡沫體(979mg，89％產(chǎn)率)。
實(shí)施例40c(S)-(1-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用堿洗滌)，將噻唑烷(38mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(19mmol)偶合并且產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)-步純化即可用。產(chǎn)率5.5g，86％。
實(shí)施例415-氟-1H-吲哚-2-羧酸〔2-(1.1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照具有下列操作的方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，48小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)乙酮鹽酸鹽(1.0mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)偶合。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和1N HCl稀釋，將得到的懸浮液過(guò)濾，并用2N HCl，2N NaOH和水洗滌收集到的固體。在丙酮中將過(guò)濾的固體煮沸，過(guò)濾并干燥。產(chǎn)率134mg，40％；HPLC(60/40)3.06分鐘(97％)；mp 239-241℃(褪色)；PBMS340(MH+，70％)，3.57(100％)1H NMR(DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.82(m，1H)，7.43(m，2H)，7.17(s，1H)，7.05(dt，1H，J＝3，9Hz)，4.86(s，1.2H)，4.52(s，0.8H)，4.27(d，0.8H，J＝5.5Hz)，4.13(d，1.2H，J＝6Hz，在m上疊加，1.2H)，3.86(t，1.2H，J＝7.4Hz)，3.58(t，0.8H，J＝7Hz)，3.46(t，1.2H，J＝7.2Hz).C14H14FN3O4S＋0.6H2O的元素分析計(jì)算值C，48.02；H，4.38；N，12.00。實(shí)測(cè)值C，47.99；H，4.04；N，12.00。
實(shí)施例425-氰基-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺按照具有下列操作的方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，48小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將(S)-2-氨基-3-苯基-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮鹽酸鹽(4.0mmol)和5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸(4.0mmol)偶合將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和2N HCl稀釋，過(guò)濾收集得到的沉淀，用2N HCl和2N NaOH洗滌。通過(guò)硅膠色譜法，用30，40和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化粗產(chǎn)品。產(chǎn)率1.22g，75％；HPLC(60/40)4.74分鐘(97％)；PBMS 405(MH+，100％)；C22H20N4O2S＋0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，63.90；H，5.12；N，13.55。實(shí)測(cè)值C，64.18；H，5.04；N，13.47。
實(shí)施例42a(S)-2-氨基-3-苯基-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-(1-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(16mmol)溶解在4M HCl-二噁烷中，在25℃下將溶液攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)物濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率4.2g，95％。
實(shí)施例42b5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸將5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.71g，8.0mmol)加到乙醇(10mL)和氫氧化鉀(2g)的溶液中并將得到的混合物加熱回流1小時(shí)。加水溶解沉淀，并加入6N HCl調(diào)PH至1。得到沉淀。在冰浴中將混合物冷卻，過(guò)濾，并用冷水洗滌得到的無(wú)色固體，干燥(1.51g)。將部分(1.4g)懸浮在熱乙酸(40mL)中并冷卻，得到固體，過(guò)濾，用冷乙酸乙酯洗滌并干燥產(chǎn)率980mg(70％)；HPLC(60/40)3.09分鐘(97％)。
實(shí)施例431H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將(S)-2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(0.56mmol)和1H-吲哚-2-羧酸(0.56mmol)偶合并用1∶1乙醚-己烷將產(chǎn)品研制。產(chǎn)率213mg，92％；HPLC(60/40)4.15分鐘(99％)；PBMS 412(MH+，100％)；C21H21N3O4S＋0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，59.99；H，5.27；N，9.99。實(shí)測(cè)值C，60.25；H，5.27；N，9.98、實(shí)施例445-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照具有下列操作的方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，120小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)乙酮鹽酸鹽(0.6mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.6mmol)偶合將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和2N HCl稀釋，過(guò)濾收集得到的沉淀，然后用2N HCl，2N NaOH，水和乙醚洗滌。產(chǎn)率110mg，52％；HPLC(60/40)3.37分鐘(99％)；mp 236-239℃(分解)；PBMS 356/358(MH+，100％)；1H NMR(丙酮-d6)δ11.0(br，1H)，8.0(br，1H)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.15(d，1H，J＝2Hz)，4.77(s，1.1H)，4.49(s，0.9H)，4.37(d，0.9H，J＝5.3Hz)，4.27(d，約1H，J＝5.3Hz，在m上疊加約1H)，4.04(t，1.1H，J＝7Hz)，3.54(t，0.9H，J＝7Hz)，3.40(t，1.1H，J＝7Hz).C14H14ClN3O4S＋1.6H2O的元素分析計(jì)算值C，43.72；H，4.51；N，10.93。實(shí)測(cè)值C，44.05；H，3.88；N，10.99。
實(shí)施例455-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺按照具有下列操作的方法A(0-25℃，12小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將2-氨基-1-噻唑烷-3-基乙酮鹽酸鹽(3.1mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(3.4mmol)偶合將反應(yīng)混合物與乙酸乙酯和2N HCl一起攪拌，過(guò)濾并用2N HCl，2N NaOH和乙醚洗滌過(guò)濾的固體。產(chǎn)率988mg，98％；HPLC(70/30)3.25分鐘(99％)；mp 253-255℃(分解，在243℃變黑)；PBMS 324/326(MH+，100％)；1H NMR(丙酮-d6)δ11.03(br，1H)，7.88(br，1H)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，7.54(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(dd，1H，J＝2，8.3Hz)，4.67(s，0.8H)，4.53(s，1.2H)，4.24(m，2H)，3.87(t，1.2H，J＝7Hz)，3.78(t，0.8H，J＝7Hz)，3.18(t，1.2H，J＝7Hz)，3.05(t，0.8H，J＝7Hz).
將樣品從乙酸中重結(jié)晶后分析(mp 262-264℃)C14H14ClN3O2S的元素分析計(jì)算值C，51.93；H，4.36；N，12.98。實(shí)測(cè)值C，51.78；H，4.38；N，12.95。
實(shí)施例45a2-氨基-1-噻唑烷-3-基乙酮鹽酸鹽在0℃下，將(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.41g，22mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(80mL)中。在25℃下，將得到的溶液攪拌2小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率3.9g，97％。
實(shí)施例465-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，48小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(0.8mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.9mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用50，75和100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品，然后用1∶1乙醚-己烷研制。產(chǎn)率266mg，76％；HPLC(60/40)4.09分鐘(99％)；PBMS 426/428(MH+，100％)；C23H24ClN3O3＋0.33H2O的元素分析計(jì)算值C，63.96；H，5.76；N，9.73。實(shí)測(cè)值C，63.90；H，5.74；N，9.58。
實(shí)施例46a(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-〔1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯(3.66g，10.5mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(39mL)中。在25℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率3.06g，102％。
實(shí)施例46b(S)-〔1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，144小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將4-羥基哌啶(75mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(38mmol)偶合并且產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。產(chǎn)率12.2g，96％；HPLC(60/40)3.45分鐘(97％)。
實(shí)施例475-溴代-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用堿洗滌)，將(S)-2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(0.3mmol)和5-溴代-1H-吲哚-2-羧酸(0.3mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法用30，40和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。收集灰白色泡沫體并用1∶1乙醚-己烷研制，得到產(chǎn)品107mg，73％；HPLC(60/40)6.21分鐘(99％)；PBMS 490/492(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.53(br，0.5H)，9.44(br，0.5H)，7.78(d，0.5H，J＝2Hz)，7.76(d，0.5H，J＝2Hz)，7.4-7.2(m，7H)，7.10(d，0.5H，J＝9Hz)，7.02(d，0.5H，J＝9Hz)，6.86(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)，5.21 (m，0.5H)，4.95(m，0.5H)，4.62(d，0.5H，J＝11Hz)，4.47(d，AB的A，0.5H，J＝13Hz)，4.38(d，AB的B，0.5H，J＝13Hz)，4.20(m，0.5H)，4.03(m，0.5H)，3.82(m，0.5H)，3.44(d，0.5H，J＝11Hz)，3.33-3.0(m，4H)，2.70(m，0.5H).C21H20BrN3O4S＋0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，51.06；H，4.16；N，8.51。實(shí)測(cè)值C，51.44；H，4.36；N，7.93。
實(shí)施例485-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用堿洗滌)，將(S)-1-(2-氨基-3-苯基丙酰基)吡咯烷-3-酮鹽酸鹽(0.6mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.6mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用40和50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品，然后用乙醚將得到的泡沫體研制。產(chǎn)率112mg，45％；HPLC(60/40)5.13分鐘(＞99％)；PBMS 410/412(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.19(m，1H)，7.60(m，1H)，7.3-7.15(m，8H)，6.86(m，1H)，4.23(m，0.5H)，4.95(m，0.5H)，4.0-3.7(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，3.05(m，0.5H)，2.85(d，0.5H，J＝28Hz)，2.45(m，1.5H)，2.15(m，0.5H).C22H20ClN3O3＋0.55H2O的元素分析計(jì)算值C，62.95；H，5.07；N，10.01。實(shí)測(cè)值C，63.31；H，5.09；N，9.61。
實(shí)施例48a(S)-1-(2-氨基-3-苯基丙?；?吡咯烷-3-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-〔1-芐基-2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基〕氨基甲酸叔丁酯(552mg，1.7mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(6.2mL)中。在25℃下將混合物攪拌1小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制，得到淡棕色固體。產(chǎn)率，482mg，108％。
實(shí)施例48b(S)-〔1-芐基-2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基〕氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，將二甲基亞砜(4.07g，52mmol)和草酰氯(3.61g，28mmol)的溶液緩慢順序加到二氯甲烷(50ml)中。經(jīng)套管將(S)-〔1-芐基-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯(24mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液加到上述溶液中，反應(yīng)溫度恢復(fù)到-30℃0.5小時(shí)，然后降低到-78℃，再加入三乙胺(118mmol)。將反應(yīng)升溫至25℃，用乙酸乙酯稀釋，用1∶1飽和NaHCO3/鹽水洗滌三次，有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法，用30，40和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化得到的泡沫體，得到淡黃色泡沫體(7.5g，95％產(chǎn)率)。
實(shí)施例48c(S)-〔1-芐基-2-(3RS)-羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用堿洗滌)，將(±)-3-吡咯烷醇(75mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(38mmol)偶合并且產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。產(chǎn)率12.2g，96％；HPLC(60/40)3.45分鐘(96％)。
實(shí)施例495-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，96小時(shí)反應(yīng)時(shí)間，先用酸再用堿洗滌)，將(S)-2-氨基-3-苯基-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮鹽酸鹽(2.6mmol)和5-氯-1H-吲哚2-羧酸(2.6mmol)偶合。將粗產(chǎn)品且1∶1乙醚-己烷研制并干燥。產(chǎn)率966mg，91％；HPLC(60/40)7.99分鐘(97％)；PBMS 414/416(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.26(br，1H)，7.59(m，1H)，7.35-7.20(m，8H)，6.84(m，1H)，5.14(m，1H)，4.61(d，AB的A，0.6H，J＝10.3Hz)，4.52(d，0.4H，J＝11.6Hz)，4.42(d，AB的B，0.6H，J＝10.3Hz)，3.88(m，0.4H)，3.80-3.65(m，約1.5H)，3.2(m，約2.5H)，3.04(m，0.4H)，2.95-2.8(m，1.2H)，2.63(m，0.6H).C21H20ClN3O2S＋0.6H2O的元素分析計(jì)算值C，59.39；H，5.03；N，9.89。實(shí)測(cè)值C，59.39；H，4.96；N，9.52。
實(shí)施例505-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用堿洗滌)，將(S)-2-氨基-3-苯基-1-硫代嗎啉-4-基丙-1-酮鹽酸鹽(2.6mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2.6mmol)偶合。然后將粗產(chǎn)品用1∶1乙醚-己烷研制，并干燥。產(chǎn)率1.03g，94％；HPLC(60/40)8.74分鐘(99％)；PBMS 428/430(MH+，100％)；C22H22ClN3O2S的元素分析計(jì)算值C，61.75；H，5.18；N，9.82。實(shí)測(cè)值C，62.04；H，5.58；N，9.72。
實(shí)施例50a(S)-2-氨基-3-苯基-1-硫代嗎啉-4-基丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-(1-芐基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(17.8mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(67mL)中，在25℃下將溶液攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)物濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率5.0g，98％；PBMS 251(MH+，100％)。
實(shí)施例50b(S)-(1-芐基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照具有下列操作的方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將硫代嗎啉(38mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(19mmol)偶合將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，然后先用1N HCl洗滌三次，再用2NNaOH洗滌，將有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮。得到的泡沫體無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。產(chǎn)率6.3g，95％。
實(shí)施例515-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-芐基-2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，先用酸再用堿洗滌)，將(S)-2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(0.8mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.8mmol)偶合。通過(guò)硅膠色譜法，用30，40和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品，然后用1∶1乙醚-己烷研制。產(chǎn)率266mg，75％；HPLC(60/40)5.52分鐘(＞99％)；PBMS446/448(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.21(br，0.5H)，9.15(br，0.5H)，7.62(br，0.5H，J＝2Hz)，7.60(d，0.5H，J＝2Hz)，7.35-7.20(m，7H)，7.10(d，0.5H，J＝8.5Hz)，7.02(d，0.5H，J＝8.5Hz)，6.84(d，0.5H，J＝2Hz)，6.81(d，0.5H，J＝2Hz)，5.21(m，0.5H)，4.93(m，0.5H)，4.62(d，0.5H，J＝11Hz)，4.47(d，AB的A，0.5H，J＝13Hz)，4.39(d，AB的B，0.5H，J＝13Hz)，4.22(m，0.5H)，4.03(m，0.5H)，3.83(m，0.5H)，3.44(d，0.5H，J＝11Hz)，3.3-3.0(m，4H)，2，67(m，0.5H).
實(shí)施例525-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-(4-氯芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A，將(S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.98mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.92mmol)偶合，并通過(guò)硅膠柱色譜法，用50，75和100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率362mg，86％；HPLC(60/40)5.06分鐘(97％)；mp 227-229℃；TSPMS 460/462(MH+，100％)；C23H23Cl2N3O3的元素分析計(jì)算值C，60.01；H，5.04；N，9.13。實(shí)測(cè)值C，59.83；H，5.18；N，9.16。
實(shí)施例52a(S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-〔1-(4-氯芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯(475mg，1.2mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(5mL)中。在25℃下將混合物攪拌1.5小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制，產(chǎn)率，422mg，105％；TSPMS 283(MH+，100％)。
實(shí)施例52b(S)-〔1-(4-氯芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照方法A，將4-羥基哌啶(2.6mmol)和Boc-L-對(duì)氯苯丙氨酸(2.5mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用1∶1和3∶1乙酸乙酯/己烷洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率662mg，69％。
實(shí)施例535-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-(4-羥基哌啶-1-基)-(1S)-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(120小時(shí)反應(yīng)時(shí)間，省略酸洗滌)，將(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.7mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.7mmol)偶合。將粗產(chǎn)品用乙醚，1∶1乙醚-己烷研制兩次，并通過(guò)硅膠色譜法，用5-20％乙醇的含0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化剩余物。產(chǎn)率232mg，81％；HPLC(40/60)2.57分鐘(98％)；PBM〔S416/418(MH+，100％)；C20H22ClN5O3＋0.55H2O的元素分析計(jì)算值C，56.42；H，5.47；N，16.45。實(shí)測(cè)值C，56.07；H，5.65；N，16.08。
實(shí)施例53a(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-{2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代-1-〔1-(甲苯-4-磺?；?-1H-咪唑-4-基甲基〕乙基}氨基甲酸叔丁酯(512mg，1.0mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(3ml)中。在25℃下，將混合物攪拌1.5小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率422mg，105％；TSPMS 283(MH+，100％)。
實(shí)施例53b(S)-{2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代-1-〔1-(甲苯-4-磺?；?-1H-咪唑-4-基甲基〕乙基}基甲酸叔丁酯在25℃下，將4-羥基哌啶(303mg，3.0mmol)，三乙胺(394mg，3.9mmol)和氰基膦酸二乙酯(636mg，3.9mmol)順序加到Boc-Nim-甲苯磺酰基-L-組氨酸(J.Med.Chem.30 536(1987)；1.32g，3.9mmol)的二氯甲烷(10ml)中。12小時(shí)后，將溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌兩次，干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法，用1-8％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化剩余物。產(chǎn)率517mg，35％；HPLC(50/50)4.75分鐘(97％)。
實(shí)施例545-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2S)-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧代丙酯按照方法A，將(S)-2-氨基-3-羥基-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.89mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.85mmol)偶合，在硅膠上用極性較大的絲氨酸類似物(40％)由色譜法分離產(chǎn)品，用1-16％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫。產(chǎn)率51mg，16％；HPLC(60/40)7.06分鐘(96％)；PBMS348/350(100％)，543/545(MH+，＜5％)。C26H24Cl2N4O5＋0.57H2O的元素分析計(jì)算值C，56.40；H，4.58；N，10.12。實(shí)測(cè)值C，56.79；H，4.90；N，9.65。
實(shí)施例54a(S)-2-氨基-3-羥基-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-〔1-羥甲基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯(595mg，2.0mmol)溶于4M HCl-二噁烷(2mL)中。在25℃下攪拌混合物1小時(shí)，濃縮并用乙醚研制剩余物。產(chǎn)率，506mg，105％；MS 189(MH+，100％)。
實(shí)施例54b(S)-〔1-羥甲基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯按具有下列操作的方法A(反應(yīng)時(shí)間為60小時(shí))將4-羥基哌啶(6.7mmol)和Boc-L-絲氨酸(6.4mmol)偶合濃縮反應(yīng)混合物，將剩余物溶于氯仿和1N NaOH(6mL)中，并用氯仿反復(fù)萃取所得溶液(十次或更多次)。濃縮氯仿萃取液，并用硅膠色譜純化剩余物，洗脫液為1-16％乙醇的二氯甲烷溶液。產(chǎn)率751mg，41％；HPLC(40/60)2.72分鐘(96％)。
實(shí)施例555-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-(4-羥基芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照具有下列操作的方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將(S)-2-氨基-3-(4-羥基苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.68mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.65mmol)偶合將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，將得到的溶液用1N NaOH(2ml)洗滌，將水層用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機(jī)萃取液用1N HCl洗滌，干燥并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法，用1-16％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化剩余物。產(chǎn)率，150mg，52％；HPLC(60/40)3.53分鐘(99％)；PBMS 442/444(MH+，100％)；C23H24ClN3O4＋0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，61.26；H，5.59；N，9.32。實(shí)測(cè)值C，61.52；H，5.89；N，8.98。
實(shí)施例55a(S)-2-氨基-3-(4-羥基苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(S)-〔1-(4-羥基芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.2mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(2mL)中。在25℃下，將混合物攪拌1小時(shí)，濃縮并將剩余物用乙醚研制。產(chǎn)率，400mg，107％；MS 265(MH+，100％)。
實(shí)施例55b(S)-〔1-(4-羥基芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照具有下列操作的方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，60小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)，將4-羥基哌啶(3.9mmol)和Boc-L-酪氨酸(3.7mmol)偶合將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用堿洗滌一次，將堿層用2N HCl酸化并用氯仿萃取三次，將氯仿萃取物濃縮。通過(guò)硅膠色譜法，用1-8％乙醇的含0.5％NH4OH的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化得到的泡沫體。產(chǎn)率550mg，41％；HPLC(40/60)5.02分鐘(87％)。
實(shí)施例565-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代-(1S)-吡啶-3-基甲基乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-吡啶-3-基丙-1-酮二鹽酸鹽(0.8mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.7mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用1-16％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率26mg，8％；HPLC(50/50)5.02分鐘(99％)；PBMS427/429(MH+，100％)；C22H23ClN4O3＋0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，60.62；H，5.55；N，12.85。實(shí)測(cè)值C，60.57；H，5.74；N，12.53。
實(shí)施例56a(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-吡啶-3-基丙-1-酮二鹽酸鹽在0℃下，將(S)-〔2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基乙基〕氨基甲酸叔丁酯(367mg，1.05mmol)溶解在4M HCl-二噁烷中。在25℃下將得到的懸浮液攪拌1.5小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率，450mg，100％。
實(shí)施例56b(S)-〔2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代-1-吡啶-3-基甲基乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，96小時(shí)反應(yīng)時(shí)間，省略酸洗滌)，將4-羥基哌啶(2.9mmol)和N-t-Boc-L-3-(3-吡啶基)丙氨酸(2.8mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用1-8％乙醇的二氟甲烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率454mg，46％；MS350(MH+，100％)。
實(shí)施例571H-吲哚-2-羧酸〔(1R)-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將(R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.5mmol)和1H-吲哚-2-羧酸(0.5mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用25，30，50，75和80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率150mg，60％；HPLC(60/40)3.66分鐘(97％)；mp 204-207℃；PBMS 410(MH+，100％)；C23H24FN3O3的元素分析計(jì)算值C，67.47；H，5.91；N，10.26。實(shí)測(cè)值C，67.18；H，6.03；N，10.21。
實(shí)施例57a(R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽在0℃下，將(R)-〔1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯(2.6mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(2mL)中。在25℃下，將溶液攪拌2小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率，920mg，124％；HPLC(60/40)2.23分鐘(98％)。
實(shí)施例57b(R)-〔1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照方法A，將4-羥基哌啶(3.7mmol)和(R)-N-t-Boc-對(duì)氟苯丙氨酸(3.5mmol)偶合，得到無(wú)需進(jìn)-步純化即可使用的泡沫體。產(chǎn)率940mg，73％；HPLC(60/40)3.64分鐘(95％)；MS 367(MH+，100％)。
實(shí)施例585-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1R)-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A，將(R)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.6mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.6mmol)偶合并通過(guò)硅膠色譜法，用50，75和100％乙酸乙酯的己烷溶液來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率171mg，765％；HPLC(60/40)4.23分鐘(97％)；MS 444/446(MH+，100％)；TSPMS 444/446(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.20(br，1H)，7.57(d，1H，J＝2Hz)，7.33(d，1H，J＝8Hz)， 7.3-7.2(m，2H)，7.14(m，2H)，6.97(m，2H)，6.85(m，1H)，5.34(m，1H)，4.05-3.80(m，2H)，3.7-3.3(m，1.5H)，3.25(m，1H)，3.10(m，2H)，2.93(m，0.5H)，1.9-1.7(m，2.5H)，1.45(m，2H)，1.15(m，0.5H).C23H23ClFN3O3＋0.05H2O的元素分析計(jì)算值C，62.11；H，5.23；N，9.45。實(shí)測(cè)值C，62.51；H，5.66；N，9.19。
實(shí)施例595-氟-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A，將(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.5mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(0.5mmol)偶合。將粗產(chǎn)品用1∶1乙醚-己烷研制一次，用己烷研制一次。將得到的固體在乙酸乙酯中煮沸。將得到的懸浮液過(guò)濾，并將收集到的固體干燥。產(chǎn)率，103mg，48％；HPLC(60/40)3.69分鐘(95％)；PBMS 428(MH+，100％)；C23H23F2N3O3＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，63.95；H，5.48；N，9.73。實(shí)測(cè)值C，63.93；H，5.66；N，9.87。
實(shí)施例59a(S)-2-3-(4-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽在25℃下，將〔(S)-1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯(20.2mg，55mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(25ml)中。3小時(shí)后，濃稠的糖漿沉淀，再加入4M HCl-二噁烷(10ml)。將混合物攪拌2小時(shí)，濃縮并將固體剩余物懸浮在4M HCl-二噁烷中。在25℃下2小時(shí)后，將混合物濃縮并用乙醚將剩余物共蒸發(fā)兩次。在25℃下，在乙醚(75ml)和己烷(10ml)的混合物中將得到的固體攪拌18小時(shí)，將混合物過(guò)濾，并用1∶1乙醚-己烷將過(guò)濾的固體洗滌，干燥，得到吸濕性固體(16.3g，97％)。
實(shí)施例59b〔(S)-1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照方法A，將4-羥基哌啶(0.29mmol)和(S)-N-t-Boc-對(duì)氟苯丙氨酸(0.28mol)偶合，得到產(chǎn)率為84％的泡沫體粗產(chǎn)品。將部分該物質(zhì)(81.6g)溶解在熱的乙酸乙酯(400mL)中并將己烷(25℃)加到得到的溶液中直至出現(xiàn)輕度混濁。將混合物加熱至沸騰并將得到的澄清溶液冷卻至25℃過(guò)夜。將得到的懸浮液過(guò)濾，并用乙酸乙酯-己烷洗滌收集到的固體，干燥(68.1g，67％)。
實(shí)施例601-{(2S)-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-苯基丙酰基}-(4R)-羥基吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，60小時(shí)反應(yīng)時(shí)間)將1-((2S)-氨基-3-苯基丙?；?-(4R)-羥基吡咯烷(2S)-羧酸芐酯鹽酸鹽(0.56mmol)和5-氯-1H-嘴哚-2-羧酸(0.53mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用20，30和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率，26mg，8％；HPLC(60/40)8.14分鐘(98％)；PBMS 546/548(MH+，100％)；C30H28ClN3O5的元素分析計(jì)算值C，65.99；H，5.17；N，7.70。實(shí)測(cè)值C，66.14；H，5.37；N，7.60。
實(shí)施例60a1-((2S)-氨基-3-苯基丙?；?-(4R)-羥基吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯鹽酸鹽在0℃下，將1-((2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙?；?-(4R)-羥基吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯(3.0mmol)溶解在4M HCl-二噁烷中。在25℃下將混合物攪拌1小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率1.16g，96％。
實(shí)施例60b1-((2S)-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙酰基)-(4R)-羥基吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺)將反式-L-羥基脯氨酸芐酯(3.15mmol)和L-Boc-苯丙氨酸(3.0mmol)偶合，并且產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。產(chǎn)率1.31g，99％；HPLC(60/40)6.1分鐘(95％)。
實(shí)施例615-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基〕酰胺按照方法A，將(S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.051mol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.051mol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用50％，75％，80％和100％乙酸乙酯-己烷洗脫來(lái)純化產(chǎn)品，得到泡沫體(產(chǎn)率78％)，HPLC(60/40)4.21分鐘(99％)。通過(guò)溶解在熱的乙酸乙酯(大約5-7ml/g)中，將部分該物質(zhì)重結(jié)晶，并加入大約等體積的己烷進(jìn)行回流，然后將溶液緩慢冷卻至25℃。將固體過(guò)濾并用1∶4乙酸乙酯/己烷洗滌，干燥(回收率70-90％)mp 175-177℃；1H NMR(CDCl3)δ9.41(m，0.5H)，9.36(m，0.5H)，7.59(d，1H，J＝2Hz)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，7.29(dd，1H，J＝2，9Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.0，8.9Hz)，7.14(m，2H)，6.95(m，2H)，6.86(m，1H)，5.34(m，1H)，4.05(m，0.5H)，3.90(m，1.5H)，3.65(m，0.5H，3.45(m，1H)，3.25(m，1H)，3.10(m，2H)，2.93(m，0.5H)，1.88(br，1H，與D2O互換)，1.80(m，1.5H)，1.45(m，2H)，1.12(m，0.5H).PBMS 444/446(MH+，100％)；C23H23ClFN3O3＋0.2H2O的元素分析計(jì)算值C，61.73；H，5.27；N，9.39。實(shí)測(cè)值C，61.40；H，5.37；N，9.11。
實(shí)施例625-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-(甲氧基甲基氨基甲?；?-2-吡啶-3-基乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，1∶1二氯甲烷/DMF反應(yīng)溶劑)，將(2S)-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-吡啶-3-基丙酰胺二鹽酸鹽(1.3mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1.25mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率313mg，65％；HPLC(60/40)2.84分鐘(99％)；TSPMS387/389(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.1(br，1H)，8.48(dd，1H)，8.43(m，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H，J＝約8Hz)，7.37(d，1H，J＝約8Hz)，7.23(d，1H)，7.18(dd，1H，J＝約8Hz)，7.10(d，1H，J＝約8Hz)，6.82(d，1H)，5.42(m，1H)，3.78(s，3H)，3.25(s，3H)，3.32(dd，AB的A，1H，J＝約7，14Hz)，3.10(dd，AB的B，1H，J＝約7，14Hz).C19H19ClN4O3＋0.4H2O的元素分析計(jì)算值C，57.91；H，5.07；N，14.22。實(shí)測(cè)值C，58.19；H，5.23；N，13.82。
實(shí)施例62a(2S)-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-吡啶-3-基丙酰胺二鹽酸鹽在0℃下，將〔(1S)-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-2-吡啶-3-基乙基〕氨基甲酸叔丁酯(1.5mmol)溶解在4M HCl-二噁烷中。在25℃下將得到的溶液攪拌2小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率，390mg，95％。
實(shí)施例62b(S)-〔1-(甲氧基甲基氨基甲?；?-2-吡啶-3-基乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，2∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺反應(yīng)溶劑，省略酸洗滌，用Na2SO4干燥)，將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.7mmol)和Boc-3-吡啶基-L-丙氨酸(1.6mmol)偶合。用乙醚將剩余物研制，得到428mg(86％產(chǎn)率)黃色固體。
實(shí)施例63(R，S)-2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，1∶1二氯甲烷/DMF反應(yīng)溶劑)，將(R，S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(2.05mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2.03mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用10，20和40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。將剩余物用1∶1乙醚-己烷和己烷研制，得到灰白色固體(484mg，63％)；HPLC(60/40)8.13分鐘(95％)；TSPMS375/377(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.26(br，1H)，7.60(d，1H，J＝約1Hz)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.25(m，2H)，6.95(m，1H)，6.91(m，1H)，6.84(m，1H)，6.77(d，1H，J＝1.5Hz)，6.63(d，1H，J＝7.7Hz)，5.08(m，1H)，3.78(s，3H)，3.28(dd，1H，AB的A，J＝5.7，14Hz)，3.21(dd，1H，AB的B，J＝5.5，14Hz).C19H16ClFN2O3的元素分析計(jì)算值C，60.89；H，4.30；N，7.47。實(shí)測(cè)值C，60.79；H，4.58；N，7.18。
實(shí)施例63a(R，S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽在25℃下，將三甲基甲硅烷基氯(1.07g，9.9mmol)加到間氟-DL-苯丙氨酸(0.404g，2.2mmol)的甲醇(4mL)溶液中。將得到的溶液回流1小時(shí)，冷卻并濃縮。用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率，515mg，100％；HPLC(60/40)2.31分鐘(95％)。
實(shí)施例645-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔(1S)-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-2-硫代苯-2-基乙基〕酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，2∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺反應(yīng)溶劑)，將(S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-硫代苯-2-基丙酰胺鹽酸鹽(1.2mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.2mmol)偶合。通過(guò)硅膠色譜法，用10，20，30和40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化粗產(chǎn)品。產(chǎn)率375mg，80％；HPLC(60/40)6.36分鐘(99％)；PBMS 392/394(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.33(br，1H)，7.60(d，1H，J＝約1Hz)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.15(dd，1H，J＝1，5.0Hz)，6.91(dd，1H，J＝3.4，5.1Hz)，6.86(d，1H，J＝1.6Hz)，6.84(d，1H，J＝約2Hz)，5.40(m，1H)，3.77(s，3H)，3.46(dd，1H，AB的A，J＝6.2，約14Hz)，3.37(dd，1H，AB的B，J＝6.2，約14.2Hz)，3.25(s，3H).C18H18ClN3O3S＋0.25C4H8O2的元素分析計(jì)算值C，55.14；H，4.87；N，10.15。實(shí)測(cè)值C，55.41；H，4.79；N，10.17。
實(shí)施例64a(S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-硫代苯-2-基丙酰胺鹽酸鹽在0℃下，將(S)-〔1-(甲氧基甲基氨基甲?；?-2-硫代苯-2-基乙基〕氨基甲酸叔丁酯(1.3mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(1mL)中，并在25℃下將得到的溶液攪拌2小時(shí)。將混合物濃縮并用乙醚將剩余物研制，得到黃色固體(321mg，96％；HPLC(60/40)2.24分鐘(98％)；MS 215(MH+，100％)。
實(shí)施例64b(S)-〔1-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-2-硫代苯-2-基乙基〕氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度)，將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.4mmol)和Boc-(2-噻吩基)-L-丙氨酸(1.3mmol)偶合，得到無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用的產(chǎn)品。產(chǎn)率426mg，104％。
實(shí)施例65(RS)-2-〔(5-氯-1H-吲哚-2-氨基甲?；?氨基〕-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯按照方法A(0-25％反應(yīng)溫度，3∶2二氯甲烷/二甲基甲酰胺反應(yīng)溶劑)，將(R，S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(3.0mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2.9mmol)偶合，并用1∶1乙醚/己烷將得到的粗產(chǎn)品研制。產(chǎn)率1.03g，92％；HPLC(60/40)7.95分鐘(96％)；PBMS 375/377(MH+，10％)；1H NMR(CDCl3)δ9.30(br，1H)，7.60(d，1H，J＝約1Hz)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.10(m，2H)，6.97(m，2H)，6.77(d，1H，J＝2 Hz)，6.62(d，1H，J＝7.8Hz)，5.06(m，1H)，3.78(s，3H)，3.27(dd，1H，AB的A，J＝7，14Hz)，3.19(dd，1H，AB的B，J＝7，14Hz).C19H16ClFN2O3的元素分析計(jì)算值C，60，89；H，4.30；N，7.47。實(shí)測(cè)值C，60.74；H，4.36；N，7.55。
實(shí)施例665-氯-1H-吲哚-2-羧酸〔2-(4-氨基苯基)-(1S)-二甲基氨基甲?；一初０符}酸鹽按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，3∶1二氯甲烷/DMF反應(yīng)溶劑，只用堿洗滌)，將(S)-2-氨基-3-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺二鹽酸鹽(0.7mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.7mmol)偶合，并通過(guò)硅膠色譜法，用1-16％乙醇的含0.5％NH4OH的二氯甲烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。將合并級(jí)分濃縮，在0℃下溶解在甲醇中，將得到的溶液用1.01N HCl(1.05eq)處理。5分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮并將剩余物用乙醚研制，得到橙色固體(79mg，29％產(chǎn)率)TSPMS 385/387(MH+，100％)；C20H21ClN4O2＋1.5HCl的元素分析計(jì)算值C，54.65；H，5.16；N，12.75。實(shí)測(cè)值C，54.96；H，5.53；N，12.53。
實(shí)施例66a(S)-2-氨基-3-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺二鹽酸鹽在0℃下，將(S)-〔2-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基氨基甲?；一嘲被姿崾宥□?214mg，0.7mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(2mL)中，并在25℃將溶液攪拌2小時(shí)。將混合物濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率294mg，102％；PBMS208(MH+，100％)。
實(shí)施例66b(S)-〔2-(4-氨基苯基)-1-二甲基氨基甲?；一嘲被姿崾宥□グ凑辗椒ˋ(0-25℃反應(yīng)溫度，4∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺反應(yīng)溶劑，只用堿洗滌)，將二甲胺鹽酸鹽(2.04mmol)和Boc-對(duì)氨基-L-苯丙氨酸(1.7mmol)偶合。通過(guò)硅膠色譜法，用50，60，70和100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率226mg，42％；HPLC(70/30)2.45分鐘(100％)。
實(shí)施例675-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲?；?3-苯基丙基)酰胺按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，3∶1二氯甲烷/DMF反應(yīng)溶劑)，將(S)-2-氨基-N，N-二甲基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽(0.76mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.76mmol)偶合，通過(guò)硅膠色譜法，用10，20，30，40，50和60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來(lái)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率，263mg，90％；HPLC(60/40)7.12分鐘(99％)；TSPMS 384/386(MH+，100％)；C21H22ClN3O2的元素分析計(jì)算值C，65.71；H，5.78；N，10.95。實(shí)測(cè)值C，65.34；H，5.93；N，10.91。
實(shí)施例67a(S)-2-氨基-N，N-二甲基-4-苯基丁酰胺鹽酸鹽在0℃下，將(S)-(1-二甲基氨基甲酰基-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(235mg，0.8mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(2ml)中。在25℃下將混合物攪拌1.5小時(shí)，濃縮并用乙醚將剩余物研制。產(chǎn)率187mg，100％；HPLC(60/40)2.31分鐘(99％)。
實(shí)施例67b(S)-(1-二甲基氨基甲?；?3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯按照方法A(0-25℃反應(yīng)溫度，3∶1二氯甲烷/DMF反應(yīng)溶劑)，將二甲胺鹽酸鹽(1.0mmol)和(S)-N-叔丁氧基羰基-2-氨基-4-苯基丁酸(0.84mmol)偶合，得到的產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。產(chǎn)率，238mg，93％；HPLC(60/40)5.98分鐘(97％)。
實(shí)施例685-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-二甲基氨基甲酰基-2-(4-羥基苯基)乙基]酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷/DMF2∶1，只用酸洗)，偶合(S)-2-氨基-3-(4-羥基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺鹽酸鹽(1.05mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)；用硅膠色譜純化產(chǎn)物，用20％、40％、50％和75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后用乙醚研制。產(chǎn)量400mg，產(chǎn)率104％；HPLC(60/40)3.93分鐘(98％)；mp 228-231℃(分解，210℃時(shí)變黃)；TSPMS 386/388(MH+，100％)；C20H20ClN3O3＋0.9H2O的元素分析計(jì)算值C，59.75；H，5.47；N，10.45。實(shí)測(cè)值C，61.05；H，5.79；N，10.08。
實(shí)施例68a(S)-2-氨基-3-(4-羥基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺鹽酸鹽在0℃下，將(S)-[1-二甲基氨基甲?；?2-(羥基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.7g，18.5mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(7ml)中。25℃攪拌混合物3小時(shí)，濃縮并用乙醚研制剩余物。產(chǎn)量5.23g；HPLC(60/40)3.32分鐘(98％)。
實(shí)施例68b(S)-[1-二甲基氨基甲酰基-2-(4-羥基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃，反應(yīng)溶劑二氯甲烷/DMF12∶1，反應(yīng)時(shí)間60小時(shí))，偶合二甲胺鹽酸鹽(79mmol)和BOC-L-酪氨酸(66mmol)，用硅膠色譜純化產(chǎn)物，用10％、20％、30％、50％和70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。產(chǎn)量20.6g，產(chǎn)率102％；HPLC(60/40)3.21分鐘(96％)實(shí)施例695-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-甲氧基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A，偶合(2S)-氨基-N-甲氧基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(1.02mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1.02mmol)。用乙醚研制剩余物得到亮黃色固體。產(chǎn)量160mg，產(chǎn)率36％；mp 210-213℃(分解)；PBMS 372/374(MH+，100％)；C19H18ClN3O3＋1.75H2O的元素分析計(jì)算值C，56.58；H，5.37；N，10.42。實(shí)測(cè)值C，56.88；H，5.09；N，10.03。
實(shí)施例69a(2S)-氨基-N-甲氧基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽在0℃，將[(1S)-(甲氧基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.68mmol)溶解在4M HCl-二噁烷中，25℃下攪拌混合物。半小時(shí)后，濃縮混合物，用乙醚研制剩余物。
實(shí)施例69b[(1S)-(甲氧基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A，偶合甲氧胺鹽酸鹽(83.5mmol)和Boc-L-苯丙氨酸(20mmol)，硅膠色譜純化產(chǎn)物，用1∶1和2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用乙醚研制。產(chǎn)量1.80g，產(chǎn)率31％。
實(shí)施例705-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1R)-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃)，偶合(R)-2-氨基-N-甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(0.84mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.84mmol)。用二氯甲烷研制粗產(chǎn)物，然后再用乙醚研制，干燥。產(chǎn)量236lmg，產(chǎn)率79％；HPLC(60/40)4.63分鐘(97％)；PBMS 356/358(MH+，100％)；C19H18ClN3O2＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，63.33；H，5.18；N，11.66。實(shí)測(cè)值C，63.37；H，5.50；N，12.06。
實(shí)施例70a(R)-2-氨基-N-甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽在0℃，將(R)-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(722mg，2.6mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(10ml)中，25℃攪拌混合物1小時(shí)，濃縮并用乙醚研制剩余物。產(chǎn)量517mg，產(chǎn)率93％。
實(shí)施例70b(R)-(1-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃，反應(yīng)時(shí)間144小時(shí)，先用酸洗，再用堿洗)，偶合甲基胺鹽酸鹽(3.1mmol)和Boc-D-苯丙氨酸(2.8mmol)，得到使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化的產(chǎn)物。產(chǎn)量760mg，產(chǎn)率96％。
實(shí)施例715，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃，反應(yīng)時(shí)間96小時(shí))，偶合(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(0.06mmol)和5，6-二氯-1H-2-羧酸(0.06mmol)。用1∶1乙醚-己烷研制粗產(chǎn)物并干燥。產(chǎn)量24mg，產(chǎn)率96％；HPLC(60/40)8.05分鐘(97％)；PBMS 405/407(MH+，100％)；C20H19Cl2N3O2＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，58.76；H，4.81；N，10.28。實(shí)測(cè)值C，58.95；H，4.89；N，9.90。
實(shí)施例71a(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽在0℃下，將(1-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.6g，29mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(110ml)中，25℃攪拌混合物1小時(shí)。濃縮混合物并用乙醚研制固體。產(chǎn)量6.2g，產(chǎn)率92％；PBMS 193(MH+，100％)。
實(shí)施例71b5，6-二氯-1H-2-羧酸將鋅粉(3.52g，54mmol)慢慢加入到3，4-二氯-5-硝基苯基丙酮酸(1.5g，5.4mmol)的乙酸(15ml)熱溶液中。幾分鐘后即發(fā)生劇烈反應(yīng)(放熱)。所得溶液加熱到80℃，反應(yīng)完成(TLC)。過(guò)濾混合物，用乙酸清洗過(guò)濾的固體，濃縮濾液。剩余物溶解在2N NaOH中，用乙醚(3×)、二氯甲烷(2×)清洗，用6N HCl酸化至pH為1，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液并濃縮得到亮褐色固體(458mg，34％)HPLC(60/40)5.31(93％)。
實(shí)施例71c3，4-二氯-5-硝基苯基丙酮酸在3-15℃下，將無(wú)水乙醇(25ml)加入到攪拌著的鉀金屬(2.67mg，68mmol)的乙醚(100ml)混合物中。在3℃下，用草酸二乙酯(10.0g，62mmol)溶液處理所得溶液5-10分鐘內(nèi)；在3℃攪拌所得溶液30分鐘，25℃攪拌18小時(shí)。過(guò)濾混合物，用乙醚清洗所得固體并干燥(13.7g)。將該物質(zhì)(12.7g)溶解在400ml熱水中，冷卻溶液并用乙醚萃取。用濃HCl酸化所得水相至pH為2，分離乙醚層，干燥并濃縮得到7.5g固體，再用己烷研制得到黃色固體標(biāo)題物質(zhì)(7.01g，41％)。
實(shí)施例725-溴-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃)，偶合(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(1.0mmol)和5-溴-1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)，用1∶1乙醚/己烷研制所得泡沫狀物并干燥。產(chǎn)量374mg，產(chǎn)率90％；HPLC(60/40)；6.17分鐘(98％)；mp 199-201℃；PBMS414/416(MH+，100％)；C20H20BrN3O2的元素分析計(jì)算值C，57.98；H，4.82；N，10.14；實(shí)測(cè)值C，58.07；H，5.12；N，10.08。
實(shí)施例735-甲基-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃)，偶合(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(1.0mmol)和5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)，用1∶1乙醚/己烷研制粗產(chǎn)物并干燥。產(chǎn)量302mg，產(chǎn)率87％；HPLC(60/40)5.46分鐘(99％)；mp 198.5-200℃；PBMS 350(MH+，100％)；C21H23N3O2的元素分析計(jì)算值C，72.18；H，6.63；N，12.04。實(shí)測(cè)值C，72.14；H，6.90；N，12.11。
實(shí)施例745-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃，反應(yīng)時(shí)間60小時(shí))，偶合(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(1.0mmol)和5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)，用乙醚研制所得泡沫狀物。產(chǎn)量329mg，產(chǎn)率90％；HPLC(60/40)4.27分鐘(99％)；PBMS366(MH+，100％)；C21H23N3O3＋0.125H2O的元素分析計(jì)算值C，68.60；H，6.37；N，11.43。實(shí)測(cè)值C，68.50；H，6.34；N，11.45。
實(shí)施例755-氟-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃，反應(yīng)時(shí)間60小時(shí))，偶合(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(1.0mmol)和5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)，用乙醚研制所得固體。產(chǎn)量320mg，產(chǎn)率91％；HPLC(60/40)4.74分鐘(100％)；mp 229.5-232℃；PBMS 354(MH+，100％)；C20H20FN3O2的元素分析計(jì)算值C，67.97；H，5.70；N，11.89；實(shí)測(cè)值C，67.88；H，5.74；N，11.71。
實(shí)施例765-氰基-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃)，偶合(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(0.16mmol)和5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸(0.16mmol)，用硅膠色譜純化產(chǎn)物，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。產(chǎn)量38mg，產(chǎn)率66％；HPLC(60/40)4.08分鐘(97％)；PBMS 361(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.1(br，1H)，9.04(d，1H，J＝8.1Hz)，8.27(s，1H)，7.52(m，2H)，7.43(m，1H)，7.33(m，2H)，7.25(m，2H)，7.18(m，1H)，5.10(m，1H)，3.03(m，2H)，3.00(s，3H)，2.83(s，3H).C21H20N4O2＋0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，68.28；H，5.73；N，15.17。實(shí)測(cè)值C，68.51；H，5.66；N，14.85。
實(shí)施例76a5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸將5-氟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.71g，8.0mmol)加入到乙醇(10ml)和KOH(2g)的溶液中，回流加熱所得混合物1小時(shí)。加水溶解沉淀物，加入6N HCl調(diào)節(jié)pH至1。在冰浴中冷卻混合物，過(guò)濾，用冷水清洗所得無(wú)色固體并干燥(1.51g)。部分(1.4g)懸浮在熱乙酸(40ml)中，冷卻得到固體，過(guò)濾，用冷乙酸乙酯清洗并干燥。產(chǎn)量980mg，70％；HPLC(60/40)3.09分鐘(97％)。
實(shí)施例76b5-氰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將鋅粉(57.8g，887mmol)以維持回流的速度加入到3-氰基-硝基苯基丙酮酸乙酯(23.2g，88mmol)的乙酸(225ml)和水(225ml，小心！劇烈的放熱反應(yīng))熱懸浮液中，反應(yīng)維持回流半小時(shí)。過(guò)濾混合物，用熱乙酸(150ml)清洗過(guò)濾的鹽，濾液冷卻過(guò)夜得到晶體；過(guò)濾，用1∶1乙酸-水、水清洗，干燥(10.11g，53％)。濃縮濾液，剩余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗所得溶液，干燥并濃縮得到第二批產(chǎn)物(5.05g)。大部分產(chǎn)物用于下列的轉(zhuǎn)換反應(yīng)中。
實(shí)施例76c3-氰基-5-硝基苯基丙酮酸乙酯在0℃下，將乙氧化鈉的乙醇(2.2g，400mmol鈉金屬的400ml乙醇)溶液加入到蒸餾的草酸二乙酯(120g，821mmol)和3-甲基-4-硝基芐腈(32g，197mmol)的混合物中。在40℃加熱所得紅色溶液18小時(shí)。用水(600ml)稀釋冷卻的混合物，并用濃HCl酸化至pH為2.1。通過(guò)過(guò)濾13℃時(shí)的混合物收集生成的沉淀，干燥，用硅膠色譜純化，用15％、30％和50％的丙酮-己烷洗脫，得到橙色固體(23.6g，31％)，該固體無(wú)需純化。為表征鑒定，用乙酸乙酯重結(jié)晶樣品。
實(shí)施例77
1H-吲哚-2-羧酸((1S)-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃)，偶合(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(1.0mmol)和1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)。用己烷研制所得固體，再用乙醚研制。產(chǎn)量272mg，81％；HPLC(70/30)3.49分鐘(99％)；mp199-200℃；PBMS 366(MH+，100％)；C20H21N3O2的元素分析計(jì)算值C，71.62；H，6.31；N，12.53。實(shí)測(cè)值C，71.45；H，6.39；N，12.50。
實(shí)施例785-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-((3S，4S)-二羥基吡啶烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)時(shí)間170小時(shí))，偶合(3S，4S)-2-氨基-1-(3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(0.94mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1.03mmol)，用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，乙酸乙酯洗脫。產(chǎn)量150mg，37％；HPLC(60/40)3.08分鐘(96％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，8.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.72(d，1H，J＝1.5Hz)，7.39(d，1H，J＝8.7Hz)，7.30(m，2H)，7.30-7.1(m，5H)，5.22(m，1H)，5.13(m，1H)，4.91(m，1H)，3.97(m，1H)，3.91(m，1H)，3.60(m，2H)，3.5-3.2(m，2H)3.00(m，2H).C22H22ClN3O4的元素分析計(jì)算值C，61.75；H，5.18；N，9.82。實(shí)測(cè)值C，61.65；H，5.45；N，9.17。
實(shí)施例78a(3S，4S)-2-氨基-1-(3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽在25℃、3小時(shí)內(nèi)，將(3S，4S)-[1-芐基-2-(3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，1.00mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(4ml)中。濃縮混合物，用乙醚研制所得黃色固體并干燥。產(chǎn)量304mg，產(chǎn)率103％。
實(shí)施例78b[1-芐基-2-(3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃)，偶合BOC-L-苯丙氨酸(2.2mmol)和(3S，4S)-二羥基吡咯烷(US專利463475，實(shí)施例1C，206mg，2.0mmol)，得到無(wú)需進(jìn)一步純化的無(wú)色固體。產(chǎn)量431mg，產(chǎn)率61％。
實(shí)施例795-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-((3RS)-羥基哌啶烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺根據(jù)方法A(溶劑5∶2二氯甲烷-二甲基甲酰胺)，偶合(2S)-氨基-1-((3RS)-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(570mg，2.0mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(429mg，2.2mmol)，用1∶1乙醚-己烷研制粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜純化所得固體，用3∶2和2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，再用1∶1乙醚/己烷研制。產(chǎn)量430mg，51％；HPLC(60/40)3.45分鐘(95％)；C23H24ClN3O3＋0.125C6H14的元素分析計(jì)算值C，65.32；H，5.94；N，9.62。實(shí)測(cè)值C，65.01；H，6.19；N，9.22。
實(shí)施例79a(2S)-氨基-1-((3RS)-羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽在25℃、3小時(shí)內(nèi)，將[(1S)-芐基-2-((3RS)-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(7.13g，20mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(40ml)中。濃縮混合物，用乙醚攪拌所得油狀物72小時(shí)。過(guò)濾所得懸浮液，用乙醚清洗固體并干燥。產(chǎn)量5.64g，產(chǎn)率99％。
實(shí)施例79b[(1S)-芐基-2-((3RS)-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A，偶合BOC-L-苯丙氨酸(8.17g，30.8mmol)和3-羥基哌啶鹽酸鹽(4.24mg，30.8mmol)，得到無(wú)需進(jìn)一步純化的油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)量7.79g，產(chǎn)率73％。
實(shí)施例805-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-氧代-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]酰胺根據(jù)方法A，偶合4-((2S)-氨基-3-苯基丙酰)哌嗪-2-酮鹽酸鹽(140mg，0.5mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(98mg，0.5mmol)，用硅膠拄色譜純化所得粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯和2％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脫，再用乙醚研制。產(chǎn)量71mg，33％；HPLC(60/40)3.53分鐘(100％)；PBMS 425/427(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.78(br，0.5H)，11.76(br，0.5H)，9.03(m，0.5H)，9.02(m，0.5H)，8.06(m，0.5H)，8.04(m，0.5H)，7.73(d，1H，J＝2Hz)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.32(m，2H)，7.20(m，2H)，7.2-7.1(m，2H)，5.15(m，0.5H)，5.05(m，0.5H)，4.20(d，0.5H，J＝17Hz)，4.08(d，0.5H，J＝17Hz)，3.85(d，0.5H，J＝17Hz)，3.9(m，0.5H)，3.6(m，2H)，3.2-2.9(m，4H).
實(shí)施例80a4-((2S)-氨基-3-苯基丙酰)哌嗪-2-酮鹽酸鹽在25℃、半小時(shí)內(nèi)，將[(1S)-芐基-2-氧代-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.2mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(10ml)中。濃縮混合物，用二氯甲烷共蒸發(fā)剩余物，用乙醚研制并干燥。產(chǎn)量340mg，產(chǎn)率103％。
實(shí)施例80b[(1S)-芐基-2-氧代-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A(反應(yīng)溶劑2∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺，酸洗后用1N NaOH清洗)，偶合BOC-L-苯丙氨酸(530mg，2mmol)和哌嗪-2-酮(J.Am.Chem.Soc.，62 1202(1940)，200mg，2mmol)，得到使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化的產(chǎn)物。產(chǎn)量404mg，產(chǎn)率58％。
實(shí)施例815-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)酰胺根據(jù)方法A(酸洗后用1N NaOH清洗)，偶合(2S)-氨基-1-嗎啉-4-基丙-1-酮鹽酸鹽(195mg，1.0mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(195mg，1.0mmol)，得到粗產(chǎn)物，用乙醚研制并干燥。產(chǎn)量150mg，45％；HPLC(60/40)3.61分鐘(100％)；PBMS336/338(MH+，100％)；C16H18ClN3O3的元素分析計(jì)算值C，57.23；H，5.40；N，12.51。實(shí)測(cè)值C，57.01；H，5.49；N，12.24。
實(shí)施例81a(2S)-氨基-1-嗎啉-4-基丙-1-酮鹽酸鹽在25℃、1.25小時(shí)內(nèi)，將((1S)-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.88g，15mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(20ml)中。濃縮混合物，用乙醚研制所得剩余物并干燥。產(chǎn)量2.51g，產(chǎn)率86％。
實(shí)施例81b((1S)-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A(酸洗后用1N NaOH清洗)，偶合BOC-L-丙氨酸(3.50mg，20mmol)和嗎啉(1.74g，20mmol)，得到無(wú)需進(jìn)一步純化的無(wú)色油狀物。產(chǎn)量3.94g，產(chǎn)率76％。
實(shí)施例825-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A，偶合(2S)-氨基-N-甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(214mg，1.0mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(195mg，1.0mmol)，得到粗產(chǎn)物，用乙醚研制并干燥。產(chǎn)量160mg，45％；HPLC(60/40)4.60分鐘(100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.70(br，1H)，8.73(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(q，1H，J＝4.8Hz)，7.72(d，1H，J＝1.9Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32(m，2H)，7.25-7.10(m，5H)，4.68(m，1H)，3.10(dd，AB的A，1H，J＝4.2，13Hz)，2.96(dd，1H，J＝10.7，13Hz)，2.62(d，3H，J＝4.6Hz).
實(shí)施例82a(2S)-氨基-N-甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽在25℃、2小時(shí)內(nèi)，將((1S)-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g，8.45mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(20ml)中。濃縮混合物，用乙醚研制所得剩余物并干燥。產(chǎn)量170g，產(chǎn)率94％。
實(shí)施例82b((1S)-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A(酸洗后用1N NaOH清洗)，偶合BOC-L-苯丙氨酸(2.65g，10mmol)和甲胺鹽酸鹽(675mg，10mmol)，得到無(wú)需進(jìn)一步純化的無(wú)色固體標(biāo)題化合物。產(chǎn)量2.41g，產(chǎn)率87％；HPLC(60/40)3.83分鐘(100％)。
實(shí)施例835-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(甲氧基甲基氨基甲?；?乙基]酰胺根據(jù)方法A(酸洗后用1N NaOH清洗)，偶合(2S)-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽(169mg，1.0mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(195mg，1.0mmol)，得到產(chǎn)物(290mg，94％)。HPLC(60/40)4.03分鐘(94％)；PBMS310/312(MH+，100％)；C14H16ClN3O3的元素分析計(jì)算值C，54.29；H，5.21；N，13.57。實(shí)測(cè)值C，54.17；H，5.26；N，13.31。
實(shí)施例83a(2S)-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽在25℃、0.75小時(shí)內(nèi)，將[(1S)-(甲氧基甲基氨基甲?；?乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.55g，15.3mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(20ml)中。濃縮混合物，用乙醚和二氯甲烷共蒸發(fā)剩余物并干燥。產(chǎn)量2.2g(86％)。
實(shí)施例83b[(1S)-(甲氧基甲基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)步驟A(酸洗后用1N NaOH清洗)，偶合L-BOC-丙氨酸(3.50mg，20mmol)和O，N-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.94g，20mmol)，得到無(wú)需進(jìn)一步純化的無(wú)色固體。產(chǎn)量3.71g(80％)。
實(shí)施例845-溴-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和2N NaOH稀釋)，偶合L-苯基丙氨酰胺鹽酸鹽(835mg，4.17mmol)和5-溴-1H-吲哚-2-羧酸(1.0g，4.17mmol)。過(guò)濾所得懸浮液，用乙酸乙酯、2N NaOH、2N HCl、乙醚清洗收集的固體并干燥。產(chǎn)量890mg；PBMS 386/388(MH+，100％)；C18H16BrN3O2的元素分析計(jì)算值C，55.97；H，4.18；N，10.88。實(shí)測(cè)值C，55.69；H，4.48；N，10.48。
實(shí)施例855-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A(0-25℃，先酸洗，再堿洗)，偶合(2S)-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(317mg，1.3mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(253mg，1.3mmol)，用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，用30％和40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。用異丙醚研制得到的泡沫狀物，得到灰白色固體(356mg，71％)HPLC(60/40)8.28分鐘(98％)；C20H20ClN3O3的元素分析計(jì)算值C，62.26；H，5.22；N，10.89。實(shí)測(cè)值C，62.22；H，5.60；N，10.73。
實(shí)施例85a(2S)-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽在0℃，將[(1S)-(甲氧基甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.97g，9.6mmol)溶解在4M HCl-二噁烷(36ml)中。在25℃下攪拌所得混合物1小時(shí)，濃縮并用乙醚研制剩余物并干燥。產(chǎn)量2.27g(96％)。
實(shí)施例85b[(1S)-(甲氧基甲基氨基甲?；?-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A(0-25℃，酸洗后用堿清洗)，偶合BOC-L-苯丙氨酸(4.0g，15.1mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.82g，15.1mmol)，得到無(wú)需進(jìn)一步純化的無(wú)色油狀物(3.22g，69％)。
實(shí)施例86(2RS)-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯根據(jù)方法A(2∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺溶劑)，偶合外消旋的2-氨基-甲基-3-苯基丙酸甲酯(200mg，0.87mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(170mg，0.87mmol)，用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。產(chǎn)量286mg，89％；HPLC(60/40)9.63分鐘(85％)；TSPMS 371/373(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.31(s，1H)，7.57(d，1H，J＝＜1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20(m，4H)，7.04(m，2H)，6.84(s，1H)，6.66(s，1H)，3.81(s，3H)，3.67(AB的A，1H，J＝13.5Hz)，3.28(AB的B，1H，J＝13.5Hz)，1.80(s，3H).
實(shí)施例87(2RS)-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙酸在25℃，將2N LiOH(0.10ml，0.50mmol)水溶液加入到(2RS)-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯(132mg，0.36mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液中。攪拌所得溶液1小時(shí)，濃縮并將剩余物溶解在乙酸乙酯和水(15ml)中。在0℃用2N HCl調(diào)節(jié)pH至1。分離有機(jī)相，用水、鹽水清洗，干燥得到使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化的泡沫狀物(129mg，102％)HPLC(60/40)4.42分鐘(99％)；TSPMS 357/359(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.57(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，7.3-7.2(m，5H)，7.16(m，2H)，6.75(m，1H)，6.67(m，1H)，3.57(AB的A，1H，J＝13.7Hz)，3.42(AB的B，1H，J＝13.7Hz)，1.80(s，3H).
C19H17ClN2O3＋0.3H2O的元素分析計(jì)算值C，63.00；H，4.90；N，7.73。
實(shí)測(cè)值C，63.38；H，5.31；N，7.42。
實(shí)施例885-氟-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-氧代-2-(1-氧代-1-硫代嗎啉-4-基)乙基]酰胺在25℃，將m-氯過(guò)氧苯甲酸(50％80mg，0.23mmol)加入到5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)酰胺(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和10％硫代硫酸鈉水溶液的50/50混合物清洗3次，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗1次，干燥。用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，用0.5-8％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率76％；HPLC(60/40)3.97分鐘(97％)；mp 230-234℃；TSPMS 444/446(MH+，100％)；C22H22ClN3O3S＋0.5H2O的元素分析值C，58.34；H，5.12；N，9.28。實(shí)測(cè)值C，58.41；H，5.37；N，8.90。
實(shí)施例895-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]酰胺在25℃，將m-氯過(guò)氧苯甲酸(50％202mg，0.58mmol)加入到5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)酰胺(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和10％硫代硫酸鈉水溶液的50/50混合物清洗3次，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗1次，干燥。用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，用30％、40％和50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率60％；HPLC(60/40)5.69分鐘(98％)；PBMS 460/462(MH+，100％)；C22H22ClN3O4S＋0.4H2O的元素分析計(jì)算值C，56.56；H，4.92；N，8.99。實(shí)測(cè)值C，56.77；H，5.15；N，8.60。
實(shí)施例905-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-氧代-2-(1-氧代-1-噻唑烷-3-基)乙基]酰胺在25℃，將m-氯過(guò)氧苯甲酸(50％167mg，0.48mmol)加入到5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺(200mg，0.48mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。半小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和10％硫代硫酸鈉水溶液的50/50混合物清洗3次，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗1次，干燥。用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，用1-8％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，乙醚研制得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量151mg(73％)；HPLC(60/40)3.64分鐘(98％)；PBMS 430/432(MH+，100％)；C21H20ClN3O3S＋0.6H2O的元素分析計(jì)算值C，57.23；H，4.85；N，9.53。實(shí)測(cè)值C，57.00；H，4.85；N，9.25。
實(shí)施例915-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-肟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺在25℃，將羥胺鹽酸鹽(60mg，0.82mmol)和碳酸鉀(136mg，0.98mmol)加入到5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-氧代-2-(3-氧代吡咯烷-1-基)乙基]酰胺的乙醇(5ml)和水(1ml)溶液中。48小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，剩余物溶解在乙酸乙酯中。用水清洗所得溶液2次，用鹽水清洗1次，在Na2SO4上干燥并濃縮。用硅膠色譜純化，用2.5％、5％和10％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到順式/反式肟異構(gòu)體兩種物質(zhì)。
實(shí)施例91(i)對(duì)于低極性異構(gòu)體產(chǎn)量48mg(14％)；HPLC(60/40)4.69分鐘(97％)；mp 216-220℃(在210℃時(shí)變黑)；PBMS 425/427(MH+，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br，1H)，10.87(s，0.5H)，10.86(s，0.5H)，9.02 (m，1H)，7.72(d，1H，J＝2.0Hz)，7.4-7.1(m，8H)，4.95(m，0.5H)，4.85(m，0.5H)，4.40(d，0.5H，J＝15Hz)，4.0(m，1.5H)，3.9(m，0.5H)，3.61(m，1H)，3.5(m，0.5H)，3.10(m，2H)，2.8-2.5(m，2H)；C22H21ClN4O3的元素分析計(jì)算值C，62.19；H，4.98；N，13.19。實(shí)測(cè)值C，61.82；H，5.07；N，12.95。
實(shí)施例91(ii)對(duì)于高極性異構(gòu)體產(chǎn)量69mg(20％)；HPLC(60/40)6.78分鐘(＞99％)；mp 223-224℃(分解，焦油)；PBMS 425/427(MH+，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.74(br，1H)，10.87(s，1H)，10.84(s，1H)，9.05(d，0.5H，J＝8.1Hz)，8.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73(d，1H，J＝2Hz)，7.4-7.1(m，8H)，4.97(m，1H)，4.85(m，1H)，4.47(d，0.5H，J＝17Hz)，3.95(m，1.5H)，3.87(m，0.5H)，3.65-3.4(m，1.5H)，3.10(m，2H)，2.7-2.5(m，2H).C22H21ClN4O3的元素分析計(jì)算值C，62.19；H，4.98；N，13.19。實(shí)測(cè)值C，61.85；H，5.17；N，13.16。
實(shí)施例925-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃)，偶合哌啶鹽酸鹽(0.34mmol)和2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(0.30mmol)。用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，用20％、30％、40％、50％、75％和100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到部分分離物。純的級(jí)分置于沉淀池中得到31mg(25％)標(biāo)題物質(zhì)HPLC(60/40)9.38分鐘(94％)；PBMS 410/412(MH+，100％)；C213H24N3O2Cl＋0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，65.94；H，6.02；N，10.03。實(shí)測(cè)值C，65.70；H，6.19；N，9.66。
實(shí)施例935-氯-1H-吲哚-2-羧酸氨基甲酰基甲基酰胺在25℃，將[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]乙酸甲酯(100mg，0.40mmol)加入到氨的甲醇(約3ml)飽和溶液中。聲波震動(dòng)懸浮液1小時(shí)，濃縮所得溶液。用乙醚/己烷研制剩余物并干燥。產(chǎn)量77mg，77％；HPLC(60/40)2.78分鐘(98％)；PBMS 252/254(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.82(br，1H)，8.80(t，1H)，7.71(d，1H，J＝約1Hz)，7.43(d，1H，J＝7-8Hz)，7.42(br，1H)，7.18(dd，1H，J＝7-8，約2Hz)，7.14(s，1H)，7.08(br，1H)，3.82(m，2H).C11H10ClN3O2＋0.125H2O的元素分析計(jì)算值C，52.03；H，4.07；N，16.55。實(shí)測(cè)值C，52.05；H，4.08；N，16.63。
實(shí)施例94
1-{(2S)-[(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酰}吡咯烷-(2S)-羧酸在0℃，將三氟乙酸加入到1-{(2S)-[(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酰}吡咯烷-(2S)-羧酸叔丁酯(345mg，0.64mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。25℃1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚研制并干燥得到黃色固體。產(chǎn)量273mg，88％；HPLC(70/30)4.75分鐘(98％)；TSPMS484/486(MH+，100％)；C23H22BrN3O4＋0.25H2O的元素分析計(jì)算值C，56.51；H，4.64；N，8.60。實(shí)測(cè)值C，56.28；H，4.78；N，8.26。
實(shí)施例94a1-{(2S)-[(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酰}吡咯烷-(2S)-羧酸叔丁酯根據(jù)方法A(反應(yīng)時(shí)間72小時(shí))，偶合L-苯丙氨酸-L-脯氨酸叔丁酯(333mg，1.0mmol)和5-溴-1H-吲哚-2-羧酸。硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，用15％、20％和30％乙酸乙酯洗脫，得到淺黃色泡沫狀物。產(chǎn)量428mg(79％)；HPLC(70/30)5.84分鐘(81％)。
實(shí)施例955-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-(1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基乙基]酰胺在25℃，將m-氯過(guò)氧苯甲酸(50％426mg，1.2mmol)加入到5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺(400mg，1.2mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中。1小時(shí)后，用乙酸乙酯(大約80ml)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和10％硫代硫酸鈉水溶液的1∶1混合物、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗3次。過(guò)濾所得懸浮液，用水清洗過(guò)濾的固體并干燥得到晶體狀固體。HPLC(60/40)2.52分鐘(98.5％)；TSPMS340/342(MH+，70％)，357(100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.82(br，1H)，8.84(m，1H)，7.73(d，1H，J＝2.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.18(s，1H)，4.92(dd，0.5H，J＝12.1Hz)，4.71(dd，0.5H，J＝2.2，13Hz)，4.47(d，1H，J＝12.1Hz)，4.4-3.9(m，4.5H)，3.3(m，0.5H)，3.13(m，1H)，3.0(m，0.5H).C14H14ClN3O3S＋0.8H2O的元素分析計(jì)算值C，47.47；H，4.44；N，11.86。實(shí)測(cè)值C，47.46；H，4.07；N，11.83。
實(shí)施例961-{(2S)-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酰}-(4R)-羥基吡咯烷-(2S)-羧酸在25℃，將過(guò)量的2M LiOH水溶液加入到1-{(2S)-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酰}-(4R)-羥基吡咯烷-(2S)-羧酸芐基酯(215mg，0.40mmol)的四氫呋喃溶液中。2小時(shí)后，用乙酸乙酯和冰稀釋混合物，用6NHCl酸化混合物至pH1-2。用乙酸乙酯萃取酸相3次，混合有機(jī)相并干燥。用乙醚研制剩余物，干燥得到無(wú)色固體(190mg，106％)HPLC(60/40)3.43分鐘(94％)；TSPMS 456/458(MH+，100％)；C23H22ClN3O5＋0.5C4H8O2的元素分析計(jì)算值C，60.06；H，5.24；N，8.40。實(shí)測(cè)值C，60.27；H，5.33；N，8.13。
實(shí)施例97(S)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯根據(jù)方法A(0-25℃，反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺)，偶合L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(1.05mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1.0mmol)。硅膠柱色譜純化產(chǎn)物，用10％、20％、30％、40％、50％和60％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到黃色泡沫狀物。產(chǎn)率79％；HPLC(60/40)7.43分鐘(96％)；1H NMR(CDCl3)δ11.78(br，1H)，10.85(br，1H)，8.93(d，1H，J＝7.7Hz)，7.73(d，1H，J＝1.9Hz)，7.57(d，1H，J＝7.7Hz)，7.41(d，1H，J＝8.7Hz)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝2.1，8.8Hz)，7.06(m，1H)，6.99(m，1H)，4.74(m，1H)，3.65(s，3H)，3.35-3.2(m，2H).
實(shí)施例98(±)-3-{[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]乙酰}噻唑烷-2-羧酸甲酯根據(jù)方法A(1∶1二氯甲烷-二甲基甲酰胺溶劑)，偶合(±)-噻唑烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.02mmol)和[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]乙酸(1.02mmol)。用1∶1乙醚-己烷研制粗產(chǎn)物得到亮黃色固體。產(chǎn)率79％；HPLC(60/40)4.47分鐘(95％)；TSPMS 382/384(MH+，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，8.85(t，1H，J＝7Hz)，7.73(d，1H，J＝2Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.8，2Hz)，7.17(s，1H)，5.44(s，1H)，4.25(m，1H)，4.1(m，1H)，3.95(m，1H)，3.34(s，3H)，3.3(m，2H).C16H16ClN3O4S的元素分析計(jì)算值C，50.33；H，4.22；N，11.00。實(shí)測(cè)值C，50.56；H，4.46；N，10.89。
實(shí)施例99(±)-3-{[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]乙酰}噻唑烷-2-羧酸在25℃，用1N NaOH(0.5ml)水溶液處理3-{[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]乙酰}噻唑烷-2-羧酸甲酯(196mg，0.5mmol)的甲醇(10ml)溶液。3小時(shí)后，再加入1N NaOH(0.25ml)。25℃攪拌混合物過(guò)夜，濃縮，用乙酸乙酯(30ml)和1N NaOH(5ml)攪拌剩余物，用6N HCl水溶液酸化所得混合物至pH為1.8。分離水相，用乙酸乙酯萃取。混合有機(jī)相，干燥并濃縮得到固體，用1∶1乙醚-己烷研制，干燥。產(chǎn)量186mg，99％；HPLC(60/40)3.13分鐘(98％)；TSPMS 368/370(MH+，70％)，339(100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，8.84(br，1H)，7.23(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.18(dd，1H)，7.17(s，1H)，4.32(s，1H)，4.25(m，2H)，4.0(m，2H)，3.3(m，2H).
實(shí)施例99a(±)-噻唑烷-2-羧酸甲酯將(±)-噻唑烷-2-羧酸(1.58g，11.9mmol)和氯代三甲基硅烷(5.1g，47mmol)的甲醇(22ml)混合物回流加熱5小時(shí)，冷卻，濃縮得到固體(2.19g，100％)。
實(shí)施例1002-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸S-叔丁酯方法B向5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.50g，2.6mmol)、苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.66g，2.6mmol)、三乙胺(0.36ml，2.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.16g，1.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.73g，3.8mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜，用氯仿稀釋，用2N HCl、水和鹽水清洗，在硫酸鎂上干燥并濃縮。用快速色譜純化(30％丙酮的己烷溶液)產(chǎn)物，得到淺黃色泡沫狀物(0.86g，85％)。元素分析計(jì)算C，66.25；H，5.81；N，7.03；實(shí)測(cè)值C，66.57；H，6.11；N，6.86。
下述實(shí)施例(101至122)是通過(guò)與方法B類似的方法制備的。
實(shí)施例1012-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸R-甲酯由5-氟-1H-吲哚-2-羧酸和D-苯丙氨酸甲酯制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.22(m，2H)，3.80(s，3H)，5.10(m，1H)，6.62(d，6Hz，1H)，6.75(d，2Hz，1H)，7.05(dt，2Hz，8Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.73(d，2.1Hz，1H)，9.50(br，1H).
實(shí)施例1022-[(5，7-二氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸R-甲酯由5，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸和D-苯丙氨酸甲酯制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.25(m，2H)，3.80/3.95(s，3H)，5.10(m，1H)，6.62(d，6Hz，1H)，6.69(d，2Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.50-7.56(s，1H)，9.35(br，1H).
實(shí)施例102a5，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸A.2-氧代丙酸乙酯2，4-二氯苯腙將2，4-二氯苯肼(1.0g，4.7mmol)、丙酮酸乙酯(0.53ml，4.7mmol)、三乙胺(0.65ml，4.7mmol)和乙醇(5ml)的混合物回流加熱過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶解在氯仿中。用水和鹽水清洗溶液，在硫酸鎂上干燥，濃縮，剩下油狀物(1.1g，98％)。B.5，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將2-氧代丙酸乙酯2，4-二氯苯腙(1.1g，4.6mmol)和無(wú)水氯化鋅(10g，74mmol)的冰醋酸(12ml)溶液回流加熱半小時(shí)。反應(yīng)混合物注入水中，用乙醚萃取2次。用水和鹽水清洗混合的有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥，濃縮。用快速色譜純化(30％乙酸乙酯的己烷溶液)產(chǎn)物，得到油狀物(0.80g，67％)。C.5，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸將5，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.80g，3.1mmol)的1N NaOH(40ml)和甲醇(50ml)溶液回流加熱3小時(shí)。真空除去甲醇，用1N HCl酸化水相剩余物，用氯仿萃取2次。用水和鹽水清洗混合的有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥并濃縮得到固體(0.58g，76％)。
下列吲哚羧酸是通過(guò)相同的順序制備的由3-氯-4-氟苯肼制備4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸和6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(以混合物形式)。由2，4-二氟苯肼制備5，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸。
實(shí)施例1032-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(±)-乙酯由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和DL-苯丙氨酸乙酯制備。mp 146-147℃。元素分析計(jì)算值C，64.61；H，5.42；N，7.54；實(shí)測(cè)值C，64.73，H，5.26，N，7.57。
實(shí)施例104S-3-溴-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺由3-溴-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和S-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺制備。元素分析計(jì)算值C，53.53；H，4.27；N，9.36；實(shí)測(cè)值C，53.51；H，4.46；N，9.38。
實(shí)施例104a3-溴-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸向5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2.0g，10.2mmol)的乙酸(24ml)溶液中加入溴(0.53ml，10.2mmol)的乙酸(16ml)溶液。20分鐘后，將混合物注入到水中，用氯仿萃取2次。用水(2次)和鹽水清洗混合的萃取液，在硫酸鎂上干燥并濃縮。得到固體產(chǎn)物(2.5g，89％)。
實(shí)施例104b(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽A.(S)-(1-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯向叔-Boc-苯丙氨酸(10g，38mmol)、二甲胺鹽酸鹽(3.4g，41mmol)、三乙胺(5.8ml，42mmol)和羥基苯并三唑(6.6g，49mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(9.4g，49mmol)。攪拌混合物過(guò)夜，用2N HCl驟冷并濃縮。剩余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水清洗此溶液，在硫酸鎂上干燥并濃縮。剩余物在氯仿中研制，過(guò)濾固體并濃縮濾液得到油狀物(11g，100％)。B.(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽將(S)-(1-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(11.0g，38mmol)溶解在乙酸乙酯(125ml)中，將HCl吹入溶液10分鐘。室溫?cái)嚢枞芤?小時(shí)，然后濃縮。剩余物在乙醚中研制，過(guò)濾固體并高真空干燥(8.6g，100％)。
實(shí)施例105S-5-氯-4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸( 1-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)酰胺由4-硝基-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和S-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.75(s，3H)，2.97(s，3H)，3.20(m，2H)，5.30(m，1H)，7.07(d，2Hz，1H)，7.24-7.32(m，5H)，7.40(d，7Hz，1H)，8.12(br d，7Hz，1H)，9.85(br，1H).
實(shí)施例105a4-硝基-5-1H-吲哚-2-羧酸A. 2-[(4-氯-3-硝基苯基)亞肼基]丙酸乙酯在0℃，向亞硝酸鈉(2.17g，31mmol)的水(60ml)溶液和濃HCl(12ml)中加入4-氯-3-硝基苯胺(5.0g，29mmol)。5分鐘后，加入甲基乙酰乙酸乙酯(4.5ml，29mmol)的水(60ml)溶液、乙醇(30ml)和50％氫氧化鉀(10ml)，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。收集沉淀(7.0g，91％)。B. 5-氯-4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將2-[(4-氯-3-硝基苯基)亞肼基]丙酸乙酯(2.0g，6.7mmol)和多磷酸(7g)的混合物加熱到90-110℃2小時(shí)。冷卻混合物，注入到冰/水混合物中，收集固體。用快速色譜純化(1％甲醇的氯仿溶液)得到標(biāo)題化合物(0.58g，32％)和5-氯-6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸鹽(0.31g，17％)。C. 4-硝基-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸如5，7-二氯-1H-吲哚-2-羧酸的制備中描述的一樣，水解5-氯-4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例106S-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)酰胺由7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和S-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基苯丙酰胺制備。1H NMRδ2.8(s，3H)，3.0(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，5.35(q，7Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.15-7.3(m，6H)，7.9(d，8Hz，1H)，8.2(d，8Hz，1H)，10.3(br，1H).
實(shí)施例1072-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丁酸(±)-乙酯由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和DL-β-甲基苯丙氨酸甲酯制備。mp 135-136℃。元素分析計(jì)算值C，64.78；H，5.17；N，7.56；實(shí)測(cè)值C，64.76；H，5.26；N，7.64。
實(shí)施例108(±)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-氟芐基)-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和(±)-2-氨基-3-(2-氟苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮制備。mp 216-217℃。元素分析計(jì)算值C，58.40，H，4.43；N，9.73；實(shí)測(cè)值C，58.45；H，4.53；N，9.71。
實(shí)施例108a(±)-2-氨基-3-(2-氟苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮鹽酸鹽A. (±)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟苯基)丙酸向DL-3-氟苯丙氨酸(1.0g，5.5mmol)和三乙胺(1.14ml，8.2mmol)的二氯甲烷(20ml)混合物中加入碳酸氫二叔丁酯(1.4g，6.55mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜，然后注入到水中，用1N HCl酸化，用氯仿萃取。用水和鹽水清洗混合的萃取液，在硫酸鎂上干燥并濃縮。用快速色譜純化(氨仿/甲醇/乙酸，89∶10∶1)產(chǎn)物，得到固體(1.28g，83％，mp 118-119℃)。B. (±)-[1-(2-氟芐基)-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基]氨基甲酸叔丁酯向2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟苯基)丙酸(0.50g，1.77mmol)、噻唑烷(0.15ml，1.94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.77mmol)的二氯甲烷(15ml)的混合物中加入EDC(0.44g，2.31mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜，用氯仿稀釋，用2N HCl、水和鹽水清洗，在硫酸鎂上干燥。用快速色譜純化(30％丙酮的己烷溶液)產(chǎn)物，得到無(wú)色固體(0.39g，62％，mp 133-134℃)。C. (±)-2-氨基-3-(2-氟苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮鹽酸鹽將HCl吹入[1-(2-氟芐基)-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.39g，1.1mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中。濃縮溶液，剩余物在乙醚中研制，過(guò)濾固體并干燥(0.27g，84％，mp 217-2l8℃)。
下述胺是以相同順序的類似方法制備的由DL-2-氯苯丙氨酸制備(±)-2-氨基-3-(2-氯-苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮由DL-3-氰基苯丙氨酸制備(±)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮由DL-3-氯苯丙氨酸制備(±)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮由DL-3-三氟甲基苯丙氨酸制備(±)-2-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮由L-4-甲氧基苯丙氨酸制備(S)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮實(shí)施例109(±)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-氯芐基)-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和(±)-2-氨基-3-(2-氯苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮制備。mp 214-216℃。元素分析計(jì)算值C，56.26；H，4.58；N，9.37。實(shí)測(cè)值C，56.27；H，4.54；N，9.36。
實(shí)施例110(±)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(3-氰基苯基)-1-(噻唑烷-3-羰基)乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和(±)-2-氨基-3-(3-氰基苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮制備。mp 183-184℃。元素分析計(jì)算值C，60.20；H，4.36；N，12.77。實(shí)測(cè)值C，60.11；H，4.84；N，12.43。
實(shí)施例111(±)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-(3-氯芐基)-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和(±)-2-氨基-3-(3-氯苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮制備。mp 188-190℃。元素分析計(jì)算值C，56.26；H，4.27；N，9.37；實(shí)測(cè)值C，56.38；H，5.04；N，9.04。
實(shí)施例112(±)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-噻唑烷-3-基-1-(3-三氟甲基芐基)乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和(±)-2-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮制備。mp 205-207℃。元素分析計(jì)算值C，54.83；H，3.97；N，8.72。實(shí)測(cè)值C，54.44，H，4.14；N，8.88。
實(shí)施例113S-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和S-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮制備。元素分析計(jì)算值C，59.52；H，5.00；N，9.47；實(shí)測(cè)值C，60.00；H，5.55；N，8.9O；質(zhì)譜m/e 444(M+＋1)。
實(shí)施例114(±)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-(3-氯芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和(±)-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)丙-1-酮制備。mp 98℃，分解。
實(shí)施例115S-5-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺和S-6-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺由5-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸和6-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸的混合物和S-2-氨基-3-苯基-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮制備。mp 105-125℃，分解。元素分析計(jì)算值C，58.40；H，4.43；N，9.73。實(shí)測(cè)值C，58.54；H，4.59；N，9.58。
實(shí)施例116(+)-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]丙酸甲酯由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和DL-丙氨酸甲酯鹽酸鹽制備。mp 199-201℃。元素分析計(jì)算值C55.63；H，4.67；N，9.98。實(shí)測(cè)值C，55.70；H，4.75；N，10.06。
實(shí)施例117(±)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基]丙酸甲酯由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和(±)-2-氨基-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基]丙酸甲酯制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.1-3.3(m，2H)，3.70(s，3H)，3.95(s，4H)，4.85(m，1H)，7.15(s，1H)，7.17(d，8Hz，1H)，7.40(d，8Hz，1H)，7.65(d，7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.88(d，8Hz，1H)，9.10(br d，9Hz，1H)，10.5(s，1H)，11.8(br s，1H).
實(shí)施例117a(±)-2-氨基-2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基]丙酸甲酯A. 2-乙酰基氨基-2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)芐基]丙二酸二乙酯在60℃下，將2-乙?；被?2-[4-(4-甲氧基碳化亞胺基)芐基]丙二酸二乙酯(G.Wagner等人Pharmazle1974，29，12)(5.3g，13mmol)和亞乙基二胺(4.8g，80mmol)的乙醇(100ml)溶液攪拌5小時(shí)。冷卻后蒸發(fā)溶劑，在剩余物中加入水，過(guò)濾固體并溶解在熱1N HCl中。冷卻后過(guò)濾沉淀并干燥(3.1g)。B. (±)-2-氨基-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基]丙酸二鹽酸鹽向2-乙酰基氨基-2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)芐基]丙二酸二乙酯(3.0g，7.3mmol)中加入冰醋酸(50ml)和3N HCl(100ml)?；亓骷訜崛芤?小時(shí)，冷卻，濃縮得到白色固體，用甲醇/乙醚重結(jié)晶(2.0g，mp 270-272℃，分解)。C. (±)-2-氨基-2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基]丙酸甲酯將(±)-2-氨基-3-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基]丙酸二鹽酸鹽(0.50g，1.6mmol)置于亞硫酰氯(1ml)和甲醇(25ml)中?；亓骷訜峄旌衔?0分鐘，此時(shí)再加入亞硫酰氯(3ml)和甲醇(75ml)?；亓?小時(shí)后濃縮溶液，剩余物溶解在少量甲醇中，加入乙酸乙酯以誘導(dǎo)沉淀。收集固體并干燥(0.40g，mp 230℃，分解)。
實(shí)施例118(S)-5，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)酰胺由5，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸和(S)-2-氨基-1-(羥基哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮制備。mp 95-110℃。
實(shí)施例119S-4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺和S-6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)酰胺由5-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸和6-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸的混合物和(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺制備。mp 200-210℃。元素分析計(jì)算值C，61.94；H，4.94；；N，10.83。實(shí)測(cè)值C，62.21；H，4.99，N，10.84。
實(shí)施例120(S)-5，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-芐基-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺由5，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸和(S)-2-氨基-3-苯基-1-噻唑烷-3-基)丙-1-酮制備。mp 175-185℃。元素分析計(jì)算值C，60.71；H，4.61；N，10.11；實(shí)測(cè)值C，60.79；H，4.66；N，9.93。
實(shí)施例121(S)-5，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-芐基-2-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]酰胺由5，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸和(S)-2-氨基-1-(1，1-二氧代-1-噻唑烷-3-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽制備。mp 95-110℃。MS 448(MH+)。
實(shí)施例122S-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺方法C向5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.49g，2.5mmol)、S-2-氨基-3-(2-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.76g，2.5mmol)、三乙胺(0.35ml，2.5mmol)和羥基苯并三唑(0.34g，2.5mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.53g，2.8mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜，用二氯甲烷稀釋，用水、1N HCl和飽和碳酸氫鈉清洗，在硫酸鎂上干燥并濃縮。用快速色譜純化(氯仿/甲醇，8∶1)，得到灰白色固體(0.82g，73％)。mp 120-122℃。
實(shí)施例122a(S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽A. (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮通過(guò)類似于方法C的方法，由L-Boc-2-氟苯丙氨酸和4-羥基哌啶制備。B. (S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例108a、步驟C中描述的類似方法，將L-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮與HCl反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。
下述胺是以相同順序的類似方法制備的S-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮S-2-氨基-3-(2-氟苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮S-2-氨基-1-(4-羥基哌啶-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-酮S-2-氨基-3-(2-氯苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮S-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-嗎啉-4-基丙-1-酮S-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-(4-乙?；哙夯?丙-1-酮通過(guò)類似于方法C的方法制備下述實(shí)施例(122-138)。
實(shí)施例123(2SR)，(3RS)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-羥基-3-苯基丙酸甲酯由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和(±)-蘇b-苯基絲氨酸甲酯制備。mp 196-197℃。
實(shí)施例124S-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和S-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-噻唑烷-3-基丙-1-酮制備。mp 90-115℃。元素分析計(jì)算值C，61.81；H，5.19；N，9.83。實(shí)測(cè)值C，60.94；H，5.33，N，10.01。
實(shí)施例125S-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-氯芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和S-2-氨基-3-(2-氯苯基)-1-(4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮制備。mp 127-129℃。
實(shí)施例126S-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-(4-甲氧基芐基)-2
-嗎啉-4-基-2-氧代乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和S-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-嗎啉-4-基丙-1-酮制備。mp 95-105℃。元素分析計(jì)算值C，62.51；H，5.47；N，9.51。實(shí)測(cè)值C，61.82；H，6.05；N，8.97。
實(shí)施例127S-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(4-乙?；哙?1-基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代乙基]酰胺由5-氯-1H-吲哚-2-羧酸和S-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-(4-乙?；哙夯?丙-1-酮制備。mp 120-135℃。元素分析計(jì)算值C，62.17；H，5.64；N，11.60；實(shí)測(cè)值C，62.76；H，6.20；N，10.44。
實(shí)施例128S-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-(苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-2-苯基乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和2-氨基-1，3-苯并噻唑制備。mp 139-141℃。
實(shí)施例129S-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和嗎啉制備。mp 234-236℃。
實(shí)施例1305-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1S-芐基-2-氧代-2-(3，3，5RS-三甲基-azepan-1-yl)乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和(±)-3，3，5-三甲基azepane制備。mp 125-127℃。元素分析計(jì)算值C，72.14；H，7.18 N，9.35。實(shí)測(cè)值C，72.00；H，7.58；N，9.10。
實(shí)施例1315-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1S-芐基-2-(3RS-氨基甲?；哙?1-基)-2-氧代乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和3-氨基甲酰基哌啶制備。mp 234-236℃。
實(shí)施例1325-氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-苯基-1S-(二氫苯并噻喃-4RS-基氨基甲酰基)乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和(±)-二氫苯并噻喃-4-基胺制備。mp 225-226℃。元素分析計(jì)算值C，68.48；H，5.11；N，8.88；實(shí)測(cè)值C，68.40；H，5.64；N，8.61。
實(shí)施例133S-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-(5-甲基異噁唑-3-基氨基甲?；?-2-苯基乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和5-甲基異噁唑-3-基胺制備。mp 219-221℃。
實(shí)施例134S-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-苯基-1-(4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基胺制備。mp 162-165℃。
實(shí)施例135S-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲?；?-2-苯基乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和4-甲基噻唑-2-基胺制備。mp 211-213℃。
實(shí)施例136S-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[1-(5-甲基異噁唑-3-基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和5-甲基異噁唑-3-基胺制備。mp 243-245℃。元素分析計(jì)算值C，68.64；H，5.51；N，13.93；實(shí)測(cè)值C，68.29；H，5.81；N，14.05。
實(shí)施例137S-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(4-乙?；哙?1-基)-1-芐基-2-氧代乙基]酰胺由S-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸和1-哌嗪-1-基乙酮制備。mp 221-223℃。
實(shí)施例138S-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺由5-氯-1H-吲哚羧酸和S-2-氨基-3-苯基丙酰胺制備。mp 257-258℃。
實(shí)施例139和140(2RS)-2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸(R-1-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺向DL-二氫吲哚-2-羧酸(0.38g，2.3mmol)、(R)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(0.53g，2.3mmol)、羥基苯并三唑(0.66g，4.2mmol)和三乙胺(0.32ml，2.3mmol)的二氯甲烷(5ml)混合物中加入EDC(0.64g，2.7mmol)。攪拌溶液過(guò)夜，用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水清洗，在硫酸鎂上干燥并濃縮。通過(guò)快速色譜純化(EtOAc，然后EtOAc/MeOH，20∶1)分離得到兩種異構(gòu)體產(chǎn)物。
實(shí)施例139低極性異構(gòu)體(油狀物，0.23g，30％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.68(s，3H)，2.87(s，3H)，3.02-3.09(m，3H)，3.55(dd，J＝10Hz，6Hz，1H)，4.61(m，1H)，5.10(q，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，7.11-7.30(m，8H)，8.12(br，1H).MS(Cl，NH3)394(M+＋17).
實(shí)施例140高極性異構(gòu)體(0.11g，14％)mp 136-140℃。
實(shí)施例141和142(2RS)-5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸(1-S-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺向S-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺(2.60g，7.0mmol)的THF(20ml)和甲醇(20ml)溶液中分批加入鎂(1.75g，73mmol)，加入速度以反應(yīng)進(jìn)行過(guò)程中不產(chǎn)生過(guò)量的熱量為準(zhǔn)。反應(yīng)停止后，濃縮反應(yīng)混合物至低體積，將剩余物分配在1N HCl和乙酸乙酯之間，用水和鹽水清洗混合的乙酸乙酯層，在硫酸鎂上干燥并濃縮。用快速色譜純化(1％甲醇的氯仿溶液)分離得到產(chǎn)物。
實(shí)施例141低極性異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.61(s，3H)，2.83(s，3H)，3.00-3.02(m，3H)，3.47(dd，J＝9.9Hz，6.4Hz，1H)，4.43(m，1H)，5.10(q，J＝7.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)7.16-7.29(m，7H)，7.70(br，1H).MS(Cl，NH3)372(M+＋1).
實(shí)施例142高極性異構(gòu)體mp 125℃，分解。
實(shí)施例143和144(2RS)-5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸(1R-二甲基氯基甲?；?2-苯基乙基)酰胺通過(guò)與實(shí)施例141和142類似的方法，利用R-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)酰胺，制備兩種異構(gòu)體。
實(shí)施例143低極性異構(gòu)體mp 122-124℃。
實(shí)施例144高極性異構(gòu)體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(s，3H)，2.83(s，3H)，2.77-2.97(m，3H)，3.40(dd，J＝16.6Hz，10.8Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.40(d，J＝5.2Hz，1H)，5.12(q，J＝7.8Hz，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(s，1H)7.03-7.07(m，2H)，7.11-7.18(m，3H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H).
實(shí)施例1453-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1R-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺向2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸(1R-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺(低極性異構(gòu)體，0.50g，1.42mmol)的DMF(7.5ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.55g，1.42mmol)。攪拌過(guò)夜后，蒸發(fā)溶劑，用快速色譜純化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，2.80(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，5.32(m，1H)，7.10-7.25(m，6H)，7.30(d，7 Hz，1H)，7.58(d，7 Hz，1H)，8.11(br d，7Hz，1H)，10.20(br，1H).MS m/e 370(M+＋1).
實(shí)施例1463-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1S-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺通過(guò)與實(shí)施例145類似的方法，由高極性異構(gòu)體2，3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸(1R-二甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺制備標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H).2.85(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，5.32(m，1H)，7.10-7.25(m，6H)，7.35(d，7Hz，1H)，7.58(d，7Hz，1H)，8.11(br d，7Hz，1H)，10.30(br，1H).MS m/e 370(M++1).
實(shí)施例147-165的HPLC條件檢測(cè)器波長(zhǎng)215m，HPLC保留時(shí)間(單位為分鐘)來(lái)自Waters Novapac C18 3.9×150mm柱。洗脫液A＝50mM KH2PO3，pH3；洗脫液B＝乙腈；流速1.5毫升/分鐘；梯度為90％A/10％B(5分鐘)至40％A/60％B(保持5分鐘)。HPLC保留時(shí)間(RT)以分鐘計(jì)。給出的百分?jǐn)?shù)值是特定峰的總積分百分?jǐn)?shù)。通過(guò)HPLC，除非另外指明，存在的起始酸的量小于總積分的5％。
實(shí)施例147(S)-2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸向5-氟吲哚-2-羧酸(5.0g，28mmol)和二氯甲烷(250ml)的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.53g，27.9mmol)、L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(6.54g，27.9mmol)和三乙胺(7.1ml，5.13g，51mmol)。室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，先用等體積水再用等體積1N HCl清洗反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取水相酸，接著順次用等體積水(2次)和鹽水清洗混合的有機(jī)相。(MgSO4)干燥有機(jī)溶液，過(guò)濾并濃縮得到2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸S-叔丁酯(2.97g，31％)。然后用二氯甲烷(75ml)稀釋該產(chǎn)物并冷卻至0℃。加入三氟乙酸(8ml)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2天，然后回流加熱6.5小時(shí)。反應(yīng)在室溫過(guò)夜后，濃縮溶液至干得到褐色固體。再將此固體溶解在少量的乙醚和戊烷中，過(guò)濾除去顆粒狀物并濃縮得到褐色泡沫狀標(biāo)題化合物(2.65g，定量得率)mp125-127℃；HPLC RT 5.72；TSPMS離子(預(yù)期值)327(326)；1H NMR(CDCl3)δ9.0(br s，2H)，7.4-7.2(m，6H)，7.02(dt，J＝2.4，9.1Hz，1H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1 H)，6.75(d，J＝1.6Hz，1H)，5.09(q，J＝7.6Hz，1H)，3.35(dd，J＝5.8，7.6Hz，1H)，3.26(dd，J＝5.8，7.6Hz，1H).
實(shí)施例148(S)-2-[(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸用5-甲基吲哚-2-羧酸(3.0g，17mmol)、二氯甲烷(185ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.28g，17.1mmol)、L-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(4.01g，15.6mmol)和三乙胺(4.5ml，3.31g，32.7mmol)重復(fù)上述方法，得到類似的叔丁酯(2.42g，41％)。用二氯甲烷(60ml)和三氟乙酸(6.6ml)稀釋后，回流加熱反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)在室溫過(guò)夜并濃縮。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中淤漿化，過(guò)濾除去不溶物并濃縮(兩次)得到褐色泡沫狀標(biāo)題化合物(2.54g，定量得率)。HPLC RT 5.98；TSPMS離子(預(yù)期值)323(322)；1H NMR(CDCl3)δ9.9(br s，1H)，8.5(br s，2H)，7.38(s，1H)，7.3-7.1(m，6H)，6.77(m，2H)，5.09(q，J＝7.6Hz，1H)，3.35(dd，J＝5.6，7.6Hz，1H)，3.26(dd，J＝5.6，7.6Hz，1H)，2.43(s，3H).
實(shí)施例1495-氟-1H-吲哚-2-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲?；鵠-2-苯基乙基}酰胺向5.0μmol的2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸(50μl的0.1mM二甲基甲酰胺溶液)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50μl的0.11mMDMF溶液，5.5μmol)，接著加入5-甲氧基色胺(50μl的0.11mMDMF溶液，5.5μmol)。攪拌反應(yīng)3天，然后濃縮至干。粗產(chǎn)物分配在氯仿(0.5ml)和水(0.25ml)之間，濃縮有機(jī)層得到標(biāo)題化合物。TSPMS離子(預(yù)期值)499(499)；HPLC RT 6.78(25％)。
對(duì)于下述實(shí)施例，制備方法與實(shí)施例149類似，實(shí)施例150-156使用2-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3丙酸，實(shí)施例157-163使用2-[(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-3-苯基丙酸。
實(shí)施例1505-氟-1H-吲哚-2-羧酸{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基氨基甲?；鵠-2-苯基乙基}酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)482(483)；HPLC RT未知，出現(xiàn)幾個(gè)小峰；估計(jì)純度＜10％；％SM(HPLC)未測(cè)出(ND)。
實(shí)施例1515-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-芐基-2-(2-乙基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)420(421)；HPLC RT 6.61(40％)。
實(shí)施例1525-氟-1H-吲哚-2-羧酸(1-環(huán)己基氨基甲?；?2-苯基)酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)408(407)；HPLC RT 6.60/7.11(兩個(gè)最大峰濃度幾乎相等)；估計(jì)純度(25％)。
實(shí)施例1535-氟-1H-吲哚-2-羧酸{2-苯基-1-[(硫代苯-2-基甲基)氨基甲?；鵠乙基}酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)422(421)；HPLC RT 7.50(50％)。
實(shí)施例1545-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-芐基-2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代乙基]酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)442(441)；HPLC RT 6.78(35％)，5％SM。
實(shí)施例1555-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-(2-環(huán)己烯-1-基乙基氨基甲?；?-2-苯基乙基]酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)434(433)；HPLC RT 6.27/6.60(兩個(gè)最大峰濃度幾乎相等)；估計(jì)純度(35％)，5％SM。
實(shí)施例1565-氟-1H-吲哚-2-羧酸[1-(5-氰基戊基氨基甲?；?-2-苯基乙基]酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)421(420)；HPLC RT 6.61/7.71(兩個(gè)最大峰濃度幾乎相等。)(40％)。
實(shí)施例1575-氟-1H-吲哚-2-羧酸[2-苯基-1-(二氫苯并噻喃-4-基氨基甲?；?乙基]酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)470(470)。
實(shí)施例1585-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1-環(huán)己基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)404(404)；HPLC RT 6.21(70％)。
實(shí)施例1595-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)392(391)；HPLC RT 6.86(50％)。
實(shí)施例1605-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1-芐基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)376(375)；HPLC RT 6.50(40％)。
實(shí)施例1615-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{2-苯基-1-[(硫代苯-2-基甲基)氨基甲?；鵠乙基}酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)418(417)；HPLC RT 7.89(70％)。
實(shí)施例1625-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[1-(5-氰基戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)417(417)；HPLC RT 6.49/6.88(兩個(gè)最大峰濃度幾乎相等)；(40％)。
實(shí)施例1635-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1-環(huán)戊基氨基甲?；?2-苯基乙基)酰胺TSPMS離子(預(yù)期值)390(389)；HPLC RT 6.96(55％)。
實(shí)施例164{2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酰氨基}乙酸甲酯向5.0mmol的5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(50ml的0.1M乙腈溶液)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50ml的0.10M乙腈溶液，5.0mmol)、1-羥基苯并三唑(50ml的0.10M乙腈溶液，5.0mmol)，再加入(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)乙酸甲酯(50ml的0.10M乙腈溶液，5.0mmol)。80℃攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。HPLC RT 8.15(65％)。
實(shí)施例1652-(S)-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸芐基酯通過(guò)與實(shí)施例164類似的方法制備標(biāo)題化合物，只是使用L-苯丙氨酸芐基酯替代(2-氨基-3-苯基丙酰氨基)乙酸甲酯。HPLC RT 8.13(40％)。
實(shí)施例1665-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溶劑為4∶1二氯甲烷-二甲基甲酰胺)，偶合2-氨基-1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(1.18mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(1.18mmol)，用硅膠色譜純化產(chǎn)物，用25％、50％、75％和100％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題物質(zhì)(104mg，22％)。低極性產(chǎn)物的混合物(180mg)也被分離出。標(biāo)題物質(zhì)HPLC(60/40)4.18分鐘(97％)；TSPMS 398/400(MH+，100％)。
實(shí)施例166a(2S)-氨基-1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽將[(1S)-芐基-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(515mg，1.6mmol)溶解在冷的4N HCl-二噁烷中，25℃攪拌混合物2小時(shí)，濃縮，用乙醚共蒸發(fā)剩余物得到無(wú)色固體(415mg，100％)。
實(shí)施例1675-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-肟基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺將5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺(實(shí)施例170的產(chǎn)物，50mg，0.13mmol)、乙酸鈉三水合物(43mg，0.32mmol)和羥胺鹽酸鹽(18mg，0.25mmol)的甲醇(2ml)溶液回流加熱8小時(shí)并濃縮。剩余物分配在二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液之間。分離有機(jī)層并干燥得到無(wú)色固體，用乙醚-己烷研制并干燥(產(chǎn)量36mg，69％)HPLC(50/50)6.74分鐘(99％)；TSPMS411/413(MH+，10％)，180(100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br，1H)，11.10(s，0.5H)，11.08(s，0.5H)，8.99(d，1H，J＝9Hz)，7.73(d，1H，J＝2Hz)，7.4-7.1(m，8H)，5.0(m，1H)，4.8-4.5(m，4H)，3.1(m.2H).
實(shí)施例1685-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(4-肟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺在25℃下，將5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1(S)-芐基-2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]酰胺(406mg，0.96mmol)、羥胺鹽酸鹽(80mg，1.15mmol)和碳酸鉀(159mg，1.15mmol)的乙醇(6ml)和水(1ml)混合物攪拌18小時(shí)并濃縮。剩余物溶解在乙酸乙酯中，用水清洗所得溶液并干燥(411mg，98％)HPLC(60/40)5.13分鐘(97％)；TSPMS 439/441(MH+，100％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(br，1H)，10.45(s，0.5H)，10.44(s，0.5H)，9.00(m，1H)，7.72(d，1H，J＝2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.15(m，7H)，5.17(m，1H)，3.8-3.5(m，4H)，3.1(m，2H)，2.45(m，2H)，2.25(m，2H).
實(shí)施例168a5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-氧代-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]酰胺在0℃下，將5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺(實(shí)施例46，669mg)部分地加入到1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC，1.80g，9.4mmol)和二氯乙酸(307mg，1.5mmol)的無(wú)水甲苯(eml)和無(wú)水二甲基亞砜(eml)的混合物中。在0-20℃攪拌混合物2小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，所得溶液用1N HCl清洗2次、用飽和NaHCO3水溶液清洗2次，干燥，濃縮，用硅膠色譜純化剩余物，用25％、50％和75％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到泡沫狀物(424mg，64％)。
實(shí)施例1695-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]酰胺根據(jù)方法A，偶合2-氨基-1-(1，3-二氫異吲哚-2-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽(0.20mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.20mmol)，用硅膠色譜純化產(chǎn)物，用5％、10％、20％和50％乙酸乙酯-己烷洗脫(55mg，62％產(chǎn)率)HPLC(70/30)6.58分鐘(90％)；TSPMS 444/446(MH+，50％)，180(100％)。1H NMR(CDCl3)δ9.25(br，1H)，7.60(s，1H)，7.45(m，約1H)，7.3-7.1(m，約11H)，6.90(5.25(m，1H)，5.0(d，1H，約16Hz)，4.85(d，1H，J＝約16Hz)，4.70(d，1H，J＝約16Hz)，4.20(d，1H，J＝16Hz).
實(shí)施例169a(2S)-氨基-1-(1，3-二氫異吲哚-2-基)-3-苯基丙-1-酮鹽酸鹽將[(1S)-芐基-2-(1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(88mg)溶解在冷的4N HCl-二噁烷(1.5ml)中，在25℃攪拌2小時(shí)，濃縮混合物。用乙醚研制剩余物并干燥(65mg，91％)。TSPMS267(MH+，100％)。
實(shí)施例169b[(1S)-芐基-2-(1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A，偶合N-叔-Boc-L-苯丙氨酸(1mmol)和異二氫吲哚(J.Org.Chem.1988，53，p5382，純度70-80％，1mmol)，用硅膠色譜純化產(chǎn)物，用20％和50％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到琥珀油(88mg，23％)TSPMS 367(MH+，100％)。
實(shí)施例1705-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溫度0-25℃)，偶合1-((2S)-氨基-3-苯基丙酰)氮雜環(huán)丁烷-3-酮鹽酸鹽(3.2mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(3.2mmol)，用硅膠色譜純化所得的黃色泡沫狀物，用20％、30％、40％和50％乙酸乙酯-己烷洗脫得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題物質(zhì)(600mg，47％)HPLC(60/40)5.09分鐘(98％)；TSP-MS 396(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ9.14(br，1H)，7.62(d，1H，J＝3Hz)，7.4-7.2(m，7H)，7.11(d，1H，J＝8.0Hz)，6.85(m，1H)，4.90(m，1H)，4.78(m，2H)，4.63(m，1H)，3.65(m，1H)，3.25(dd，1H，AB的A，J＝5.1，12.9Hz)，3.10(dd，1H，AB的B，J＝10，12.9Hz).
實(shí)施例170A1-((2S)-氨基-3-苯基丙酰)氮雜環(huán)丁烷-3-酮鹽酸鹽將[(1S)-芐基-2-氧代-2-(3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(297mg，0.9mmol)溶解在4N HCl-二噁烷(3ml)中。25℃攪拌所得溶液2小時(shí)，濃縮，在乙醚中研制剩余物并干燥(196mg，82％)。
實(shí)施例170B[(1S)-芐基-2-氧代-2-(3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯將[(1S)-芐基-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(320mg，1mmol)部分地加入到1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC，575mg，3mmol)和二氯乙酸(192mg，1.5mmol)的無(wú)水甲苯(2ml)和無(wú)水二甲基亞砜(2ml)的混合物中。在0-20℃攪拌混合物1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，所得溶液用1N HCl清洗2次、用飽和NaHCO3水溶液清洗2次，干燥并濃縮得到無(wú)色固體(304mg，96％)。
實(shí)施例170C[(1S)-芐基-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯根據(jù)方法A，偶合3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(J.Chem，Soc.，Chem.Commun.1968，p93，27mmol)和N-叔-Boc-L-苯丙氨酸(27mmol)，得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題物質(zhì)(8.15g，93％)。
實(shí)施例1715-氯-1H-苯并咪唑-2-羧酸(1-二甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)酰胺根據(jù)方法A，偶合(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽(2.0mmol)和5-氯-1H-苯并咪唑-2-羧酸(Crowther等人，J.Chem.Soc.1949，p.1268，2.0mmol)，用硅膠色譜純化產(chǎn)物，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫(235mg，63％)HPLC(60/40)4.92分鐘(91％)；PBMS 371/373(MH+，100％)；1H NMR(CDCl3)δ11.25(br，0.6H)，10.9(br，0.4H)，8.36(m，1H)，7.78(d，0.4H，J＝7.72(d，0.6H，J＝8.8Hz)，7.52(d，0.6H，J＝2Hz)，7.41(d，0.4H，J＝8.4Hz)，7.35-7.1(m，6H)，7.35(m，1H)，3.16(m，2H)，2.90(s，3H)，2.68(s，約2H)，2.67(s，約1H).
實(shí)施例1725-氯-1H-吲哚-2-羧酸[1-芐基-2-氧代-2-( 2-氧代噁唑烷-3-基)乙基]酰胺根據(jù)方法A(反應(yīng)溶劑為3∶1二甲基甲酰胺-二氯甲烷)，偶合3-((2S)-氨基-3-苯基丙酰)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(0.50mmol)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(0.50mmol)，產(chǎn)物在2∶1乙醚-己烷中研制并干燥(130mg，63％)HPLC(60/40)6.22分鐘(95％)；TSPMS 429/431(45％，MH＋NH3)，412/414(30％。MH+)，325/327(100％)，1H NMR(DMSO-d6)δ11.68(br，1H)，8.92(d，1H，J＝8.5Hz)，7.75(s，1H)，7.42(m，3H)，7.26(m，3H)，7.1 8(m，2H)，5.83(m，1H)，4.50(m，2H)，4.0(m，1H)，3.25(m，1H)，2.95(m，1H).
實(shí)施例172a3-((2S)-氨基-3-苯基丙酰)噁唑烷-2-酮鹽酸鹽在0℃下，將[(1S)-芐基-2-氧代-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.29g，6.68mmol)溶解在4N HCl-二噁烷(10ml)中。在25℃，將所得溶液攪拌2小時(shí)，在乙醚中研制剩余物并干燥(1.98g，107％)。
實(shí)施例172b[(1S)-芐基-2-氧代-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，將N-丁基鋰(2.35M己烷溶液，11.5ml)加入到2-噁唑烷酮(2.04g，23.4mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中。在-78℃30分鐘后，用N-叔-Boc-L-苯丙氨酸N-羥基琥珀酰亞胺酯(9.31g，25.7mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液處理該溶液，將混合物溫?zé)嶂?5℃攪拌過(guò)夜。加入水(10ml)，濃縮所得的混合物，剩余物溶解在乙酸乙酯中，用1N NaOH清洗所得溶液2次、用水清洗1次、用鹽水清洗1次，干燥并濃縮。用硅膠色譜純化剩余物，用25％和50％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到無(wú)色固體(3.42g，44％)。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不局限在這里描述的特定實(shí)施例，在不背離下述權(quán)利要求限定的新概念的精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種變化和修正。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 及其可藥用鹽和其前體藥物，式中虛線(…)為可選擇的鍵；當(dāng)虛線(…)為鍵時(shí)，A為-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝、-C(鹵素)＝或-N＝，或當(dāng)虛線(…)不為鍵時(shí)，A為亞甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；R1、R10或R11各自獨(dú)立地為H、鹵素、氰基、4-、6-或7-硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基；R2為H；R3為H或(C1-C5)烷基；R4為H、甲基、乙基、正丙基、羥基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羥基(C1-C4)烷基、(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中R4環(huán)獨(dú)立地在碳上由H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基單、雙或三取代；或R4為吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、異噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、異噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、噠嗪-3-或-4-基(C1-C4)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基、1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-基(C1-C4)烷基，其中所述的上述R4雜環(huán)獨(dú)立地由鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羥基或氰基可選擇地單或雙取代，且所述的取代基與碳鍵合；或R4為R15-羰氧甲基，其中所述的R15為苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，其中所述的上述R15環(huán)獨(dú)立地由鹵素、氨基、羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基可選擇地單或雙取代，所述的單或雙取代基與碳鍵合；R5為H、甲基、乙基、正丙基、羥甲基或羥乙基；R6為羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、芐氧基羰基、C(O)NR8R9或C(O)R12，其中R8為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C5)烷基、羥基或(C1-C8)烷氧基；以及R9為H、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C5)烷基、(C4-C7)環(huán)烯基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C5)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、羥基、亞甲基全氟化(C1-C8)烷基、苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)為吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基、吡啶烷基、哌啶基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、二氫苯并噻喃基或四氫苯并噻唑基，其中所述的雜環(huán)為C-N相連；或R9為(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基可由(C4-C7)環(huán)烯-1-基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基或吲哚基可選擇地單取代，以及其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基還可獨(dú)立地由鹵素、羥基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧羰基可選擇地單或雙取代；以及其中R9環(huán)獨(dú)立地在碳上由鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、羥基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氰基、羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、氨基甲?；?、甲?；蛉谆蛇x擇地單或雙取代，且所述R9環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基或鹵素可選擇地單或雙取代；條件是任何R9雜環(huán)上均不包含季銨化氮；R12為嗎啉代、硫代嗎啉代、1-氧代硫代嗎啉代、1，1-二氧代硫代嗎啉代、噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、吡唑烷-1-基、異噁唑烷-2-基、異噻唑烷-2-基、1，2-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基、噁唑烷-3-基、3，4-二氫異喹啉-2-基、1，3-二氫異吲哚-2-基、3，4-二氫-2H-喹啉-1-基、2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-基、2，3-二氫苯并[1，4]噻嗪-4-基、3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基、3，4-二氫苯并[c][1，2]噁嗪-1-基、1，4-二氫苯并[d][1，2]噁嗪-3-基、3，4-二氫苯并[e][1，2]噁嗪-2-基、3H-苯并[d]異噁唑-2-基、3H-苯并[c]異噁唑-1-基或azepan-1-yl。其中所述的R12環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲?；?、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C5)烷氧基羰基、芐氧基羰基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羧基(C1-C5)烷基、氨基甲?；?C1-C5)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲?；?C1-C5)烷基、羥基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單、雙或三取代，其中選自氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基的取代基不多于兩個(gè)且氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基均在非芳族碳上；以及所述R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基或鹵素可選擇地單或雙取代；條件是當(dāng)R6為(C1-C5)烷氧基羰基或芐氧基羰基時(shí)，R1為5-鹵代、5-(C1-C4)烷基或5-氰基且R4為(苯基)(羥基)(C1-C4)烷基、(苯基)(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar為噻吩-2-或-3-基、呋喃-2-或-3-基或苯基，其中Ar可獨(dú)立地由鹵素可選擇地單或雙取代；條件是當(dāng)R4為芐基和R5為甲基時(shí)，R12不是4-羥基哌啶-1-基，或當(dāng)R4為芐基和R5為甲基時(shí)，R6不是C(O)N(CH3)2；條件是當(dāng)R1、R10和R11為H時(shí)，R4不是咪唑-4-基甲基、2-苯基乙基或2-羥基-2-苯基乙基；條件是當(dāng)R8和R9均為正戊基時(shí)，R1均不是5-氯、5-溴、5-氰基、5-(C1-C5)烷基、5-(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；條件是當(dāng)R12為3，4-二氫異喹啉-2-基時(shí)，所述3，4-二氫異喹啉-2-基不是由羧基(C1-C4)烷基取代的；條件是當(dāng)R8為H和R9為(C1-C6)烷基時(shí)，R9不是由與NHR9中的N原子相連的碳上的羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代的；條件是當(dāng)R6為羧基和R1、R10、R11和R5均為H時(shí)，R4不是芐基、H、(苯基)(羥基)甲基、甲基、乙基或正丙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為5-H、5-鹵代、5-甲基、5-氰基或5-三氟甲基；R10和R11各自獨(dú)立地為H和鹵素；A為-C(H)＝；R2和R3為H；R4為H、甲基、苯基(C1-C2)烷基，其中所述的苯基可獨(dú)立地由H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基或氰基單或雙取代，以及所述的R4基團(tuán)還可由鹵素可選擇地單取代；或R4為噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、異噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、異噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、噠嗪-3-或-4-基(C1-C2)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C2)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C2)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C2)烷基，其中所述的上述R4雜環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羥基可選擇地單或雙取代，且所述的單或雙取代基與碳鍵合；R5為H；和R6為C(O)NR8R9或C(O)R12。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的R4環(huán)可獨(dú)立地由H或氟單或雙取代；R6為C(O)R12；和R12為嗎啉代、硫代嗎啉代、1-氧代硫代嗎啉代、1，1-二氧代硫代嗎啉代、噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、異噁唑烷-2-基、異噻唑烷-2-基、1，2-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基、噁唑烷-3-基、1，3-二氫異吲哚-2-基或azepan-1-yl。其中所述的R12環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲?；?、羧基、氨基甲?；⒁?N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲?；?、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C5)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單或雙取代，條件是只有R12雜環(huán)噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、異噁唑烷-2-基或噁唑烷-3-基可由氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單或雙取代；和其中所述R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基可選擇地單或雙取代；
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4為H；和R12為噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基或噁唑烷-3-基或所述的R12取代基可獨(dú)立地由羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基可選擇地單或雙取代，或R12為單或雙取代的吡咯烷-1-基，其中所述的取代基獨(dú)立地為羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷氧基、羥基、羥基(C1-C3)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基；和R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基可選擇地雙取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R4為苯基甲基、噻吩-2-或-3-基甲基，其中所述的R4環(huán)可由氟可選擇地單或雙取代；和R12為噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基或噁唑烷-3-基或所述的R12取代基可獨(dú)立地由羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基可選擇地單或雙取代，或R12為單或雙取代的氮雜環(huán)丁烷-1-基或單或雙取代的吡咯烷-1-基或單或雙取代的哌啶-1-基，其中所述的取代基獨(dú)立地為羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基、羥基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氧基、肟基或(C1-C5)烷氧基亞氨基；和R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基可選擇地單或雙取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，選自5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-肟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代噻唑烷-3-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2-氧代-2-噻唑烷-3-基乙基)酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-((3RS)-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(2-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-((3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(3-肟基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-2-(4-肟基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基；
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為(3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基；
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為1，1-二氧代噻唑烷-3-基；
10.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為噻唑烷-3-基；
11.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；和R12為1-氧代噻唑烷-3-基。
12.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為4-氟芐基；R12為4-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
13.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為3-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
14.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為順式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
15.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為3-肟基吡咯烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
16.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為2-氟芐基；R12為4-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
17.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為(3S，4S)-二羥基吡咯烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
18.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
19.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為3-肟基氮雜環(huán)丁烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；和
20.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R12為4-肟基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)。
21.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的R4環(huán)可獨(dú)立地由H或氟單或雙取代；R6為C(O)NR8R9；和R8為H、(C1-C5)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基；和R9為H、(C4-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C5)烷基、亞甲基全氟化(C1-C3)烷基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、哌啶基、苯并噻唑基或二氫苯并噻喃基；或R9為(C1-C5)烷基，其中所述的(C1-C5)烷基可由(C4-C6)環(huán)烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基可選擇地取代，以及其中所述的(C1-C5)烷基或(C1-C4)烷氧基還可獨(dú)立地由鹵素、羥基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧羰基可選擇地單或雙取代；以及其中R9環(huán)獨(dú)立地在碳上由鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?、(C1-C5)烷氧基羰基或氨基甲?；蛇x擇地單或雙取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4為H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的R4環(huán)可獨(dú)立地由H或氟單或雙取代；R6為C(O)NR8R9；和R8為H、(C1-C5)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基；和R9為(C1-C4)烷氧基，其中所述的(C1-C4)烷氧基可由(C4-C6)環(huán)烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基可選擇地取代，以及其中所述的(C1-C5)烷基或(C1-C4)烷氧基還可獨(dú)立地由鹵素、羥基、(C1-C5)烷氧基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧羰基可選擇地單或雙取代；以及其中R9環(huán)獨(dú)立地在碳上由鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C5)烷氧基羰基或氨基甲酰基可選擇地單或雙取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為3-(二甲基氨基)丙基；
24.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為3-吡啶基；
25.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為2-羥基乙基。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為4-氟苯基甲基；R8為甲基；和R9為2-嗎啉代乙基。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為2-羥基乙氧基；
28.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為4-氟苯基甲基；R8為甲基；和R9為甲氧基；
29.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中碳(a)的立體化學(xué)為(S)；R1為5-氯代；R10和R11為H；R4為芐基；R8為甲基；和R9為甲氧基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為5-鹵素、5-甲基、5-氰基或三氟甲基；R10和R11各自獨(dú)立地為H或鹵素；A為-C(H)＝；R2和R3為H；R4為H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的環(huán)可獨(dú)立地由H或氟單或雙取代；R5為H；和R6為(C1-C2)烷氧基羰基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為5-鹵素、5-甲基、5-氰基或三氟甲基；R10和R11各自獨(dú)立地為H或鹵素；A為-C(H)＝；R2和R3為H；R4為H、甲基或苯基(C1-C2)烷基，其中所述的苯基可獨(dú)立地由H、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基或氰基單或雙取代，以及所述的苯基還可獨(dú)立地由H或鹵素單或雙取代；或R4為噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、異噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、異噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、噠嗪-3-或-4-基(C1-C2)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C2)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C2)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C2)烷基，其中所述的上述R4雜環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羥基可選擇地單或雙取代，且所述的單或雙取代基與碳鍵合；R5為H；和R6為羧基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R10和R11為H；和R4為H。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中R1為5-氯代。
34.一種式QZ的中間體 式中，R5為H；R4為H、苯基甲基、噻吩-2-或-3-基甲基、呋喃-2-或-3-基甲基，其中所述環(huán)可由氟可選擇地單或雙取代；和R12為噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、異噁唑烷-2-基、異噻唑烷-2-基、1，2-氧氮雜環(huán)丁烷-2-基或噁唑烷-3-基，其中所述的R12環(huán)可獨(dú)立地由鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羥基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲?；?、一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲?；?、(C1-C5)烷氧基羰基、羥基(C1-C5)烷基、氨基(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單或雙取代，條件是只有R12雜環(huán)噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、異噁唑烷-2-基或噁唑烷-3-基可獨(dú)立地由氧基、肟基或(C1-C6)烷氧基亞氨基可選擇地單或雙取代；以及所述R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C5)烷基可選擇地單或雙取代；條件是R12不是2-羧基-4-羥基吡咯烷-1-基、2-((C1-C5)烷氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-1-基、2-羧基哌啶-1-基或2-((C1-C5)烷氧基羰基)哌啶-1-基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中R4為苯基甲基，所述苯基可由氟可選擇地單或雙取代；和R12為3-單取代的氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-單或3，4-雙取代的吡咯烷-1-基、3-、4-或5-單或雙取代的哌啶-3-基、噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基或1，1-二氧代噻唑烷-3-基，其中所述的吡咯烷-1-基或哌啶-1-基可獨(dú)立地由羥基、氧基、肟基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C5)烷氧基羰基或羧基單或雙取代以及所述的R12環(huán)還可獨(dú)立地由(C1-C4)烷基可選擇地單或雙取代。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中R4為H；和R12為噻唑烷-3-基；
37.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中R4為H；和R12為1，1-二氧代噻唑烷-3-基；
38.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中R4為H；和R12為1-氧代噻唑烷-3-基。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R4為芐基；R12為3-羥基吡咯烷-3-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
40.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R4為芐基；R12為3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
41.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R4為芐基；R12為3，4-二羥基吡咯烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
42.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R4為芐基；R12為4-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
43.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R4為4-氟苯基甲基；R12為4-羥基哌啶-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)；
44.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R4為芐基；R12為4-肟基氮雜環(huán)丁烷-1-基；和碳(a)的立體化學(xué)為(S)。
45.一種治療哺乳動(dòng)物與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀的方法，該方法包括對(duì)患有與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀的哺乳動(dòng)物施用治療與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀劑量的權(quán)利要求1的化合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，用于治療哺乳動(dòng)物的高血糖，該方法包括對(duì)患有高血糖的哺乳動(dòng)物施用治療高血糖劑量的權(quán)利要求1的化合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，用于治療哺乳動(dòng)物的糖尿病，該方法包括對(duì)患有糖尿病的哺乳動(dòng)物施用治療糖尿病劑量的權(quán)利要求1的化合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，用于治療哺乳動(dòng)物的血膽甾醇過(guò)多，該方法包括對(duì)患有血膽甾醇過(guò)多的哺乳動(dòng)物施用治療血膽甾醇過(guò)多劑量的權(quán)利要求1的化合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，用于治療哺乳動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化，該方法包括對(duì)患有動(dòng)脈粥樣硬化的哺乳動(dòng)物施用治療動(dòng)脈粥樣硬化劑量的權(quán)利要求1的化合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，用于治療哺乳動(dòng)物的高胰島素血，該方法包括對(duì)患有高胰島素血的哺乳動(dòng)物施用治療高胰島素血?jiǎng)┝康臋?quán)利要求1的化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，用于治療哺乳動(dòng)物的高血壓，該方法包括對(duì)患有高血壓的哺乳動(dòng)物施用治療高血壓劑量的權(quán)利要求1的化合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，用于治療哺乳動(dòng)物的高脂血，該方法包括對(duì)患有高脂血的哺乳動(dòng)物施用治療高脂血?jiǎng)┝康臋?quán)利要求1的化合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，用于預(yù)防哺乳動(dòng)物的心肌缺血損傷，該方法包括對(duì)處于perioperative心肌缺血損傷危險(xiǎn)期的哺乳動(dòng)物施用預(yù)防perioperative心肌缺血損傷劑量的權(quán)利要求1的化合物。
54.一種藥物組合物，包含治療有效劑量的權(quán)利要求1的化合物及一種可藥用載體。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的藥物組合物，用于治療哺乳動(dòng)物與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀，該組合物包含治療與糖原磷酸化酶有關(guān)的疾病或癥狀劑量的權(quán)利要求1的化合物及一種可藥用載體。
56.一種藥物組合物，包含治療有效劑量的a)糖原磷酸化酶抑制劑；b)抗糖尿病劑，選自胰島素及胰島素類似物；胰島素調(diào)理素；磺酰脲類及其類似物；縮二胍；α2-拮抗藥和咪唑啉類；胰島素促分泌素；Glitazones；脂肪酸氧化抑制劑；α-葡糖苷酸抑制劑；β-激動(dòng)劑；磷酸二酯酶抑制劑；降脂劑；抗肥胖劑；釩酸鹽和釩配合物以及過(guò)氧化釩配合物；支鏈淀粉拮抗藥；高血糖素拮抗藥；糖異生抑制劑；生長(zhǎng)抑素類似物；抗類脂劑；以及c)可選擇的可藥用載體。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的藥物組合物，其中糖原磷酸化酶抑制劑為權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一些用作抗糖尿病劑的吲哚-2-羧酰胺。
文檔編號(hào)C07DGK1142492SQ96107768
公開(kāi)日1997年2月12日 申請(qǐng)日期1996年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日
發(fā)明者B·胡林, J·L·特里德威, W·H·馬丁, D·J·胡弗, D·菲利普斯 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠