專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療性化合物的甲苯磺酸鹽及其藥物組合物的制作方法治療性化合物的甲苯磺酸鹽及其藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種如本文中所述的式l化合物的甲苯磺酸鹽、一種包含此鹽的藥物組合物及可通過(guò)使用該甲苯磺酸鹽拮抗組胺-3(H》受體治療障礙或病癥的治療方法。
背景技術(shù)：
：組胺為通常由組胺拮抗劑或"抗組胺"治療的過(guò)敏性反應(yīng)(例如過(guò)敏、花粉癥及哮喘)中的熟知介質(zhì)。也已確定組胺受體以至少兩種不同類(lèi)型(稱(chēng)作比及H2受體)存在。據(jù)信第三組胺受體(H3受體)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞中起作用，其中認(rèn)為該H3受體在突觸前位于組胺能神經(jīng)末梢上排列(Nature,302,S32-S37(1983))。&受體的存在已由選擇性113受體激動(dòng)劑及拮抗劑的發(fā)展得以證實(shí)(Nature,327，117-123(1987))且隨后已展示調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周?chē)鞴?尤其肺、心血管系統(tǒng)及胃腸道)中的釋放。可由組胺-3受體配體來(lái)治療多種疾病或病癥，其中該H3配體可為拮抗劑、激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，參見(jiàn)(Imamura等人，Circ.Res.，(1996)21,475-481);(I誦ura等人，Circ.Res，，(1996)H，863-869);(Lin等人，BrainRes.(1990)HI,325-330);(Monti等人，Neuropsychopharmacology(1996)U，3135);(Sakai等人，LifeSci.(1991)化2397-2404);(Mazurkiewicz-Kwilecki和Nso廳h，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989)紅75-78);(Panula，P.等人，Neuroscience(1998)H，465-481);(Wada等人，TrendsinNeuroscience(1991)U,415);(Monti等人，Eur.J.Pharmacol.(1991)1M，283);(Haas等人，Behav.BrainRes.(1995)M，41-44);(DeAlmeida和Izquierdo，Arch.Int.Pharmacodyn.(1986)283，193-198);(Kamei等人，Psychopharmacology(1990)巡，312-318);(Kamei和Sakata，Japan.J.Pharmacol.(1991)H，437-482);(Schwartz等人，Psychopharmacology;TheFourthGenerationofProgress,Bloom和Kupfer(編)，RavenPress,NewYork,(1995)397);(Shaywitz等人，Psychopharmacology(1984)g73-77);(D畫(huà)ry和Blozovski，Exp.BrainRes.(1987)仏61-69);(Tedford等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)1^1，598-604);(Tedford等人，Soc.Neurosci.Abstr.(1996)H，22);(Yokoyama等人，Eur.J.Pharmacol.(1993)里，129);(Yokoyaraa和1i畫(huà)a，CNSDrugs(1996)5，321);(Onodera等人，Prog.Neurobiol.(1994)化685);(Leurs和Timme纖n，Prog.DrugRes.(1992)1^,127);(TheHistamineH3Receptor,Leurs和Timmerman(編)，ElsevierScience,Amsterdam(1998);(Leurs等人，TrendsinPharm.Sci.(1998)旦，177-183);(Phillips等人,AnnualReportsinMedicinalChemistry(1998)11,31-40);(Matsubara等人，Eur.J.Pharmacol.(1992)224，145);(Rouleau等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997)281，1085);(A.Szelag，"RoleofhistamineH3-receptorsintheproliferationofneoplasticcellsinvitro",Med.Sci.Monit.，4(5):747-755，(1998));(C.Fitzsimons,H.Duran，F(xiàn).Labombarda，B.Molinari和E.Rivera,"histamineReceptorssignallinginepidermaltumorcelllineswithH-rasgenealterations",InflammationRes.，H(增刊l):S50-S51,(1998));(R.Leurs，R.C.Vollinga和H.Timmerman，"ThemedicinalchemistryandtherapeuticpotentialsofligandofthehistamineH3receptor",ProgressinDrugResearch45:170，(1995));(R.Levi和N.C.E.Smith,"HistamineH3-receptors:Anewfrontierinmyocardialischemia",J.Pharm.Exp.Ther.，292:825—830，(2000));(Hatta，E.,KYasuda和R，Levi,"ActivationofhistamineH3receptorsinhibitscarrier—mediatednorepinephrinereleaseinahumanmodelofprotractedmyocardialischemia1',J.Pharm.Exp.Ther.,283:494-500，(1997));(H.Yokoyama和K.li誦a，"HistamineandSeizures:Implicationsforthetreatmentofepilepsy",CNSDrugs,1(5);321-330，(1995));(K.Hurukami，H.Yokoyama，K.0nodera，K.linuma和T.Watanabe，AQ-O145，"AnewlydevelopedhistamineH3antagonist,decreasedseizuresusceptibilityofelectricallyinducedconvulsionsinmice",Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，U(C):70-73，(1995));(DelaunoisA.，GustinP.，GarbargM.和AnsayM.，"Modulationofacetylcholine,capsaicinandsubstancePeffectsbyhistamineH3receptorsinisolatedperfusedrabbitlungs",EuropeanJournalofPharmacology277(2-3):243-50，(1995));及(Dimitriadou等人，"FunctionalrelationshipbetweenmastcellsandC-sensitivenervefibresevidencedbyhistamineH3-receptormodulationinratlungandspleen",ClinicalScience87(2):151-63，(1994))。這些疾病或病癥包括心血管障礙，諸如急性心肌梗塞；記憶過(guò)程、癡呆癥及認(rèn)知障礙，諸如阿爾茨海默氏病及注意力缺陷多動(dòng)癥；神經(jīng)學(xué)障礙，諸如帕金森氏病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇癥及癲癇發(fā)作或驚厥；癌癥，諸如皮膚癌、甲狀腺髓樣癌及黑色素瘤；呼吸道障礙，諸如哮喘；睡眠障礙，諸如發(fā)作性睡??；前庭功能障礙，諸如梅尼爾埃氏??；胃腸道障礙、炎癥、偏頭痛、牽動(dòng)癥、肥胖癥、疼痛及感染性休克。&受體拮抗劑先前也已描述于(例如)WO03/050099、W002/0769252、WO02/12224及美國(guó)專(zhuān)利/^開(kāi)案No.2005/0171181AlNo.中。組胺H3受體(H3R)調(diào)節(jié)組胺及其它神經(jīng)遞質(zhì)(包括血清素及乙酰膽堿)的釋放。H3R具有相對(duì)神經(jīng)元的特異性且抑制某些單胺(諸如組胺)的釋放。對(duì)H3R受體的選擇性拮抗作用提高腦組胺含量且抑制諸如食物消耗的活性，同時(shí)使非特異性周?chē)绊懽钚』?。受體的拮抗劑增加腦組胺及其它單胺的合成及釋放。通過(guò)該機(jī)制，它們誘導(dǎo)延長(zhǎng)的覺(jué)醒狀6態(tài)、改善的認(rèn)知功能、食物攝入減少及前庭反射的正?；?。因此，盡管決不受限于所述解釋?zhuān)撌荏w為以下疾病中的新穎治療劑的重要靶標(biāo)阿爾茨海默氏病、情緒及注意力調(diào)節(jié)(包括注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD))、認(rèn)知功能缺乏、肥胖癥、頭暈、精神分裂癥、癲癇癥、睡眠障礙、發(fā)作性睡病及暈動(dòng)癥及各種形式的焦慮癥。例如，如W096/38142中所述，迄今為止大多數(shù)組胺113受體拮抗劑與組胺的相似之處在于其均具有可被取代的咪唑環(huán)。非咪唑神經(jīng)活性化合物(諸如I3組胺)(Arrang，Eur.J.Pharm.1985，111:72-84)顯示一些組胺H3受體活性，但具有不佳的效能。EP978512及EP0982300A2揭示作為組胺H3受體拮抗劑的非咪唑烷基胺。W002/12224(0rthoMcNeilPharmaceuticals)4葛述作為纟且胺H3受體酉己體的3^口米峻歡環(huán)衫f生物。其它受體拮抗劑已描述于W002/32893及WO02/06233中。在2006年10月13日提交的U.S.Ser.No.11/549175中提及作為組胺-3受體拮抗劑的化合物，其包括反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]環(huán)丁烷甲酰胺及其鹽酸鹽及其它相關(guān)化合物。前述申請(qǐng)案(與本申請(qǐng)案歸屬一樣且是以引用的方式全部并入本文中)從種屬上敘述本文中所提及化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式l化合物的曱苯磺酸鹽其溶劑合物(例如，水合物)、其多晶型物及其藥物組合物。式l化合物在本文中可稱(chēng)作反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基]環(huán)丁烷甲酰胺，其也可稱(chēng)作(反式)-3-氟-3-[3-氟-卄(吡咯烷-l-基甲基)苯基]環(huán)丁烷曱酸乙基酰胺。式1化合物為組胺-3(H3)受體的拮抗劑且可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種障礙、疾病及病癥。此化合物尤其可用于治療選自以下各障礙或病癥抑郁癥、情感障礙、精神分裂癥、焦慮癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺乏障礙(ADD)、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、精神障礙、睡眠障礙、肥胖癥、頭暈、癲癇癥、暈動(dòng)癥、呼吸道疾病、過(guò)敏、過(guò)敏誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)(allergy-inducedairwayresponse)、過(guò)敏性鼻炎、鼻充血、過(guò)敏性充血、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道的蠕動(dòng)過(guò)度或過(guò)低及酸分泌。本發(fā)明涉及反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]環(huán)丁烷甲酰胺的甲苯磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的甲苯磺酸鹽是無(wú)水的或幾乎無(wú)水的，且可為多晶型物。本發(fā)明的甲苯磺酸鹽呈現(xiàn)包括固態(tài)穩(wěn)定性及與某些藥物產(chǎn)品制劑賦形劑的相容性的性質(zhì)，這些性質(zhì)使其優(yōu)于反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]-環(huán)丁烷甲酰胺的先前已知的鹽。本發(fā)明化合物(即式1)可以在完全無(wú)定形至完全結(jié)晶范圍內(nèi)呈固態(tài)連續(xù)體形式存在。術(shù)語(yǔ)"無(wú)定形"是指其中物質(zhì)在分子水平上缺乏長(zhǎng)程有序性且視溫度而定可呈現(xiàn)固體或液體的物理特性的一種狀態(tài)。通常，這些物質(zhì)不產(chǎn)生特征性的X射線衍射圖譜，且雖然呈現(xiàn)固體特性，但更正式應(yīng)稱(chēng)為液體。加熱后，固體特性轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w特性，其特征為狀態(tài)變化(通常為二級(jí)狀態(tài)變化("玻璃轉(zhuǎn)化"))。術(shù)語(yǔ)，，結(jié)晶"是指其中X射線衍射圖譜的一種固相。這些物質(zhì)經(jīng)充分加熱后也將呈現(xiàn)液體特性，但固體轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w的特征在于相變(通常為一級(jí)相變("熔點(diǎn)"))。在。術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"在本文中是用于描述包含本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)該溶劑為水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)"水合物"。目前公認(rèn)的有機(jī)水合物分類(lèi)系統(tǒng)為一種限定隔離點(diǎn)、通道或金屬離子配位水合物的系統(tǒng)，參見(jiàn)LR.Morris的PolymorphisminPharmaceuticalSolids(H.G.Brittain編，MarcelDekker，1995)。隔離點(diǎn)水合物為通過(guò)插入有機(jī)分子而使水分子彼此不直接接觸的水合物。在通道水合物中，水分子處于晶格通道中，在這些晶格通道中它們與其它水分子緊鄰。在金屬離子配位水合物中，水分子與金屬離子鍵結(jié)。若溶劑或水緊密結(jié)合，則該復(fù)合物將具有與濕度無(wú)關(guān)的明確化學(xué)計(jì)量。然而，若溶劑或水微弱結(jié)合(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，則水/溶劑含量將視濕度及干燥條件而定。在這些情況下，將以非化學(xué)計(jì)量為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量。多組分復(fù)合物(除鹽及溶劑合物的外)也包括于本發(fā)明的范疇內(nèi)，其中藥物及至少一種其它組分是以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)算量存在。此類(lèi)型復(fù)合物包括包合物(藥物-主體包合復(fù)合物)及共晶體。后者通常定義為經(jīng)由非共價(jià)相互作用結(jié)合在一起的中性分子成分的結(jié)晶復(fù)合物，但也可為中性分子與鹽的復(fù)合物?？赏ㄟ^(guò)熔融結(jié)晶、自溶劑再結(jié)晶或?qū)⒔M分在一起物理研磨來(lái)制備共晶體，參見(jiàn)O.Almarsson及M.J.Zaworotko的Chem.Commun.，U，1889-1896(2004)。關(guān)于多組分復(fù)合物的一般概述，參見(jiàn)Haleblian的JPharm.Sci.，M(8)，1269-1288(1975年8月)。本發(fā)明化合物(即式l)在經(jīng)歷適合條件處理時(shí)也可以介晶態(tài)(介晶相或液晶)存在。介晶態(tài)為介于真正結(jié)晶狀態(tài)與真正液體狀態(tài)(熔體或溶液)之間的中間態(tài)。由于溫度變化而出現(xiàn)的介晶現(xiàn)象被描述為"熱致性"，且由于添加第二組分(諸如水或另一溶劑)而產(chǎn)生的介晶現(xiàn)象被描述為"向液性(lytropic)"。具有形成向液性介晶相趨勢(shì)的化合物被描述為"兩親性"且由具有離子(諸如-C00—Na+、-C00—K+或-S0rNa+)極性頭基團(tuán)或非離子(諸如-N—N+(CH3)3)極性頭基團(tuán)的分子組成。關(guān)于更多信息，參見(jiàn)N.H.Hartshorne及A.Stuart的CrystalsandthePolarizingMicroscope,第4版(EdwardArnold,1970)。下文中所有提及式l化合物皆包括提及其鹽、溶劑合物、多組分復(fù)合物及液晶，以及其鹽的溶劑合物、多組分復(fù)合物及液晶。本發(fā)明的甲苯磺酸鹽由如表I及圖1中所呈現(xiàn)且如本文中所述的如由銅輻射所量測(cè)的以2e表示的主要x射線衍射圖譜峰(在所示誤差范圍內(nèi))進(jìn)一步表征。使用動(dòng)力學(xué)蒸氣吸附技術(shù)來(lái)評(píng)估吸濕性，其中使精確稱(chēng)重的才羊品經(jīng)受逐漸改變的水蒸氣壓力，同時(shí)記錄重量變化。在25。C下等溫進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種藥物組合物，其包含式l化合物的甲苯磺酸鹽及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，該藥物組合物尤其適用于治療抑郁癥、情感障礙、精神分裂癥、焦慮癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺乏障礙(ADD)、注意力缺乏多動(dòng)癥(ADHD)、并奇神障礙、睡眠障礙、肥胖癥、頭暈、癲癇癥、暈動(dòng)癥、呼吸道疾病、過(guò)敏、過(guò)敏誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)、過(guò)敏性鼻炎、鼻充血、過(guò)敏性充血、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道的蠕動(dòng)過(guò)度或過(guò)低及酸分泌。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療以下障礙的方法抑郁癥、情感障礙、精神分裂癥、焦慮癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺乏障礙(ADD)、注意力缺乏多動(dòng)癥(ADHD)、精神障礙、睡眠障礙、肥胖癥、頭暈、癲癇癥、暈動(dòng)癥、呼吸道疾病、過(guò)敏、過(guò)敏誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)、過(guò)敏性鼻炎、鼻充血、過(guò)敏性充血、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道的蠕動(dòng)過(guò)度或過(guò)低及酸分泌，其包含向需要此治療的哺乳動(dòng)物施用式l化合物的鹽。本發(fā)明還涉及一種制備式l化合物的甲苯磺酸鹽的方法，其包含以下步驟(i)使溶解于適合溶劑中的式l化合物與對(duì)甲苯磺酸(通常稱(chēng)作對(duì)甲基苯磺酸)接觸；及(ii)收集所形成的晶體。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的方法制備的反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基]環(huán)丁烷甲酰胺(1)的曱苯磺酸鹽。圖式簡(jiǎn)單說(shuō)明圖l為反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)笨基]環(huán)丁烷甲酰胺的曱苯磺酸鹽的所觀測(cè)的X射線粉末衍射圖鐠(y軸為每秒線性計(jì)數(shù)；X，以26度計(jì))，其中操作條件為2Th/Th鎖定，開(kāi)始于3.000度，結(jié)束于40.OOO度，步長(zhǎng)為O.040度。步時(shí)為ls,在室溫(25。C)下。圖2提供1.5220mg反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]環(huán)丁烷曱酰胺的甲苯磺酸鹽樣品的差示掃描熱量測(cè)定跡哉[以熱流量(W/g)對(duì)溫度繪圖，放熱向上]，其以5.00。C/min的速率自30t:至30(TC進(jìn)行，其中存在兩個(gè)主要事件，第一個(gè)在161.27。C下，100.4J/g。熱流量的導(dǎo)數(shù)展示為下部跡線。圖3提供反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基]環(huán)丁烷甲酰胺的甲苯磺酸鹽的水分吸附等溫線，其中使用動(dòng)力學(xué)流經(jīng)方法繪制重量百分比變化隨相對(duì)濕度的變化的函數(shù)，吸附為(令)曲線且解吸附為(B)曲線(8.1rag樣品，2rC)。發(fā)明詳述式1化合物為組胺-3(H3)受體的拮抗劑，且可用于治療多種CNS疾病、障礙及病癥。可根據(jù)2006年10月13日提交的U.S.Ser.No.11/549175中提出的方法來(lái)制備該化合物的游離堿及其鹽酸鹽(也參見(jiàn)"Histamine-3ReceptorAntagonists",WO2007/049123,其全部揭示內(nèi)容是如完全列出一樣以引用的方式并入本文中)?？稍诙喾N不同條件下制備甲苯磺酸鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使式l化合物的游離堿優(yōu)選溶解于適合溶劑中，直至完全溶解，隨后將對(duì)甲苯磺酸添加至由此制備的溶液中以產(chǎn)生本發(fā)明的甲苯磺酸加成鹽。適合溶劑包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙醚、二異丙醚及甲基叔丁基醚；優(yōu)選為乙酸乙酯或甲醇。在該方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，完成式l化合物與對(duì)曱苯磺酸的溶液或?qū)妆交撬岬墓腆w在溶液相中的接觸。接觸步驟優(yōu)選是在介于1小時(shí)與24小時(shí)之間、更優(yōu)選介于10小時(shí)與20小時(shí)之間的時(shí)期內(nèi)進(jìn)行，且包含攪拌或混合所得混合物。該方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案為其中該方法的步驟(i)在介于周?chē)鷾囟扰c溶劑的ii回流溫度之間；更優(yōu)選介于周?chē)鷾囟扰c約8(TC之間的溫度下進(jìn)^f?。辉摲椒ㄗ顑?yōu)選在介于25。C與60。C之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選適合溶劑為乙酸乙酯或甲醇。優(yōu)選地，在對(duì)甲苯磺酸添加完成后使反應(yīng)混合物冷卻至周?chē)鷾囟惹以试S在反應(yīng)時(shí)期的剩余時(shí)間內(nèi)攪拌。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，請(qǐng)參見(jiàn)實(shí)施例l的方案。式1化合物的甲苯磺酸鹽僅具有輕微吸濕性且具有高水溶性。這些特性及其對(duì)藥物制劑中所用的常見(jiàn)賦形劑的相對(duì)惰性使其非常適于藥物制劑用途。物理表征l(a).結(jié)晶度于硅油中制備樣品且將其在正交偏振光下觀測(cè)。該樣品為結(jié)晶的且含有具有一些聚集體的高度雙折射不規(guī)則棱柱形粒子。在樣品中未，見(jiàn)測(cè)到無(wú)定形的物質(zhì)。l(b).粉末X射線衍射圖鐠使用裝備有銅輻射源、固定狹縫(發(fā)散l.Omm、防散射1.Q謹(jǐn)及接收0.6mm)及Solex固態(tài)檢測(cè)器的BrukerD500(H汙射4義(Madison,Wisconsin)來(lái)收集本發(fā)明的甲苯磺酸鹽的粉末x射線衍射圖鐠。使用0.040度的步長(zhǎng)及1秒的步時(shí)在銅波長(zhǎng)Koc產(chǎn)l.54056且Koc2=1.54439(相對(duì)強(qiáng)度O.5)下自3.0度至40.0度(20)自平板樣品固持器以20(20)0測(cè)角儀配置來(lái)收集數(shù)據(jù)。X射線管電壓及安培數(shù)(amperage)分別i殳定為40kV及30mA。收集數(shù)據(jù)且使用BrukerDIFFRACPlus軟件進(jìn)行分析。通過(guò)將其置于石英固持器中來(lái)制備樣品。(應(yīng)注意BrukerD5000衍射儀在操作上類(lèi)似于SiemansD5000型)。結(jié)果概述于表l中，其提供所有反射(線)的26值及相對(duì)強(qiáng)度，使用O.30的反射寬度及4.O的臨界值，這些反射(線)具有大于或等于7%的相對(duì)強(qiáng)度。表i.甲苯磺酸鹽的粉末x射線衍射反射<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>該相對(duì)強(qiáng)度可^L粒度及形狀而改變。本發(fā)明包括式l化合物的甲苯磺酸鹽，其中如由銅(Ka產(chǎn)l.54056，Koc產(chǎn)l.54439)輻射所量測(cè)的以2e表示的主要X射線衍射圖語(yǔ)峰包括表I中的峰與圖l中所示峰的任何組合。舉例而言，本發(fā)明包括式l化合物的甲苯磺酸鹽，其中以29(±0.2)表示的主要X射線衍射圖鐠峰包括(例如)8.959;13.816;15.515;17.991;18.523;19.406;19.741;20.250;21.054;21.995;22.590;24.409;25.327;26.328;及28.050或其任何子集或其個(gè)別峰(例如一起或單個(gè)的8.959;13.816;15.515;及17.991)。所測(cè)試物質(zhì)經(jīng)測(cè)定為完全結(jié)晶。2.熱分析差示掃描熱量測(cè)定鑒別出單一吸熱事件，其中開(kāi)始溫度為約161°C(AH=100.4J/g)，接著為開(kāi)始于約175。C的放熱事件(參見(jiàn)圖2)。這與在高溫載臺(tái)熔解顯微鏡下觀測(cè)到的物質(zhì)的熔融及分解一致。高溫載臺(tái)熔解顯微鏡是在不含有硅油的情況下進(jìn)行操作，且^f吏用Linkam可變溫栽臺(tái)(LinkamVariableTemperatureStage)在力口熱至225。C的情況下在正交偏振光下觀測(cè)粒子。棱柱粒子的熔融發(fā)生在約165。C下，且到168。C時(shí)熔融完成。隨著載玻片冷卻至室溫，未檢測(cè)到其它事件且未觀測(cè)到結(jié)晶。3.吸濕性在初始干燥周期(25。C，1。/。RH)中，觀測(cè)到小于O.1%重量損失，其與無(wú)水非吸濕性形式一致。當(dāng)樣品在25'C下暴露于5X至90。/fl的相對(duì)濕度時(shí)，由DVS分析檢測(cè)到約O.06%重量增加。當(dāng)相對(duì)濕度降至5%時(shí)，解吸附相類(lèi)似于吸附相(參見(jiàn)圖3)。另外，在吸濕性測(cè)試后樣品的粉末x射線衍射圖i瞽與在測(cè)試之前樣品的圖鐠相匹配。4.水溶性以下信息是關(guān)于水溶性進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明的甲苯磺酸鹽在O.1M磷酸鹽緩沖鹽水(最終pH值為6.5)中具有大于10mg/mL的溶解度；在具有O.5重量百分比的牛磺膽酸鈉/磷脂?；憠A鹽的0.1M磷酸鹽緩沖鹽水(最終pH值為6.5)中具有大于llmg/mL的溶解度；且在未經(jīng)緩沖的水(最終pH值為3.8)中具有23.6rag/mL的溶解度。這些值表示在藥物培養(yǎng)基混合物經(jīng)受溫度循環(huán)程序(在40'C下8小時(shí)，在15。C下5小時(shí)，且在25'C下12小時(shí))后經(jīng)由RP-HPLC分析測(cè)定的結(jié)晶化合物的溶解度。本發(fā)明的甲苯磺酸鹽可由諸如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法以(例如)固體填料(Plugs)、粉末或薄膜形式提供。就此目的而言，可使用微波或射頻千燥。甲苯磺酸鹽可單獨(dú)施用或與一種或多種本發(fā)明的其它化合物組合或與一種或多種其它藥物(或以其任何組合形式)組合施用。一般而言，其將作為與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的制劑來(lái)施用。術(shù)語(yǔ)"賦形劑"在本文中用于描述除本發(fā)明化合物以外的任何成分。賦形劑的選擇將在很大程度上視諸如以下的因素而定特定給藥模式、賦形劑對(duì)溶解度及穩(wěn)定性的影響及劑型特性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于認(rèn)識(shí)到適用于遞送本發(fā)明化合物的藥物組合物及其制備方法。這些組合物及其制備方法可見(jiàn)于(例如)Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版(MackPublishingCompany,1995)中。本發(fā)明的鹽可經(jīng)口施用。經(jīng)口給藥可包括吞咽，以^吏化合物進(jìn)入胃腸道中；及/或經(jīng)頰、經(jīng)舌或經(jīng)舌下給藥，化合物由此經(jīng)口直接進(jìn)入血流中。適于經(jīng)口給藥的制劑包括固體、半固體及液體系統(tǒng)，諸如片劑；含有多微?；蚣{米微粒、液體或粉末的軟或硬膠囊；錠劑(包括填充液體)；咀嚼劑(chews);凝膠劑；快速分散劑型；薄膜；卵狀體；噴霧劑；及頰/粘膜粘附貼片。液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。這些制劑可用作軟膠嚢或硬膠嚢(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填充物且通常包含載體(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或適合的油)及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體制劑也可通過(guò)固體的重構(gòu)(例如)從藥嚢來(lái)制備。本發(fā)明的鹽也可以快速溶解、快速崩解的劑型(諸如在Liang及Chen的ExpertOpinioninTherapeuticPatents,U(6)，981-986，(2001)中所述的劑型)的形式使用。對(duì)于片劑劑型而言，視劑量而定，藥物可占劑型的1重量％至80重量％，更通常占劑型的5重量％至60重量％。除藥物外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括乙醇酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、微晶纖維素、經(jīng)低級(jí)烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將占.劑型的1重量％至25重量％、優(yōu)選5重量％至20重量％。通常使用粘合劑以賦予片劑制劑粘合的性質(zhì)。適合的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑也可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經(jīng)噴霧干燥的單水合物、無(wú)水物及其類(lèi)似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及二水合磷酸氫二鈣。片劑也可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助流劑(諸如二氧化硅及滑石粉)。若存在，則表面活性劑可占片劑的O.2重量°/。至5重量％，且助流劑可占片劑的O.2重量％至1重量％。片劑通常也含有潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂?；获R酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑通常占片劑的O.25重量％至10重量％、優(yōu)選O.5重量°/。至3重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑及掩味劑。示例性片劑含有至多約80%藥物、約10重量°/。至約90重量％粘合劑、約0重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至約10重量％崩解劑及約0.25重量％至約10重量％潤(rùn)滑劑?？蓪⑵瑒胶衔镏苯訅褐苹蛲ㄟ^(guò)滾筒壓制以形成片劑?；蛘撸瑒胶衔锘驌胶衔锏牟糠挚稍谥破敖?jīng)濕式造粒、干式造?；蛉廴谠炝?、熔融凝結(jié)或擠壓。最終制劑可包含一或多層且可經(jīng)涂布或未經(jīng)涂布；其甚至可經(jīng)嚢封。片劑制劑論述于H.Lieberman及L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第l巻(MarcelDekker，NewYork,1980)中。用于人類(lèi)或獸醫(yī)用途的可消耗經(jīng)口薄膜通常為柔韌、水溶性或水溶脹性薄膜劑型，其可快速溶解或具粘膜粘附性且通常包含式I化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑及溶劑。制劑的一些組分可進(jìn)行一種以上功能。式I化合物可具水溶性或不溶性。水溶性化合物通常占溶質(zhì)的1重量％至80重量％、更通常20重量％至50重量％。溶解性較小的化合物可占組合物的較大比例，通常占溶質(zhì)的至多88重量％?；蛘撸絀化合物可呈多微粒珠粒形式。16成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質(zhì)或合成水膠體，且通常是以在O.01重量％至99重量％的范圍內(nèi)、更通常在30重量％至80重量°/。的范圍內(nèi)存在。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及香味增強(qiáng)劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤(rùn)膚劑、填充劑、消泡劑、表面活性劑及掩味劑。根據(jù)本發(fā)明的薄膜通常是通過(guò)將涂布于可剝型背襯支撐物或紙上的薄水性薄膜蒸發(fā)干燥而制備。這可在干燥烘箱或孔道(tunnel)(通常為組合式涂布機(jī)干燥器)中進(jìn)行，或通過(guò)冷凍干燥或真空干燥進(jìn)行。可將用于經(jīng)口給藥的固體制劑配制為立即釋放型及/或調(diào)節(jié)釋放型。調(diào)節(jié)釋放型制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、耙向釋放及程序化釋放。就本發(fā)明的目的而言，適合的調(diào)節(jié)釋放型制劑描述于美國(guó)專(zhuān)利No.6，106，864中。其它適合的釋放技術(shù)(諸如高能分散及滲透及涂布粒子)的細(xì)節(jié)見(jiàn)于Verma等人的PharmaceuticalTechnology0n-line，25(2),1-14(2001)中。咀嚼膠用于實(shí)現(xiàn)受控釋放的用途描述于WO00/35298中。也可將本發(fā)明的甲苯磺酸鹽直接施用于血流、肌肉或內(nèi)臟中。適合的非腸道給藥方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)及皮下給藥。用于非腸道給藥的適合裝置包括針(包括微針)注射器、無(wú)針注射器及輸液技術(shù)。非腸道制劑通常為水溶液，其可含有諸如鹽、碳水化合物及緩沖劑(優(yōu)選達(dá)3至9的pH值)的賦形劑，但對(duì)于一些應(yīng)用而言，可將其更適宜地配制為無(wú)菌非水性溶液或干燥形式，以與適合媒劑(諸如無(wú)菌無(wú)熱原水)結(jié)合使用。舉例而言，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥技術(shù)可易于實(shí)現(xiàn)在無(wú)菌條件下通過(guò)凍干法制備非腸道制劑?？赏ㄟ^(guò)使用適當(dāng)制劑技術(shù)(諸如并入溶解度增強(qiáng)劑)來(lái)增加用于制備非腸道溶液的甲苯磺酸鹽的溶解度?？蓪⒂糜诜悄c道給藥的制劑配制為立即釋放型及/或調(diào)節(jié)釋放型。調(diào)節(jié)釋放型制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放及程序化釋放。因此，本發(fā)明化合物可配制為懸浮液或固體、劑而給藥。這些制劑的實(shí)例包含經(jīng)藥物涂布的支架(stent)及包含藥物裝載的聚(W-乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)微球體的半固體及懸浮液。本發(fā)明的甲苯磺酸鹽也可經(jīng)局部、經(jīng)皮(內(nèi))或經(jīng)皮施用于皮膚或粘膜。用于此目的的典型制劑包括凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、發(fā)泡劑、薄膜、皮膚貼片、糯米紙嚢劑、植入劑、海綿、纖維、繃帶及微乳液。也可使用脂質(zhì)體。典型載體包括醇、水、礦物油、液態(tài)礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？刹⑷霛B透增強(qiáng)劑，例^口參見(jiàn)Finnin及Morgan的JPharraSci,M(10)，955—958(1999年10月)。其它局部給藥方式包括通過(guò)電穿孔、離子電滲療法、超聲透入療法、超聲促滲法及微針或無(wú)針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射來(lái)遞送?？蓪⒂糜诰植拷o藥的制劑配制為立即釋放型及/或調(diào)節(jié)釋放型。調(diào)節(jié)釋放型制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放及程序化釋放。本發(fā)明的甲苯磺酸鹽也可經(jīng)鼻內(nèi)或通過(guò)吸入施用，其通常為來(lái)自干燥粉末吸入器的干燥粉末(單獨(dú)，或作為混合物(例如與乳糖的干燥摻合物，或作為混合組分粒子，例如與諸如磷脂?；憠A的磷脂混合)的形式，作為在使用或不使用適合推進(jìn)劑(諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的情況下的來(lái)自加壓容器、泵、噴射器、霧化器(優(yōu)選為使用電流體動(dòng)力以產(chǎn)生精細(xì)薄霧的霧化器)或噴霧器的氣溶膠噴霧形式，或?yàn)楸堑蝿┬问?。?duì)于鼻內(nèi)使用而言，粉末可包含生物粘著劑，例如聚氨基葡糖或環(huán)糊精。該加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、含水乙醇或用于分散、增溶或延長(zhǎng)釋放活性物質(zhì)的適合替代性試劑、作為溶劑的推進(jìn)劑及任選表面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。在干粉或懸浮液制劑中使用之前，將藥物產(chǎn)物微粉化至適于通過(guò)吸入而遞送的大小(通常小于5微米)。這可通過(guò)任何適當(dāng)粉碎方法實(shí)現(xiàn)，諸如螺旋氣流研磨、流化床氣流研磨、用以形成納米粒子的超臨界流體處理、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥。在吸入器或吹入器中使用的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、凸泡(blister)及藥筒可經(jīng)配制以含有本發(fā)明化合物的粉末混合物、合適的粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)及效能調(diào)節(jié)劑(諸如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無(wú)水的或呈單水合物形式，優(yōu)選為后者。其它合適賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。在使用電流體動(dòng)力學(xué)以產(chǎn)生精細(xì)薄霧的霧化器中使用的合適溶液制劑每次啟動(dòng)可含有l(wèi)ug至20mg的本發(fā)明化合物，且啟動(dòng)體積可在liaI至IOOjal之間變化。典型制劑可包含式I化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇及氯化鈉?？商娲际褂玫奶娲匀軇┌ǜ视图熬垡叶??？蓪⒑线m芳香劑(諸如薄荷醇及左薄荷醇(levomenthol))或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至預(yù)期用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明制劑中。可使用例如，PGLA將用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑配制成為立即釋放型及/或調(diào)節(jié)釋放型。調(diào)節(jié)釋放型制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放及程序化釋放。若為干粉吸入器及氣霧劑時(shí)，通過(guò)遞送計(jì)量量的閥門(mén)來(lái)確定劑量單位。根據(jù)本發(fā)明的單位通常被安排以含有l(wèi)lig至^mg的式I化合物的計(jì)量劑量或"噴出劑量(puff)"施用?？?cè)談┝客ǔ⒃趌mg至200mg的范圍內(nèi)，其可以以單一劑量施用，或(更通常)在一整天內(nèi)以分次劑量施用。直腸或經(jīng)陰道施用?？煽芍瑸閭鹘y(tǒng)栓劑基質(zhì)，但適當(dāng)時(shí)可使用各種替代物。可將用于經(jīng)直腸/經(jīng)陰道給藥的制劑配制為立即釋放型及/或調(diào)節(jié)釋放型。調(diào)節(jié)釋放型制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放及程序化釋放。本發(fā)明的曱苯磺酸鹽也可通常以在等滲、pH值經(jīng)調(diào)節(jié)的無(wú)菌生理鹽水中的微粉化懸浮液或溶液滴劑的形式直接施用于眼睛或耳朵。適于經(jīng)眼及經(jīng)耳給藥的其它制劑包括軟膏、凝膠、可生物降解(例如可吸收凝膠海綿、膠原)及不可生物降解(例如聚硅氧烷)植入物、糯米紙嚢劑、透鏡體(lenses)及孩t?；驀盃钕到y(tǒng)(諸如非離子體(niosome)或脂質(zhì)體)?？蓪⒕酆衔?諸如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物(例如羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或異多醣聚合物(例如膠質(zhì)膠狀物))與防腐劑(諸如苯扎氯銨)一起并入。這些制劑也可通過(guò)離子電滲療法遞送?？蓪⒂糜诮?jīng)眼/經(jīng)耳給藥的制劑配制為立即釋放型及/或調(diào)節(jié)釋放型。調(diào)節(jié)釋放型制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放或程序化釋方丈?？蓪⒈景l(fā)明的曱苯磺酸鹽與可溶性大分子實(shí)體(諸如環(huán)糊精及其適合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)組合，以改善其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度及/或穩(wěn)定性以用于任何前述給藥模式中。舉例而言，已發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通?？捎糜诖蠖鄶?shù)劑型及給藥途徑。包合復(fù)合物與非包合復(fù)合物均可使用。作為與藥物直接復(fù)合的替代性方法，可使用環(huán)糊精作為輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。就這些目的而言，最常使用的是ot-環(huán)糊精、環(huán)糊精及Y-環(huán)糊精，其實(shí)例可見(jiàn)于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)案Nos.WO91/11172、W094/02518及WO98/55148中。由于(例如)就治療特定疾病或病癥的目的而言，可期望施用活性化合物的組合，因此可便利地將兩種或兩種以上藥物組合物(其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明的化合物)以適于組合物共同給藥的試劑盒的形式方便地組合，這在本發(fā)明的范疇內(nèi)。因此，本發(fā)明的試劑盒包含兩種或兩種以上單獨(dú)藥物組合物(其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明的曱苯磺酸鹽)及用于分別保持這些組合物的構(gòu)件(means)(諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包)。該試劑盒的一個(gè)實(shí)例為用于封裝片劑、膠嚢及其類(lèi)似物的常見(jiàn)泡罩包裝。本發(fā)明的試劑盒尤其適于施用不同劑型，例如經(jīng)口及非腸道劑型，適于以不同給藥時(shí)間間隔施用個(gè)別組合物，或適于彼此相對(duì)滴定個(gè)別組合物。為了有助于順應(yīng)性，該試劑盒通常包含給藥說(shuō)明書(shū)且可經(jīng)所謂的記憶輔助物提供。本發(fā)明的甲苯磺酸鹽可經(jīng)由經(jīng)口、經(jīng)皮(例如經(jīng)由使用貼片)、經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)舌下、經(jīng)直腸、非腸道或經(jīng)局部途徑施用。優(yōu)選為經(jīng)皮及經(jīng)口給藥。最希望將活性鹽以在每天約O.001mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選每天約O.01rag/kg至約50mg/kg的范圍內(nèi)的劑量以單次給藥或分次給藥形式施用，但視待治療受試者的體重及狀況及所選特定給藥途徑而定，將有必要發(fā)生改變。然而，最希望使用在每天每公斤體重約O.01mg/kg至約10mg/kg的范圍內(nèi)的劑量水平。然而，視待治療的人的體重及狀況及其對(duì)該藥物的個(gè)體反應(yīng)以及所選藥物制劑類(lèi)型及該給藥進(jìn)行的時(shí)期及時(shí)間間隔而定，可發(fā)生改變。在一些情況下，低于前述范圍下限的劑量水平可足夠多，而在其它情況下，可使用更大劑量而不造成有害副作用，其條件為這些更大劑量首先分為若干小劑量以在一整天內(nèi)給藥。在本說(shuō)明書(shū)及隨附權(quán)利要求中所提出的劑量量可用于(例如)具有約60kg至約70kg體重的一般人類(lèi)受試者。熟練技術(shù)人員將能夠容易地根據(jù)受試者的病史來(lái)確定體重處于約60kg至約70kg范圍外的受試者(諸如嬰兒及老年人)所需的劑量量的任何改變。可以每天多達(dá)6次、優(yōu)選每天1至3次(諸如每天兩次或每天一次)的方案來(lái)施用醫(yī)藥組合。為避免疑義，本文中對(duì)"治療"的提及包括對(duì)治愈性治療、緩解性治療及預(yù)防性治療。以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的方法及化合物。然而，應(yīng)了解本發(fā)明并21不限于此特定實(shí)例。實(shí)施例l實(shí)例l-反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基]-環(huán)丁烷甲酰胺的甲苯磺酸鹽經(jīng)20分鐘將對(duì)甲苯磺酸(2.50g，13.14mmol)于乙酸乙酯(70mL)中的溶液添加至反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]-環(huán)丁烷甲酰胺(4.18g，12.97mmol)于乙酸乙酯(35mL)中的攪拌溶液中。將所得混合物再攪拌l小時(shí)。將白色沉淀物過(guò)濾，用EtOAc漂洗且風(fēng)干，得到6.32g甲苯磺酸鹽。將此物質(zhì)溶解于甲醇中且過(guò)濾以除去微粒且再濃縮。在緩慢加熱下將所得固體溶解于約12-14mL甲醇中。經(jīng)20分鐘添加乙酸乙酯(75fflL)且隨后在室溫下將混合物攪拌l小時(shí)。將固體過(guò)濾，用乙酸乙酯漂洗且風(fēng)干，得到5.59g呈白色結(jié)晶粉末狀的(反式)-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]環(huán)丁烷甲酸乙基酰胺曱苯磺酸鹽。力NMR(CDCh)57.71(d，J=8.3Hz,2H)，7.65(t,J=7.9Hz，1H)，7.28—7.22(m，2H)，7.15(d，J-7.9Hz，2H)，6.52(brs，1H),4.28(d，J=5.4Hz，2H)，3.68-3.37(m，2H)，3.33-3.18(m，3H)，2.97-2.88(m，2H)，2.84-2.57(m，4H),2.32(s，3H)，2.27-1.96(m，4H),1.07(t，J=7.3Hz，3H)。13CNMR(CDC"5173.8，161.3(d，Jc—P=248.7Hz)，147.4(dd，Jc-P=24.1，7.5Hz),142.4，140.4，133.5，129.1，126.0，121.7(d，Jc-f=6.0Hz)，116.4(d，Jc-F=14.3Hz)，112.6(dd，Jc—P=23.3，9.0Hz)，96.7(d，Jc—P=197.6Hz)，53.4，50.4，39.0，38.7，34.7，32.6，23.0，21.52，14.9。元素分析，關(guān)于dsH"F2N2(^C7fW)3S的計(jì)算值C60.71，H6.52，N5.66，F(xiàn)7.68，S6.48。實(shí)驗(yàn)值C60.55(60.52,60.57)，H6.40(6.35，6.44)，N5.58(5.56，5.59)，F(xiàn)7.67(7.78，7.55)，S6.68;分子量為494.61克/摩爾，其與無(wú)水單甲苯磺酸鹽一致。權(quán)利要求1.一種反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-環(huán)丁烷甲酰胺的甲苯磺酸鹽。2.—種式l化合物的甲苯磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.如權(quán)利要求l或2的曱苯磺酸鹽，其具有的x射線衍射圖譜的特征大體上在于采用銅(Ka產(chǎn)l.54056,Kct產(chǎn)l.54439)輻射在8.959±0.2的20下檢測(cè)到的x射線衍射圖譜波峰。4.如權(quán)利要求l或2的甲苯磺酸鹽，其具有的x射線衍射圖譜的特征大體上在于采用銅(Ka產(chǎn)l.54056，Koc2=l.54439)輻射在17.991±0.2的2e下檢測(cè)到的x射線衍射圖鐠波峰。5.如權(quán)利要求1或2的曱苯磺酸鹽，其具有的x射線衍射圖譜的特征大體上在于采用銅(Ka產(chǎn)l.54056，Ka產(chǎn)l.54439)輻射在21.054±0.2的2e下檢測(cè)到的x射線衍射圖謙波峰。6.如權(quán)利要求l或2中任一項(xiàng)的甲苯磺酸鹽，其具有的x射線衍射圖譜的特征大體上在于采用銅(Ka產(chǎn)l.54056，Ka2=1.54439)輻射在22.590±0.2的2e下檢測(cè)到的x射線衍射圖譜波峰。7.如權(quán)利要求l或2中任一項(xiàng)的甲苯磺酸鹽，其具有的x射線衍射圖鐠的特征大體上在于采用銅(Ka產(chǎn)l.54056，Kct產(chǎn)1.54439)輻射在28.050±0.2的20下檢測(cè)到的x射線衍射圖鐠波峰。8.如權(quán)利要求l或2的甲苯磺酸鹽，其具有的x射線衍射圖鐠的特征大體上在于采用銅(Kot產(chǎn)l.54056，Ka產(chǎn)l.54439)輻射在15.515(±0.2)的2e下檢測(cè)到的x射線衍射圖語(yǔ)波峰。9.如權(quán)利要求l或2的曱苯磺酸鹽，其具有的x射線衍射圖語(yǔ)的特征大體上在于采用銅(Kcc!-l.54056，Koc尸l.54439)輻射在8.959;15.515;17.991;21.054;22.590;及28.050的20(±0.2)下檢測(cè)到的x射線衍射圖譜波峰。10.如權(quán)利要求1或2的甲苯磺酸鹽，其中該鹽是無(wú)水的。11.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的甲苯磺酸鹽及藥學(xué)上可接受的載體。12.—種治療抑郁癥、情感障礙、精神分裂癥、焦慮癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺乏障礙(ADD)、注意力缺乏多動(dòng)癥(ADHD)、精神障礙、睡眠障礙、肥胖癥、頭暈、癲癇癥、暈動(dòng)癥、呼吸道疾病、過(guò)敏、過(guò)敏誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)、過(guò)敏性鼻炎、鼻充血、過(guò)敏性充血、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道的蠕動(dòng)過(guò)度或過(guò)低及酸分泌的方法，包括給需要此治療的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的甲苯磺酸鹽。全文摘要本發(fā)明涉及一種反式-N-乙基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-環(huán)丁烷甲酰胺(1)的甲苯磺酸鹽、其溶劑合物(例如，水合物)、其多晶型物、其藥物組合物及一種治療以下障礙的方法抑郁癥、情感障礙、精神分裂癥、焦慮癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺乏障礙(ADD)、注意力缺乏多動(dòng)癥(ADHD)、精神障礙、睡眠障礙、肥胖癥、頭暈、癲癇癥、暈動(dòng)癥、呼吸道疾病、過(guò)敏、過(guò)敏誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)、過(guò)敏性鼻炎、鼻充血、過(guò)敏性充血、充血、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道的蠕動(dòng)過(guò)度或過(guò)低及酸分泌，其包含施用其治療有效量。文檔編號(hào)A61K31/40GK101631545SQ200880002868公開(kāi)日2010年1月20日申請(qǐng)日期2008年1月10日優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日發(fā)明者T·T·瓦格爾,T·W·巴特勒申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司